Изменения локусов Alu-VpA/MycL1 (1p34.3) и YNZ22 (17p13.3) в первичных опухолях толстой кишки человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Кашкин, Кирилл Никитич

• Кашкин, Кирилл Никитич
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кашкин, Кирилл Никитич

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения локусов Alu-VpA/MycL1 (1p34.3) и YNZ22 (17p13.3) в первичных опухолях толстой кишки человека»

Актуальность проблемы. Рак толстой кишки человека (РТК) устойчиво занимает одно из первых мест по заболеваемости и смертности среди других злокачественных опухолей человека. Поэтому исследования молекулярной патологии этого заболевания, разработка новых методов диагностики, мониторинга и прогноза РТК остаются актуальными задачами как современной онкологии, так и молекулярной биологии.

Для опухолей толстой кишки, как и для опухолей других типов, характерна нестабильность генетического аппарата клеток. К наиболее заметным проявлениям нестабильности генома в клетках опухолей относятся нарушения числа и структуры хромосом. При РТК наибольшее значение имеют нарушения хромосом 1 и 17 (главным образом, делеции их коротких плеч), поскольку они ассоциированы с неблагоприятным прогнозом. Разработка новых надежных и воспроизводимых методов и молекулярных маркеров для тестирования таких деледий важна как для выявления прогностически неблагоприятных случаев и своевременной коррекции лечения в клинике, так и для лучшего понимания роли отдельных генетических нарушений в канцерогенезе. Существуют противоречивые данные о корреляции повреждений 1р и 17р с отдельными морфологическими признаками опухолей, и изучение таких корреляций имеет практическое значение. Показано, что делеции 1р коррелируют с нарушением числа хромосом при делении клеток. Однако не известно, связаны ли утраты фрагментов 1р со структурными нарушениями хромосом и нарушениями числа и структуры отдельных хромосом. Микросателлитный повтор А1и-\/рА/МусЫ (1р34.3) — один из наиболее информативных маркеров нестабильности микросателлитных повторов в опухолях толстой кишки на границе стадий аденома/карцинома. Мы предположили, что нарушения локуса А1и-УрА/МусЫ при РТК могут быть дополнительным маркером для определения стадии заболевания. До настоящего времени частота и прогностическое значение нарушений этого локуса при РТК не исследованы.

Делеции короткого плеча хромосомы 17 находят в большинстве РТК. Это плечо содержит ген-супрессор р53 (17р13.1), ответственный за многие процессы размножения и программируемой гибели клеток. Негативный эффект делеций 17р связывают с утратой гена р53. Однако делеция 17р может быть критична для клеток не только из-за утраты р53. В некоторых видах опухолей (раке молочной железы, легких и ряде других) найдены делеции терминальной области 17р при сохранении гена р53. Это указывает на самостоятельную роль в канцерогенезе делеций неизвестного гена-супрессора, расположенного в области 17р13.3. Не исключено, что это один из генов Н1С-1, ЯОХ/МЫТ или ОУСА1, ОУСА2. Вопрос об участии генов терминальной области 17р в развитии опухолей толстой кишки остается открытым, поскольку прямых доказательств или опровержений этого нет. Изучение делеций локуса ¥N222 (17р13.3) и гена р53 (17р13.1) может помочь в решении этой проблемы. Локус УЖ£22 — один из наиболее часто используемых маркеров при изучении деледий 17р. Информативность анализа данного локуса обусловлена его высоким (>80%) полиморфизмом. Как правило, аллельные утраты У7УИ22 изучали с помощью трудоемкой ДНК блот-гибридизадии. Несмотря на то, что показана возможность анализа У]У222 с помощью ПЦР, такой подход до настоящей работы не применялся при изучении деледий этого локуса в опухолях.

Таким образом, локусы А1и-]/рА/МусЫ и ¥N222 представляют собой удобные молекулярные мишени для изучения роли делеций 1р и 17р в канцерогенезе. Сопоставление результатов исследования делеций 1р и 17р с другими цитогенетическими и клинико-морфологическими особенностями опухолей позволит глубже понять роль отдельных генетических факторов в развитии рака толстой кишки и оценить возможное значение данных нарушений для прогноза отдаленных результатов лечения.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы — изучение частоты и прогностического значения нарушений двух генетических локусов [А1и-УрА/МусЫ, 1р34.3 и ¥N222, 17р13.3), а также делеций коротких плеч хромосом 1 и 17 при РТК, выявленных при цитогенетическом исследовании. Предполагалось решить следующие задачи:

1.Изучить делеции локусов ¥N222, МСТ35.1 и ТР53 в первичных аденокарциномах толстой кишки (ТК). Выявление опухолей с утраченным маркером ¥N222 (17р13.3), но сохраненным геном р53 (17р13.1) позволило бы предположить участие неизвестного генасупрессора 17р13.3 в канцерогенезе ТК. Аокус МСТ35.1 должен служить дополнительным контролем на деле дни района 17р13.1.

2.Исследовать нарушения локусов ¥N222 и А1и-УрА/МусЫ в опухолях ТК с помощью ПЦР. Сопоставить результаты исследования этих двух локусов методом ПЦР с данными цитогенетического анализа.

3.Изучить корреляции цитогенетически различимых утрат 1р и 17р, делеций YNZ22 и А1и-УрА/МусЫ, а также нестабильности повтора АХи-УрА/МусЫ с клинико-морфологическими особенностями опухолей толстой кишки и продолжительностью жизни больных после операции. Оценить прогностическое значение нарушений изученных локусов.

Научная новизна и практическая значимость работы. В настоящей работе проведено исследование двух генетических нарушений при РТК человека на материале 74 первичных аденокарцином толстой кишки. Продемонстрировано, что делеции фрагментов как 1р, так и 17р ассоциированы со значительными перестройками генома клеток РТК, а также сочетаются с более агрессивным поведением опухолей. Делеции 1р, как правило, сопровождаются полиплоидией опухолей и наличием в клетках большого количества хромосомных маркеров, в особенности, делеций и моносомии хромосом 5 и 15. Показано, что утрата аллеля локуса АХи-УрА/МусЫ в опухоли больных ассоциирована с высоким (100%) риском рецидивов и/или метастазов (РМ) после операции. Это может указывать на расположение вблизи данного локуса гена-супрессора. Результаты данной работы свидетельствуют о том, что в аденокарциномах ТК, в отличие от других опухолей, делеции терминальных районов 17р всегда захватывают ген р53. Следовательно, утрата предполагаемых генов-супрессоров, расположенных в области 17р13.3, не играет значительной роли при РТК. Аллельные утраты YNZ22, выявленные в операционном материале больных РТК, коррелируют с полиплоидией клеток опухоли и высокой частотой рецидивов и/или метастазов после операции. Показано, что одновременный анализ двух молекулярных маркеров (YNZ22, Alu-VpA/MycLl) более информативен для предсказания РМ, чем анализ каждого из этих локусов в отдельности.

