Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге при рассеянном склерозе и их роль в формировании клинической картины заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Прахова, Лидия Николаевна

• Прахова, Лидия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Прахова, Лидия Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основы патогенеза PC. Механизмы образования, методы прижизненной визуализации очагов демиелинизации и их роль в развитии клинической картины.

Применение и роль традиционной МРТ в изучении и диагностике рассеянного склероза

1.2. Диффузное поражение белого вещества головного мозга при рассеянном склерозе. Современные методы оценки характера и степени нейродегенеративных изменений

1.3. Атрофические изменения головного мозга при рассеянном склерозе - механизмы развития и роль в формировании клинической картины заболевания

1.4. Структурные и функциональные изменения в сером веществе головного мозга при рассеянном склерозе, современные методы изучения

1.5. Изучение метаболических процессов в головном мозге при рассеянном склерозе.

Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в изучении патогенеза заболевания

1.6. Варианты течения рассеянного склероза (клинические и инструментальные характеристики). Изучение механизмов прогрессирующего поражения ЦНС

1.7. Резюме

Глава 2. Общая характеристика материала и методика исследования

2.1. Характеристика групп пациентов

2.2. Программа обследования

2.3. Статистический анализ

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов

3.2. Изменения СМГ головного мозга в группе больных PC и их связь с длительностью заболевания

3.3. Изменения СМГ головного мозга и их связь с длительностью заболевания в группах больных с различными типами течения PC

3.4. Изменения СМГ в группе больных PC и взаимосвязь выявленных изменений с очаговой неврологической симптоматикой

3.5. Изменения СМГ головного мозга при РР и ПР типах течения PC и их взаимосвязь с очаговой неврологической симптоматикой

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге при рассеянном склерозе и их роль в формировании клинической картины заболевания»

Актуальность темы

Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС), неуклонно прогрессирующими рассеянными (множественными) неврологическими симптомами и быстрым наступлением инвалидизации. Одной из актуальных проблем является определение механизмов развития неврологических симптомов при этом заболевании. Очаги демиелинизации в ЦНС, выявляемые с помощью традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ) - наиболее широко распространенного метода изучения рассеянного склероза (Young I.R. et al., 1981; Brainin M. et al., 1987; van Buchem M.A. et al., 2000) не всегда и не в полной мере коррелируют с клиническими данными. Диссоциация между неврологическими симптомами и данными МРТ, получившая название «клинико-МРТ парадокс» (Filippi М. et al., 2000), связана с тем, что МРТ позволяет оценивать лишь структурные изменения в ЦНС, в то время как возможности оценки ультраструктурных изменений и функционального состояния серого вещества головного мозга, в том числе его коры, с помощью данного метода весьма ограничены. В связи с этим, в последние годы для изучения патогенеза рассеянного склероза стали применяться методики прижизненной визуализации гистохимических и метаболических процессов в ЦНС, в том числе позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). В ряде ПЭТ-исследований с применением 18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) было показано снижение глобальной и регионарной скорости метаболизма глюкозы (СМГ) в головном мозге при рассеянном склерозе и проведены сопоставления выявленных изменений с нарушениями в психической сфере. (Paulesu Е. et al, 1996; Roelcke U. et al., 1997; Bakshi R. et al., 1998; Blinkenberg M. et al., 1999).

Изучение роли метаболических нарушений в ЦНС при рассеянном склерозе в формировании клинической картины заболевания с применением ПЭТ может внести существенный вклад в представление о патогенезе заболевания и способствовать разработке новых подходов к его лечению, что делает актуальным настоящее исследование.

Цель исследования

Выявление изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом и определение роли этих изменений в формировании и развитии клинической картины заболевания.

Задачи исследования

1. Выполнить клиническое неврологическое обследование в группе больных рассеянным склерозом и провести балльную оценку выраженности неврологических нарушений по шкале функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидизации (EDSS) Куртцке (Kurtzke J.F. 1983).

2. Исследовать скорость метаболизма глюкозы в головном мозге в группе больных рассеянным склерозом на позитронно-эмиссионном томографе и сравнить полученные результаты с результатами в контрольной группе (здоровые добровольцы).

3. Сопоставить изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге с длительностью и тяжестью заболевания, а также степенью выраженности неврологических симптомов.

4. Сравнить вышеуказанные параметры у больных с различными типами течения рассеянного склероза (ремиттирующим и прогрессирующими).

Научная новизна работы

Впервые у больных с различными типами течения рассеянного склероза проведен анализ регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга и сопоставление выявленных изменений с неврологической картиной заболевания.

Показано, что степень координаторных нарушений коррелирует со снижением СМГ в сером веществе обоих полушарий мозжечка, что подтверждает непосредственное вовлечение серого вещества мозжечка в патологический процесс при рассеянном склерозе.

