Изменения экспрессии факторов роста эндотелия сосудов VEGF-C и VEGF-D и их рецепторов в некоторых злокачественных новообразованиях человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Шишкин, Александр Алексеевич

• Шишкин, Александр Алексеевич
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шишкин, Александр Алексеевич

Введение.стр.

Глава 1. Обзор литературы.стр.

Раздел 1.1. Ангиогенез, основные регуляторы.стр.

1.2. Семейство факторов роста эндотелия сосудов YEGF.стр.

1.2.1. Фактор роста VEGF-A.!.стр.

1.2.2. VEGF-C.стр.

1.2.3. VEGF-D.стр.

1.3. Рецепторы факторов роста семейства YEGF.стр.

1.4. Регуляция экспрессии генов факторов роста эндотелия семейства YEGF.стр.

Л 1.4.1. Общие сведения о регуляции экспрессии генов VEGF-C и VEGF-D.стр.

1.4.2. Регуляция экспрессии генов факторов роста VEGF ретиноидами.стр.

1.5. Экспрессия факторов роста эндотелия VEGF и их рецепторов в опухолях.стр.

1.5.2. Рак мочевого пузыря.стр.

4 1.5.3. Саркома Капоши.стр.

Глава 2. Материалы и методы.стр.

2.1. Выделение РНК из тканей опухолей и культивируемых клеток.стр.

2.1.2.0собенности выделения РНК из тканей.стр.

2.2. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR).стр.

2.2.1. Обратная транскрипция.стр.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция (PCR).стр.

2.3. Иммуногистохимическое окрашивание.стр.

2.4. Работа с культурами линий клеток человека.стр. г 2.5. Клинический материал, использованный в работе.стр.

2.5.1. Клинический материал, полученный от пациентов с меланомой и СК.стр.

2.5.2. Материал, полученный от больных раком мочевого пузыря человека.стр.

2.5.3. Характеристика линий клеток, использованных в работе.стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Экспрессия генов факторов роста эндотелия VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D и их рецепторов VEGFR-2 и VEGFR-3 в образцах саркомы Капоши.стр.

3.1.1. Изучение экспрессии исследуемых генов методом RT-PCR в образцах СК.стр.

3.1.2. Иммуногистохимическое исследование образцов саркомы Капоши.стр.

3.1.3. Экспрессия генов факторов роста эндотелия VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D и их рецепторов VEGFR-2 и VEGFR-3 в образцах меланомы и метастазов меланомы.стр.

3.1.4. Обсуждение.стр.

3.2. Экспрессия мРНК факторов роста эндотелия VEGF-C, VEGF-D, VEGF-A и их рецепторов VEGFR-2 и VEGFR-3 в образцах, полученных от пациентов с РМП.стр.

3.2.1. Введение.стр.

3.2.2. Изучение экспрессии мРНК факторов роста VEGF-C, VEGF-D, а также их рецепторов VEGFR-2 и VEGFR-3 в образцах опухолей, полученных от пациентов с I-II стадиями рака мочевого пузыря.стр.

3.2.3. Изучение экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A в образцах опухоли, полученных от пациентов с I-II стадиями РМП.стр.

3.2.4. Изучение экспрессии мРНК рецептора факторов роста эндотелия VEGFR-3, а также длинной изоформы этого рецептора VEGFR-3L в образцах, полученных от пациентов с I-II стадиями РМП.стр.

3.2.5. Изучение экспрессии мРНК генов факторов роста эндотелия и их рецепторов в образцах, полученных от пациентов с рецидивом заболевания.стр.

3.2.6. Изучение экспрессии генов VEGF-C и VEGF-D и их рецепторов VEGFR-2 и VEGFR-3 в рецидивах рака мочевого пузыря.стр.

3.2.7. Изучение экспрессии мРНК фактора роста VEGF-A и его рецептора VEGFR-2 в рецидивах рака мочевого пузыря.стр.

3.2.8. Изучение экспрессии мРНК VEGFR-3, а также длинной изоформы рецептора VEGFR-3L в образцах, полученных от пациентов с рецидивом заболевания.стр.

3.2.9. Экспрессия мРНК изучаемых генов в образцах нормальной ткани мочевого пузыря человека.стр.

3.2.10. Обсуждение.стр.

3.3 Исследование участия сигнального пути, опосредованного рецептором ретиновой кислоты RARa, в регуляции активности генов факторов роста эндотелия VEGF-C,

VEGF-D и их рецепторов.стр.

3.3.1. Характеристика линий клеток, использованных в работе.стр.

3.3.2. Экспрессия рецептора RARa в исследованных клетках.стр.

3.3.3. Экспрессия гена фактора роста эндотелия VEGF-A в клетках.стр.

3.3.4.Экспрессия мРНК фактора роста эндотелия VEGF-C в клетках.стр.

3.3.5. Экспрессия мРНК фактора роста эндотелия VEGF-D в клетках.стр.

3.3.6. Экспрессия гена рецептора VEGFR-3 в клетках.стр.

3.3.7. Экспрессия гена рецептора VEGFR-2 в клетках.стр.

3.3.8. Обсуждение.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения экспрессии факторов роста эндотелия сосудов VEGF-C и VEGF-D и их рецепторов в некоторых злокачественных новообразованиях человека»

Актуальность темы.

Введение.

Исследование факторов роста эндотелия сосудов семейства VEGF — одна из наиболее актуальных тем современной биологии и медицины. Для онкологии актуальность этой темы связана, а первую очередь, со способностью данных факторов индуцировать ангиогенез. Ангиогенез — процесс возникновения новых капилляров из предшествующей сосудистой сети — является необходимым условием для роста опухолей. Развитие новой сосудистой сети происходит под действием секретируемого клетками опухоли ангиогенного фактора роста VEGF-A, роль которого в неоангиогенезе опухолей доказана /FerraraN., 2003; Alitalo К., 2000/.

На данный момент семейство VEGF насчитывает 6 факторов роста: P1GF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и VEGF-E. VEGF-C и VEGF-D были открыты позже, чем VEGF-A, и их роль в жизнедеятельности как нормальных, так и опухолевых клеток и тканей исследована недостаточно. Факторы роста семейства VEGF, взаимодействуя со своими рецепторами, VEGFR, способны индуцировать миграцию, пролиферацию, дифференцировку клеток эндотелия. Известны три рецептора факторов роста семейства VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Существует специфичность взаимодействия факторов роста этого семейства со своими рецепторами, так: VEGF-A связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2, но не с VEGFR-3, тогда как VEGF-C и VEGF-D опосредуют свое действие через VEGFR-2 и VEGFR-3, но не через VEGFR-1 /Nicosia R., 1998/.