Результаты данной работы имеют как научное, так и практическое значение. Они позволяют лучше понять молекулярную патологию рака толстой кишки человека и позволяют рассматривать анализ аллельных утрат локусов YNZ22 и Alu-VpA/MycLl в операционном материале как возможный метод прогнозирования рецидивов и/или метастазов после операции у больных раком толстой кишки.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на совместной конференции лаборатории цитогенетики, лаборатории генетики опухолевых клеток, лаборатории гистохимии и электронной микроскопии и отделения хирургической проктологии РОНЦ РАМН " 28 " декабря 2000 года.

Материалы работы были представлены на Российско-французском семинаре "Молекулярные аспекты канцерогенеза" (Москва, 1999), на 17-м Европейском конгрессе по патологии и XIX-ы Испанском конгрессе по патологии (Барселона, Испания, 1999), на Международном симпозиуме "Progress in Basic, Applied and Diagnostic Histochemistry" 9

Ческе Будейовице, Чехия, 1999), на 3-й Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика в современной медицине" (Москва, 2000), на XXIII Международном конгрессе Международной академии патологии и 14 Международном конгрессе по традиционной патологии и патологии окружающей среды (Нагойя, Япония, 2000).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания используемых материалов и методов, изложения результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и библиографии. Материалы диссертации изложены на 152; страницах машинописного текста и включают 25 рисунков, 20 таблиц и список литературы из 215 источников.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Кашкин К.Н., Флейшман Е.В., Чумаков П.М., Перевощиков А.Г. Генетические нарушения 17-й хромосомы человека в области гена р53 при раке толстого кишечника. - Генетика, 1998, т. 34, с. 1049-1055."

2.Кашкин К.Н., Перевощиков А.Г., Николаев А.В., Турбин Д.А., Флейшман Е.В. Делеция локуса Alu-VpA/MycLl (1р34.3) — признак неблагоприятного прогноза при раке толстой кишки человека. -Молекулярная биология, 2000, т. 34, с. 397-405.*

3.Kashkin K.N., Fleischman E.W., Nikolaev A.V., Perevoschikov A.G. Clinical features of primary colorectal cancers with YNZ22 (D17S30) deletions. - Abstracts of "Progress in Basic, Applied and Diagnostic Histochemistry", The Regular Symposium with International Participation of The Chech Society for Histo- and Cytochemistry and Institute of Entomology of the Academy of Sciences of the Czech Republic, Ceske Budejovice (Budweis), September 8-9, 1999, p. 31.

4.Kashkin K.N., Fleischman E.W., Nikolaev A.V., Perevoschikov A.G. Loss of heterozygosity of Alu-VpA/MycLl (lp34.3) locus is highly negative prognostic marker in colorectal cancer. - Abstracts of "Progress in Basic, Applied and Diagnostic Histochemistry", The Regular Symposium with International Participation of The Chech Society for Histo- and Статья вышла параллельно в русском и переводном издании журнала и

Cytochemistry and Institute of Entomology of the Academy of Sciences of the Czech Republic, Ceske Budejovice (Budweis), September 8-9, 1999, p. 32.

5.Kashkin K.N., Fleishman E.V., Turbin D.A., Perevoschikov A.G. Alu-VpA/MycLl is informative marker of microsatellite instability in colorectal cancer. - Virchows Archiv, 1999, v. 435, P-698, p. 367. Abstracts of 17th European Congress of Pathology and XIX Spanish Congress of Pathology, Barcelona, Spain, September 18-23, 1999.

6.Kashkin K.N., Fleishman E.V., Turbin D.A., Perevoschikov A.G. PCR for 17p locus may be significant in metastatic colorectal cancer prognosis. -Virchows Archiv, 1999, v. 435, P-699, p. 367. Abstracts of 17th European Congress of Pathology and XIX Spanish Congress of Pathology, Barcelona, Spain, September 18-23, 1999.

7.Кашкин K.H., Перевощиков А.Г., Николаев А.В., Флейшман Е.В. Аллельный дисбаланс локуса Alu-VpA/ My cLl (1р34.3) ассоциирован с пост-операционными рецидивами при раке толстой кишки человека. -Тез. докл. 3-й Всеросс. научно-практической конф. "Генодиагностика в современной медицине", Москва, 2000, с. 134.

8.Кашкин К.Н., Перевощиков А.Г., Николаев А.В., Флейшман Е.В. Клиническое Значение Делеций Локуса YNZ22 (D17S30) при раке толстой кишки человека. - Тез. докл. 3-й Всеросс. научно-практической конф. "Генодиагностика в современной медицине", Москва, 2000, с. 136.

9.Kashkin K.N., Perevoschikov A.G., Nikolaev A.V., Turbin D.A., Fleischman E.W. Allelic disbalance of Alu-VpA/MycLl (lp34.3) locus is associated with post-resectional relapse or methastases in colorectal cancer.

12

- Abstracts of XXIII International Congress of the International Academy of Pathology and 14th World Congress of Academic and Environmental Pathology, Reg.N.10134. Nagoya, Japan, 2000.

10.Kashkin K.N., Perevoschikov A.G., Nikolaev A.V., Turbin D.A., Fleischman E.W. Clinical features of primary colorectal cancers with YNZ22 (D17S30) deletion. - Abstracts of XXIII International Congress of the International Academy of Pathology and 14th World Congress of Academic and Environmental Pathology, Reg.N.10136. Nagoya, Japan, 2000.

11. Kashkin K.N., Perevoschikov A.G., Nikolaev A.V., Turbin D.A., Fleischman E.W. PCR test for deletions of two genetic loci may be used for post-resectional prognosis in colorectal cancer. - Abstracts of XXIII International Congress of the International Academy of Pathology and 14th World Congress of Academic and Environmental Pathology, Reg.N. 10137. Nagoya, Japan, 2000.

Список сокращений.

A-HetZ опухоли, сохранившие гетерозиготность локуса

Alu-VpA/ МусЫ.

A-LOH опухоли с утратой аллеля локуса Alu-VpA/МусЫ.

A-MSI опухоли с нестабильностью локуса Alu-VpA/МусЫ.

ASCO Американское общество клинической онкологии.

AY-HetZ опухоли, сохранившие гетерозиготность по локусам

Alu-VpA/MycLl и YNZ22 (одновременно). AY-LOH опухоли с утратой аллеля локуса Alu-VpA/МусЫ и/или

YNZ22.

BER эксцизионная репарация поврежденных азотистых оснований.

DSB- репарация двуцепочечных разрывов ДНК. репарация

FAP наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки.

HNPCC наследственный неполипозный рак толстой кишки.

MMR репарация неспаренных нуклеотидов.

NER эксцизионная репарация нуклеотидов.

Rer+ мутаторный фенотип (Replication error positive).

Y-HetZ опухоли, сохранившие гетерозиготность локуса YNZ22.

Y-LOH опухоли с утратой аллеля локуса YNZ22.

НМП нестабильность микросателлитных повторов.

ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов.

ПЦР полимеразная цепная реакция.

РМ рецидивы и / или метастазы после операции

РТК рак толстой кишки.

ТК толстая кишка.

ХН хромосомная нестабильность.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кашкин, Кирилл Никитич

Выводы.

1 .Цито генетический и молекулярно-биологический анализ первичных раков толстой кишки человека выявил неслучайный характер изменений фрагментов коротких плеч хромосом 1 и 17, в частности, локусов А1и-УрА/МусЫ (1р34.3) и УШ22 (17р13.3).