При прогрессирующих формах рассеянного склероза продемонстрировано существенно более распространенное и выраженное вовлечение в патологический процесс серого вещества головного мозга, появление наряду с регионарным снижением скорости метаболизма глюкозы зон повышения метаболизма, что позволяет говорить о функциональной реорганизации коры и подкоркового серого вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере прогрессирования заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты диссертации вносят вклад в изучение патогенеза рассеянного склероза, подтверждая и дополняя полученные ранее данные о том, что поражение головного мозга при рассеянном склерозе носит диффузный характер с вовлечением не только проводниковых систем, но и серого вещества головного мозга, в том числе и его коры. Полученные результаты частично позволяют объяснить существующий «клинико-МРТ парадокс» и дают возможность внести коррективы в представление о механизмах развития неврологической симптоматики при PC. Определение характера, степени и распространенности изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом может быть использовано в определении прогноза течения заболевания и тактики лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных рассеянным склерозом имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга (преимущественно в лобной и теменной доле левого полушария), которое более выражено при большей длительности и тяжести заболевания.

2. У больных рассеянным склерозом имеется взаимосвязь между тяжестью координаторных нарушений и снижением скорости метаболизма глюкозы в сером веществе обоих полушарий мозжечка, а также повышением скорости метаболизма глюкозы в латеральной части левой прецентральной извилины.

3. При прогрессирующих типах рассеянного склероза по сравнению с ремиттирующим типом течения заболевания имеют место значительно более распространенные регионарные изменения метаболизма глюкозы. Кроме того, наряду с регионарным снижением метаболизма, определяются зоны относительного повышения скорости метаболизма глюкозы.

4. При прогрессирующих типах рассеянного склероза степень выраженности очаговых неврологических (пирамидных, мозжечковых и чувствительных) нарушений взаимосвязана с регионарным повышением скорости метаболизма глюкозы в подкорковых ядрах, таламусе и ряде областей коры головного мозга, что свидетельствует о функциональной реорганизации коры и подкоркового серого вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере прогрессирования заболевания.

Личное участие автора в исследовании.

Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов, выполнено клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса с использованием шкал FS и EDSS, интерпретация результатов ПЭТ и анализ взаимосвязи клинических и ПЭТ- данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX, X, XI и XII Всероссийских конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2002, 2003 гг.), на конференциях Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) в 1999 — 2003 гг. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Внедрение результатов

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс факультета постдипломного образования кафедры невропатологии и нейрохирургии ГОУ СПб ГМУ им. академика И.П. Павлова и в лечебно-диагностическую работу клиники Института мозга человека РАН.

Структура работы

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 12 отечественных и 153 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Прахова, Лидия Николаевна

выводы

1. У больных рассеянным склерозом выявляется регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга, преимущественно в лобных долях (поля Бродмана: 44, 45, 9), а также в теменной доле (поле Бродмана 40) левого полушария.

2. Существует прямая взаимосвязь между снижением регионарной скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга и длительностью и тяжестью рассеянного склероза.

3. У больных рассеянным склерозом существует обратная взаимосвязь между степенью выраженности координаторных нарушений и скоростью метаболизма глюкозы в сером веществе обоих полушарий мозжечка, что является свидетельством непосредственного вовлечения серого вещества мозжечка в развитие нарушений координации при данном заболевании.

4. Степень координаторных нарушений взаимосвязана с повышением скорости метаболизма глюкозы в латеральной части левой прецентральной извилины (поле Бродмана 4).

5. При прогрессирующих типах рассеянного склероза имеет место существенно более распространенные изменения регионарной скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга, что свидетельствует о более выраженном вовлечении в патологический процесс коры и подкоркового серого вещества головного мозга.

6. У больных с прогрессирующими типами течения заболевания помимо существующих во всей группе больных рассеянным склерозом зон снижения регионарной скорости метаболизма глюкозы, определяются регионы с повышенным метаболизмом.

7. При прогрессирующих типах течения рассеянного склероза: - степень пирамидных нарушений взаимосвязана с повышением скорости метаболизма глюкозы в подкорковых ядрах, таламусе, гиппокампе с двух сторон;

- степень координаторных нарушений взаимосвязана с повышением скорости метаболизма глюкозы полях Бродмана 4, 39, 40, 21, 35, 36 в левом полушарии головного мозга; выраженность чувствительных нарушений взаимосвязана с повышением скорости метаболизма глюкозы в таламусе и поле Бродмана 7.

Наличие вышеуказанных взаимосвязей свидетельствует о функциональной реорганизации коры и подкоркового вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере прогрессирования заболевания.

Рекомендации для внедрения в практику

1. У больных рассеянным склерозом для уточнения диагноза, установления степени тяжести и прогноза заболевания, оптимизации лечебной тактики, а также для изучения эффективности новых методов патогенетической терапии, целесообразно проводить индивидуальную оценку характера и степени выраженности изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге.

2. Изучение изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге может быть использовано в исследовании патологических процессов, развивающихся в головном мозге при рассеянном склерозе.

3. Результаты изучения изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга целесообразно включить в программу обучения для студентов, аспирантов и ординаторов высших медицинских учреждений.

3.6. Заключение

Подводя итог выше сказанному можно говорить о следующем:

- При PC наблюдается регионарное снижение функциональной активности лобных долей, развивающееся в результате их прогрессирующей деафферентации и прогрессирующее по мере развития заболевания.

- При ПР-типах течения PC, в отличие от РР-типа, по мере нарастания длительности заболевания наблюдаются значительно более распространенные регионарные изменения СМГ, представленные не только в виде относительного понижения, но и ее повышения. В патологический процесс, наряду с левым полушарием, вовлекается и правое полушарие.