Один из рецепторов VEGF-C и VEGF-D - VEGFR-3 экспрессируется преимущественно клетками эндотелия лимфатических сосудов. Взаимодействуя с этим рецептором VEGF-C и VEGF-D вовлекаются в регуляцию лимфангиогенеза — процесса, влияющего на способность опухоли к метастазированию /Alitalo К., 2000/. В ряде работ найдена корреляция между повышением экспрессии VEGF-C, VEGF-D или VEGFR-3 и метастазированием опухолей в лимфоузлы /Zeng Y., 2004; Akagi К.,

2000; Niki T, 2000; Kitadai Y., 2001; Hashimoto I., 2001; Kurebayashi J., 1999/. С другой стороны, VEGF-C и VEGF-D, очевидно, могут участвовать в образовании кровеносных сосудов опухоли через связывание со вторым рецептором — VEGFR-2. Роль различных рецепторов в процессах ангиогенеза и лимфангиогенеза в оупухолях с участием VEGF-C и VEGF-D исследована недостаточно.

В лаборатории генетики опухолевых клеток в последние годы получены данные, позволяющие полагать, что при некоторых злокачественных новообразованиях экспрессия генов, кодирующих VEGF-C и его рецептор VEGFR-3, либо снижается при прогрессии заболевания, либо не повышается по сравнению с их экспрессией в нормальных тканях /Шушанов С., 2001/. Обнаружено, что в злокачественных опухолях щитовидной железы человека исчезает одна из изоформ рецептора VEGFR-3 - его длинная изоформа /Shushanov S., 2000/.

Известно в то же время, что экспрессия VEGF-A и его рецептора VEGFR-2 в злокачественных новообразованиях часто нарастает /Ferrara N., 2003; Alitalo К., 2000/. Сопоставление степени экспрессии генов разных факторов семейства VEGF на разных стадиях развития злокачественных новообразований может прояснить роль каждого из данных факторов в развитии опухолевого процесса. Такой подход может также привести к обнаружению новых молекулярных маркеров определенных этапов прогрессии новообразования.

Данная работа посвящена исследованию экспрессии генов VEGF-C и VEGF-D, а также генов, кодирующих их рецепторы VEGFR-2 и VEGFR-3 на разных стадиях развития опухолей мочевого пузыря и саркомы Капоши. Экспрессия генов VEGF-C,

VEGF-D, VEGFR-2 и VEGFR-3 при этих двух формах злокачественных новообразований была исследована мало или не исследована совсем (см. раздел

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шишкин, Александр Алексеевич

выводы.

1. Во всех исследованных образцах, полученных от пациентов с диагнозом рак мочевого пузыря (РМП), обнаружена мРНК всех исследованных генов факторов роста эндотелия (VEGF-C\ VEGF-D, VEGF-A) и их рецепторов (VEGFR-3 и VEGFR-2). Уровни экспрессии изучаемых генов различны. Уровень экспрессии VEGF-A высок во всех исследованных образцах РМП. В опухолях мочевого пузыря происходит активация VEGF-A по сравнению с нормальными тканями.

2. Обнаружена корреляция между высоким уровнем экспрессии мРНК VEGF-C в образцах РМП и высокой степенью анаплазии опухоли. Высокая экспрессия экспрессии VEGFR-3, рецептора для VEGF-C, встречается значительно чаще в первичных опухолях, чем при рецидивах.

3. На ранних стадиях развития саркомы Капоши мРНК VEGF-A и VEGF-C экспрессирована примерно одинаково во всех образцах, тогда как на более поздних стадиях уровни мРНК этих генов значительно различаются от образца к образцу.

4. Уменьшение экспрессии белка VEGFR-3 коррелирует с прогрессией саркомы Капоши. Различий в экспрессии рецептора VEGFR-2 между различающимися по стадиям заболевания группами образцов саркомы Капоши не обнаружено.

5. Гены VEGF-A и VEGF-D экспрессированы в большинстве исследованных культур клеток гемобластозов. Наиболее интенсивно экспрессирован VEGF-A. мРНК VEGF-C и VEGFR-2 не найдены в клетках гемобластозов дикого типа

6. Во всех сублиниях клеток гемобластозов, трансфецированных геном RARa, повышено количество мРНК RARa. Биологические характеристики трансфецированных сублиний свидетельствуют о том, что трансген функционален.

7. Повышенная экспрессия RARa в клетках Т-клеточного лейкоза сопровождается активацией экспрессии гена VEGF-C. Повышенная экспрессия RARa сопряжена с повышением экспрессии мРНК рецептора VEGFR-2 в клетках хронического миелолейкоза (линия K562/RAR), а также в клетках меланомы mS/RAR.

8. Наиболее часто повышенная экспрессия RARa в клетках гемобластозов сопровождается повышением экспрессии рецептора VEGFR-3.

9. Сигнальный путь, вовлекающий белок RARa, принимает участие в регуляции экспрессии VEGFR-3 в клетках гемобластозов разных типов дифференцировки и генов VEGF-C и VEGFR-2 в клетках гемобластозов определённых типов дифференцировки.

Заключение.

В данной работе исследована экспрессия генов, кодирующих факторы роста эндотелия сосудов семейства VEGF, а именно, VEGF-C, VEGF-D и их рецепторы VEGFR-2 и VEGFR-3 в опухолях человека различного происхождения. Исследовались образцы от пациентов с саркомой Капоши, а также несколько образцов меланом и метастазов меланомы. Впервые исследована экспрессия одновременно всех данных генов при раке мочевого пузыря человека. Впервые изучалось участие гена RARa в регуляции экспрессии данных генов в культурах клеток гемабластозов и культуре клеток меланомы человека. Экспрессию этих генов сравнивали с экспрессией VEGF-A, что позволяло судить об экспрессии в опухолевых клетках большинства членов семейства VEGF, играющих роль в развитии опухолей. Это давало возможность представить себе более или менее общую картину участия разных членов семейства VEGF в развитии опухолей.

Почти во всех образцах рака мочевого пузыря человека найдена экспрессия всех изученных генов. Уровни экспрессии генов значительно различались: мРНК VEGF-A и его рецептора VEGFR-2 обнаружены на высоком уровне, тогда как фактор роста VEGF-D и его рецептор VEGFR-3 экспрессированы на наиболее низком уровне. Экспрессия всех генов могла существенно различаться от образца к образцу. Таким образом, наблюдались существенные индивидуальные различия между пациентами. Тем не менее, наши данные позволяют сделать определенные обобщения.

