Изменение активности транскрипционного фактора HSF1 при экспрессии онкогенов RAS: механизмы и роль в канцерогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Замкова, Мария Анатольевна

• Замкова, Мария Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Замкова, Мария Анатольевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Белки семейства Ras: структурная организация и биологические функции

Строение и внутриклеточная локализация белков Ras

Регуляция активности белков Ras

Эффекторы белков Ras

Биологические последствия конститутивной активации белков Ras

Влияние на пролиферацию теток

Подавление апоптоза

Модификация микроокружцния

Воздействие на подвижность клеток; связь с инвазией и метастазированием

Влияние на метаболизм

Транскрипционный фактор HSF1

Строение и активация HSF!

Строение HSF1

Активация HSF1

Позитивные и негативные регуляторы HSF1

Позитивные регуляторы активности HSF1

Негативные регуляторы активности HSF1

Биологические функции HSF1 и его роль в процессах канцерогенеза

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследования

г

Влияние активных форм белка Ras на уровень АФК и экспрессию генов сестринов

Влияние экспрессии Ras на активность транскрипционного фактора HSF 1

Влияние модификаций активности HSF1 на уровень АФК и экспрессию генов , ,

66

сестринов

Влияние изменений активности HSF 1 на размножение клеток in vitro

Влияние изменений активности HSFI на рост клеток in vivo

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Глава 5. Выводы

Список литературы

"й

Список сокращений

Abi 1 - Abelson interactor

AF-6 - ALL1 -fused gene from chromosome 6 protein

AIP1 - ASK-interacting protein

AP-1 - The activator protein

A PC - The anaphase promoting complex

A REG - Amphiregulin

ASK - Apoptosis signal-regulating kinase

ATF2 - Activating transcription factor

BAD - The Bcl-2-associated death promoter

BAG3 - Bcl-2 associated athanogene

BAK1 - BCL2-antagonist/kil 1er

Bcl-2 - B-çell lymphoma

Bcl-XL - B-çell lymphoma-extra .large

bFGF - Basic fibroblast growth factor

CaMKII - Calcium/calmodulin-de pendent protein kinase II

CAPRI - Ca(2+)-promoted Ras jnactivator

Cdc20 - Cell division cycle 20 ho-nolog

Cdk - Cyclin-dependent kinase

ChlP-seq - Chromatin Immunoprecipitation sequencing

CK2 - Casein kinase

CKI - Cyclin-dependent kinase inhibitor

CNK - Connector enhancer of KSR

COX-2 - Cyclooxygenase-2

CRM I - Chromosome region maintenance 1 protein

CRYAB - Crystallin, aipha-B

cryqf - Crystallin, alpha-F

DAF - Abnormal dauer formation protein

DTT - 1,4-Dithiothreitol

eEF 1A - Eukaryotic translation elongation factor 1A EGF 1 - Epidermal growth factor

Eps8 - Epidermal growth factor receptor pathway substrate

ErbB - Erythroblastic leukemia viral oncogene homolog

ERK1 - Extracellular signal-regulated kinase

FADD - Fas-associated death domain

Fgf7 - Fibroblast growth factor

Fkbp52 - FK506 (tacrolimus) binding grotein

FLIP - FADD-like mterleukin 1 -converting enzyme-inhibitory protein

FOXO - Forkhead box protein O

GAP - GTPase-activating protein

GDS - Guanine nucleotide dissociation stimulator

GEF - Guanine nucleotide exchange factor

GLUT1 - Glucose transporter

Grb2 - Growth factor receptor-bound protein

GRF - Guanine nucleotide-releasing factor

GRO1 - The chemokine growth-regulated oncogene

GRP - Guanyl-releasing protein

GSK-3 - Glycogen synthase kinase

HBEGF - Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor HDAC6 - Histone deaçetylase 6 H IF - Hypoxia-inducible factor

Hop - Homeodomain only protein

HSBP1 - Heat shock factor binding protein

HSE - Heat shock elements

HSF - Heat shock transcription factor

HSP - Heat shock protein

HSR 1 - The heat shock RNA-1

IAPs - The inhibitors of apoptosis

Icmtl - jsoprenylcysteine carboxymethyl transferase

IGF IR - Insulin-like growth factor i receptor

JNK - c-Jun N-terminal kinase

KSR - Kinase suppressor of Ras

lif - Leukemia inhibitory factor

MAD2 - Mitotic arrest deficient

MAPK. - Mitogen-activated protein kinase

MAPKAP - Mitogen-activated protein kinase-activated protein

Mcl-1 - Myeloid cell leukemia sequence

Mek - Mitogen-activated protein kinase kinase

MEKK1 - Mitogen-activated protein kinase kinase kinase

mTOR - Mammalian target of rapamycin

MYC - V-Myc myelocytomatosis viral oncogene homolog

NF1- Neurofibromatosis type

NF-kB - Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

p97/VCP - The 97-kDa valosin-containing protein

PAR4 - Prostate apoptosis respon se

PDGF - Platelet-derived growth factor

PDSM - Phosphorylation-dependent sumoylation motif

PI3K - Phosphojnositide-3 kinase

PIP2 - Phosphatidylinositol (4,5) biphosphate

PIP3 - Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate

PKA - Protein kinase A

PK.C - Protein kinase C

PKC-B - Protein kinase C beta type

PLK1 - Polo-like kinase

P-TEFb - Positive transcription elongation factor b

PH - Pleckstrin homology

PP - Protein phosphatase

RalBPl - Ral-binding protein

RASAL - RasGAP-activating-likc protein

RASSF5 - Ras association domain-containing family protein

RBD - Ras-binding domain

Rce 1 - Ras converting enzyme

REM - Ras-exchange motif

RGL - RalGDS like

RSK2 - Ribosomal protein S6 kinase

SAM68 - Src-associated in mitosis

SCF-Skpl (S-phase kinase-associated protein l)/cuIIin/F-box

SH - Src homology

SIRT1 - Silent information regulator

Sos - Son of sevenless homolog

SRF - Serum response factor

TGF - Transforming growth factor

Tiaml -T-cell lymphoma invasion and metastasis

TNF - Tumor necrosis factor

TRAP80 - Thyroid receptor-associated protein-80

uPA - Urokinase-type plasminogen activator

VEGF - Vascular endothelial grcnvth factor

p-TrCP - p-Transducin repeat-containing protein

АТФ - Аденозинтрифосфат

АФК - Активные формы кислорода

ГДФ - Гуанозиндифосфат

ГТФ - Гуанозинтрифосфат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение активности транскрипционного фактора HSF1 при экспрессии онкогенов RAS: механизмы и роль в канцерогенезе»

Введение

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования возникают в результате накопления в какой-либо из клеток организма мутаций в генах, продукты которых контролируют важнейшие аспекты ее жизнедеятельности - размножение, дифференцировку, метаболизм и др. В настоящее время известны сотни генов, так или иначе принимающих участие в процессах канцерогенеза. Однако многие детали молекулярных событий, ответственных за неопластическую трансформацию клеток при тех или иных первичных нарушениях генома и закономерности дальнейшей опухолевой прогрессии мутантных клонов с различным генетическим ландшафтом изучены недостаточно. Между тем их выяснение должно привести к более глубокому пониманию молекулярных механизмов канцерогенеза, идентификации новых перспективных мишеней для таргетной терапии новообразований, разработки новых способов ингибирования опухолевой прогрессии и, как результат, улучшению результатов лечения онкологических заболеваний.

Онкогены семейства R/ÍS (I-I-RAS, K-RAS, N-RAS) являются генами, мутации в которых наиболее часто встречаются в различных новообразованиях человека. Кодируемые этими генами белки Ras регулируют размножение, миграцию, жизнеспособность, метаболизм и дифференцировку клеток. При этом в зависимости от клеточного контекста, условий микроокружения и внутриклеточного уровня белков Ras, их влияние на судьбу клетхи может сильно варьировать, и, в частности, либо способствовать неопластической трансформации, либо вызывать необратимую остановку клеточного цикла, старение и смерть клеток. В настоящее время, несмотря на многочисленные попытки, эффективных методов ингибирования действия онкогенного Ras в клинической практике не существует. Поэтому пополнение фундаментальных знаний о регуляции и функционировании онкобелков Ras имеет большое значение для поиска эффективных путей подавления вызываемой ими опухолевой профессии.

Ранее в лаборатории цитогенетики НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН было обнаружено, что экспрессия мутантных онкобелков Ras приводит к уменьшению экспрессии генов сестринов, контролирующих антиоксидантную активность пероксиредоксиноз, и, как следствие, к увеличению внутриклеточного содержания активных форм кислорода (АФК), воздействующих на многие аспекты жизнедеятельности клеток. Кроме того, с помощью биоинформатичсского анализа, было установлено, что промоторы генов сестринов содержат потенциальные HSF1-респонснвные элементы. HSF1 -транскрипционный фактор, регулирующий синтез белков теплового шока, - в настоящее время рассматривается некоторыми исследователями в

качестве новой перспективной мишени противоопухолевой таргетной терапии. Однако имеющиеся в литературе данные о роли HSF1 в процессах канцерогенеза весьма противоречивы. Выяснение закономерностей функционирования HSF1 в клетках, трансформированных онкобелками Ras, и изучение влияния на опухолевый рост различных модификаций функции HSF1, может внести существенный вклад в поиск новых эффективных способов кнгибирования опухолевой прогрессии.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось изучение влияния экспрессии онкогенов RAS на активность транскрипционного фактора HSF1 и оценка биологических последствий различных изменений активности HSF1 в нормальных, иммортализованных и опухолевых клетках человека.