- При ремиттирующем типе течения PC, выявлена взаимосвязь между регионарным снижением СМГ при развитии мозжечковых нарушений (СМГ снижена в области коры мозжечка) и чувствительных нарушений (СМГ снижена в области 45, 47 полей Бродмана билатерально).

При прогрессирующих типах PC:

- степень пирамидных нарушений взаимосвязана со снгокением СМГ в области 20, 37 полей Бродмана справа и повышением СМГ в подкорковых ядрах, таламусе, гиппокампе с двух сторон;

- степень координаторных нарушений взаимосвязана со снижением СМГ в области коры мозжечка и повышением СМГ в полях Бродмана 4, 39, 40, 21, 35, 36 слева;

- выраженность чувствительных нарушений взаимосвязана с повышением скорости метаболизма глюкозы в таламусе и поле Бродмана 7.

Таким образом, при развитии очаговой неврологической симптоматики, а именно пирамидных, мозжечковых и чувствительных нарушений при ПР типах PC имеют место:

1. Более распространенные регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы серого вещества головного мозга, чем при ремиттирующем типе, что свидетельствует о более выраженном вовлечении коры и подкоркового серого вещества головного мозга в патологический процесс.

2. Характер изменений СМГ при прогрессирующих типах течения PC принципиально отличается от таковых при ремитирующем типе — на фоне глобального снижения СМГ наблюдается не только относительное регионарное снижение функциональной активности, но и ее относительное повышение, причем явления относительного повышения СМГ являются более распространенными. Механизм развития этих изменений при прогрессирующих типах течения PC представляется следующим:

• СМГ снижается в сером веществе головного мозга, непосредственно отвечающем за выполнение нарушенных функций (кора мозжечка — при мозжечковых нарушениях, передние отделы лобной коры - при тазовых нарушениях). Вероятнее всего, эти патологические изменения развиваются за счет деафферентации указанных областей.

• СМГ повышается в сером веществе головного мозга, функционально связанном со структурами, отвечающими за выполнение нарушенных функций, что позволяет говорить о развитии функциональной реорганизации серого вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся у больных при про гр е с сир ов ани и заболевания. Эти изменения, возможно, являются маркером прогрессирующего развития заболевания.

Необходимо отметить, что до настоящего времени механизмы, приводящие к необратимой инвалидизации при PC до конца не ясны. Их постепенное прогрессирование не является простым суммированием структурных изменений тканей ЦНС. Все выше сказанное позволяет предположить, что уже на начальных стадиях PC развивается целый ряд непрерывных нейропатологических процессов, постепенно приводящих к необратимым изменениям головного мозга. До определенного момента наблюдается адекватная адаптация с сохранением неврологических функций, после чего наступает срыв компенсаторных механизмов, и начинается прогрессирование заболевания, при котором в патологический процесс активно вовлекается серое вещество головного мозга.

Таким образом, определение характера и степени выраженности изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы у пациентов с PC может быть использовано в определении прогноза течения заболевания. Кроме того, патогенетическая терапия PC, направленная на замедление нейропатологического процесса, должна начинаться как можно раньше, даже при "благоприятном" течении, и продолжаться не только в период обострений, но и в ремиссию, так как на стадии стойкого прогрессирования заболевания добиться существенных результатов, в силу произошедших необратимых изменений и срыва компенсации, крайне сложно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Прахова, Лидия Николаевна, 2004 год

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. // Москва 2001.

2. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз. // М. 1997.

3. Дуус П. / Топический диагноз в неврологии. // Москва 1997.

4. Жулев Н.М., Скоромец А.А., Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А., / Современная диагностика рассеянного склероза. // СПб., изд-во СПбМАПО 1998 - 28 с.

5. Крыжановский Г.Н. / Введение в патофизиологию. // Москва, изд-во РГМУ -2000-71 с.

6. Поздняков А.В., Тютин Л.А., Бисага Г.Н., Одинак М.М. / Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при ремитирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. // Журнал неврологии и психиатрии. 2001 - №4 - с. 36-39.

7. Сальников М.В., Холин А.В., Бондарева И.А.,/ Магнитно-резонансная томография рассеянного склероза // Неврология 4/98 - с. 28-30.

8. Столяров И.Д., Осетров Б.А. / Рассеянный склероз (практическое руководство) / СПб.- изд. «ЭЛБИ-СПБ». 2002. - 175 с.

9. Ю.Тринитатский Ю.В. / Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением как показатель активности демиешшизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Материалы 10-й научно-практической конференции «Нейроиммунология» СПб. - 2001. - с. 268-270.

10. П.Холин А.В. / Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы. // СПб. «Гиппократ» 1999.

11. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. / Рассеянный склероз // М. Медицина 2003 - 160 с.

12. Andersson P.V., Waubaunt E., Gee L., Goodkin E. / Multiple sclerosis that is progressive from the time of onset. Clinical characteristics and progression of disability. // Arch Neurol 1999 - Vol.56 - p. 1138-1142.

13. Arnold D.L., Riess G.T., Matthews P.M., et al. / Use of proton magnetic resonance spectroscopy for monitoring disease progression of multiple sclerosis. // Ann neurol 1994 - Vol.36 - p. 76-82.

14. Arnold D.L., Wolinre I.S., Matthews P.M., Falini A. / The use of proton magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of the natural hystory of multiple sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998 - Vol.64 - №1 - p. 94-101.