Найдено, что в раках мочевого пузыря I-II стадий заболевания происходит активация экспрессии гена VEGF-A по сравнению с нормальной тканью мочевого пузыря. В нормальной слизистой мочевого пузыря экспрессия VEGF-A не найдена, тогда как во всех раках, как первичных, так и при рецидивах, обнаружена хорошо выраженная экспрессия данного гена. Это согласуется с данными об активации VEGF-A в ряде солидных опухолей /Ferrara N., 2003/. Высокие уровни экспрессии гена VEGF-A (не ниже уровней экспрессии контрольных генов) в раках подтверждает роль этого фактора роста как основного регулятора ангиогенеза опухоли /Alitalo К., 2003/.

119

Поскольку высокая экспрессия VEGF-A найдена нами уже при I-II стадиях РМП, можно думать, что активация VEGF-A необходима для достаточно ранних этапов развития этого заболевания.

Экспрессия гена VEGF-C существенно отличается от характера экспрессии VEGF-A, который активируется при переходе от нормы к раку, что не противоречит данным, полученным другими авторами /O'Brien Т., 1995/. В отличие от VEGF-A, образцами рака мочевого пузыря с самой высокой экспрессией мРНК VEGF-C оказались образцы с III степенью анаплазии. По-видимому, количество мРНК VEGF-C возрастает на поздних стадиях РМП, характеризующихся более высокой злокачественностью. Этот факт ранее известен не был. В принципе он не противоречит известной роли VEGF-C как фактора метастазирования /Bunone G., 1999; Tsurusaki Т., 1999; Akagi К., 2000; Niki Т., 2000; Hashimoto I., 2001; Alitalo К., 2000/. Нельзя исключить, что при РМП поздних стадий VEGF-C выполняет и другие функции — например, участвует в контроле размножения опухолевых клеток.

В различных исследованных образцах рака мочевого пузыря (нами исследованы образцы I-II стадий) экспрессия VEGF-A достаточно гомогенна от образца к образцу, что может свидетельствовать о том, что, экспрессируясь на высоком уровне, этот фактор роста особенно активен в начале заболевания, непосредственно в растущей опухоли. Для более поздних стадий, возможно, необходима работа других факторов и, как мы наблюдали, активируется ген VEGF-C.

В отличие от РМП, в образцах саркомы Капоши начальных стадий экспрессия как гена VEGF-A, так и гена VEGF-C выражена примерно в одинаковой степени у всех исследованных больных. Хотя мРНК VEGF-C меньше, чем VEGF-A, уровни экспрессии этих генов коррелируют между собой. При поздних стадиях заболевания не наблюдается корреляции экспрессии VEGF-A и VEGF-C. На III-IV стадиях СК экспрессия VEGF-A и VEGF-C у отдельных больных различается гораздо больше, чем на начальных стадиях. Данные относительно различий в экспрессии мРНК VEGF-A на разных стадиях СК подтверждены данными полученными при иммуногистохимическом исследовании экспрессии белка. Нужно заметить также, что как в образцах, взятых от больных РМП, так и в образцах СК всех исследованных стадий развития опухолей экспрессия гена VEGF-D отличалась от экспрессии генов VEGF-A и VEGF-C.

Таким образом, можно подытожить, что в солидных опухолях, исследованных нами, таких как саркома Капоши, меланома, рак мочевого пузыря, изученные факторы роста и их рецепторы могут экспрессироваться, и характер их экспрессии может различаться на разных стадиях заболевания. Это свидетельствует о том, что разные факторы роста семейства VEGF могут играть определённые роли в прогрессии этих заболеваний, и что эти роли различны.

Если же мы сравним экспрессию мРНК этих генов в гемобластозах и солидных новообразованиях человека, мы можем увидеть значительную разницу. Так мРНК фактора роста VEGF-A экспрессирована почти во всех исследованных нами линиях клеток гемобластозов, образцах ткани саркомы Капоши, и также во всех образцах рака мочевого пузыря. Также интересен уровень экспрессии данного гена. Во всех исследованных системах экспрессия мРНК VEGF-A определяется на том же уровне, что и уровни экспрессии контрольных генов. Такое большое количество мРНК гена VEGF-А может быть объяснено достаточно коротким временем полужизни мРНК VEGF-A, которое составлет около 1 часа и примерно в 4 раза меньше, чем время полужизни мРНК VEGF-C /Enholm В., 1997/. Нельзя исключить, что для поддержания определенного уровня синтеза белка VEGF-A необходимо, чтобы клетка поддерживала постоянно определеное количество данной мРНК. Ясно, однако, что в большинстве исследованных весьма разных новообразований ген VEGF-A экспрессирован. Мы нашли также, что ген VEGF-A не экспрессируется в нормальной ткани мочевого пузыря. Наши данные свидетельствуют о том, что VEGF-A необходим для существования опухолей, подтверждая известную идею о том, что VEGF-A — основной регулятор ангиогенеза при развитии новообразований человека, как для солидных опухолей, так и для лейкозов. Нельзя исключить, что этот фактор роста принимает участие также в стимуляции размножения малигнизированных клеток.

Остановимся на факторах роста и их рецепторах, на которые было направлено наше внимание. Так, ген фактора роста VEGF-C экспрессирован в тканях и солидных опухолей и в культуре клеток меланомы, тогда как он не обнаружен в изученных нами линиях клеток гемобластозов человека. Уровни экспрессии гена VEGF-C ниже, чем для гена VEGF-A, но и время полужизни мРНК этого гена выше, чем у VEGF-A /Enholm В., 1997/, что мы уже обсудили выше. Регуляция этих генов также различается (см. главу «Обзор литературы»). Различия в регуляции исследуемых генов мы могли наблюдать при изучении влияния гена RARa на экспрессию генов (глава 3.3).

Характер экспрессии изучаемых генов во всех исследованных линиях клеток гемобластозов отличается от таковых в линии клеток меланомы mS. Ни в одной из 4-ох линий гемобластозов не обнаружена экспрессия ни гена VEGF-C, ни гена его рецептора VEGFR-2, тогда как в клетках меланомы VEGF-C и VEGFR-2 экспрессированы на высоком уровне. Экспрессия гена рецептора VEGFR-3 обнаружена в 2-х из 4-х линиях гемобластозов человека, но не в линии клеток меланомы. Таким образом, для клеток меланомы в культуре мы видим хорошо выраженную экспрессию VEGFR-2 и трёх его лигандов, а именно VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Возможно, высокая экспрессия этого рецептора и трёх факторов роста клетками меланомы обеспечивает аутокринную регуляцию размножения этих клеток и, может вносить вклад в агрессивность и злокачественность, а также метастатический потенциал, присущие меланоме, что делает её чрезвычайно опасным заболеванием человека. В подтверждение этого соображения подчеркнем, что в материалах, полученных от больных меланомой нами также обнаружена экспрессия данных генов. К тому же мРНК VEGF-C была найдена нами в 100% образцов метастазов меланомы, что выше, чем в наших результатах, полученных при изучении образцов СК разных стадий и первичных меланом. Это соответствует данным литературы, показывающим, что VEGF-C вовлекается в процесс метастазирования, а его экспрессия коррелирует с появлением метастазов в опухолях человека различного гистогенеза.