Для достижения поставленной цели были выдвинуты следующие задачи:

1. Изучить влияние экспрессии мутантных форм онкобелка Ras на активность транскрипционного фактора HSF1 в нормальных фибробластах (ФЧ) и иммортализованных керлтиноцитах (НаСаТ).

2. Исследовать влияние экспрессии мутантных форм онкобелка Ras на внутриклеточное содержание активных форм кислорода (АФК) и экспрессию генов сестринов в ФЧ и НаСаТ; изучить связь изменений уровня АФК и экспрессии генов сестринов с изменениями транскрипционной функции HSF1.

3. Создать лентивирусные векторы, экспрессирующие различные мутантные формы HSF1 (конститутивно-активную, доминантно-негативную); с помощью трансдукции созданных векторов изучить влияние разных модификаций функции HSF1 на уровень АФК и экспрессию генов сестринов в различных типах клеток (ФЧ, НаСаТ, рак ободочной кишки НСТ116, фибросаркома НТ1080).

4. Изучить влияние различных модификаций функции HSF1 на скорость роста клеток разных типов в культурах in vitro.

5. Изучить влияние различных модификаций функции HSF1 на кинетику роста и васкуляризацию ксенографтов опухолевых клеток человека в бестимусных мышах.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Выполненные исследования позволили получить ряд приоритетных результатов.

Впервые установлено, что экспрессия активных форм онкобелка Ras повышает

внутриклеточное содержание АФК, репрессируя ген SESN3 счет изменения активности

регулирующего его транскрипционного фактора HSF1. Выявлено противоположное

действие онкобелка Ras на транскрипционную активность HSF1 в различных клеточных контекстах, в частности в нормальных фибробластах и иммортализованных кератиноцитах человека. Обнаружено, что противоположные изменения активности HSF1 - увеличение активности в кератиноцитах и понижение активности в фибробластах - ведут в данных клеточных контекстах к сходным последствиям: репрессии гена SESN3, повышению внутриклеточного уровня АФК, активации ингибитора циклинзависимых киназ p21CipI/WafI и замедлению скорости роста клеток in vitro. Продемонстрировано ингибирующее влияние избирательного подавления экспрессии гена SESN3 на скорость роста культивируемых клеток.

При изучении влияния различных модификаций функции HSF1 на кинетику роста ксенографтов рака ободочной кишки человека НСТ116 в бестимусных мышах показано, что ингибирование транскрипционной активности HSF1 увеличивает скорость опухолевого роста, а активация функции HSF1 приводит к противоположному эффекту. Эти эффекты, по крайней мере, частично, связаны с изменениями активности ключевых регуляторов клеточного цикла и ангиогенеза — белков Erkl/2 и HIF-la. Таким образом, предлагаемое в качестве нового терапевтического подхода ингибирование функции HSF1 приводит в исследованной модели не к замедлению, а к ускорению опухолевого роста, тогда как активация функции HSF1, наоборот, замедляет опухолевую прогрессию. Противоположные1 эффекты ингибирования активности HSF1 на скорость роста опухолевых клеток, полученные на разных моделях/клеточных линиях в условиях in vitro и in vivo, указывают на необходимость проведения более углубленных исследований для оценки возможности и путей использования транскрипционного фактора HSF1 в качестве терапевтической мишени.

Глава 1. Обзор литературы Белки семейства Ras: структурная организация и биологические функции

Строение и внутриклеточная локализация белков Ras

У млекопитающих Ras суперсемейство малых ГТФазных белков содержит около 150 белков. В зависимости от строения и функций оно делится на 6 семейств: Ras, Rho, Rab, Ran, Rad и Arf. Семейство белков Ras, в свою очередь, делится на следующие подсемейства: Rap, R-Ras, Ral и Ras [55]. У млекопитающих найдено три гена подсемейства Ras (H-Ras, K-Rtts, N-Ras), которые располагаются на разных хромосомах. Эти гены кодирует четыре схожих по структуре белка: H-Ras, N-Ras, K.-Ras4A (189 аминокислот) и K-Ras4B (188 аминокислот). А и В изоформьт белка K-Ras образуются за счет альтернативного сплайсинга четвертого экзона гена K-Ras. Гены H-Ras и K-Ras являются клеточными аналогами генов вирусов саркомы Харвея и Кирстена, соответственно; N-RAS экспрессируется в тканях нейробластомы человека [14].

Подсемейство Ras считается наиболее часто мутируемым классом онкогенов в опухолях человека. Мутации (12, 13, 61 аминокислотные остатки), приводящие к активации белков Ras, обнаруживаются в 33% всех опухолей человека. Мутации в гене К-RAS ассоциированы с 21,6% всех типов рака человека, в гене N-Ras — с 8%, а в гене H-Ras -с 3,3% [12].

Основываясь на сравнении первичных последовательностей эт1гх белков, в них можно выделить три протяженных участка. Первый, одинаковый у всех белков Ras, находится на N-конце и состоит из 86 аминокислотных остатков. Внутри него находится основной эффекторный домен (аминокислоты с 32 по 40), с помощью которого Ras взаимодействует со всеми своими эффекторами. Второй участок, состоящий из 80 аминокислотных остатков, несколько различается у разных белков Ras (85% гомологии между двумя любыми белками Ras). Эти два участка содержат консенсусные последовательности, участвующие в связывании фосфата/Mg'^ или ГДФ/ГТФ [200, 226]. Последний С-концевой участок (со 165 аминокислоты) является гипервариабельным. В нем не обнаружено гомологии в последовательности между различными вариантами белков Ras, за исключением только одного консервативного мотива СААХ (С - цистеин, А — алифатическая аминокислота, X - любая аминокислота) на самом С-конце белков, который присутствует у всех членов подсемейства Ras и участвует в посттрансляционном процессинге [14, 108].

Белки Ras локализованы на внутренней стороне плазматической мембраны, где они могут эффективно взаимодействовать как со своими активаторами, так и с эффекторами. Для ассоциации белков Ras с мембраной необходима посттрансляционная модификация их С-конца. В этом процессе критическую роль играет мотив СААХ. На первом этапе с помощью фермента фарнезилгрансферазы происходит образование ковалентной связи между изопреноидом фарнезилом (С 15) и цистеиновым остатком в мотиве СААХ. Пренилирование цистеина является сигналом для локализации белка на цитозольной стороне эндоплазматического ретикулума и двух последующих модификаций: (1) эндопротеолитического удаления последовательности ААХ, катализируемого Ras-конвергирующим ферментом-1 (Reel) и (2) карбоксиметилирования теперь ставшего терминальным изопренилированного цистеинового остатка с помощью фермента изопренилцистеин карбоксиметилтрансферазы-1 (Icmtl) [12]. Модификации мотива СААХ являются необходимым, но недостаточным условием для связывания белков Ras с внутренней стороной плазматической мембраны. Для функционирования белков Ras и их стабильного взаимодействия с мембраной также необходимы сигналы, поступающие из гипервариабельного района, расположенного перед мотивом СААХ. Для белков H-Ras, N-Ras и K-Ras4A этими вторичным сигналом служит образование дополнительной ковалентной связи между пальмитиновой жирной кислотой и остатком цистеина в мотиве СААХ. K-Ras4B содержит домен, состоящий из многоосновных аминокислот, в основном это остатки лизина, который и является вторичным сигналом для его связывания с мембраной [12, 14].

Различные формы белков Ras взаимодействуют с разными участками плазматической мембраны, что обуславливается не только наличием у них уникального «якорного» мотива, но и различием в механизмах доставки белков к мембране. Например, белок H-Ras взаимодействует преимущественно с холестерол-богатыми микродоменами плазматической мембраны. Бепки H-Ras и N-Ras транспортируются к мембране через аппарат Гольджи, где они подвергаются пальмитилированию, тогда как K-RasB, вследствие наличия у него участка, состоящего из многоосновных аминокислот, из эндоплазматического ретикул>ма напрямую направляется к мембране, минуя аппарат Гольджи [14].

Регуляция активности белков Ras

Как было отмечено выше, суперсемейство Ras представляет собой малые ГТФазные белки, которые активны в ГТФ-связанном и неактивны в ГДФ-связанном состоянии. Активное/неактивное состояние регулируется двумя типами регуляторных

белков: GEF, обменивающих ГДФ на ГТФ, и GAP, осуществляющих гидролиз ГТФ до ГДФ. Таким образом, белки GEF являются положительными регуляторами активности белков Ras, а белки GAP, соответственно, отрицательными. При этом для каждого члена суперсемейства Ras существует свой набор регуляторных белков, которые могут связываться с ним с разной степенью аффинности. GAPs и GEFs являются многодоменными белками. Многие из этих доменов представляют собой участки для связывания белков или липидов, что указывает на то, что они служат в качестве сигналов локализации и/или предоставляют «площадку» для формирования белковых комплексов [22].