15. Bartlet E.J., Brodie J.D., Wolf A.P., at al. / Reproducibility of cerebral metabolism measurements in resting human subjects. // J Cereb Blood Flow Metab 1999 - Vol.9 - p. 502-512.

16. Bhatia K.P., Marsden C.D. / The behavioural and moter consequences of focal lesions of the basal ganglia in man. // Brain 1994 - Vol. 117 - p. 859-876.

17. Binder J., Frost J., Hammeke Т., Bellgowan P., Springer J., Kaufman J., Possing E. / Human temporal lobe activation by speech and nonspeech sounds. // Cerebral Cortex 2000 - Vol. 10 - p. 512-528.

18. Blinkenberg M., Jensen C.V., Holm S., Paulson O.B., Sorensen P.S. / A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, MRI, and disability in patients with MS. // Neurology 1999 - Vol.53 - p. 149-153.

19. Blinkenberg M., Rune K., Jensen C.V., Ravnborg M., Kyllingsbaek S., Holm S., Paulson O.B., Sorensen P.S. / Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS. // Neurology 2000 - Vol.54 - p. 558-564.

20. Blinkenberg M., Rune K., Jonsson A., Holm S., Jensen C.V., Paulson O.B., Sorensen P.S. / Cerebral metabolism in a case of multiple sclerosis with acute mental disorder. // Acta Neurol Scand 1996 Nov - Vol.94 - №5 p. 310-13.

21. Brainin M., Reisner Т., Neuhold A. et al, / Topological characteristics of brainstem lesions in clinically definite and clinically probable cases of multiple sclerosis: an MRI-study. // Neuroradiology 1987- Vol.29 - №6 - p. 530-4.

22. Brooks D.J., Leenders K.L., Head G., Marshall J., Legg N.J., Jones T. / Studies on regional cerebral oxygen utilisation and cognitive function in multiple sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984 Nov - Vol.47 - №11 - p. 1182-91.

23. Brooks D.J., Leenders K.L., Head G., Marshall J., Legg N.J., Jones T. / Studies on regional cerebral oxygen utilisation and cognitive function in multiple sclerosis.

24. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984 - Vol.47(l 1) - p. 1182-1191.

25. Brooks R.A., Hatazawa J., Di Chiro G., Larson S.M., Fishbein D.S. / Human cerebral glucose metabolism determined by positron emission tomography: a revisit. // J Cereb Blood Flow Metab 1987 - Vol.7 - p. 427-432.

26. Вгиск W., Bitsch A., Kolenda H., et al. / Inflammatory central nervous system demyelination: correlation of magnetic resonance imaging findings with lesion pathology. // Ann Neurol. 1997 - Vol.42 - p. 783-793

27. Cao Y., D'Olhaberriague L., Vikingstad E., Levine S., Welch K. / Pilot study of functional MRI to assess cerebral activation of motor function after poststroke hemiparesis. // Stroke 1998 - Vol.29 - p. 112-122.

28. Castelijns J., Barkliof F. / Magnetic resonance (MR) imaging as a marker for multiple sclerosis. II Biomed Pharmacother 1999 - Vol.53 - №8 - p/ 351-7.

29. Cavada C. and Goldman-Rakic P. / Posterior parietal cortex in rhesus monkey: II. Evidenca for segregated corticuspinal networks linking sensory and limbic areas with the frontal lobe. // J. Сотр. Neurol. 1989 - Vol.287 - p. 422-445.

30. Cavada C. and Goldman-Rakic P. / Posterior parietal cortex in rhesus monkey: II. Evidenca for segregated corticuspinal networks linking sensory and limbic areas with the frontal lobe. // J. Сотр. Neurol. 1989 - Vol.287 - p. 422-445.

31. Ceballos Baummann A.O., Marsden C.D., Passingham R.E., Frackowiak R.S.J., Brooks D.J. / Cerebral activation with performing and imagining movements in idiopatic torsion dystonia: a PET study. // Neurology 1994 - Vol.44 - p. 837S.

32. Clark C.M., Stoessel A.J. / Glucose use correlations: a matter of inference. // J Cereb Blood Flow Metab 1986 - Vol.6 - p. 511-512.

33. Cobelli C., Ruggeri A. / Optimal design of sampling schedules for studying glucose kinetics with tracers. // Am J Physiol 1989 - Vol.257 - №3Ptl - p. 440450.

34. Crane P.D., Pardridge W.M., Braun L.D., Nyerges A.M., Oldendorf W.H. / The interacion of transport and metabolism on brain glucose utilization: a revaluationof the lumped constant. // J Neurochem 1981 - Vol.36 - №4 - p. 1601-1604.

35. Cummings J.L. / Frontal-subcortical circuits and human behaviour. // Arch Neurol 1993 - Vol.50 - p. 873-880.

36. Davie C., Barker G., Webb S., Tofts P., Thompson A., Harding A., et al. / Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss. // Brain 1995 - Vol.118 -p. 1583-92.

37. Davie C.A., Hawkins C.P., Barker G.J., et al. / Serial proton magnetic resonance spectroscopy in acute multiple sclerosis lesion. // Brain 1994 - Vol.177 - p. 4958.

38. De Vito J.L., Anderson M.E. / An autoradiographic study of efferent connections of the globus pallidus in Macaca mullata. // Exp. Brain Res. 1982 - Vol.46 - p. 107-117.