Наши данные свидетельствуют в пользу того, что повышенная экспрессия гена RARa в клетках гемобластозов может таить в себе определенные опасности, среди которых выделим две. Во-первых, гиперэкспрессия RARa может сопровождаться увеличением экспрессии генов факторов роста эндотелия и их рецепторов. Это может привести как к усилению ангиогенеза при лейкозах, так и к образованию новых аутокринных петель, вовлекающих факторы роста семейства VEGF и их рецепторы. Вторая опасность может быть частным случаем вышесказанного и может заключаться в активации экспрессии каких-то определённых генов. Так в клетках Т-клеточного лейкоза линии H9/RAR нами обнаружена значительная активация экспрессии гена VEGF-C, которая к тому же значительно возрастала при добавлении лиганда RARa, транс-ретиноевой кислоты. Как описано в главе «Обзор литературы», VEGF-C может «спасать» клетки лейкозов от индукции апоптоза при добавлении к этим клеткам химио-терапевтических препаратов /Dias S., 2002/.

Таким образом, активация RARa в клетках Т-клеточного лейкоза может привести к возникновению популяции малигнизированных клеток, которая не только способна активировать ангиогенез путем выделения факторов роста эндотелия, но и сами эти факторы роста могут препятствовать действию противоопухолевых препаратов, вызывающих апоптоз. Обнаруженные нами различия в регуляции факторов роста эндотелия в линиях клеток гемабластозов разных типов дифференцировки могут дать новые сведения о возможностях терапии лейкозов человека ретиноидами.

Экспрессия длинной изоформы рецептора VEGFR-3L повторяла уровни экспрессии VEGFR-3g (общего домена для обеих изоформ) в большинстве случаев. Можно заключить, что экспрессия рецептора VEGFR-3 в раках мочевого пузыря представлена главным образом его длинной, «онкогенной» (см. «Обзор литературы») изоформой. Неожиданно оказалось, что у большинства пациентов с самой яркой экспрессией длинной изоформы рецептора, VEGFR-3L, возникли ранние рецидивы заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы показать, может ли высокий уровень экспрессии VEGFR-3L в образцах первичных раков служить фактором прогноза появления ранних рецидивов у больных с РМП.

При сравнении экспрессии большинства исследованных генов в первичных раках, рецидивах, метастазах рака почки в мочевой пузырь, не обнаружено каких-либо значительных различий между первичными и вторичными раками. Если же сравнить количество образцов с высокой экспрессией гена рецептора VEGFR-3, можно заметить, что 75% первичных раков и только 25% вторичных раков экспрессировали высокие уровни гена рецептора VEGFR-3. Таким образом, падение интенсивности экспрессии гена рецептора VEGFR-3 при раке мочевого пузыря человека может служить клиническим маркёром прогрессии заболевания.

Экспрессия белка VEGFR-3 при саркоме Капоши существенно падает на поздних стадиях заболевания, тогда как на ранних стадиях VEGFR-3 в веретеновидных (опухолевых клетках) саркомы Капоши экспрессирован достаточно интенсивно. Этот факт может служить дополнительным признаком диагностики стадийности заболевания при саркоме Капоши.

VEGFR-3 может экспрессироваться как клетками гемобластозов в культуре, так и клетками больных с различными лейкозами /Dias S., 2002/ и таким образом, этот рецептор может быть важным фактором, через который могут передаваться сигналы на пролиферацию клеток гемобластозов.

Полученные нами данные дают возможность лучше понять биологию факторов роста эндотелия и их рецепторов, а также роль этой системы факторов роста и их и рецепторов при различных новообразованиях человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шишкин, Александр Алексеевич, 2005 год

1. Аль-Шукри С.Х., Корнеев И.А., Общие принципы лечения больных раком мочевого пузыря. Значение клинических, гистологических и биологических факторов прогноза для выбора метода лечения. 2003 год, Практическая онкология, Т4, №4, стр. 204-213.

2. Воробьёв А.В. Классификация и диагностика рака мочевого пузыря, вопросы дифференциальной диагностики. 2003 год, Практическая онкология, Т4, №4, стр. 196-203.

3. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря. 2003 год, Практическая онкология, Т4, №4, стр. 191-195.

4. Канцерогенез. Руководство под редакцией член-корр. РАМН Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004.

5. Стромская Т.П., Рыбалкина Е.Ю. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином и их дифференцировка. 2003, Биологические мембраны, том 20, № 3, стр. 244-255.

6. Abdel-Majid R.M., Marshall J.S. Prostaglandin E2 induces degranulation-independent production of vascular endothelial growth factor by human mast cells. 2004, J. Immunology, 172(2), p. 1227-36.

7. Akagi К., Ikeda Y., Miyazaki M., Abe Т., Kinoshita J., Maehara Y., Sugimachi K. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression in human colorectal cancer tissues. 2000, Br. J. Cancer, 83(7), p. 887-91.

8. Akiyama H., Tanaka Т., Maeno Т., Kanai H., Kimura Y., Kishi S., Kurabayashi M. Induction of VEGF gene expression by retinoic acid through Spl-binding sites in retinoblastoma Y79 cells. 2002, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43(5), p.1367-74.

9. Alitalo K., Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. 2002, Cancer Cell, 1, p. 219-227.

10. Alsayed Y., Uddin S., Mahmud N., Lekmine F., Kalvakolanu D.V., Minucci S., Bokoch G., Platanias L.C. Activation of Racl and the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in response to all-trans-retinoic acid. 2001, J. Biol. Chem. 276(6), p.4012-9.

11. Andre Т., Kotelevets L., Vaillant J.C., Coudray A.M., Weber L., Prevot S., Pare R., *

12. Gespach C., Chastre E. Vegf, Vegf-B, Vegf-C and their receptors KDR, FLT-1 and FLT-4 during the neoplastic progression of human colonic mucosa. 2000, Int. J. Cancer, 86, p. 174-81.

13. Arasteh R., Hannah A. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in AIDS-Related Kaposi's sarcoma. 2000, The Oncologist, 5(suppl 1), 28-31.