Для эффективного гидролиза ГТФ, осуществляемого белками GAP, критическое значение имеют следующие моменты: правильная ориентация атакующей молекулы воды и ее поляризация; «захват» этой молекулы из активного сайта, а также стабилизация переходного состояния. Так, например, результатом мутации глутамина-61 в белке Ras, участвующего в координации молекулы воды, является невозможность осуществления GAP-индуцируемого гидролиза [22]. В семейство белков RasGAP, являющихся негативными регуляторами активности Ras, входят следующие белки: р120, NF1, RASAL, CAPRI, а также AIP1. pi20 является наиболее изученным представителем RasGAP. Он имеет комплексную модулярную структуру и состоит из С-концевого каталитического GAP домена, участвующего во взаимодействии с ГТФазами; двух аминоконцевых SH2 доменов, фланкирующих SH3 домен, а также РН домена и кальций-зависимого фосфолипид связывающего домена, необходимого для связывания с внутренней стороной плазматической мембраны. На N-конце он также содержит последовательность, богатую пролином и участвующую во взаимодействии с представителями семейства Src киназ [72]. Наличие домена GAP необходимо и достаточно для гидролиза RasFT®. Однако для приобретения полной каталитической активности и эффективной стимуляции гидролиза на внутренней стороне плазматической мембраны важно взаимодействие p!20GAP с другими факторами. Например, одним из таких факторов является PDGF. Он связывается со своим рецептором, что приводит к аутофосфорилированию его (рецептора) цитоплазматического домена и взаимодействию со вторым доменом SH2 белка pl20GAP. Подобным образом pl20GAP может связываться и с активированным рецептором эпидермального фактора роста (EGF). Взаимодействие p120GAP с рецепторами является общим механизмом, стимулирующим последующий гидролиз ГТФ, осуществляемый GAP доменом [72].

Нейрофибромин (NF1) является продуктом гена опухолевого супрессора NF1. Инактивация NF1 приводит к гиперактивности белков Ras в опухолевых клетках. В

клетках нейрофибросаркомы, а также клетках, полученных от больных лейкемией, наблюдается снижение GAP активности белка NF1 и повышение уровня RasTTO. что приводит к последующей активации его эффекторов. GAP домен нейрофибромина гомологичен таковому у белка pl20GAP, однако их совместная экспрессия во многих типах тканей говорит об их функциональных различиях. Так, нейрофибромин имеет более низкие Км и /Скат для связывания RasTTcD и для гидролиза ГТФ, соответственно, что указывает на его высокую эффективность при низких концентрациях RasíT®, тогда как pl20GAP функционирует при более высоком содержании RasíTO, а также активируется в ответ на сигналы, поступающие от факторов роста [72].

GAP белки RASAL и CAPRI являются Са2+ -зависимыми; их транслокация на

2+

плазматическую мембрану индуцируется повышением содержания Ca . Однако механизмы ответа несколько различаются: RASAL, следуя колебаниям в уровне кальция, постоянно перемещается между мембраной и цитозолем, тогда как CAPRI остается связанным с мембраной после кальций-зависимой стимуляции [22].

AIP 1, недавно открытый член семейства RasGAP, участвует в TNF-индуцируемой активации ASK1, являющегося активатором JNK- и р38 МАРК-сигнальных каскадов, способствуя диссоциации комплекса ASK1 с его ингибитором 14-3-3 [98, 239].

Белки GEFs катализируют диссоциацию ГДФ от G-белков путем модификации ; нуклеотид-связывающего сайта, что приводит к ослаблению связи между ними, высвобождению ГДФ и последующей замене его на ГТФ. Сродство G-белков к ГДФ и ГТФ одинаково, поэтому результатом увеличения содержания ГТФ-связанной формы является в 10 раз по сравнению с ГДФ повышенная концентрация ГТФ в клетке [22]. RasGEFs представляют собой достаточно многочисленную группу белков, которая включает в себя белки Sosl и 2, GRF1 и 2, Ost, GRP и др. [172]. Белок Sosl, а также родственный ему белок Sos2. состоят из N-концевого гистон-связывающего домена, RacGEF каталитического домена, соединенного с доменом РН, домена REM, RasGEF каталитического домена и С-концевого участка, богатого пролином. Факторы роста вызывают активацию белков Sos и их перемещение к плазматической мембране, где располагаются их мишени - Г'ГФазы. В этой транслокации участвует адапторный белок | Grb2, который взаимодействует, с одной стороны, своим SH2 доменом с фосфорилированным по тирозину рецептором, а с другой, SH3 домен Grb2 образует связь с богатой пролином С-концевой областью белков Sos. Перемещение Sos к мембране негативно контролируется киназой Erk (по принципу обратной связи), которая, фосфорилируя Sos по аминокислотным остаткам в С-концевом участке, разрушает белковый комплекс Grb2-Sos [16, 222]. Удаление N- и/или С-концевого участка белков Sos

приводит к его активации, что указывает па то, что в отсутствие стимуляции Sos, как и многие другие белки GEF, находится в аутоингибированной конформации. Взаимодействие адапторного белка Grb2 с С-концевой областью способствует изменению этой конформации и активации Sos. В аутоингибировании N-конца белков Sos участвует RacGEF каталитический домен. Активация белков Sos может также осуществляться за счет аллостерических взаимодействий, в частности, ЯаэГТФ может напрямую связываться с доменом REM, тем самым изменяя конформацию белка и разрушая взаимодействие между RacGEF каталитическим доменом и доменом REM [198]. Выбор между RacGEF и RasGEF активностями Sos может частично осуществляться за счет взаимодействия с различными адапторными белками. Так, например, в активации RasGEF участвует белок Grb2, тогда как для приобретения RacGEF активности необходим комплекс белков, содержащий адаптеры Abi 1 и E;,ps8 [189]. Таким образом, белки Sos являются связующим звеном, через которое осуществляется координация активации белков Ras и Rae в ответ на сигналы, поступающие от факторов роста. Недавно был предложен еще один механизм pei-уляции активности белков Sos [241]. В ответ на активацию эпидермального фактора роста происходит присоединения фосфатидной кислоты, образованной активированной фосфолипазой D2, к РН домену белка Sos, последующее перемещение Sos к плазматической мембране и активация белков Ras.

Мутации в белках GEF и GAP ассоциированы со многими болезнями, включая онкологические [16]. Так, например, мутации в гене NF1 приводят к развитию нейрофиброматоза первого типа, распространенного заболевания, характеризующегося повышением риска образования злокачественных опухолей нервных тканей [15]. Нарушение функционирования белков Sos вызывает развитие наследственного фиброматоза десен [100]. Мутации в генах некоторых RhoGEF белков приводят к развитию Х-сцепленной умственной отсталости [144], а нарушения функций белков Dock (GEF белки) — к развитию рака [203].

Активированный Ras дапсе взаимодействует со своими белками-мишенями, иначе называемыми эффекторами (рис. 1).

фактор роста

/

i , / n.

[¡Щ [FORKHEAfl |РКЭ

транскрипция реорганизация цитоскелета трансляция

прогргссия клето <иого цикла транс <рилция

Рисунок 1. Процесс активации белка Ras на плазматической мембране и его эффекторы.

Эффекторы белков Ras

Активированный Ras, взаимодействуя с белками-мишенями, индуцирует активацию множества сигнальных путей. Эффекторами RasTTO является большая группа белков, многие из которых бьли обнаружены недавно, включающая белки RAF, PI3K, семейство RalGDS, Tiaml, p120GAP, NF1, MEKK1, Rinl, AF-6, PKC-B, Norel (RASSF5), Canoe и др. [34]. Разные белки Ras могут регулировать различные члены одно и того же семейства эффекторных белков. Разные изоформы Ras имеют количественные и качественные отличия в своей способности взаимодействовать с определенным эффектором; эффекторы, в свою очередь, могут являться мишенями для одних белков семейства Ras и не взаимодействовать с другими членами этого семейства. Такое селективное взаимодействие имеет очень важные биологические последствия [180].

Все эффекторы белков Ras содержат Ras-связывающий домен (RBD). Исходя из последовательности аминокислот (примерно 100 аминокислотных остатков), составляющей этот домен, RBE>s были разделены на три класса: (1) домен, содержащийся в белках Raf или Tiaml, (2) PI3K-RBD и (3) Ras-ассоциированный домен, обнаруженный в большинстве других эффекторов [176]. Несмотря на то, что все три класса доменов практически не имеют гомологии в первичной последовательности, все они обладают топологией, схожей с укладкой убиквитина, которая характеризуется Рофоф четвертичной

структурой. Такая общая для разных эффекторов топология Ras-связывающего домена объясняет одинаковый механизм взаимодействия белков Ras со своими мишенями [103].

Первым из идентифицированных Ras-зависимых сигнальных путей является Raf-Mek-Erk путь. Семейство белков Raf, состоящее из A-Raf, B-Raf и Raf-1 (также известен под названиями C-Raf или C-Raf-1), представляет собой серин/треониновые киназы, которые связываются с эффекторным участком RasPTO, что индуцирует их транслокацию к плазматической мембране. Дальнейшая активация белков Raf связана, в первую очередь, с фосфорилированием определенных аминокислотных остатков протеинкиназами, в частности протеинкиназой С (РКС). Активный Raf фосфорилирует киназы Mekl и Мек2, которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют регуляторные киназы Erkl/2 [56]. Процесс фосфорилирования белков ERK1/2 способствует их гомодимеризации и транслокации в ядро, где они путем фосфорилирования индуцируют активацию ряда транскрипционных факторов, включая p62/EIk-l, Ets-2 и Jun [34, 124]. Киназы ERK1/2, влияют па многие клеточные процессы; в число их мишеней, помимо транскрипционных факторов, также входят рибосомальные белки, различные ферменты, белки цитоскелета и т.д. [167]. Белки семейства Raf отличаются по своей способности к активации Mek-ERK сигнального пути. Так, B-Raf обладает наиболее высокой базальной киназной активностью, а также легче всего вступает во взаимодействия с белками Ras и активируется в ответ на внеклеточные стимулы. Активация белков A-Raf и Raf-1 схожа между собой, тогда как активация B-Raf несколько отличается. Дело в том, что белок В-Raf имеет конститутивно фосфорилированные аминокислотные остатки на N-конце (серии и аспартат), поэтому ему не требуется дополнительного фосфорилирования N-концевого участка для полной активации в отличие от A-Raf и Raf-1 [43, 89]. Считается, что B-Raf обладает наибольшим онкогенным потенциалом среди всех членов семейства Raf. Мутации в гене B-Raf обнаружены примерно в 70% всех злокачественных меланом человека, а также в 15% колоректальных опухолей [61, 151].