2. Статистический анализ результатов цито генетических исследований показал, что присутствие в клетках рака толстой кишки делеций короткого плеча хромосомы 1, как правило, сопровождается полиплоидией опухолей и присутствием в клетках большого количества хромосомных маркеров. В частности, делеции 1р часто сочетаются с делециями llq и моносомией хромосом 5 и 15. Наибольшая частота разрывов 1р в клетках рака толстой кишки наблюдается в районах 1р11-1р13 и 1р22.

3.Присутствие в клетках ракф толстой кишки делеций 1р часто сочетается с эндофитным ростом опухолей, а в полиплоидных опухолях — с выраженной лимфоидной инфильтрацией опухолей и возрастом пациентов более 55 лет.

4. Потеря гетерозиготности микросателлитного локуса А1и-УрА/МусЫ (1р34.3) найдена с помощью полимеразной цепной реакции в 14% (6/43) информативных аденокарцином толстой кишки. Большинство опухолей с утратой аллеля локуса А1и-УрА/МусЫ имеют умеренно- или низкодифференцированный гистологический фенотип, в то время, как гетерозиготные по данному локусу опухоли, как правило, высоко дифференцированные. У больных раком толстой кишки утрата аллеля локуса А1и-УрА/ МусЫ в опухоли сочетается с высокой частотой развития рецидивов и/или метастазов не позднее 30 месяцев после хирургического лечения.

5.В 22% (11/50) исследованных аденокарцином толстой кишки найдена нестабильность локуса А1и-УрА/ МусЫ. Опухоли с нестабильностью повтора А1и-УрА/ МусЫ значительно чаще встречаются в ободочной кишке, чем опухоли с неизмененным локусом А1и-УрА/ МусЫ.

6.Статистический анализ особенностей кариотипа клеток рака толстой кишки показал, что делеции 17р значительно чаще встречаются в полиплоидных опухолях, чем в околодиплоидных опухолях. Опухоли с делециями 17р имеют меньший размер по сравнению с опухолями без делеций и, как правило, не содержат слизь-продуцирующих клеток.

7.Потеря гетерозиготности гипервариабельного локуса УК222 (17р13.3) найдена с помощью полимеразной цепной реакции в 33% (13/39) информативных опухолей толстой кишки. Утрата аллеля УК222 коррелирует с высокой гиперплоидией опухолей (>3п), а также с высокой частотой появления рецидивов и/или метастазов у больных после операции.

122

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям д.м.н. Е.В.Флейшман и д.м.н. А.Г.Перевощикову за постоянное и доброжелательное внимание к работе и практическую помощь. Автор искренне благодарит д.б.н. Б.П.Копнина (зав. лаб. цитогенетики РОНЦ РАМН) за поддержку и плодотворное обсуждение материалов данной работы, а также д.б.н. П.М.Чумакова (зав. лаб. регуляции клеточной пролиферации ИМБ РАН им. Энгельгардта) за помощь в синтезе олигонуклеотидов и планировании ряда экспериментов. Автор искренне благодарен д.м.н. Т.Г.Глазковой (РОНЦ РАМН) и В.П.Леонову (Томский Государственный Университет) за консультации по методам статистического анализа. Автор глубоко благодарит к.м.н. Д.А.Турбина (РОНЦ РАМН) за патолого-морфологический анализ опухолей и к.м.н. А.В.Николаева (РОНЦ РАМН) за предоставление данных о продолжительности жизни больных из архива РОНЦ РАМН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кашкин, Кирилл Никитич, 2000 год

1. Комарова Е.А., Гудков A.B. Супрессия р53, новый подход к преодолению побочных эффектов противоопухолевой терапии. -Биохимия, 2000, т. 65, с. 48-56.

2. Копнин БП. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров, ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, 2000, V. 65, р. 5-33.

3. Котлярова С.Э., Краснова И.А., Коваленко С.П. Оценка частот встречаемости аллелей гипервариабельного локуса D17S30 в выборке населения европейского происхождения из ряда регионов Сибири. -Генетика, 1995, т. 31, с. 573-577.

4. Морсон Б.К., Собин Л.Г. и др. Гистологическая классификация опухолей кишечника. Женева, ВОЗ, 1981. 69 е.*

5. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М., Наука. 2000. - 527 с.

6. Сокова О.И., Кириченко О.П., Кулагина O.E., Константинова Л.Н., Чеботарев А.Н., Флейшман Е.В. Аномалии кариотипа и сайты повышенной ломкости хромосом при колоректальных раках. Генетика, 1997, т. 33, с. 1297-1302.

7. Татосян А.Г., Мизенина O.A. Киназы семейства Src, структура и функции. Биохимия, 2000, т. 65, с. 57-67.

8. Чумаков П.М. Функция гена р53, выбор между жизнью и смертью. -Биохимия, 2000, т. 65, № 1, с. 34-47.

9. Aaltonen L.A., Peltomaki P., Leach F.S., et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science, 1993, v. 260, p. 812826.

10. Angelopoulou K., Stratis M., Diamandis E.P. Humoral immune response against p53 protein in patients with colorectal carcinoma. Int.J.Cancer, 1997, v. 70, p. 46-51.

11. Bader S., Walker M., Hendrich В., Bird A., Bird C., Hooper M., Wyllie A. Somatic frameshift mutations in the MBD4 gene of sporadic colon cancers with mismatch repair deficiency. Oncogene, 1999, v. 18, p. 8044-8047.

12. Bardi G., Johansson В., Pandis N., et al. Cytogenetic analysis of 52 colorectal carcinomas — non-random aberration pattern and correlation with pathologic parameters. Int. J.Cancer, 1993, v. 55, p. 422-428.

13. Bardi G., Sukhikh Т., Pandis N., et al. Karyotypic characterization of colorectal adenocarcinomas. Genes Chromosomes.Cancer, 1995, v. 12, p. 97-109.

14. Batanian J.R., Ledbetter S.A., Wolff R.K., et al. Rapid diagnosis of Miller-Dieker syndrome and isolated lissencephaly sequence by the polymerase chain reaction. Hum. Genet., 1990, v. 85, p. 555-559

15. Baylin S.B. Tying it all together, epigenetics, genetics, cell cycle, and cancer. Science, 1997, v. 277, p. 1948-1949.

16. Bhattacharya S.K., Ramchandani S., Cervoni, N., Szyf M. A mammalian protein with specific demethylase activity for mCpG DNA. -Nature, 1999, v. 397, p. 579-583.

17. Bocker T., Ruschoff J., Fishel R. Molecular diagnostics of cancer predisposition, hereditary non-polyposis colorectal carcinoma and mismatch repair defects. BBA, 1999, v. 1423, p. 01-010.

18. Boldog F., Gemmill R.M., West J., et al. Chromosome 3pl4 homozygous deletions and sequence analysis of FRA3B. Hum. Mol. Genet., 1997, v. 6, p. 193-203.

19. Bomme L., Bardi G., Pandis N., et al. Chromosome abnormalities in colorectal adenomas, two cytogenetic subgroups characterized by deletion of lp and numerical aberrations. Hum. Pathol., 1996, v. 27, p. 11921197.