14. Asahara Т., Isner J.M. Endothelial progenitor cells for vascular regeneration. 2002, J. Hematother. Stem Cell Res., 11(2), p. 171-8.

15. Asano A., Irie Y., Saito M. Isoform-specific regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) family mRNA expression in cultured mouse brown adipocytes. 2001, Mol. Cell Endocrinol., 174(1-2), p.71-6.

16. Baeuerle P.A., Baltimore D. NF-kappa B: ten years after. 1996, Cell, 87, p. 13-20.

17. Barillari G., Ensoli B. Angiogenic effects of extracellular human immunodeficiency virus type 1 Tat protein and its role in the pathogenesis of AIDS-associated Kaposi's sarcoma. 2002, Clin. Microbiol. Rev., 15(2), p. 310-26.

18. Ben-Av P., Crofford L.J., Wilder R.L., Hla T. Induction of vascular endothelial growth factor expression in synovial fibroblasts by prostaglandin E and interleukin-1: a potential mechanism for inflammatory angiogenesis. 1995, FEBS Letters, 372, p.83-7.

19. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch. 2003, Nat. Rev. Cancer, 3(6), p. 401-10.

20. Borg J.P., deLapeyriere O., Noguchi Т., Rottapel R., Dubreuil P., Birnbaum D. Biochemical characterization of two isoforms of FLT4, a VEGF receptor-related tyrosine kinase. 1995, Oncogene, 10(5), p. 973-84.

21. Boshoff C. Kaposi's sarcoma. Coupling herpesvirus to angiogenesis news; comment., 1998, Nature, 391,24-25.

22. Boshoff C, Weiss R. Cancer processes in immunodeficient populations: an introduction. 2001, Eur. J. Cancer, 37(10), p. 1202-8.

23. Brand N., Petkovich M., Krust A., Chambon P., Marchio A., Tiollais P., Dejean A. Identification of a second human retinoic acid receptor. 1988, Nature, 332, p. 850-853.

24. Brauers A., Jakse G. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer. 2000, J. Cancer Res. Clin. Oncol., vol.126., p.575-583.

25. Bussolino F., Mantovani A., Persico G. Molecular mechanisms of blood vessel formation. 1997, TIBS, 22, p. 251-256.

26. Cao Y., Linden P., Farnebo J., Cao R., Eriksson A., Kumar V., Qi J.H., Claesson-Welsh L., Alitalo K. Vascular endothelial growth factor С induces angiogenesis in vivo. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(24), p. 14389-94.

27. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. 2003, Nat. Med., 9(6), p. 653-60.

28. Chabannes E., Bernardini S., Wallerand H., Bittard H. Angiogenesis in bladder: prognosis indicator and therapeutic target. 2001, Prog. Urol., 11(3), p. 417-427.

29. Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S., Lee F., Culpepper J., Knowles D.M., Moore P.S. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. 1994, Science, v.266, p. 1865.

30. Chilov D., Kukk E., Taira S., Jeltsch M.M., Kaukonen J., Palotie A., Joukov V., Alitalo K. Genomic organization of human and mouse genes for vascular endothelial growth factor C. 1997, J. Biol. Chem., 272, p. 25176-83.

31. Chodak G.W., Scheiner C.J., Zetter B.R. Urine from patients with transitional cell carcinoma stimulates migration of capillary endothelial cells. 1981, North England Journal of Medicine, 305(15), p. 869-74.

32. Chow N.H., Liu H.S., Chan S.H., Cheng H.L., Tzai T.S. Expression of vascular endothelial growth factor in primary superficial bladder cancer. 1999, Anticancer Res., 19(5C), p.4593-7.

33. Cleaver O., Melton D.A. Endothelial signaling during development. 2003, Nature Med., 9(6), p.661-8.

34. Crew J.P., O'Brien Т., Bicknell R., Fuggle S., Cranston D., Harris A.L. Urinary VEGF and its correlation with bladder cancer recurrence rates. 1999, J. Urol., 161(3), p. 799-804.

35. Delabesse E., Oksenhendler E., Lebbe C., Verola O., Varet В., Turhan A.G. Molecular analysis of clonality in Kaposi's sarcoma. 1997, J. Clin. Pathol., 50(8), p. 664-8.

36. Dias S., Choy M., Alitalo K., Rafii S. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-Csignaling through FLT-4 (VEGFR-3) mediates leukemic cell proliferation, survival, and resistance to chemotherapy. 2002, Blood, 99(6), p.2179-84.

37. Diaz B.V., Lenoir M.C., Ladoux A., Frelin C., Demarchez M., Michel S. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human keratinocytes by retinoids. 2000, J. Biol.1. Chem., 275(1), p. 642-50.

38. Ensoli В., Gendelman R., Markham P., Fiorelli V., Colombini S., Raffeld M., Cafaro A., * Chang H.K., Brady J.N., Gallo R.C. Synergy between basic fibroblast growth factor and HIV-1

39. Tat protein in induction of Kaposi's sarcoma. 1994, Nature, Oct 20; 371(6499), p. 674-80.

40. Ensoli В., Nakamura S., Salahuddin S.Z., Biberfeld P., Larsson L„ Beaver В., Wong-Staal F., Gallo R.C. AIDS-Kaposi's sarcoma-derived cells express cytokines with autocrine and paracrine growth effects. 1989, Science, 243(4888), p. 223-6.

41. Farnebo F., Piehl F., Lagercrantz J. Restricted expression pattern of vegf-d in the adult and fetal mouse: high expression in the embyonic lung. 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun., 257, p. 891-894.

42. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. 1997, Endocr. Rev., 18, p. 4-25.

43. Ferrara N., Gerber H-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. 2003, Nat. Med., 9, p.669-676.

44. Folkman J. Angiogenesis: therapeutic implications. 1971, N. Engl. J. Med., v.285, pp.l 182-1186.

45. Fournier E., Dubreuil P., Birnbaum D., Borg J.P. Mutation at tyrosine residue 1337 abrogates ligand-dependent transforming capacity of the FLT4 receptor. 1995, Oncogene, 11 (5), p. 921-31.

46. Gallo R. The enigmas of Kaposi's sarcoma. 1998, Science, 282, p. 1837-1839.

47. Gallo R.C. Some aspects of the pathogenesis of HIV-1-associated Kaposi's sarcoma. 1998, J. Natl. Cancer Inst. Monogr., v. 23, p. 55-57.

48. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer. 2001, Crit. Rev. Oncol. Hemat., 37, p. 97-114.

49. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascular endothelial cells. 1998, J. Biol. Chem., 273(21), p. 13313-6.

50. Gerber H.P., Ferrara N. The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis. 2003, J. Mol. Med., 81(1), p. 20-31.