Киназа PI3K является вторым по степени изученности эффектором белков Ras и. играет важную роль в Ras-опосредованных сигнальных путях, ответственных за выживание и пролиферацию клеток [211]. Ras непосредственно взаимодействует с каталитической субъединицей Р13К, что приводит к активации липидной киназы в результате ее транслокации на мембрану и последующих конформационных изменений. Активная РБК фосфорилирует фосфотидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) до фосфотидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). PIP3 является вторичным мессенджером, который связывается с большим количеством белков через РН домен. В частности, он фосфорилирует Akt/PKB, индуцируя каталитическую активность киназы Akt, что

приводит к фосфорилированию и активации ряда белков-мишеней (например, GSK3ß и mTOR), участвующих в процессах клеточного роста и выживания, клеточном цикле. Кроме того, активация PI3K ведет к функциональной активации белков Rae, членов семейства малых Rho ГТФ-аз, осуществляющих регуляцию организации актинового цитоскелета [33, 34]. В общем, PI3K, положительно влияя на рост клеток и отрицательно на их апоптотическую активность, способствует поддержанию процессов канцерогенеза. Мутации, затрагивающие каталитическую субъединицу PI3K, приводят к активации Р13К-опосредованного сигнального пути и обнаруживаются в 15-20% всех колоректальных раков [210, 223].

Еще в одном хорошо изученном Ras-регулируемом сигнальном пути принимают участие белки RaIGDS (RalGEFs). Взаимодействуя с активированным Ras, RalGDS индуцируют активацию белков RalA и RalB, являющихся малыми ГТФазами [57]. Идентифицировано шесть белков-эффекторов Ras, принадлежащих к семейству RalGDS: RalGDS, RGL, RGL2 (также известен как Rlf), RalGPSl и 2 и RGL3. RalGDS-Ral сигнальный путь регулирует активность различных транскрипционных факторов, а также процессы эндо/экзоцитоза, организацию актинового цитоскелета, апоптоз и везикулярный транспорт. Кроме того, RalGDSs играют существенную роль в Ras-опосредованных процессах трансформации и онкогенеза [78, 94]. Отметим, что хроническая активация белков RalA и RalB обнаружена во многих опухолевых клетках и тканях. Ингибирование функции RalA приводит к снижению скорости роста опухолевых клеток независимо от субстрата, a RalB способствует выживанию различных опухолевых клеточных линий. Считается, что совместное функционирование RalA и RalB снижает чувствительность опухолевых клеток к сигналам, ограничивающим избыточную пролиферацию и выживаемость, характерным для нормальных клеток [21, 133].

Нарушения в функционировании Ras-зависимых сигнальных путей могут также приводить к аномальной активации белков семейства Rho ГТФаз, которые, в свою очередь, способствуют таким процессам, как опухолевая инвазия и метастазирование [184]. Поэтому эффекторы белков Ras, участвующие в активации белков Rho, играют важную роль в Ras-опосредованной опухолевой прогрессии. Одним из таких эффекторов является белок Tiaml, специфическая Rae ГТФаза, обладающая схожим с белками Raf Ras-связывающим доменом. Инактивация Tiaml у мышей приводит к их устойчивости к H-Ras-индуцируемому процессу канцерогенеза в коже [34, 143]. Отметим также существование некоторого чиспа белков (KSR, 14-3-3, CNK), которые, взаимодействуя с Ras, способствуют активации его эффекторов [30, 182, 207].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Замкова, Мария Анатольевна, 2013 год

Список литературы

1. Копнин Б.П. Канцерогенез / ред. Заридзе Д.Г. - М.: Медицина, 2004. - С. 125-156.

2. Adachi, Y., Shibai, Y., Mitsushita, J., Shang, W. H., Hirose, K., Kamata, T. Oncogenic Ras upregulates NADPH oxidase 1 gene expression through MEK-ERK-dependent phosphorylation of GAT A-6 // Oncogene. — 2008. — Vol. 27. — № 36. — pp. 49214932.

3. Ahn, S. G., Liu, P. C., Klyachko, K., Morimoto, R. 1., Thiele, D. J. The loop domain of heat shock transcription factor 1 dictates DNA-binding specificity and responses to heat stress//Genes & development. — 2001. — Vol. 15. — № 16. — pp. 2134-2145.

4. Ahn, S. G., Thiele, D. J. Redox regulation of mammalian heat shock factor 1 is essential for Hsp gene activation and protection from stress // Genes & development. — 2003. — Vol. 17. — № 4. — pp. 516-528.

5. Akerfelt, M., Morimoto, R. I., Sistonen, L. Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan//Nature reviews. Molecular cell biology. — 2010. — Vol. 11.

— №8. —pp. 545-555.

6. Aldana-Masangkay, G. I., Sakamoto, К. M. The role of HDAC6 in cancer // Journal of biomedicine & biotechnology. — 2011. — Vol. 2011. — p. 875824.

7. Anckar, J., Sistonen, L. Heat shock factor 1 as a coordinator of stress and developmental pathways // Advances in experimental medicine and biology. — 2007. — Vol. 594. — pp. 78-88.

8. Anckar, J., Sistonen, L. Regulation of HSF1 function in the heat stress response: implications in aging and disease // Annual review of biochemistry. — 2011. — Vol. 80.

— pp. 1089-1115.

9. Ancrile, В. В., O'Hayer, К. M., Counter, С. M. Oncogenic ras-induced expression of cytokines: a new target of anti-cancer therapeutics // Molecular interventions. — 2008. — Vol. 8. —№ 1. —pp. 22-27.

10. Arber, N. Janus faces of ras: anti or pro-apoptotic? // Apoptosis : an international journal on programmed cell death. — 1999. — Vol. 4. — № 5. — pp. 383-388.

11. Archer, H., Bar-Sagi, D. Ras and Rac as activators of reactive oxygen species (ROS) // Methods in molecular biology. — 2002. — Vol. 189. — pp. 67-73.

12. Baines, А. Т., Xu, D., E'er, C. J. Inhibition of Ras for cancer treatment: the search continues // Future medicinal chemistry. — 2011. — Vol. 3. — № 14. — pp. 1787-1808.

13. Baler, R., Dahl, G., Voellmy, R. Activation of human heat shock genes is accompanied by oligomerization, modification, and rapid translocation of heat shock transcription factor 11SF1 // Molecular £.nd cellular biology. — 1993. — Vol. 13. — № 4. — pp. 24862496.

14. Bar-Sagi, D. A Ras by any other name // Molecular and cellular biology. — 2001. — Vol. 21, —№5, —pp. 1441-1443.

15. Bernards, A., Settleman, J. GAPs in growth factor signalling // Growth factors. — 2005.

— Vol. 23. —№2. —pp. 143-149.

16. Bernards, A., Settleman, J. GEFs in growth factor signaling // Growth factors. — 2007.

— Vol. 25. — № 5. — pp. 355-361.

17. Bharadwaj, S., Ali, A., Ovsenek, N. Multiple components of the HSP90 chaperone complex function in regulation of heat shock factor 1 In vivo // Molecular and cellular biology. — 1999. —Vol. 19. —№ 12, —pp. 8033-8041.

18. Biamonti, G., Vourc'h, C. Nuclear stress bodies // Cold Spring Harbor perspectives in biology. — 2010. — Vol. 2. — № 6. — p. a000695.

19. Bishop, N. A., Guarente, L. Genetic links between diet and lifespan: shared mechanisms from yeast to humans // "Nature reviews. Genetics. — 2007. — Vol. 8. — № II. — pp. 835-844.

20. Bivona, T. G„ Quatela, S. E., Bodemann, B. O., Ahearn, I. M., Soskis, M. J., Mor, A., Miura, J., Wiener, H. II., Wright, L., Saba, S. G., Yim, D., Fein, A., Perez de Castro, I., Li, C., Thompson, C. B., Cox, A. D., Philips, M. R. PKC regulates a farnesyl-electrostatic switch on K-Ras that promotes its association with Bcl-XL on mitochondria and induces apoptosis // Molecular cell. — 2006. — Vol. 21. — № 4. — pp. 481 -493.

21. Bodemann, B. O., White, M. A. Ral GTPases and cancer: linchpin support of the tumorigenic platform // Nature reviews. Cancer. — 2008. — Vol. 8. — № 2. — pp. 133140.

22. Bos, J. L., Rehmann, H., Wittinghofer, A. GEFs and GAPs: critical elements in the control of small G proteins // Cell. — 2007. — Vol. 129. — № 5. _ pp. 865-877.

23. Boyault, C., Zhang, Y., Fritah, S., Caron, C., Gilquin, B., Kwon, S. H., Garrido, C., Yao, T. P., Vourc'h, C., Matthias, P., Khochbin, S. HDAC6 controls major cell response pathways to cytotoxic accumulation of protein aggregates // Genes & development. — 2007. —Vol.21. —№ 17, —pp. 2172-2181.

24. Brown, S. A., Imbalzano, A. N., Kingston, R. E. Activator-dependent regulation of transcriptional pausing on nucleosomal templates // Genes & development. — 1996. — Vol. 10. —№ 12. —pp. 1479-1490.

25. Brunet, A., Sweeney, L. B., Sturgill, J. F., Chua, K. F., Greer, P. L., Lin, Y., Tran, FI., Ross, S. E., Mostoslavsky, R., Cohen, H. Y., Hu, L. S., Cheng, H. L., Jedrychowski, M. P., Gygi, S. P., Sinclair, D. A., Alt, F. W., Greenberg, M. E. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the S1RT1 deacetylase // Science. — 2004. — Vol. 303.