20. Bomme L., Heim S., Bardi G. et al. Allelic imbalance and cytogenetic deletion of lp in colorectal adenomas, a target region identified between DIS199 and DIS234. Genes Chromosomes.Cancer, 1998, v. 21, p. 185194.

21. Broach J.R., Levine A.J. Oncogenes and cell proliferation. Current Opinion in Genetics and Development. 1997, v. 7, p. 1-6.

22. Browne S.J., MacFarlane M., Cohen G.M., Paraskeva C. The adenomatous polyposis coli protein and retinoblastoma protein are cleaved early in apoptosis and are potential substrates for caspases. -Cell Death Differ. 1998, v. 5, p. 206-213.

23. Bruening W., Prowse A.H., Schultz D.C. et al. Expression of OVCA1, a candidate tumor suppressor, is reduced in tumors and inhibits growth of ovarian cancer cells. Cancer Res., 1999, v. 59, p. 4973-4983.

24. Buchman V.L., Chumakov P.M., Ninkina N.N., et al. A variation in the structure of protein-coding region of the human p53 gene. Gene, 1988, v. 70, p. 245-252.

25. Burt R.W, Groden J. The genetic and molecular diagnosis of adenomatous polyposis coli. Gastroenterology, 1993, v. 104, p. 12111214.

26. Burt R.W., DiSario J.A., and Cannon-Albright L. Genetics of colon cancer, impact of inheritance on colon cancer risk. Annu. Rev. Med., 1995, v. 46, p. 371-379.

27. Cahill D.P., Lengauer C., Yu J., et al. Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers see comments., Nature, 1998, v. 392, p. 300303.

28. Carlson M., Nakamura Y., Payson R., et al. Isolation and mapping of a polymorphic DNA sequence pMCT35.1 on chromosome 17p D17S31. -Nucleic Acids Res., 1988, v. 16 p. 783.

29. Chen J., Silver D.P., Walpita D., et al. Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells. Mol. Cell, 1998, v. 2, p. 317-328.

30. Chen W.S., Chen J.Y., Liu J.M. et al. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. -Int.J.Cancer, 1997, v. 74, p. 470-474.

31. Chen Y.J., Chen P.H., Lee M.D., Chang J.G. Aberrant FHIT transcripts in cancerous and corresponding non-cancerous lesions of the digestive tract. Int.J.Cancer, 1997, v. 72, p. 955-958.

32. Cho K.R., Vogelstain M.D. Genetic alterations in the adenoma-carcinoma sequence. Cancer, v. 70, №6 (Suppl), p. 1727-1731.

33. Chuang L.S.-H., Ian H.-I., Koh T.-W., et al. Human DNA-(cytosine-5) methyltransferase-PCNA complex as a target for p21(WAFl). Science, 1997, v. 277, p. 1996-2000.

34. Chumakov P.M., Jenkins, J.R. BstNI/Ncil polymorphism of the human p53 gene (TP53). Nucl. Acid Res., 1991, v. 19, p. 6969.

35. Cogen P.H., Daneshvar L., Metzger A.K., et al. Involvement of multiple chromosome 17p loci in medulloblastoma tumorigenesis. Am.J.Hum.Genet., 1992, v. 50, p. 584-589.

36. Cong Y.-S., Wen J., Bacchetti S. The human telomerase catalytic subunit in hTERT, organization of the gene and characterization of the promoter. Hum.Molec.Genet. 1999. v. 8, p. 137-142.

37. Connor F., Smith A., Wooster R., et al. Cloning, chromosomal mapping and expression pattern of the mouse Brca2 gene. Hum.Molec.Genet., 1997, v. 6, p. 291-300.

38. Delattre O., Olschwang S., Law D.J., et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet, 1989, v. 2, p. 353-356.

39. Deltour S., Guerardel C., Stehelin D., Leprince D. The carboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1 is phylogenetically conserved. BBA, 1998, v. 1443, p. 230-232.

40. Di Vinci A., Infusini E., Nigro S., et al. Intratumor distribution of lp deletions in human colorectal adenocarcinoma is commonly homogeneous, indirect evidence of early involvement in colorectal tumorigenesis. Cancer, 1998, v. 83, p. 415-422.

41. Di Vinci A., Infusini E., Peveri C., et al. Deletions at chromosome lp by fluorescence in situ hybridization are an early event in human colorectal tumorigenesis. Gastroenterology, 1996, v. Ill, p. 102-107.

42. Di Vinci A., Infusini E., Peveri C., et al. Correlation between lp deletions and aneusomy in human colorectal adenomas. Int.J.Cancer, 1998, v. 75, p. 45-50.

43. Dietmaier W., Wallinger S., Bocker T., et al. Diagnostic micro satellite instability: definition and correlation with mismatch repair protein expression Cancer Res., 1997, v. 57, p. 4749-4756.

44. Ding S.F., Delhanty J.D., Zografos G., et al. Chromosome allele loss in colorectal liver metastases and its association with clinical features. -Brit.J.Surg., 1994, v. 81, p. 875-878.

45. Dukes C.E., Bussey H.J.R. The spread of rectal cancer and its effect on prognosis. Brit.J.Cancer., 1958, v. 12, p. 309-320.

46. El-Deiry W.S., Nelkin B.D., Celano P., et al. High expression of the DNA methyltransferase gene characterizes human neoplastic cells and progression stages of colon cancer. Proc.Nat.Acad.Sci., 1991, v. 88, p. 3470-3474.

47. Eshleman J.R., Casey G., Kochera M.E., et al. Chromosome number and structure both are markedly stable in RER colorectal cancers and are not destabilized by mutation of p53. Oncogene, 1998, v. 17, p. 719-725.

48. Fearon E.R, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 1990, v. 61, p. 759-767.

49. Fearon E.R. DCC, is there a connection between tumorigenesis and cell guidance molecules? BBA, 2000, v. 1288, p. M17-M23.

50. Feller S.M., Ren R.B., Hanafusa H., Baltimore D. SH2 and SH3 domains as molecular adhesives, the interactions of crk and abl. Trends Biochem.Sci., 1994, v. 19, p. 453-458.

51. Feng J., Funk W.D., Wang S.-S., et al. The RNA component of human telomerase. Science, 1995, v. 269, p. 1236-1241.

52. Fink D., Aebi S., Howell S.B. The role of DNA mismatch repair in drug resistance Clin.Cancer Res., 1998, v. 4 , p. 1-6.

53. Fioretos T., Heisterkamp N., Groffen J., et al. CRK proto-oncogene maps to human chromosome band 17pl3. Oncogene, 1993, v. 8, p. 2853-2855.

54. Flohr T., Dai J.C., Buttner J., Popanda O., Hagmuller E., Thielmann H.W. Detection of mutations in the DNA polymerase delta gene of human sporadic colorectal cancers and colon cancer cell lines. Int J Cancer, 1999, v. 80, p. 919-929.

55. Fujii H., Biel M.A., Zhou W., et al. Methylation of the HIC-1 candidate tumor suppressor gene in human breast cancer. Oncogene, 1998, v. 16, p. 2159-2164.