39. Decenty J., Sjoholm H,, Stenberg G., Ingvar D. / The cerebellum participates in mental activity: tomographic measurements of regional cerebral blood flow. // Brain Res 1990 - Vol.535 - p. 313-317.

40. Decety J., Perani D., Jeannerod M., Bettinardi V., Tadary В., Woods R., Mazziotta JC, Fazio F. / Mapping Motor representations with positron emission tomography. // Nature 1994 - Vol.371 - №13 - p. 600-602.

41. Dousset V.; Grossman R.I.; Ramer, et al. / Experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis: lesion characterisation with magnetization transfer imaging. // Radiology 1992 - Vol. 182 — p. 483-491.

42. Doyon J., Owen A.M., Petrides M., Sziklas V., Evans A.C. / Functional anatomy of vasomotor skill learning examined with positron emission tomography. // Eur. J. Neurosci. -1996 Vol. 6 - p. 637-648.

43. Edwards S., Gong Q., Liu C., Zvartau E., Jaspan Т., Roberts N., Blumhardt L. / Infratentorial atrophy on magnetic resonance imaging and disability in multiple sclerosis // Brain 1999 - Vol.122 - p. 291-301.

44. Evangelou M.M., Esiri M. Smith S., Palace J., Matthews P.M. / Quantitative pahtological evidence for axonal loss in normal appearing white matter // Ann. Neurol 2000 - Vol.47 - p. 391-395.

45. Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S. et al. / Criteria for an increased specificity of MRI inteipretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis: // Neurology. 1988. - Vol.38. -№12. - P. 1822-1825.

46. Ferguson В., Matyszak M., Esiri M., Perry V. / Axonal damage in acute multiple sclerosis. // Brain 1997 - Vol.120 - p. 393-399.

47. Filippi M. / Multiple Sclerosis Lessons from clinical trials - the MRI perspective //Neuroimaging Research - 2001.

48. Filippi M., Campi A., Colombo В., Peteria C., Martinelli V., Barrati C., et al. / A spinal cord MRI study of benign and secondary progressive multiple sclerosis. // J Neurol 1996a - Vol.243 - p. 502-505.

49. Filippi M., Paty D.W., Kappos L., et al. / Correlations between changes in disability and T2-weighted brain MRI activity in multiple sclerosis: a follow up study. //Neurology 1995 - Vol.45 - p. 255-260.

50. Filippi M., Rocca M.A., Comi G. / The use of quantitative magnetic resonance techniques to monitor the evolution of multiple sclerosis // Lancet Neurology -2003 Vol.2-p. 337-346.

51. Filippi M., Rocca M.A., Falini A., Caputo D., Ghezzi A., Colombo В., Scotti G., Comi G. / Correlations between structural CNS damage and functional MRI changes in primary progressive MS. // Neuroimage 2002 - Vol. 15 - p. 537-546.

52. Filippi M., Tortorella C., Bozzali M. / Normal appearing white matter changes in multiple sclerosis. The contribution of magnetic resonance techniques. // Multiple Sclerosis 1999 - Vol.5 - p. 273-282.

53. Fillipi M., Campi A., Dousset V., Baratti C., Martinelli V., Canal N., Scotti G., Comi G.A. / A magnetization transfer imaging study of normal appearing white matter in multiple sclerosis. // Neurology 1995 - Vol.45 - p. 478-482.

54. Fillipi M., Campi A., Dousset V., Martinelli V. et al / Transitional progressive multiple sclerosis: MRI and MTI findings. // Acta Neurol Scand 1995 - Vol.92 -p. 178-182.

55. Frackowiak R., Friston K., Frith C., Dolan R., Mazziotta J. / Human Brain Function // ed. by R.S. Frackowiak Academic Press, Harcourt Brace&Company, Publishers Toronto, - 1997 - p. 528.

56. Frith C., Friston K., Liddle P., Frackowiak R., / Willed action and the prefrontal cortex in man: a study with PET. // Proc. R. Soc. London 1991 - Vol.244 - p. 241-246.

57. Frith C.D., Friston K„ Liddle P.F., Frackowiak R.S.I. / Willed action and the prefrontal cortex in man: A study with PET. // Proc. R. Soc. London 1991 - p. 241-246.

58. Gass A., Barker G.J., Kidd D., Thorpe J.W. et al. / Correlation of magnetization transfer ratio with clinical disability in multiple sclerosis. // Ann.Neurology -1994-Vol.36-p. 62-67.

59. Ge Y., Grossman R., Jayaiam K., Udupa J.K. et al / Brain Atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis and progressive multiple sclerosis: Longitudinal quantitative analysis. // Radiology 2000 - Vol.214 - p. 665-670.

60. Ge Y., Udupa J.K., Babb J.S., Kolson D.L., McGowen J.C. / Magnetization transfer ratio histogram analysis of gray matter in relapsing-remitting multiple sclerosis. // AJNR Am Neuroradiology 2001 Mar ch - Vol.22 - p. 470-475.

61. Glickstein M., May J.G., Mercier R.E. / Corticopontine projections in the macaque: the distributions of labeled cortical cells after large injections of horseradish peroxidase in the pontine nuclei. // J. Сотр. Neurol. 1985 - Vol. 235 - p. 343-359.