— № 5666. — pp. 2011 -2015.

26. Brunet Simioni, M., De Thonel, A., Hammann, A., Joly, A. L., Bossis, G., Fourmaux, E., Bouchot, A., Landry, J., Piechaczyk, M., Garrido, C. Heat shock protein 27 is involved in SUMO-2/3 modification of heat shock factor 1 and thereby modulates the transcription factor activity // Oncogene. — 2009. — Vol. 28. — № 37. — pp. 3332-3344.

27. Budanov, A. V., Lee, J. H., Karin, M. Stressin1 Sestrins take an aging fight // EMBO molecular medicine. — 2010. — Vol. 2. — № 10. — pp. 388-400.

28. Budanov, A. V., Sablina, A. A., Feinstein, E., Koonin, E. V., Chumakov, P. M. Regeneration of peroxiredoxins by p53-regulated sestrins, homologs of bacterial AhpD // Science. — 2004. — Vol. 304. — № 5670. — pp. 596-600.

29. Burley, S. K., Petsko, G. A. Aromatic-aromatic interaction: a mechanism of protein structure stabilization // Science. — 1985. — Vol. 229. —№ 4708. — pp. 23-28.

30. Cacace, A. M., Michaud, N. R., Therrien, M., Mathes, K., Copeland, T., Rubin, G. M., Morrison, D. K. Identification of constitutive and ras-inducible phosphorylation sites of KSR: implications for 14-3-3 binding, mitogen-activated protein kinase binding, and KSR overexpression // Molecular and cellular biology. — 1999. — Vol. 19. — № 1. — pp. 229-240.

31. Calderwood, S. K., Khaleque, M. A., Sawyer, D. B., Ciocca, D. R. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis // Trends in biochemical sciences. — 2006. — Vol. 31. —№3, —pp. 164-172.

32. Campbell, P. M., Der, C. J. Oncogenic Ras and its role in tumor cell invasion and metastasis // Seminars in cancer biology. — 2004. — Vol. 14. — № 2. — pp. 105-114.

33. Cantley, L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. — 2002. — Vol. 296.

— №5573, —pp. 1655-1657.

34. Castellano, E., Downward, J. Role of RAS in the regulation of PI 3-kinase // Current topics in microbiology and immunology. — 2010. — Vol. 346. — pp. 143-169.

35. Cataldi, A. Cell responses to oxidative stressors // Current pharmaceutical design. — 2010. —Vol. 16. —№ 12. —pp. 1387-1395.

36. Chai, Y., Koppenhafer, S. L., Bonini, N. M., Paulson, H. L. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease // The Journal of

neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. — 1999. — Vol. 19. — №23, —pp. 10338-10347.

37. Chen, C., Pore, N., Behrooz, A., Ismail-Beigi, F., Maity, A. Regulation of glutl mRNA by hypoxia-inducible factor-1. Interaction between H-ras and hypoxia // The Journal of biological chemistry. — 2001. — Vol. 276. — № 12. — pp. 9519-9525.

38. Chen, C., Xie, Y., Stevenson, M. A., Auron, P. E., Calderwood, S. K. Heat shock factor 1 represses Ras-induced transcriptional activation of the c-fos gene // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272. — № 43. — pp. 26803-26806.

39. Chen, C. C., Jeon, S. M., Bhaskar, P. T., Nogueira, V., Sundararajan, D., Tonic, 1., Park, Y., Hay, N. FoxOs inhibit mTORCl and activate Akt by inducing the expression of Sestrin3 and Rictor // Developmental cell. — 2010. — Vol. 18. — № 4. — pp. 592-604.

40. Chiaradonna, F., Sacco, E., Manzoni, R., Giorgio, M., Vanoni, M., Alberghina, L. Ras-dependent carbon metabolism and transformation in mouse fibroblasts // Oncogene. — 2006. — Vol. 25. — № 39. — pp. 5391 -5404.

41. Chin, L., Tam, A., Pomerantz, J., Wong, M., Holash, J., Bardeesy, N., Shen, Q., O'Hagan, R., Pantginis, J., Zhou, H., Horner, J. W., 2nd, Cordon-Cardo, C., Yancopoulos, G. D., DePinho, R. A. Essential role for oncogenic Ras in tumour maintenance // Nature. — 1999. — Vol. 400. — № 6743. — pp. 468-472.

42. Cho, H. J., Jeong, H. G., Lee, J. S., Woo, E. R„ Hyun, J. W., Chung, M. H., You, H. J. Oncogenic H-Ras enhances DNA repair through the Ras/phosphatidylinositol 3-kinase/Racl pathway in NIH3T3 cells. Evidence for association with reactive oxygen species // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277. — № 22. — pp. 19358-19366.

43. Chong, H., Vikis, H. G., Guan, K. L. Mechanisms of regulating the Raf kinase family // Cellular signalling. — 2003. — Vol. 15. — № 5. — pp. 463-469.

44. Christians, E., Davis, A. A., Thomas, S. D., Benjamin, I. J. Maternal effect of Hsfl on reproductive success //Nature. — 2000. — Vol. 407. — № 6805. — pp. 693-694.

45. Chu, B., Soncin, F., Price, B. D., Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. Sequential phosphorylation by mitogen-activated protein kinase and glycogen synthase kinase 3 represses transcriptional activation by heat shock factor-1 // The Journal of biological chemistry. — 1996. — Vol. 271. — № 48. — pp. 30847-30857.

46. Chu, B., Zhong, R., Soncin, F., Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. Transcriptional activity of heat shock factor 1 at 37 degrees C is repressed through phosphorylation on two distinct serine residues by glycogen synthase kinase 3 and protein kinases Calpha and

Czeta // The Journal of biological chemistry. — 1998. — Vol. 273. — № 29. — pp. 18640-18646.

47. Cohen, E., Bieschke, J., Perciavalle, R. M., Kelly, J. W., Dillin, A. Opposing activities protect against age-onset proteotoxicity // Science. — 2006. — Vol. 313. — № 5793. — pp. 1604-1610.

48. Cohen, E., Dillin, A. The insulin paradox: aging, proteotoxicity and neurodegeneration // Nature reviews. Neuroscience. — 2008. — Vol. 9. — № 10. — pp. 759-767.

49. Cohen, E., Du, D., Joyce, D., Kapernick, E. A., Volovik, Y., Kelly, J. W., Dillin, A. Temporal requirements of insulin/IGF-1 signaling for proteotoxicity protection // Aging cell. — 2010. — Vol. 9. — № 2. — pp. 126-134.

50. Cohen, E., Paulsson, J. F., Blinder, P., Burstyn-Cohen, T., Du, D., Estepa, G., Adame, A., Pham, H. M., Holzenberger, M., Kelly, J. W., Masliah, E., Dillin, A. Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice // Cell. — 2009. — Vol. 139. — № 6. —pp. 1157-1169.

51. Coleman, M. L., Marshall. C. J., Olson, M. F. RAS and RHO GTPases in G1 -phase cell-cycle regulation // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2004. — Vol. 5. — № 5. — pp. 355-366.

52. Conde, R., Xavier, J., McLoughlin, C., Chinkers, M., Ovsenek, N. Protein phosphatase 5 is a negative modulator of heat shock factor 1 // The Journal of biological chemistry. — 2005. — Vol. 280. — № 32. — pp. 28989-28996.

53. Cotto, J., Fox, S., Morimoto, R. HSF1 granules: a novel stress-induced nuclear compartment of human cells // Journal of cell science. — 1997. — Vol. 110 ( Pt 23). — pp. 2925-2934.

54. Cox, A. D., Der, C. J. The dark side of Ras: regulation of apoptosis // Oncogene. — 2003. — Vol. 22. — № 56. — pp. 8999-9006.

55. Crespo, P., Leon, J. Ras proteins in the control of the cell cycle and cell differentiation // Cellular and molecular life sciences : CMLS. — 2000. — Vol. 57. — № 11. — pp. 16131636.

56. Crews, C. M., Erikson, R. L. Extracellular signals and reversible protein phosphorylation: what to Mek of it all // CelI. — 1993. — Vol. 74. — № 2. — pp. 215-217.

57. D'Adamo, D. R., Novick, S., Kahn, J. M., Leonardi, P., Pellicer, A. rsc: a novel oncogene with structural and functional homology with the gene family of exchange factors for Ral // Oncogene. — 1997. — Vol. 14. — № 11. — pp. 1295-1305.

58. Dai, C., Whitesell, L., Rogers, A. B., Lindquist, S. Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis // Cell. — 2007. — Vol. 130. — № 6. — pp. 1005-1018.

59. Dai, R., Frejtag, W., He. B., Zhang, Y., Mivechi, N. F. c-Jun NH2-terminal kinase targeting and phosphorylation of heat shock factor-1 suppress its transcriptional activity // The Journal of biological chemistry. — 2000. — Vol. 275. — № 24. — pp. 18210-18218.

60. Datta, S. R., Dudek, H., Tao, X., Masters, S., Fu, H., Gotoh, Y., Greenberg, M. E. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery // Cell. — 1997. — Vol. 91. — № 2. — pp. 231 -241.