56. Fujita N., Takebayashi S., Okumura K., et al. Methylation-mediated transcriptional silencing in euchromatin by methyl-CpG binding protein MBD1 isoforms. Mol.Cell Biol., 1999, v. 19, p. 6415-6426

57. Fukasawa K., Choi T., Kuriyama R., et al. Abnormal centrosome amplification in the absence of p53. Science, 1996, v. 271, p. 17441747.

58. Fuks F., Burgers W.A., Brehm A., et al. DNA methyltransferase Dnmtl associates with histone deacetylase activity. Nature Genet., 2000, v. 24, p. 88-91.

59. Fulchignoni-Lataud M.C., Olchwang S., Serre J. L. The fragile X CGG repeat shows a marked level of instability in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. Eur .J.Hum. Genet., 1997, v. 5, p. 89-93.

60. Gasparian A.V., Laktionov K.K., Belialova M.S., et al. Allelic imbalance and instability of microsatellite loci on chromosome lp in human non-small-cell lung cancer. Br. J. Cancer, 1998, v. 77, p. 1604-1611.

61. Gerdes H., Chen Q., Elahi A.H., et al. Recurrent deletions involving chromosomes 1, 5, 17, and 18 in colorectal carcinoma, possible role in biological and clinical behavior of tumors. Anticancer Res., 1995, v. 15, p. 13-24.

62. Gonzalez-Zulueta M., Bender C.M., Yang A.S., et al. Methylation of the 5' CpG island of the pl6/CDKN2 tumor suppressor gene in normal and transformed human tissues correlates with gene silencing. Cancer Res., 1995, v. 55, p.4531-4535.

63. Gowen L.C., Avrutskaya A.V., Latour A.M., et al. BRCA1 required for transcription-coupled repair of oxidative DNA damage. Science, 1998, v. 281, p. 1009-1012.

64. Griffith J.D., Comeau L., Rosenfield S., et al. Mammalian telomeres end in a large duplex loop. Cell, 1999, v. 97, p. 503-514.

65. Grimm C., Sporle R., Schmid T.E., et al. Isolation and embryonic expression of the novel mouse gene Hicl, the homologue of HIC1, a candidate gene for the Miller-Dieker syndrome. Hum.Mol.Genet., 1999, v. 8, p. 697-710.

66. Grube K., Burkle A. Poly(ADP-ribose) polymerase activity in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species correlates with species-specific life span. Proc.Nat.Acad.Sci., 1992, v. 89, p. 1175911763.

67. Gryfe R., Swallow C., Bapat B., et al. Molecular biology of colorectal cancer. Curr.Probl.Cancer, 1997, v. 21, p. 233-300.

68. Guo M., Hay B.A. Cell proliferation and apoptosis Review article. -Current Opinion in Cell Biology, 1999, v. 11, p. 745-752.

69. Haas O.A. Centromeric heterochromatin instability of chromosomes 1, 9, and 16 in variable immunodeficiency syndrome — a virus-induced phenomenon?. Hum.Genet., 1990, v. 85, p. 244-246.

70. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R. E., et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. New Eng.J.Med., 1995, v. 332, p. 839-847.

71. Hammel P., Soussi T. Serum p53 antibody assay, evaluation in colorectal cancer. Le dosage serique des anticorps anti-p53, application au cancer colorectal. Rev.Med.Interne, 2000, v. 21, p. 167-73.

72. Han S., Semba S., Abe T., et al. Infrequent somatic mutations of the p73 gene in various human cancers. Eur.J.Surg.Oncol., 1999, v. 25, p. 194-198.

73. Hao X.P., Willis J.E., Pretlow T.G., et al. Loss of fragile histidine triad expression in colorectal carcinomas and premalignant lesions. Cancer Res., 2000, v. 60, p. 18-21.

74. Harris C.C. p53 tumor suppressor gene, from the basic research laboratory to the clinic — an abridged historical perspective. -Carcinogenesis, 1998, v. 17, p. 1187-1198.

75. Hastie N.D., Dempster M., Dunlop M.G., et al. Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing see comments. Nature, 1990, v. 346, p. 866-868.

76. Hawn M.T., Umar A., Carethers J.M., et al. Evidence for a connection between the mismatch repair system and the G2 cell cycle checkpoint. Cancer Res., 1995, v. 55, p. 3721-3725.

77. Heisterkamp N., Kaartinen V., van Soest S., et al. Human ABR encodes a protein with GAP-rac activity and homology to the DBL nucleotide exchange factor domain. J.Biol.Chem., 1993, v. 268, p. 16903-16906.

78. Heisterkamp N., Morris C., Groffen J. ABR, an active BCR-related gene. Nucleic Acids Res., 1989, v. 17, p. 8821-8831.

79. Hendrich B., Hardeland U., Ng H.-H., et al. The thymine glycosylase MBD4 can bind to the product of deamination at methylated CpG sites. -Nature, 1999, v. 401, p. 301-304.

80. Hiramoto T., Nakanishi T., Sumiyoshi T., et al. Mutations of a novel human RAD54 homologue, RAD54B, in primary cancer. Oncogene, 1999, v. 18, p. 3422-3426.

81. Ho Y.S., Tsai P.W., Yu C.F., et al. Ketoconazole-induced apoptosis through P53-dependent pathway in human colorectal and hepatocellular carcinoma cell lines. Toxicol.Appl.Pharmacol., 1998, v. 153, p. 39-47.

82. Holzmann K., Welter C., Klein V., et al. Tumor-specific methylation patterns of erbB2 (HER2/neu) sequences in gastro-intestinal cancer. -Anticancer Res., 1992, v. 12, p. 1013-1018.

83. Honchel R., Hailing K.C., Thibodeau S.N. Genomic instability in neoplasia. Semin.Cell Biol., 1995, v. 6, p. 45-52.

84. Honchel R., McDonnell S., Schaid D.J., Thibodeau S.N. Tumor necrosis factor-alpha allelic frequency and chromosome 6 allelic imbalance in patients with colorectal cancer. Cancer Res., 1996, v. 56, p. 145-149.

85. Horn G.T., Richards B., Klinger K.V. Amplification of highly polymorphic VNTR segment by polymerase chain reaction. Nucleic Acid Res., 1989, v. 17, p. 2140.

86. Hsu D.-W., Lin M.-J., Lee T.-L., et al. Two major forms of DNA (cytosine-5) methyltransferase in human somatic tissues. -Proc.Nat.Acad.Sci., 1999, v. 96, p. 9751-9756.

87. Hurlin P.J., Queva C., Eisenman R.N. Mnt, a novel Max-interacting protein is coexpressed with Myc in proliferating cells and mediates repression at Myc binding sites. Genes Dev., 1997, v. 11, p. 44-58.

88. Ichimiya S., Nimura Y., Kageyama H., et al. p73 at chromosome lp36.3 is lost in advanced stage neuroblastoma but its mutation is infrequent. Oncogene, 1999, v. 18, p. 1061-1066.

89. Iida A., Yamaguchi A., Hirose K. Telomerase activity in colorectal cancer and its relationship to bcl-2 expression. J.Surg.Oncol., 2000, v. 73, p. 219-223.

90. Ishibashi K., Hirose K., Kato H., et al. Determining the telomerase activity of exfoliated cells in intestinal lavage solution to detect colorectal carcinoma. Anticancer Res. 1999, v. 19, p. 2831-2836.