62. Gonen O., Catalaa I., Babb J.S. et al. / Total brain N-acetylaspartat: A new measure of desease load in MS // Neurology 2000 - Vol.54 - p. 15-20.

63. Grady C.L., Berg G., Carson R.E., et al. / Quantitative comparison of cerebral glucose metabolic rates from two position emission tomographs. // J Nucl Med -1989-Vol.30-p. 1386-1392.

64. Grafton S.T., Haseltine E., Ivry R. / Functional mapping of sequence learning in normal humans. // J. Cogn. Neurosci. 1995 - Vol. 7 - p. 497-510.

65. Griffiths I., Klugmann M., Anderson Т., et al. / Axonal Swelling and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin. // Science 1998 - Vol.280 - p. 1610-3.

66. Grossman R.I., Lenkinski R.E., Ramer K.N. et al. / MR proton spectroscopy in multiple sclerosis. // AJNR 1992 - Vol.13 - p. 1535-1543.

67. Huang S.C., Phelps M.E., Hoffinan E.J., Sideris K., Selin C.J, Kuhl D.E. / Noninvasive determination of local cerebral metabolic rate of glucose in man. // Am J Physiol 1980 - Vol.238 - p. 69-78.

68. Jovkar S., Evans A.C., Diksic M., Nakai H., Yamamoto Y.L., / Minimization of parameter estimation errors in dynamic PET: choice of scanning schedules. // Phys Med Biol 1989 - Vol.34 - №7 - p. 895-908.

69. Jueptner M., Frith C.D., D.J., Brooks D.J., Frackowiak R.S.I., Passingham R.E. / The anatomy of motor learning. II. Subcortical structures and learning by trialand error. // J. Neurophysiol. 1996 - Vol. 77 - p. 1325-1337.

70. Kalkers N, Ameziane N., Bot J., Minneboo A., Polman C., Barkhof F. / Longitudinal brain volume measurement in multiple sclerosis: rate of brain atrophyis independent of the disease subtype. // Arch Neurol 2002 Oct - Vol.59 -№10-p. 1572-6.

71. Kappos L., Moeri D., Radue E.W., et al. / Predictive value of gadolinium-enhanced MRI for relapse rate and changes in disability/impairment in multiple sclerosis: a meta-analysis. // Lancet 1999 - Vol.353 - p. 964-969.

72. Kasner S.E., Galetta S.L., McGowen, Grossman R.I., / Magnetization transfer imaging in progressive multifocal leucoencephalopathy. // Neurology 1997 -Vol.48-p. 534-536.

73. Kato A., Menon D., Diksic M., Yamamoto Y.L. / Influence of the input function on the calculation of the local cerebral metabolic rate for glucose in the deoxyglucose method. // J Cereb Blood Flow Metab 1984 - Vol.4 - №1 - p. 4146.

74. Kesselring J., Lassmann H. / Pathogenesis Multiple sclerosis. // Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press. - 1997. - P.54-62.

75. Kidd D., Thorpe J.W., Kendall B.E. et al. / MRI dynamic of brain and spinal cord in progressive multiple sclerosis. // J. Neurol Neurosurg Psyhiatry 1996 - Vol.60 -p. 15-19.

76. Kidd D., Thorpe J.W., Thompson A.J. et al. / Spinal cord MRI using multi-array coils and fast spin echo. II. Finding in multiple sclerosis. // Neurology 1993 -Vol.43 - p. 2632-7.

77. Kurtzke J.F. / Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). // Neurology. 1983. - Vol. 33. - №12. - P. 14441452.

78. Kuwabara H., Evans A.C., Gjedde A. / Michaelis-Menten constraints improved cerebral glucose metabolism and regional lumped constant measurements with 18F.fluorodeoxyglucose. // J Cereb Blood Flow Metab. 1990 - Vol.10 - p. 180189.

79. Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C., Rodriguez • M., / Remyelination in multiple sclerosis. // Multiple Sclerosis 1997 - Vol.3 - p. 133-136.

80. Lee M., Reddy H., Joliansen-Berg H., Pendlebury S., Jenkinson M., Smith S., et al. / The motor cortex shows adaptive functional changes to brain injury from multiple sclerosis. // Ann. Neurol. 2000 - Vol.47 - p. 606-613.

81. Li D.K., Zhao G., Paty D.W. / T2 hyperintensities: findings and significans. // Neuroimaging Clin N Am. 2000. - Vol. 10. - №4. - P. 717-738.

82. Litvan I., Grafinan J., Vendrell P., Martinez J.M. / Slowed information processing in multiple sclerosis. // Arch Neurol 1988 - Vol.45 - p. 281-185. 95.Lockwood A.H. / Editorial: Invasivness in Studies of Brain Function by

83. Position Emission Tomography (PET). // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1985 -Vol.5-p. 487-489

84. Losseff N.A., Wang L., Lai H.M. et al. / Progreessive cerebral atrophy in multiple sclerosis: a serial MRI study. // Brain 1996 - Vol.119 - p. 2009-2019.

85. Lycklama A., Nijeholt G.J., van Walderveen M.A.A., Castelijns J.A. et al. / Brain and spinal cord abnormalities in multiple sclerosis. Correlation between MRI parameters, clinical subtypes and symptoms. // Brain 1998 - Vol.121 - p. 68797.