61. Davies, H., Bignell, G. R., Cox, C., Stephens, P., Edkins, S., Clegg, S., Teague, J., Woffendin, H., Garnett, M. J., Bottomley, W., Davis, N., Dicks, E., Ewing, R., Floyd, Y., Gray, K., Hall, S., Hawes, R., Hughes, J., Kosmidou, V., Menzies, A., Mould, C., Parker, A., Stevens, C., Watt, S., Hooper, S., Wilson, R., Jayatilake, H., Gusterson, B. A., Cooper, C., Shipley, J., Hargrave, D., Pritchard-Jones, K., Maitland, N., Chenevix-Trench, G., Riggins, G. J., Bigner, D. D., Palmieri, G., Cossu, A., Flanagan, A., Nicholson, A., Ho, J. W., Leung, S. Y., Yuen, S. T., Weber, B. L., Seigler, H. F., Darrow, T. L., Paterson, H., Marais, R., Marshall, C. J., Wooster, R., Stratton, M. R., Futreal, P. A. Mutations of the BRAF gene in human cancer // Nature. — 2002. — Vol. 417. — № 6892. — pp. 949-954.

62. Davis, R. J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases // Cell. — 2000. — Vol. 103. — № 2. — pp. 239-252.

63. Day, R. M., Suzuki, Y. J. Cell proliferation, reactive oxygen and cellular glutathione // Dose-response : a publication of International Hormesis Society. — 2005. — Vol. 3. — № 3. — pp. 425-442.

64. Denegri, M., Chiodi, I., Corioni, M., Cobianchi, F., Riva, S., Biamonti, G. Stress-induced nuclear bodies are sites of accumulation of pre-mRNA processing factors // Molecular biology of the cell. — 2001. — Vol. 12. — № 11. — pp. 3502-3514.

65. Denegri, M., Moralli, D., Rocchi, M., Biggiogera, M., Raimondi, E., Cobianchi, F., De Carli, L., Riva, S., Biamonti, G. Human chromosomes 9, 12, and 15 contain the nucleation sites of stress-induced nuclear bodies // Molecular biology of the cell. — 2002. — Vol. 13. — № 6. — pp. 2069-2079.

66. Deng, Q., Liao, R., Wu, 3. L., Sun, P. High intensity ras signaling induces premature senescence by activating p38 pathway in primary human fibroblasts // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 2. — pp. 1050-1059.

67. DeNicola, G. M., Karreth, F. A., Humpton, T. J., Gopinathan, A., Wei, C., Frese, K., Mangal, D., Yu, K. H., Yeo, C. J., Calhoun, E. S., Scrimieri, F., Winter, J. M., Hruban, R. H., lacobuzio-Donahue, C., Kern, S. E., Blair, I. A., Tuveson, D. A. Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis //Nature. — 2011. — Vol. 475. —№7354, —pp. 106-109.

68. Diaz-Gonzalez, J. A., Russell, J., Rouzaut, A., Gil-Bazo, I., Montuenga, L. Targeting hypoxia and angiogenesis through H1F-1 alpha inhibition // Cancer biology & therapy. —

2005. —Vol.4. —№ 10.— pp. 1055-1062.

69. Diehl, J. A., Cheng, M., Roussel, M. F., Sherr, C. J. Glycogen synthase kinase-3beta regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization // Genes & development. — 1998. — Vol. 12. — № 22. — pp. 3499-3511.

70. Ding, X. Z., Tsokos, G. C., Kiang, J. G. Overexpression of HSP-70 inhibits the phosphorylation of HSF1 by activating protein phosphatase and inhibiting protein kinase C activity // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. — 1998. — Vol. 12. — № 6. — pp. 451 -459.

71. Ding, X. Z., Tsokos, G. C., Smallridge, R. C., Kiang, J. G. Heat shock gene-expression in HSP-70 and HSF1 gene-transfected human epidermoid A-431 cells // Molecular and cellular biochemistry. — 1997, —Vol. 167. —№ 1-2, —pp. 145-152.

72. Donovan, S., Shannon, K. M., Bollag, G. GTPase activating proteins: critical regulators of intracellular signaling // Biochimica et biophysica acta. — 2002. — Vol. 1602. — № I. — pp. 23-45.

73. Du, Z. X., Meng, X., Zhang, H. Y., Guan, Y., Wang, H. Q. Caspase-dependent cleavage of BAG3 in proteasoms inhibitors-induced apoptosis in thyroid cancer cells // Biochemical and biophysical research communications. — 2008. — Vol. 369. — № 3. — pp. 894-898.

74. Ewen, M. E. Relationship between Ras pathways and cell cycle control // Progress in cell cycle research. — 2000. — Vol. 4. — pp. 1-17.

75. Fantin, V. R., St-Pierre, J., Leder, P. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance // Cancer cell. —

2006. — Vol. 9. — № 6. — pp. 425-434.

76. Feramisco, J. R., Gross, M., Kamata, T., Rosenberg, M., Sweet, R. W. Microinjection of the oncogene form of the human H-ras (T-24) protein results in rapid proliferation of quiescent cells//Cell. — 1984. —Vol. 38, —№ 1. —pp. 109-117.

77. Fcrro, E., Goitre, L., Retta, S. F., Trabalzini, L. The Interplay between ROS and Ras GTPases: Physiological and Pathological Implications // Journal of signal transduction. — 2012, — Vol.2012. — p. 365769.

78. Ferro, E., Trabalzini, L. RalGDS family members couple Ras to Ral signalling and that's not all // Cellular signalling. — 2010. — Vol. 22. — № 12. — pp. 1804-1810.

79. Ferro, E., Visalli, G., Civa, R., La Rosa, M. A., Randazzo Papa, G., Baluce, B., D'Ascola, D. G., Piraino, B., Salpietro, C., Di Pietro, A. Oxidative damage and genotoxicity biomarkers in transfused and untransfused thalassemic subjects // Free radical biology & medicine.—2012. —Vol. 53, —№ 10. —pp. 1829-1837.

80. Filmus, J., Robles, A. I., Shi, W., Wong, M. J., Colombo, L. L., Conti, C. J. Induction of cyclin Dl overexpression by activated ras // Oncogene. — 1994. — Vol. 9. — № 12. — pp. 3627-3633.

81. Filmus, J., Zhao, J., Buick., R. N. Overexpression of H-ras oncogene induces resistance to the growth-inhibitory action of transforming growth factor beta-1 (TGF-beta 1) and alters the number and type of TGF-beta 1 receptors in rat intestinal epithelial cell clones // Oncogene. — 1992. —Vol. 7. —№3, —pp. 521-526.

82. Finco, T. S., Westwick, J. K., Norris, J. L., Beg, A. A., Der, C. J., Baldwin, A. S., Jr. Oncogenic Ha-Ras-induced signaling activates NF-kappaB transcriptional activity, which is required for cellular transformation // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272. — № 39. — pp. 24113-24116.

83. Finkel, T. Oxidant signals and oxidative stress // Current opinion in cell biology. — 2003.

— Vol. 15. — № 2. — pp. 247-254.

84. Folkman, J., Watson, K., Ingber, D., Hanahan, D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia // Nature. — 1989. — Vol. 339. — № 6219. — pp.58-61.

85. Foster, K.. G., Fingar, D. C. Mammalian target of rapamycin (mTOR): conducting the cellular signaling symphony // The Journal of biological chemistry. — 2010. — Vol. 285.

— № 19. —pp. 14071-14077.

86. Frisch, S. M., Francis, H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis //The Journal of cell biology. — 1994. — Vol. 124. — №4. — pp. 619-626.

87. Fujikake, N., Nagai, Y., Popiel, H. A., Okamoto, Y., Yamaguchi, M., Toda, T. Heat shock transcription factor 1-activating compounds suppress polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiple molecular chaperones // The Journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283. — № 38. — pp. 26188-26197.

88. Fujimoto, M., Hayashida, N., Katoh, T., Oshima, K., Shinkawa, T., Prakasam, R., Tan, K., Inouye, S., Takii, R., Nakai, A. A novel mouse HSF3 has the potential to activate nonclassical heat-shock genes during heat shock // Molecular biology of the cell. — 2010.

— Vol.21. —№ 1. —pp. 106-116.

89. Galabova-Kovacs, G., Kolbus, A., Matzen, D., Meissl, K., Piazzolla, D., Rubiolo, C., Steinitz, K., Baccarini, M. ERK and beyond: insights from B-Raf and Raf-1 conditional knockouts // Cell cycle. — 2006. — Vol. 5. — № 14. — pp. 1514-1518.

90. Gangarosa, L. M., Sizemore, N., Graves-Deal, R., Oldham, S. M., Der, C. J., Coffey, R. J. A raf-independent epidermal growth factor receptor autocrine loop is necessary for Ras transformation of rat intestinal epithelial cells // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272. — № 30. — pp. 18926-18931.

91. Gazin, C., Wajapeyee, N., Gobeil, S., Virbasius, C. M., Green, M. R. An elaborate pathway required for Ras-mediated epigenetic silencing // Nature. — 2007. — Vol. 449.

— №7165, —pp. 1073-1077.

92. Giehl, K. Oncogenic Ras in tumour progression and metastasis // Biological chemistry. — 2005, —Vol. 386. —№3. —pp. 193-205.

93. Gille, H., Downward, J. Multiple ras effector pathways contribute to G(l) cell cycle progression // The Journal of biological chemistry. — 1999. — Vol. 274. — № 31. — pp. 22033-22040.

94. Gonzalez-Garcia, A., Pritchard, C. A., Paterson, H. F., Mavria, G., Stamp, G., Marshall, C. J. RalGDS is required for tumor formation in a model of skin carcinogenesis // Cancer cell. — 2005. — Vol. 7. — № 3. — pp. 219-226.

95. Green, M., Schuetz, T. J., Sullivan, E. K., Kingston, R. E. A heat shock-responsive domain of human HSF1 that regulates transcription activation domain function // Molecular and cellular biology.— 1995. — Vol. 15. —№6. — pp. 3354-3362.