91. Jakob C.A., Guldenschuh I., Hurlimann R., et al. 5'-Cytosine DNA-methyltransferase mRNA levels in hereditary colon carcinoma. Virchows Arch. 1999, v. 434, 57-62.

92. Jeanpierre M., Turleau C., Aurias A., et al. An embryonic-like methylation pattern of classical satellite DNA is observed in ICF syndrome. Hum.Molec.Genet., 1993, v. 2, p. 731-735.

93. Jin P., Warren S. T, , Understanding the molecular basis of fragile X syndrome. Hum.Molec.Genet., 2000, v. 9, p. 901-908.

94. Kanai Y., Hui A.M., Sun L., et al. DNA hypermethylation at the D17S5 locus and reduced HIC-1 mRNA expression are associated with hepatocarcinogenesis. Hepatology, 1999, v. 29, p. 703-709

95. Kane M.F., Loda M., Gaida G.M., et al. Methylation of hMLH promoter correlates with lack of expression of hMLHl in sporadic colon tumors and mismatch-repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res., 1997, v. 57, p. 808-811.

96. Kelly K., Manos E., Jensen G., et al. APRIL/TRDL-1, a tumor necrosis factor-like ligand, stimulates cell death. Cancer Res., 2000, v. 60, p. 1021-1027.

97. Khine K., Smith D.R., Goh H.S. High frequency of allelic deletion on chromosome 17p in advanced colorectal cancer. Cancer, 1994, v. 73, p. 28-35.

98. Kim S., Kaminker P., Campisi J. TIN2, a new regulator of telomere length in human cells. Nature Genet., 1999, v. 23, p. 405-412.

99. Kochhar R., Hailing K.C., McDonnell S., et al. Allelic imbalance and micro satellite instability in resected Duke's D colorectal cancer. -Diagn.Mol.Pathol., 1997, v. 6, p. 78-84.

100. Kolquist K.A., Ellisen L.W., Counter C.M., et al. Expression of TERT in early premalignant lesions and a subset of cells in normal tissues. -Nature Genet., 1998, v. 19, p. 182-186.

101. Komarova E.A., Diatchenko L., Rokhlin O.W. et al. Stress-induced secretion of growth inhibitors: a novel tumor suppressor function of p53. Oncogene, 1998, v. 17, p. 1089-1096.

102. Kondo T., Bobek M.P., Kuick R., et al. Whole-genome methylation scan in ICF syndrome, hypomethylation of non-satellite DNA repeats D4Z4 and NBL2. Hum.Molec.Genet., 2000, v. 9, p. 597-604.

103. Konstantinova L.N., Fleischman E.W., Knisch V.I., et al. Karyotype peculiarities of human colorectal adenocarcinomas. Hum.Genet., 1991, v. 86, p.491-496.

104. Kooy R.F., Willemsen R., Oostra B.A. Fragile X syndrome at the turn of the century. Molec.Med. Today, 2000, v. 6, p. 193-198.

105. Kopnin B.P. Genetic events responsible for colorectal tumorigenesis, achivements and challenges. Tumori, 1993, v. 79, p. 235-243.

106. Krupp, G., Klapper, W., and Parwaresch, R. Cell proliferation, carcinogenesis and diverse mechanisms of telomerase regulation. Cell Mol.Life Sci.2000.Mar;57(3):464-86. 57:464-486, 2000.

107. Laird P.W., Jackson-Grusby L., Fazeli A. et al. Suppression of intestinal neoplasia by DNA hypomethylation. Cell, 1995, v. 81, p. 197205.

108. Lane D.P. Cancer. p53, guardian of the genome. Nature, 1992, v. 358, p. 15-16.

109. Leggett, Young, Buttenshaw, et al. Colorectal carcinomas show frequent allelic loss on the long arm of chromosome 17 with evidence for a specific target region. Br.J.Cancer, 1995, v. 71, p. 1070-1073.

110. Leister I., Weith A., Bruderlein S., et al. Human colorectal cancer, high frequency of deletions at chromosome lp35. Cancer Res., 1990, v. 50, p. 7232-7235.

111. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature, 1998, v. 396, p. 643-649.

112. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetic instability in colorectal cancers. Nature, 1997, v. 386, 623-627.

113. Levine A.J., Perry M.E., Chang A., et al. The 1993 Walter Hubert Lecture: The role of the p53 tumour-suppressor gene in tumorigenesis. -Br.J.Cancer, 1994, v. 69, p. 409-416.

114. Lizard-Nacol S., Riedinger J.M., Lizard G., et al. Loss of heterozygosity at the TP53 gene, independent occurrence from genetic instability events in node-negative breast cancer. Int.J.Cancer, 1997, v. 72, p. 599-603.

115. Lothe R.A., Peltomaki P., Meling G.I. et al. Genomic instability in colorectal cancer: relationship to clinicopathological variables and family history.- Cancer Res., 1993, v. 53, p. 5849-5852.

116. Lui Y., Fang D., and Lu R. A study on the loss of heterozygosity at the APC/MCC and DCC genetic loci in colorectal cancers. Chung Hua Nei Ko Tsa Chih, 1996, v. 35, p.439-443.

117. Lyden D., Young A.Z., Zagzag D., et al. Idl and Id3 are required for neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts. -Nature, 1999, v. 401, p. 670-677.

118. Lynch H.T., Casey M.J., Lynch J., et al. Genetics and ovarian carcinoma. Semin.Oncol., 1998, v. 25, p. 265-280.

119. Makelà T.P., Hellsten E., Vesa J. et al. An Alu variable polyA repeat polymorphism upstream of L-myc at lp32. Hum. Mol. Genet., 1992, v. 1, p. 217-217.

120. Maliaka Y.K., Chudina A.P., Belev N.F., et al. CpG dinucleotides in the hMSH2 and hMLHl genes are hotspots for HNPCC mutations. Hum.Genet., 1996, v. 97, p. 251-255.

121. Maniatis T., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning, A laboratory manual. Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, 545 p.

122. Martin R.H., Green J., Ko E., et al. Analysis of aneuploidy frequencies in sperm from patients with hereditary nonpolyposis colon cancer and an hMSH2 mutation. Am.J.Hum.Genet., 2000, v. 66, p. 1149-1152.

123. Matsuda M., Miyagawa K., Takahashi M., et al. Mutations in the RAD 54 recombination gene in primary cancers. Oncogene, 1999, v. 18, p. 3427-3430.

124. Matsuzaki M., Nagase S., Abe T., et al. Detailed deletion mapping on chromosome Ip32-p36 in human colorectal cancer, identification of three distinct regions of common allelic loss. Int.J.Oncol., 1998, v. 13, p. 1229-1233.

125. Meling G.I., Lothe R.A., Borresen A.L., et al. The TP53 tumour suppressor gene in colorectal carcinomas. I. Genetic alterations on chromosome 17 Br.J.Cancer, 1993, v. 67, p. 88-92.

126. Melki J.R., Vincent P.C., Clark S.J. Cancer-specific region of hypermethylation identified within the HIC1 putative tumour suppressor gene in acute myeloid leukaemia. Leukemia, 1999, v. 13, p.877~883.