86. Matelli M., Luppino G. / Cortical projections of motor thalamus. // In «Thalamic networks for relay and modulation» Mietciacchi D., Molinari M., Miacchi M., and Jones E.G. Eds. Pergamon Press, Oxford, 1994 - p. 165-174.

87. Matelli M., Luppino G. / Thalamic input to mesial and superior area 6 in the macaque monkey. // J. Сотр. Neurol. 1996 - Vol. 372 - p. 59-87.

88. Maurelli M., Marchioni E., Cerretano R., Bosone D., Bergamaschi R., Citterio A. et al. / Neuropsychological assessment in MS: clinical, neuropsychological,and neuroradiological relationships. // Acta Neurol Scand 1992 - Vol.86 - p. 125-8.

89. McDonnell G.V., Hawkins S.A. / Clinical study of primary progressive multiple sclerosis in Northern Ireland, UK. // J. Neurol Neurosurg Psyhiatry -1998-Vol.64-p. 451-4.

90. Mesulam M. / From sensation to cognition. // Brain 1998 - Vol.121 - p. 1013-1052.

91. Mesulam M. and Mufson E. / The insula of reil in man and monkey: architectonics, connectivity, and function. // In: Cerebral Cortex: assotiation and auditory cortices (Petrs a. and Jones E., Eds.) Plenum Press, New York; 1985 -p. 179-226.

92. Miki Y., Grossman R.I., Udupa J.K. et al. / Differences between relapsing-remitting multiple sclerosis and Chronic progressive multiple sclerosis as determined with quantitative MR imaging. // Radiology 1999 - Vol.210 - p. 769-774.

93. Miller D.H., Barkhof F., Berry I. et al. / Magnetic resonance imaging in monitoring the treatment of multiple sclerosis: concerted action guidelines. // J Neurol Neurosurg Psychiatiy 1991 - Vol.54 - p. 683-688.

94. Miller D.H., Grossman R.I., Reingold S.C., McFarland H.F. / The role of magnetic resonance technigues in understanding and managing multiple sclerosis. // Brain, 1998. — Vol. 121.-P. 3-24.

95. Nakai H., Yamamoto Y.L., Diksic M., Matsuda H., Takara E., Meyer E., Redies C. / Time-dependent changes of the lumped and rate constant in the deoxyglucose method in experimental cerebral iscemia. // J Cereb Blood Flow Metab 1987 - Vol.7 - p. 640-648.

96. Narayan S., Fu L., Pioro E. et al. / Imaging of axonal damage in multiple sclerosis: spatial distribution of magnetic resonance imaging lesions. // Ann Neurol. 1997 - Vol.41 - p. 385-391.

97. Newcombe J., Hawkins C.P., Henderson C.L. et al. / Histopatalogy of multiple sclerosis lesions detected by magnetic resonance imaging in unfixed postmortem central nervous system tissue. // Brain 1991 - Vol. 114 - p. 1013-1023.

98. O'Connor M.G. / Neuropsychological investigations of multiple sclerosis: a clinical perspective. // Clin Neurosci 1994 - Vol.2(3-4) - p. 225-8.

99. Pantano P., Ianetti G., Caramia F., Mainero C., Di Legge S., Bozzao L., Pozzilli C., Lenci G. / Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. // Brain 2002 Jul - Vol.125 - №7 - p. 1607-15.

100. Passingham R.E. / The frontal lobes and voluntary action. // Oxford Univ Press, Oxford 1993.

101. Paty D.W., Oger J.F., Kastrikof L.F. / MRI in the diagnosis of MS: a prospektive study with comparison of clinical evaluation, evokepotentials, oligoclonal banding and CT. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - №.2. - P. 180184.

102. Phelps M.E., Huang S.C., Hoffinan E.J., Selin C.J., Sokoloff L., Kuhl D.E. / Tomographic measurement of local cerebral glucose metabolic rate in humans with 18F.2-fluoro-2-deoxy-D-glucose: validation of method. // Ann Neurol1979-Vol.6-p. 371-388.

103. Prineas J. / Pathology of multiple sclerosis. // In Cook SD, editor. Handbook of multiple sclerosis.2nd edn. New York: Marcel Dekker 1996 - p.223-55.

104. Prineas J., Connell F. / The fine structure of chronically active multiple sclerosis plaques. // Neurology 1978 - Vol.28 - p. 68-75.

105. Raichle M.E., Grubb R.L., Gado M.H., Eichling J.O., Ter-Pergossian M.M. / Correlation between regional blood flow and oxidative metabolism, // Arch. Neurol 1976 - Vol.33 - p. 523-526.

106. Raine C. / Demyelinatihg lesions. // In: Davis P., Robertson D., editors. Textbook of neuropathology. Baltimore (MD): Wiliams and Wilkins 1985. - p. 553-620.

107. Raineteau O., Schwab M. / Plasticityy of motor systems after incomplete spinal cord injury. // Nat. Rev. Neurosci. 2001 - Vol.2 - p. 263-273.

108. Reddy H., Narayanan S., Arnouteilis R., Jenkinson M., Antel J., Matthews P. / Evidence for adaptive functional changes in the cerebral cortex with axonal injury from multiple sclerosis. // Brain 2000a. - Vol.123 - p. 2314-2320.