96. Grunert, S., Jechlinger, M., Beug, H. Diverse cellular and molecular mechanisms contribute to epithelial plasticity and metastasis // Nature reviews. Molecular cell biology.

— 2003. — Vol. 4. — № 8. — pp. 657-665.

97. Guettouche, T., Boellmann, F., Lane, W. S., Voellmy, R. Analysis of phosphorylation of human heat shock factor 1 in cells experiencing a stress // BMC biochemistry. — 2005.

— Vol.6. —p. 4.

98. Guicciardi, M. E., Gores, G. J. AIP1: a new player in TNF signaling // The Journal of clinical investigation. —2003. —Vol. 111. — № 12. — pp. 1813-1815.

99. Guo, W., Giancotti, F. G. Integrin signalling during tumour progression //Nature reviews. Molecular cell biology. — 2004. — Vol. 5. — № 10. — pp. 816-826.

100. Hart, T. C., Zhang, Y., Gerry, M. C., Hart, P. S., Cooper, M., Marazita, M. L., Marks, J. M., Cortelli, J. R., Pallos, D. A mutation in the SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1 // American journal of human genetics. — 2002. — Vol. 70. — № 4.

— pp. 943-954.

101. Hay, D. G., Sathasivam, K., Tobaben, S., Stahl, B., Marber, M., Mestril, R„ Mahal, A., Smith, D. L., Woodman, B., Bates, G. P. Progressive decrease in chaperone protein levels in a mouse model of Huntington's disease and induction of stress proteins as a therapeutic approach // Human molecular genetics. — 2004. — Vol. 13. — № 13. — pp. 1389-1405.

102. He, H., Chen, C., Xie, Y.. Asea, A., Calderwood, S. K. HSP70 and heat shock factor 1 cooperate to repress Ras-induced transcriptional activation of the c-fos gene // Cell stress & chaperones. — 2000,— Vol. 5.—№5, —pp. 406-411.

103. Herrmann, C. Ras-effcctor interactions: after one decade // Current opinion in structural biology. —2003. —Vol. 13. —№ 1, —pp. 122-129.

104. Hietakangas, V., Ahlskog, J. K., Jakobsson, A. M., Hellesuo, M., Sahlberg, N. M., Holmberg, C. I., Mikhailov, A., Palvimo, J. J., Pirkkala, L., Sistonen, L. Phosphorylation of serine 303 is a prerequisite for the stress-inducible SUMO modification of heat shock factor 1 // Molecular and cellular biology. — 2003. — Vol. 23. — № 8. — pp. 29532968.

105. Hietakangas, V., Anckar, J., Blomster, H. A., Fujimoto, M., Palvimo, J. J., Nakai, A., Sistonen, L. PDSM, a motif for phosphorylation-dependent SUMO modification // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2006. — Vol. 103. — № 1. — pp. 45-50.

106. Holmberg, C. I., Hietakangas, V., Mikhailov, A., Rantanen, J. O., Kallio, M., Meinander, A., Hellman, J., Morrice, N., MacKintosh, C., Morimoto, R. I., Eriksson, J. E., Sistonen, L. Phosphorylation of serine 230 promotes inducible transcriptional activity of heat shock factor 1 // The EMBO journal. — 2001. — Vol. 20. — № 14. — pp. 3800-3810.

107. Homma, S., Jin, X., Wang, G., Tu, N., Min, J., Yanasak, N., Mivechi, N. F. Demyelination, astrogliosis, and accumulation of ubiquitinated proteins, hallmarks of CNS disease in hsfl-deficient mice // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. — 2007. — Vol. 27. — № 30. — pp. 7974-7986.

108. Hrycyna, C. A., Clarke, S. Maturation of isoprenylated proteins in Saccharomyces cerevisiae. Multiple activities catalyze the cleavage of the three carboxyl-terminal amino acids from farnesylated substrates in vitro // The Journal of biological chemistry. — 1992.

— Vol. 267. — № 15. — pp. 10457-10464.

109. Hsu, A. L., Murphy, C. T., Kenyon, C. Regulation of aging and age-related disease by DAF-16 and heat-shock factor// Science. — 2003. — Vol. 300. —№ 5622. — pp. 11421145.

110. Hu, Y., Mivechi, N. F. HSF-1 interacts with Ral-binding protein 1 in a stress-responsive, multiprotein complex with HSP90 in vivo // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol.278. —№ 19, —pp. 17299-17306.

111. Huber, M. A., Kraut, N., Beug, H. Molecular requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression // Current opinion in cell biology. — 2005. — Vol. 17, —№5. —pp. 548-558.

112. Jacobs, A. T., Marnett, L. J. HSF1 -mediated BAG3 expression attenuates apoptosis in 4-hydroxynonenal-treated colon cancer cells via stabilization of anti-apoptotic Bcl-2 proteins // The Journal of biological chemistry. — 2009. — Vol. 284. — № 14. — pp. 9176-9183.

113. Jedlicka, P., Mortin, M. A., Wu, C. Multiple functions of Drosophila heat shock transcription factor in vivo // The EMBO journal. — 1997. — Vol. 16. — №-9. — pp. 2452-2462.

114. Johannessen, C. M., Reczek, E. E., James, M. F., Brems, H., Legius, E., Cichowski, K. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol. 102. — № 24. — pp. 8573-8578.

115. Jolly, C., Konecny, L., Grady, D. L., Kutskova, Y. A., Cotto, J. J., Morimoto, R. 1., Vourc'h, C. In vivo binding of active heat shock transcription factor 1 to human chromosome 9 heterochromatin during stress // The Journal of cell biology. — 2002. — Vol. 156, —№5, —pp. 775-781.

116. Jolly, C., Lakhotia, S. C. Human sat III and Drosophila hsr omega transcripts: a common paradigm for regulation of nuclear RNA processing in stressed cells // Nucleic acids research. —2006, —Vol. 34,— № 19. —pp. 5508-5514.

117. Jolly, C., Morimoto, R., Robert-Nicoud, M., Vourc'h, C. HSF1 transcription factor concentrates in nuclear foci during heat shock: relationship with transcription sites // Journal of cell science. — 1997. — Vol. 110 ( Pt 23). — pp. 2935-2941.

118. Jolly, C., Usson, Y., Morimoto, R. I. Rapid and reversible relocalization of heat shock factor 1 within seconds to nuclear stress granules // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1999. — Vol. 96. — № 12. — pp. 67696774.

119. Jones, R. G., Thompson, C. B. Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth // Genes & development. — 2009. — Vol. 23. — № 5. — pp. 537-548.

120. Kamal, A., Thao, L., Sensintaffar, J., Zhang, L., Boehm, M. F., Fritz, L. C., Burrows, F. J. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors // Nature. — 2003. — Vol. 425. — № 6956. — pp. 407-410.

121. Kamijo, T., Weber, J. D., Zambetti, G., Zindy, F., Roussel, M. F., Sherr, C. J. Functional and physical interactions of the ARF tumor suppressor with p53 and Mdm2 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1998. — Vol. 95. — № 14. — pp. 8292-8297.

122. Kennedy, N. J., Sluss, H. K., Jones, S. N., Bar-Sagi, D., Flavell, R. A., Davis, R. J. Suppression of Ras-stimulated transformation by the JNK signal transduction pathway // Genes & development. — 2003. — Vol. 17. — № 5. — pp. 629-637.

123. Khaleque, M. A., Bharti, A., Sawyer, D., Gong, J., Benjamin, I. J., Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. Induction of heat shock proteins by heregulin betal leads to protection from apoptosis and anchorage-independent growth // Oncogene. — 2005. — Vol. 24. — №43. —pp. 6564-6573.

124. Khokhlatchev, A. V., Canagarajah, B., Wilsbacher, J., Robinson, M., Atkinson, M., Goldsmith, E., Cobb, M. H. Phosphorylation of the MAP kinase ERK2 promotes its homodimerization and nuclear translocation // Cell. — 1998. — Vol. 93. — № 4. — pp. 605-615.

125. Kim, E. H., Lee, Y. J., Bae, S., Lee, J. S., Kim, J., Lee, Y. S. Heat shock factor 1-mediated aneuploidy requires a defective function of p53 // Cancer research. — 2009. — Vol. 69. — № 24. — pp. 9404-9412.

126. Kim, S. A., Yoon, J. H., Lee, S. H., Ahn, S. G. Polo-like kinase 1 phosphorylates heat shock transcription factor 1 and mediates its nuclear translocation during heat stress // The Journal of biological chemistry. — 2005. — Vol. 280. —№ 13, —pp. 12653-12657.

127. Kopnin, P. B., Agapova, L. S., Kopnin, B. P., Chumakov, P. M. Repression of sestrin family genes contributes to oncogenic Ras-induced reactive oxygen species up-regulation and genetic instability // Cancer research. — 2007. — Vol. 67. — № 10. — pp. 46714678.

128. Kotlyarov, A., Neininger, A., Schubert, C., Eckert, R., Birchmeier, C., Volk, H. D., Gaestel, M. MAPKAP kinase 2 is essential for LPS-induced TNF-alpha biosynthesis // Nature cell biology. — 1999. — Vol. 1. — № 2. — pp. 94-97.

129. Kranenburg, O., Gebbink, M. F., Voest, E. E. Stimulation of angiogenesis by Ras proteins // Biochimica et biophysica acta. — 2004. — Vol. 1654. — № 1. — pp. 23-37.

130. Lee, Y. J., Kim, E. H., Leo, J. S., Jeoung, D., Bae, S., Kwon, S. H., Lee, Y. S. HSF1 as a mitotic regulator: phosphorylation of HSF1 by Plkl is essential for mitotic progression // Cancer research. — 2008. — Vol. 68. — № 18. — pp. 7550-7560.