127. Meyerson M., Counter C.M., Eaton E.N., et al. hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up-regulated in tumor cells and during immortalization. Cell, 1997, v. 90, p. 785-795.

128. Miniou P., Jeanpierre M., Bourc'his D., et al. Alpha-satellite DNA methylation in normal individuals and in ICF patients, heterogeneous methylation of constitutive heterochromatin in adult and fetal tissues. -Hum.Genet., 1997, v. 99, p. 738-745.

129. Miwa S. Triplet repeats strike again. Nature Genet., 1994, v. 6, p. 34.

130. Morin G.B. Recognition of a chromosome truncation site associated with alpha-thalassaemia by human telomerase. Nature, 1991, v. 353, p. 454-456.

131. Morin G.B. The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats. Cell, 1989, v. 59, 521-529.

132. Murakami H., Okayama H. Cell cycle checkpoint control. -Exp.Mol.Med., 1997, v. 29, p. 1-11.

133. Nakahara M., Yokozaki H., Yasui W., et al. Identification of concurrent germ-line mutations in hMSH2 and/or hMLHl in Japanese hereditary nonpolyposis colorectal cancer kindreds. Cancer Epidemiol.Biomarkers.Prev., 1997, v. 6, p. 1057-1064.

134. Nakamura Y., Ballard L., Leppert M., et al. Isolation and mapping of a polymorphic DNA sequence (pYNZ22) on chromosome 17p D17S30. -Nucleic Acid.Res., 1988, v. 16, p. 5707.

135. Nakamura Y., Lathrop M., O'Connell P., et al. A mapped set of DNA markers for human chromosome 17 Genomics, 1988, v. 2. p. 302-309.

136. Ng H.-H., Zhang Y., Hendrich B., et al. MBD2 is a transcriptional repressor belonging to the MeCPl histone deacetylase complex. Nature Genet., 1999, v. 23, 58-61.

137. Nishida N., Fukuda Y., Kokuryu H., et al. Accumulation of allelic loss on arms of chromosomes 13q, 16q and 17p in the advanced stages of human hepatocellular carcinoma. Int.J.Cancer, 1992, v. 51, p. 862868.

138. Odelberg S.J., Plaetke R., Eldridge J.R., et al. Characterization of eight VNTR loci by agarose gel electrophoresis. ~ Genomics, 1989, v. 5, p. 915924.

139. Offerhaus G.J., De Feyter E.P., Cornelisse C.J., et al. The relationship of DNA aneuploidy to molecular genetic alterations in colorectal carcinoma. Gastroenterology, 1992, v. 102, p. 1612-1619.

140. Ogunbiyi O.A., Goodfellow P.J., Gagliardi G., et al. Prognostic value of chromosome lp allelic loss in colon cancer. Gastroenterology, 1997, v. 113, p. 761-766.

141. Okano M., Bell D.W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell, 1999, v. 99, p. 247-257.

142. Okano M., Xie S., Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. (Letter). Nature Genet., 1998, v. 19, p. 219-220.

143. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF). Science, 1985, v. 230, p. 630632.

144. Patel U., Chen H.C., Banerjee S. Dinucleotide repeat polymorphisms at nine loci in sporadic colorectal cancer. Cell Mol. Biol. Res., 1994, v. 40, p. 683-691.

145. Phillips N.J., Ziegler M.R., Radford D.M., et al. Allelic deletion on chromosome 17pl3.3 in early ovarian cancer. Cancer Res., 1996, v. 56, p. 606-611.

146. Pieper A.A., Brat D.J., Krug D.K., et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-deficient mice are protected from streptozotocin-induced diabetes. -Proc.Nat. Acad. Sci., 1999, v. 96, p. 3059-3064.

147. Popanda O., Zheng C., Magdeburg J.R., et al. Mutation analysis of replicative genes encoding the large subunits of DNA polymerase alpha and replication factors A and C in human sporadic colorectal cancers. -Int.J.Cancer, 2000, v. 86, p. 318-324.

148. Praml C., Amler L.C., Dihlmann S., et al. Secretory type II phospholipase A2 (PLA2G2A) expression status in colorectal carcinoma derived cell lines and in normal colonic mucosa. Oncogene, 1998, v. 17, p. 2009-2012.

149. Praml C., Finke L.H., Herfarth C., et al. Deletion mapping defines different regions in lp34.2-pter that may harbor genetic information related to human colorectal cancer. Oncogene, 1995, v. 11, p. 13571362.

150. Prolla T. DNA mismatch repair and cancer. Current Opinion in Cell Biol., 1998, v. 10, p. 311-316.

151. Reichman C.T., Mayer B.J., Keshav S., Hanafusa H. The product of the cellular crk gene consists primarily of SH2 and SH3 regions. Cell Growth Differ., 1992, v. 3, p. 451-460.

152. Rhee I., Jair K.-W., Yen R-W. et al. CpG methylation is maintained in human cancer cells lacking DNMT1. Nature, 2000, v. 404, p. 10031007.

153. Riccio A., Aaltonen L.A., Godwin A.K., et al. The DNA repair gene MBD4 (MED1) is mutated in human carcinomas with microsatellite instability. (Letter) Nature Genet., 1999, v. 23, p. 266-268.

154. Robertson K.D., Ait-Si-Ali S., Yokochi T., et al. DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters. Nature Genet., 2000, v. 25, p. 338-342.

155. Rountree M.R., Bachman K.E., Baylin S.B. DNMT1 binds HDAC2 and a new co-repressor, DMAP1, to form a complex at replication foci. -Nature Genet., 2000, v. 25, p. 269-277.

156. Ruuls S.R., Sedgwick J.D. Unlinking tumor necrosis factor biology from the major histocompatibility complex, lessons from human genetics and animal models. Am.J.Hum.Genet., 1999, v. 65, p. 294-301.

157. Sandhu G.S., Aleff R.A., Kline B.C. Amplification of reproducible allele markers for amplified fragment length polymorphism analysis -Biotechniques, 1992, v. 12, p. 16-20.

158. Sankar M., Tanaka K., Kumaravel T.S., et al. Identification of a commonly deleted region at 17pl3.3 in leukemia and lymphoma associated with 17p abnormality. Leukemia, 1998, v. 12, p. 510-516.

159. Schultz D.C., Vanderveer L., Berman D.B., et al. Identification of two candidate tumor suppressor genes on chromosome 17pl3.3. Cancer Res., 1996, v. 56, p. 1997-2002.

160. Schwab M., Praml C., Amler L.C. Genomic instability in lp and Human malignances. Genes Chromosom.Cancer, 1996, v. 16, p. 211229.

161. Scully R., Anderson S.F., Chao D.M., et al. BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme. Proc.Nat.Acad.Sci., 1997, v. 94, p. 5605-5610.

162. Scully R., Ganesan S., Vlasakova K., et al. Genetic analysis of BRCA1 function in a defined tumor cell line. Molec. Cell, 1999, v. 4, p. 10931099.

163. Sharan S.K., Morimatsu M., Albrecht U., et al. Embiyonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. -Nature, 1997, v. 386, p. 804-810.