51. Giard D.J., Aaronson S.A., Todaro G.J., Arnstein P., Kersey J.H., Dosik H., Parks W.P. In vitro cultivation of human tumors: establishment of cell lines derived from a series of solid tumors. 1973, J. Natl. Cancer Inst., 51(5), p. 1417-23.

52. Giguere V. Retinoic acid receptors and cellular retinoid binding proteins: complex interplay in retinoid signaling. 1994, Endocr. Rev., 15, p. 61-79.

53. Gill P.S., Tsai Y.C., Rao A.P., Spruck C.H. 3rd, Zheng Т., Harrington W.A.Jr., Cheung Т., Nathvvani В., Jones P.A. Evidence for multiclonality in multicentric Kaposi's sarcoma. 1998, Proc. Nath. Acad. Sci. USA, Jul 7; 95(14), p. 8257-61.

54. Gimbrone M.A.Jr., Leapman S.B., Cotran R.S., Folkman J. Tumor angiogenesis: iris neovascularization at a distance from experimental intraocular tumors. 1973. J. Natl. Cancer Inst., 50(1), p. 219-28.

55. Hashimoto I., Kodama J., Seki N., Hongo A., Yoshinouchi M., Okuda H., Kudo T. Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer. 2001, Br. J. Cancer, 85, p. 93-97.

56. Ishikawa M., Kitayama J., Kazama S., Nagawa H. The expression pattern of vascular endothelial growth factor С and D in human esophageal normal mucosa, dysplasia and neoplasia. 2004, Hepatogastroenterology, 51(59), p. 1319-22.

57. Jenkins N.A., Woollatt E., Crawford J., Gilbert D.J., Baldwin M.E., Sutherland G.R., Copeland N.G., Achen M.G. Mapping of the gene for vascular endothelial growth factor-D in mouse and man to the X chromosome. 1997, Chromosome Res., 5(7), p. 502-5.

58. Jeon S.H., Lee S.J., Chang S.G. Clinical significance of urinary vascular endothelial growth factor in patients with superficial bladder tumors. 2001, Oncology Rep., 8(6), p. 1265-7.

59. Jingjing L., Xue Y., Agarwal N., Roque R.S. Human Muller cells express VEGF-183, a novel spliced variant of vascular endothelial growth factor. 1999, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 40(3), p. 752-9.

60. Joukov V., Sorsa Т., Kumar V., Jeltsch M., Claesson-Welsh L., Cao Y., Saksela O., Kalkkinen N., Alitalo K. Proteolytic processing regulates receptor specificity and activity of VEGF-C. 1997, EMBO Journal, v. 16 (13), p. 3898-3911.

61. Jussila L., Alitalo K. Vascular growth factors and lymphangiogenesis. 2002, Physiol. Rev., 82(3), p. 673-700.

62. Karkkainen M.J., Ferrell R.E., Lawrence E.C., Kimak M.A., Levinson K.L., McTigue M.A., Alitalo K., Finegold D.N. Missense mutations interfere with VEGFR-3 signalling in primary lymphoedema. 2000, Nat. Genet., 25(2), p. 153-9.

63. Karpanen Т., Egeblad M., Karkkainen M.J., Kubo H., Yla-Herttuala S., Jaattela M., Alitalo K. Vascular endothelial growth factor С promotes tumor lymphangiogenesis and intralymphatic tumor growth. 2001, Cancer Res., 61(5), p. 1786-90.

64. Kasahara Y., Tuder R.M., Taraseviciene-Stewart L., Le Cras T.D., Abman S., Hirth P.K., Waltenberger J., Voelkel N.F. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. 2000, J. Clin. Invest., 106(11), p. 1311-9.

65. Kastner P., Krust A., Mendelsohn C., Gamier J. M., Zelent A., Leroy P., Staub A., and Chambon P. Murine isoforms of retinoic acid receptor-y with specific patterns of expression. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 2700-2704.

66. Keck P.J., Hauser S.D., Krivi G., Sanzo K., Warren Т., Feder J., Connolly D.T. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF. 1989, Science, 246(4935), p.1309-12.

67. Kim K.J., Li В., Winer J., Armanini M., Gillett N., Phillips H.S., Ferrara N., Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. 1993, Nature, 362, p. 841-4.

68. Kini A.R., Peterson L.A., Tallman M.S., Lingen M.W. Angiogenesis in acute promyelocytic leukemia: induction by vascular endothelial growth factor and inhibition by all-trans retinoic acid. 2001, Blood, 15; 97(12), p. 3919-24.

69. Koeffler H.P., Billing R., Lusis A.J., Sparkes R., Golde D.W. An undifferentiated variant derived from the human acute myelogenous leukaemia cell line (KG-1). 1980, Blood, 56(2), p. 265-73.

70. Koeffler H.P., Golde D.W. Acute myelogenous leukemia: a human cell line responsive to colony-stimulating activity. 1978, Science. Jun 9; 200(4346):! 153-4.

71. Krupinski J., Kaluza J., Kumar P., Kumar S., Wang J.M. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke. 1994, Stroke, 25(9), p. 1794-8.

72. Ku D.D., Zaleski J.K., Liu S., Brock T.A. Vascular endothelial growth factor induces EDRF-dependent relaxation in coronary arteries. 1993, Am. J. Physiol., 265, H586-H592.

73. Kurebayashi J., Otsuki Т., Kunisue H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) family members in breast cancer. 1999, Jpn. J. Cancer Res., 90(9), p. 977-81.

74. Lange Т., Guttmann-Raviv N., Baruch L., Machluf M., Neufeld G. VEGF 162, a new heparin-binding vascular endothelial growth factor splice form that is expressed in transformed human cells. 2003, J. Biol. Chem., 278(19), p. 17164-9.

75. Lanotte M., Martin-Thouvenin V., Najman S., Balerini P., Valensi F., Berger R. NB4, a maturation inducible cell line with t(15;17) marker isolated from a human acute promyelocytic leukemia (M3). 1991, Blood, 77(5), p. 1080-6.

76. Leu A.J., Berk D.A., Lymboussaki A., Alitalo K., Jain R.K. Absence of functional lymphatics within a murine sarcoma: a molecular and functional evaluation. 2000, Cancer Res., 60(16), p. 4324-4327.

77. Leung D.W., Cachianes G., Kuang W.J., Goeddel D.V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. 1989, Science, 246(4935), p.1306-9.

78. Levy A.P., Levy N.S., Goldberg M.A. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia. 1996, J. Biol. Chem., 271(5), p. 2746-53.