109. Reddy H., Narayanan S., Matthews P., Hoge R, Pike G., Duquette P., et al. / Relating axonal injury to functional recoveiy in MS. // Neurology 2000b -Vol.54 - p. 236-239.

110. Richard A., Rudic R.A. / Evolving concepts in the pathogenesis of multiple sclerosis and their therapeutic implication // J of Neuro-Ophtalmology 2001 -Vol.21 - №4-p.279-283.

111. Rudic R.A., Fisher E., Lee J-C. et al. / Use of the brain parenhymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis. // Neurology 1999 - Vol.53 - p. 139-48.

112. Sasaki H., Kanno I., Murakami M., Shishido F., Uemura K. / Tomographic mapping of kinetic rate constants in the fluorodeoxyglucose model using dynamic positron emission tomography. // J Cereb Blood Flow Metab 1986 - Vol.6 - p. 447-454.

113. Sasaki K., Jinnai H., Gemba H., Hashimoto S., Mizuno N. / Projections of the cerebellar dentate nucleus to the frontal association cortex in monkeys. // Exp. Brain Res. 1979 Vol. 37 - p. 193-198.

114. Schmahmann J.D., Pandya D.N. / Projections to the basis pontis from the superior temporal region in the resus monkey. // J. Сотр. Neurol. 1991 - Vol. 308-p. 224-248.

115. Signorini M., Paulesi E., Fristin K. et al. / Rapid assessement of regionalmetabolic abnormalities in single subjects with quantitative and nonquantitative18

116. F. FDG PET: clinical validation of statistical parametric mapping // Neuroimage 1999 - Vol.9 - p. 63-80).

117. Simon H., Jacobs L.D., Campion M.K. et al. / Brain atrophy in relapsing-MS. Results from a longitudinal study. // Multiple Sclerosis 1998 - Vol.4 - p. 302.

118. Stejskal E., Tanner J. / Spin diffusion measurements: spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. // J. Chem Phys 1965 - Vol.42 - p. 288-292.

119. Stephan K.M., Fink G.R., Passingham R.E., Silbersweig D., Frith C.D., Frackowiak R.S.I. / Functional anatomy of the mental representation of upperextremity movements in healthy subjects. // J. Neurophysiol. 1995 - Vol. 73 -p. 373-386.

120. Stevenson V.L., Leary S.M., Losseff N. et al. / Spinal cord atrophy and disability in MS: a longitudinal study. // Neurology 1998 - Vol.51 - p. 234-8.

121. Sudarski L. / Cenral mechanisms of fatigue // In: Dawson DM, Sabin TD, eds. Chronic fatigue sindrom. Boston: Little, Brown, 1993 - p. 109-114.

122. Sun X., Tanaka M.^Kondo S., Okamoto K., Hirai S. / Clinical significance of reduced cerebral metabolism in multiple sclerosis: a combined PET and MRI study. // Ann Nucl Med 1998 Apr - Vol. 12 - 2 - p. 89-94.

123. Talairach J., Tournoux P. / Co-planar Stereotactic Atlas of the Human Brain: 3-Dimensional Proportional System: An Approach to Cerebral Imaging. New-York. // Thieme. 1988.

124. Thompson A.J., Kermode A.G., Mac Manus D.G. et al. / Patterns of disease activity in multiple sclerosis; a clinical and magnetic resonance imaging study. // BMJ 1990 - Vol.300 - p. 631-4.

125. Thompson A.J., Kermode A.G., Wicks D. et al. / Major differences in the dynamic of primary and secondary progressive multiple sclerosis. // Ann Neurol -1991 Vol.29-p. 53-62.

126. Tourbah A., Stievenart J.L., Abanou A., Fontaine В., Cabanis E.A., Lyon-Caen O. / Correlating multiple MRI parameters with clinical features: an attempt to define a new strategy in multiple sclerosis. // Neuroradiology 2001 - Vol.43 - p. 712-720.

127. Trapp В., Peterson J., RansohofF R., Rudick R., Mork S., Bo L. / Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis. // N Engl J Med 1998 - Vol.338 -p. 278-85.

128. Wang G.J., Volkow N.D., Wolf A.P. et al. / Intersubject variability of brain glucose metabolism measurement in young normal males. // J Nucl Med 1994 -Vol.34-p. 1457-1466.

129. Wang L., Lai H-M., Thompson A.J., Miller D.H. / Survey of the distribution of lesion in multiple sclerosis: implication for the measurement of total lesion load // J of Neurosergery and Psychiatry 1997 - Vol.63 - p. 452-455.

130. Waxmann S. and Ritchie J. / Molecular dissection of the myelinated axon. // Ann. Neurol. 1993 - Vol.33 - p. 121-136.

131. Wolinsky J. / The mechanisms of lesion genesis in multiple sclerosis. // Oxford University Press 1999.

132. Yarowsky PJ., lngyar DH. / Neuronal activity and energy metabolism. // Simposium summary. Federation Proc 1981 - Vol.40 - p. 2353-2362.

133. Yin X., Crawford Т.О., Griffin J.W. et al. /.Myelin-associated glycoprotein is a myelin signal that modulates the caliber of myelinated axons. // J. Neurosci 1998 -Vol.18-p. 1953-62.

134. Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. /Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis // Lancet. 1981. - Vol. 2. - P. 1063M066.