164. Sheikh M.S., Chen Y.Q., Smith M.L., Fornace A.J.J. Role of p21Wafl/Cipl/Sdil in cell death and DNA repair as studied using a tetracycline-inducible system in p53-deficient cells. Oncogene. 1997, v. 14, p. 1875-1882.

165. Simbulan-Rosenthal C.M., Haddad B.R., Rosenthal D.S., et al. Chromosomal aberrations in PARP -/- mice, genome stabilization in immortalized cells by reintroduction of poly(ADP-ribose) polymerase cDNA. Proc.Nat.Acad.Sci., 1999, v. 96, p. 13191-13196.

166. Smith D.R., Khine K., and Goh H.S. Allelic loss of the p53 gene in colorectal cancer. Ann.Acad.Med.Singapore, 1995, v. 24, p. 399-402.

167. Smith S., Giriat I., Schmitt A., de Lange T. Tankyrase, a poly(ADP-ribose) polymerase at human telomeres. Science, 1998, v. 282, p. 14841487.

168. Souza R.E., Appel R., Yin J. et al. Microsatellite instability in the insulin-like growth factor II receptor gene in gastrointestinal tumors. -Nature Genet., 1996, v. 14, p. 255-257.

169. Spandidos D.A., Glarakis I.S., Kotsinas A., et al. Ras oncogene activation in benign and malignant colorectal tumours. Tumori, 1995, v. 81, №3 Suppl, p. 7-11.

170. Speicher M.R. Microsatellite instability in human cancer Oncol.Res., 1995, v. 7, p. 267-275.

171. Speleman F., Van Camp G., Van Roy N. Reassignment of MYCL1 to human chromosome lp34.3 by fluorescence in situ hybridization. -Cytogenet. Cell Genet., 1996, v. 72. p. 189-190.

172. Stack M., Jones D., White G., et al. Detailed mapping and loss of heterozygosity analysis suggests a suppressor locus involved in sporadic breast cancer within a distal region of chromosome band 17pl3.3. -Hum.Molec.Genet. 1995, v. 4, p. 2047-2055.

173. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S., et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. New Eng.J.Med., 1997, v. 336, p. 1401-1408.

174. Sunahara M., Ichimiya S., Nimura Y., et al. Mutational analysis of the p73 gene localized at chromosome lp36.3 in colorectal carcinomas. -Int.J.Oncol., 1998, v. 13, p. 319-323.

175. Takanishi D.M.J.r., Angriman, Yaremko, et al. Chromosome 17p allelic loss in colorectal carcinoma. Clinical significance. Arch.Surg., 1995, v. 130, p. 585-588, discussion p. 588-589.

176. Tannergard P., Liu T., Weger A., et al. Tumorigenesis in colorectal tumors from patients with hereditary non-polyposis colorectal cancer. -Hum.Genet., 1997, v. 101, p. 51-55.

177. Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nature Genet., 1996, v. 12, p. 333-337.

178. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Lancet, 1993, v. 260, p. 816-819.

179. Thibodeau S.N., French A.J., Cunningham J.M., et al. Microsatellite instability in colorectal cancer, different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLHl. Cancer Res., 1998, v. 58, p. 17131718.

180. Thorlacius S., Olafsdottir G., Tryggvadottir L., et al. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes. Nature Genet., 1996, v. 13, p. 117-122.

181. Togo A.V., Suspitsin E.N., Grigoriev M.Y., et al. L-myc polymorphism in cancer patients, healthy blood donors and elderly, tumor-free individuals in Russia. Int.J.Cancer, 2000, v. 85, p. 747-750.

182. Tomlinson I.P., Ilyas M., Bodmer W.F. Allele loss occurs frequently at hMLHl, but rarely at hMSH2, in sporadic colorectal cancers with microsatellite instability. Br.J.Cancer, 1996, v. 74, p. 1514-1517.

183. Tomoda T., Kurashige T., Moriki T., et al. Enhanced expression of poly(ADP-ribose) synthetase gene in malignant lymphoma. -Am.J.Hemat., 1991, v. 37, p. 223-227.

184. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1988, v. 319, p. 525-532.

185. Wales M.M., Biel M.A., el Deiry W., et al. p53 activates expression of HIC-1, a new candidate tumour suppressor gene on 17pl3.3. Nat.Med., 1995, v. 1, p. 570-577.

186. Wang Q., Lasset C., Desseigne F., et al. Prevalence of germline mutations of hMLHl, hMSH2, hPMSl, hPMS2, and hMSH6 genes in 75 French kindreds with nonpolyposis colorectal cancer. Hum Genet., 1999, v. 105, p. 79-85.

187. White P.S., Maris J.M., Beltinger C., et al. A region of consistent deletion in neuroblastoma maps within human chromosome lp36.2-36.3. Proc.Nat.Acad.Sei., 1995, v. 92, p. 5520-5524.

188. Wright, W.E. and Shay, J.W. Telomere dynamics in cancer progression and prevention: fundamental differences in human and mouse telomere biology. Nat.Med.2000.Aug;6(8):849-51. 6:849-851, 2000.

189. Xu G.-L., Bestor T. H., Bourc'his D., et al. Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene. Nature, 1999, v. 402, p. 187-191.

190. Yan P., Saraga E.P., Bouzourene H., et al. Telomerase activation in colorectal carcinogenesis. J.Pathol., 1999, v. 189, p. 207-212.

191. Yoder J.A., Bestor T.H. A candidate mammalian DNA methyltransferase related to pmtlp of fission yeast. Hum.Molec.Genet. 1998, v. 7, p. 279-284.

192. Yoder J.A., Yen R.-W.C., Vertino P.M., et al. New 5-prime regions of the murine and human genes for DNA (cytosine-5)-methyltransferase. J.Biol.Chem., 1996, v. 271, p. 31092-31097.

193. Young J., Buttenshaw R., Butterworth L., et al. Association of the SS genotype of the L-myc gene and loss of 18q sequences with a worse clinical prognosis in colorectal cancers. Oncogene, 1994, v. 9, p. 10531056.

194. Young J., Searle J., Buttenshaw R. et al. An Alu VpA marker on chromosome I demonstrates that replication errors manifest at the adenoma-carcinoma transition in sporadic colorectal tumors. Genes Chromosom.Cancer, 1995, v. 12, p. 251-254.

195. Zakian V.A. Telomeres, beginning to understand the end. Science,1995, v. 270, p. 1601-1607.

196. Zborovskaya I., Gasparian A., Kitaeva M., et al. Simultaneous detection of genetic and immunological markers in non-small cell lung cancer, prediction of metastatic potential of tumor. Clin.Exp.Metastasis,1996, v. 14, p. 490-500.

197. Zhu J., Jiang J., Zhou W., Chen X. The potential tumor suppressor p73 differentially regulates cellular p53 target genes. Cancer Res., 1998, v. 58, p. 5061-5065.

198. Zhu L., Hathcock K.S., Hande P., et al. Telomere length regulation in mice is linked to a novel chromosome locus. Proc.Nat.Acad.Sci., 1998, v. 95, p. 8648-8653.

199. Zhu X.-D., Kuster B., Mann M., et al. Cell-cycle-regulated association of RAD50/MRE11 /NBS1 with TRF2 and human telomeres. Nature Genet., 2000, v. 25, p. 347-352.