79. Li N., Kanda K., Fukumori Т., Inoue Y., Nishitani M., Kanayama H., Kagawa S. Expression of vascular endothelial growth factor isoforms and platelet-derived endothelial cell growth factor in bladder cancer. 2000, Urol.Oncology, 6(1), p.10-15.

80. Lieber M., Smith В., Szakal A., Nelson-Rees W., Todaro G. A continuous tumor-cell line from a human lung carcinoma with properties of type II alveolar epithelial cells. 1976, Int. J. Cancer, 17(1), p. 62-70.

81. Liss C., Fekete M.J., Hasina R., Lingen M.W. Retinoic acid modulates the ability of macrophages to participate in the induction of the angiogenic phenotype in head and neck squamous cell carcinoma. 2002, Int. J. Cancer, 100(3), p.283-9.

82. Lozzio C.B., Lozzio B.B. Human chronic myelogenous leukemia cell-line with positive Philadelphia chromosome. 1975, Blood, 45(3), p. 321-34.

83. Lucia Altucci and Hinrich Gronemeyer. The promise of retinoids to fight against canccr. 2001, Nature Reviews Cancer, volume 1, p. 181-213

84. Luttun A., Carmeliet G., Carmeliet P. Vascular progenitors: from biology to treatment. 4 2002, Trends Cardiovasc. Med., 12(2), p. 88-96.

85. Mandriota S.J., Jussila L., Jeltsch M., Compagni A., Baetens D., Prevo R., Banerji S.,

86. Huarte J., Montesano R., Jackson D.G., Orci L., Alitalo K., Christofori G., Pepper M.S. Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis. 2001, EMBO J., 20, p. 672-682.

87. Mangelsdorf D.J., Borgmeyer U., Heyman R.A., Zhou J.Y., Ong E.S., Ого A.E., Kakizuka A., Evans R.M. Characterization of three RXR genes that mediate the action of 9-cis retinoic acid. 1992, Genes & Development, 6, p. 329-344.

88. Masood R., Cai J., Zheng Т., Smith D.L., Naidu Y., Gill P.S. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is an autocrine growth factor for AIDS-Kaposi sarcoma. 1997, Proc. Nath. Acad. Sci. USA, 94(3), 979-984.

89. Masood R., Cesarman E., Smith D.L., Gill P.S., Flore O. Human Herpesvirus-8-Transformed Endothelial Cells Have Functionally Activated Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor. 2002, Vol.160, No. 1, 23-29.

90. Melnyk O., Shuman M.A., Kim K.J., Vascular endothelial growth factor promotes tumor dissemination by a mechanism distinct from its effect on primary tumor growth. 1996, Cancer Res., 56, p. 921-4.

91. Millauer В., Shawver L.K., Plate K.H., Risau W., Ullrich A. Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative Flk-1 mutant. 1994, Nature, 367, p. 576-9.

92. Montaldo F., Maffe A., Morini M., Noonan D., Giordano S., Albini A., Prat M. Expression of functional tyrosine kinases on immortalized Kaposi's sarcoma cells. 2000, J. Cell. Physiology, Aug, 184(2), 246-54.

93. Nakamura S., Salahuddin S.Z., Biberfeld P., Ensoli В., Markham P.D., Wong-Staal F., Gallo R.C. Science. Kaposi's sarcoma cells: long-term culture with growth factor from retrovirus-infected CD4+ T cells. 1988, Oct 21; 242(4877): 426-30.

94. Nickoloff B.J., Griffiths C.E. The spindle-shaped cells in cutaneous Kaposi's sarcoma. Histologic simulators include factor XHIa dermal dendrocytes. 1989, Am. J. Pathol., 135(5), p.793-800.

95. Nicosia R. What Is The Role of VEGF-Related Molecules in Tumor Angiogenesis? 1998, American Journal of Pathology, vol. 153, No.l, p. 11-16.

96. Niki Т., Iba S., Tokunou M., Yamada Т., Matsuno Y., Hirohashi S. Expression of vascular endothelial growth factors А, В, C, and D and their relationships to lymph node status in lung adenocarcinoma. 2000, Clin. Cancer Res., 6(6), p. 2431-9.

97. O'Brien Т., Cranston D., Fuggle S., Bicknell R., Harris A.L. Different angiogenic pathways characterize superficial and invasive bladder cancer. 1995, Cancer Research, 55(3), p 510-513.

98. Ohm J.E., Carbone D.P. Immune dysfunction in cancer patients. 2002, Oncology (Huntingt). 16(1 Suppl. l),p. 11-8.

99. Orlandini M., Marconcini L., Ferruzzi R., Oliviero S. Identification of a c-fos-induced gene that is related to the platelet-derived growth factor/vascular endothelial growth factor family. 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93(21), p.l 1675-80.

100. Orlandini M., Oliviero S. In fibroblasts Vegf-D expression is induced by cell-cell contact mediated by cadherin-11. 2001, J. Biol. Chem., 276(9), p.6576-81.

101. Orlandini M., Semboloni S., Oliviero S. Beta-catenin inversely regulates vascular endothelial growth factor-D mRNA stability. 2003, J. Biol. Chem., 278(45), p.44650-6.

102. Pajusola K., Aprelikova O., Armstrong E., Morris S., Alitalo K. Two human FLT4 receptor tyrosine kinase isoforms with distinct carboxy terminal tails are produced by alternative processing of primary transcripts. 1993, Oncogene, 8 (11), p. 2931-2937.

103. Parada L.F., Tabin C.J., Shih C., Weinberg R.A. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene. 1982, Nature, Vol.297, p.474-478.

104. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in five continents, 1997, Vol. VII. IARC Scientific Publications, № 143, International Agency for Research on Cancer.

105. Partanen Т., Alitalo К, Miettinen M. Lack of lymphatic vascular specificity of vascular endothelial growth factor receptor 3 in 185 vascular tumors. 1999, Cancer, 86(11), p. 2406-12.

106. Petkovich M., Brand N.J., Krust A., Chambon P. A human retinoic acid receptor which belongs to the family of nuclear receptors. 1987, Nature, 330, 444-450.

107. Popovic M., Sarngadharan M.G., Read E., Gallo R.C. Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. 1984, Science, 224(4648), p. 497-500.

108. Rabkin C.S., Bedi G., Musaba E., Sunkutu R., Mwansa N., Sidransky D., Biggar R.J. AIDS-related Kaposi's sarcoma is a clonal neoplasm. 1995, Clin. Cancer Res., 1(3), p. 257-60.

109. Rabkin C.S., Janz S., Lash A., Coleman A.E, Musaba E, Liotta L, Biggar R.J, Zhuang Z. Monoclonal origin of multicentric Kaposi's sarcoma lesions. 1997, N. Engl. J. Med., 336, p.988.

110. Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissig B. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? 2002, Nat. Rev. Cancer., 2(11), p. 826-35.

111. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. 1997, Nature, 386(6626), p. 671-4.

112. Ristimaki A., Narko K., Enholm В., Joukov V., Alitalo K. Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C. 1998, J. Biol. Chem., 273(14), p.8413-8.

113. Rivard A., Silver M., Chen D., Kearney M., Magner M., Annex В., Peters K., Isner J.M. Rescue of diabetes-related impairment of angiogenesis by intramuscular gene therapy with adeno-VEGF. 1999, Am. J. Pathol., 154(2), p. 355-63.

114. Rocchigiani M., Lestingi M, Luddi A, Orlandini M, Franco B, Rossi E, Ballabio A, Zuffardi O, Oliviero S. Human FIGF: cloning, gene structure, and mapping to chromosome Xp22.1 between the PIGA and the GRPR genes. Genomics. 1998 Jan 15;47(2):207-16.

115. Saaristo A., Karpanen Т., Alitalo K. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis. 2000, Oncogene, 19, p. 6122-6129.

116. Salahuddin S.Z., Nakamura S., Biberfeld P., Kaplan M.H., Markham P.D., Larsson L., Gallo R.C. Angiogenic properties of Kaposi's sarcoma-derived cells after long-term culture in vitro. 1988, Science, Oct 21; 242, 430-3.

117. Salven P., Lymboussaki A., Heikkila P., Jaaskela-Saari H., Enholm В., Aase K., von

118. Euler G., Eriksson U., Alitalo K., Joensuu H. Vascular endothelial growth factors VEGF-B and VEGF-C are expressed in human tumors. 1998, Am. J. Pathol., 153(1), p. 103-8.

119. Sato K., Sasaki R., Ogura Y., Shimoda N., Togashi H., Terada K., Sugiyama Т.,

120. Kakinuma H., Ogawa 0., Kato T. Expression of vascular endothelial growth factor gene and its1.receptor (fit-1) gene in urinary bladder cancer. 1998, Tohoku J. Exp. Med., 185(3), p. 173-84.t

121. Schneider S.M., Offterdinger M., Huber H., Grunt T.W. Activation of Retinoic Acid Receptor a Is Sufficient for Full Induction of Retinoid Responses in SK-BR-3 and T47D Human Breast Cancer Cells. 2000, Cancer Res., 60(19), p. 5479-87.ч

122. Senger D., Galli S., Dvorak A., Perruzi C., Harvey V., Dvorak H. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. 1983, Science, 219, p.983-985.

123. Senger D., Perruzzi C., Feder J., Dvorak H. A highly conserved vascular permeability factor secreted by a variety of human and rodent tumor cell lines. 1986, Cancer Res., 46, p. 5629-5632.

124. Shushanov S., Bronstein M., Adelaide J., Jussila L., Tchipysheva Т., Jacquemier J., Stavrovskaya A., Birnbaum D., Karamysheva A. VEGFc and VEGFR3 expression in human thyroid pathologies. 2000, Int. J. Cancer, 86(1), p. 47-52.

125. Sica A., Saccani A., Mantovani A. Tumor-associated macrophages: a molecular perspective. 2002, Int. Immunopharmacol., 2(8), p.l045-54.

126. Skobe M., Hamberg L.M., Hawighorst Т., Shirner M., Wolf G.L., Alitalo K., Detmar M. Concurrent induction of lymphangiogenesis, angiogenesis and macrophage recruitment by VEGF-C in melanoma. 2001, Am. J. Pathol., 159, p. 893-903.

127. Skobe M., Hawighorst Т., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., Detmar M. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis. 2001, Nat. Med., 7, p. 192-198.

128. Stacker S.A., Caesar C., Baldwin M.E., Thornton G.E., Williams R.A., Prevo R., Jackson D.G., Nishikawa S., Kubo H., Achen M.G. VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics. 2001, Nat. Med., 7, p. 186-91.

129. Streeter E.H., Harris A.L. Angiogenesis in bladder cancer — prognostic marker and target for future therapy. 2002, Surgical Oncology, 11, 85-100.

130. Stromskaya T.P., Rybalkina E.Y., Shtil A.A., Zabotina T.N., Filippova N.A., Stavrovskaya A.A. Influence of exogenous RAR alpha gene on MDR1 expression and P-glycoprotein function in human and rodent cell lines. 1998, Br. J. Cancer, 77(11), p. 1718-25.

131. Sturzl M., Brandstetter H., Roth W.K. Kaposi's sarcoma: a review of gene expression and ultrastructure of KS spindle cells in vivo. 1992, AIDS Res Hum Retroviruses, 8(10), p.1753-63.

132. Theodorescu D. Molecular pathogenesis of urothelial bladder cancer. 2003, Histol. Histopathol., Vol.18., p.259-274.

133. Tsurusaki Т., Kanda S., Sakai H., Kanetake H., Saito Y., Alitalo K., Koji T. Vascular endothelial growth factor-C expression in human prostatic carcinoma and its relationship to lymph node metastasis. 1999, Br. J. Cancer, 80(1-2), p. 309-13.

134. Valtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajaniemi Т., Weich H., deWaal R., Alitalo K. VEGFR-3 and its ligand VEGF-C are associated with angiogenesis in breast cancer. 1999, Am. J. Pathol., 154, p. 1381-90.

135. Vincenti V., Cassano C., Rocchi M., Persico G. (1996). Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3. 1996, Circulation, 93,1493-1495.

136. Wang C., Chen F.Y., Gu C.H., Han J.Y., Zhong H., Zhong J.H., Teng Т., Ouyang R.R. Effect of ATRA and DNR on the expression and secretion of VEGF in leukemic cells. 2004, Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 25 (3), p. 171-174.

137. Wu W., Shu X., Hovsepyan H., Mosteller R.D., Broek D. VEGF receptor expression and signaling in human bladder tumors. 2003, Oncogene, 22(22), p.3361-70.

138. Yamada Y., Nezu J., Shimane M., Hirata Y. Molecular cloning of a novel vascular endothelial growth factor, VEGF-D. 1997, Genomics, 42(3), p. 483-8.

139. Ye J., Liu F.Q., Wu Y.P. The effect of all-trans retinoic acid and sodium selenite (Na2Se03) on VEGF and its receptor expression in HL-60 cells. 2004, Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 12 (2), p. 142-146.

140. Yu M.C., Skipper P.L., Tannenbaum S.R., Chan K.K., Ross R.K. Arylamine exposures and bladder cancer risk. 2002, Mutat.Res., Vol. 506-507, p.21-28.