131. Lee, Y. J., Lee, H. J., Lee, J. S., Jeoung, D., Kang, C. M., Bae, S., Lee, S. J., Kwon, S. H„ Kang, D., Lee, Y. S. A novel function for HSF1-induced mitotic exit failure and genomic instability through direct interaction between HSF1 and Cdc20 // Oncogene. — 2008. — Vol. 27. — № 21. — pp. 2999-3009.

132. Levine, A. J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell. — 1997. — Vol. 88. — №3, — pp. 323-331.

133. Lim, K. H., Baines, A. T., Fiordalisi, J. J., Shipitsin, M., Feig, L. A., Cox, A. D., Der, C. J., Counter, C. M. Activation of RalA is critical for Ras-induced tumorigenesis of human cells // Cancer cell. — 2005. — Vol. 7. — № 6. — pp. 533-545.

134. Lin, A. W., Lowe, S. W. Oncogenic ras activates the ARF-p53 pathway to suppress epithelial cell transformation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2001. — Vol. 98. — № 9. — pp. 5025-5030.

135. Lis, J. Promoter-associated pausing in promoter architecture and postinitiation transcriptional regulation // Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology. — 1998. — Vol. 63. — pp. 347-356.

136. Lis, J. T., Mason, P., Peng, J., Price, D. H., Werner, J. P-TEFb kinase recruitment and function at heat shock loci // Genes & development. — 2000. — Vol. 14. — № 7. — pp. 792-803.

137. Liu, J., Zhang, D., Mi, X., Xia, Q., Yu, Y., Zuo, Z., Guo, W., Zhao, X., Cao, J., Yang, Q., Zhu, A., Yang, W., Shi, X., Li, J., Huang, C. p27 suppresses arsenite-induced Hsp27/Hsp70 expression through inhibiting JNK2/c-Jun- and HSF-1-dependent pathways // The Journal of biological chemistry. — 2010. — Vol. 285. — № 34. — pp. 2605826065.

138. Liu, P. C., Thiele, D. J. Modulation of human heat shock factor trimerization by the linker domain // The Journal of biological chemistry. — 1999. — Vol. 274. — № 24. — pp. 17219-17225.

139. Lock, R., Roy, S., Kenillc, C. M., Su, J. S., Salas, E., Ronen, S. M., Debnath, J. Autophagy facilitates glycolysis during Ras-mediated oncogenic transformation // Molecular biology of the cell. — 2011. — Vol. 22. — № 2. — pp. 165-178.

140. Lu, M„ Kim, H. E., Li, C. R., Kim, S., Kwak, I. J., Lee, Y. J., Kim, S. S„ Moon, J. Y., Kim, C. 11., Kim, D. K., Kang, H. S., Park, J. S. Two distinct disulfide bonds formed in

human heat shock transcription factor 1 act in opposition to regulate its DNA binding activity // Biochemistry. — 2008. — Vol. 47. — № 22. — pp. 6007-6015.

141. Lu, M., Lee, Y. J., Park, S. M., Kang, H. S., Kang, S. W., Kim, S., Park, J. S. Aromatic-participant interactions are essential for disulfide-bond-based trimerization in human heat shock transcription factor 1 // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48. — № 18. — pp. 37953797.

142. Mainiero, F., Murgia, C., Wary, K. K., Curatola, A. M., Pepe, A., Blumemberg, M., Westwick, J. K., Der, C. J,, Giancotti, F. G. The coupling of alpha6beta4 integrin to RasMAP kinase pathways mediated by She controls keratinocyte proliferation // The EMBO journal. — 1997. — Vol. 16. — № 9. — pp. 2365-2375.

143. Malliri, A., van der Kämmen, R. A., Clark, K., van der Valk, M., Michiels, F., Collard, J. G. Mice deficient in the Rae activator Tiaml are resistant to Ras-induced skin tumours // Nature. — 2002. — Vol. 417. — № 6891. — pp. 867-871.

144. Marco, E. J., Abidi, F. E., Bristow, J., Dean, W. B., Cotter, P., Jeremy, R. J., Schwartz, C. E., Sherr, E. H. ARFIGEF9 disruption in a female patient is associated with X linked mental retardation and sensory hyperarousal // Journal of medical genetics. — 2008. — Vol.45. —№2, —pp. 100-105.

145. Martindale, J. L., Holbrook, N. J. Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival // Journal of cellular physiology. — 2002. — Vol. 192. — № 1. — pp. 1-15.

146. Mattson, M. P., Magnus, T. Ageing and neuronal vulnerability // Nature reviews. Neuroscience. — 2006. — Vol. 7. — № 4. — pp. 278-294.

147. Mayo, M. W., Baldwin, A. S. The transcription factor NF-kappaB: control of oncogenesis and cancer therapy resistance // Biochimica et biophysica acta. — 2000. — Vol. 1470. — № 2. — pp. M55-62.

148. Medema, R. IL, Kops, G. J., Bos, J. L., Burgering, B. M. AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kipl // Nature. — 2000. — Vol. 404. — № 6779. — pp. 782-787.

149. Meloche, S., Pouyssegur, J. The ERK1/2 mitogen-activated protein kinase pathway as a master regulator of the G1 - to S-phase transition // Oncogene. — 2007. — Vol. 26. — № 22. — pp. 3227-3239.

150. Mendillo, M. L., Santagata, S., Koeva, M., Bell, G. W., Hu, R., Tamimi, R. M., Fraenkel, E., Ince, T. A., Whitesell, L., Lindquist, S. HSF1 drives a transcriptional program distinct from heat shock to support highly malignant human cancers // Cell. — 2012. —-Vol. 150. — №3, — pp. 549-562.

151. Mercer, K. E., Pritchard. C. A. Raf proteins and cancer: B-Raf is identified as a mutational target // Biochimica et biophysica acta. — 2003. — Vol. 1653. — № 1. — pp. 25-40.

152. Mercier, P. A., Winegarden, N. A., Westwood, J. T. Human heat shock factor 1 is predominantly a nuclear protein before and after heat stress // Journal of cell science. — 1999. — Vol. 112 ( Pt 16). — pp. 2765-2774.

153. Metchat, A., Akerfelt, M., Bierkamp, C., Delsinne, V., Sistonen, L., Alexandre, H., Christians, E. S. Mammalian heat shock factor 1 is essential for oocyte meiosis and directly regulates Hsp90alpha expression // The Journal of biological chemistry. — 2009.

— Vol.284. —№ 14, —pp. 9521-9528.

154. Min, J. N., Huang, L., 2'imonjic, D. B., Moskophidis, D., Mivechi, N. F. Selective suppression of lymphomas by functional loss of Hsfl in a p53-deficient mouse model for spontaneous tumors // Oncogene. — 2007. — Vol. 26. — № 35. — pp. 5086-5097.

155. Mohideen, F., Capili, A. D., Bilimoria, P. M., Yamada, T., Bonni, A., Lima, C. D. A molecular basis for phosphorylation-dependent SUMO conjugation by the E2 UBC9 // Nature structural & molecular biology. — 2009. — Vol. 16. — № 9. — pp. 945-952.

156. Morimoto, R. 1. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators // Genes & development. — 1998. — Vol. 12. — № 24. — pp. 3788-3796.

157. Morley, J. F., Morimoto, R. I. Regulation of longevity in Caenorhabditis elegans by heat shock factor and molecular chaperones // Molecular biology of the cell. — 2004. — Vol. 15, —№2. —pp. 657-664.

158. Murshid, A., Chou, S. D., Prince, T., Zhang, Y., Bharti, A., Calderwood, S. K. Protein kinase A binds and activates heat shock factor 1 // PloS one. — 2010. — Vol. 5. — № 11.

— p. el3830.

159. Nalca, A., Qiu, S. G., El-Guendy, N., Krishnan, S., Rangnekar, V. M. Oncogenic Ras sensitizes cells to apoptosis by Par-4 // The Journal of biological chemistry. — 1999. —, Vol. 274. — № 42. — pp. 29976-29983.

160. Neef, D. W., Turski, M. L., Thiele, D. J. Modulation of heat shock transcription factor 1 as a therapeutic target for small molecule intervention in neurodegenerative disease // PLoS biology. — 2010. — Vol. 8. — № 1. — p. e 1000291.

161. Neininger, A., Kontoyiannis, D., Kotlyarov, A., Winzen, R., Eckert, R., Volk, H. D., Holtmann, H., Kollias, G., Gaestel, M. MK2 targets AU-rich elements and regulates biosynthesis of tumor necrosis factor and interleukin-6 independently at different post-

transcriptional levels // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277. — № 5, —pp. 3065-3068.

162. Nguyen, C. H., Lang, B. .1., Chai, R. C., Vieusseux, J. L., Kouspou, M. M., Price, J. T. Heat-shock factor 1 both positively and negatively affects cellular clonogenic growth depending on p53 status // The Biochemical journal. — 2013. — Vol. 452. — № 2. — pp. 321-329.

163. O'Callaghan-Sunol, C., Sherman, M. Y. Heat shock transcription factor (HSF1) plays a critical role in cell migration via maintaining MAP kinase signaling // Cell cycle. — 2006. —Vol.5. —№ 13.—pp. 1431-1437.

164. Panniers, R., Henshaw, E. C. Mechanism of inhibition of polypeptide chain initiation in heat-shocked Ehrlich ascites tumour ceils // European journal of biochemistry / FEBS. — 1984. —Vol. 140. —№ 1, — pp. 209-214.

165. Park, J., Liu, A. Y. JNK phosphorylates the HSF1 transcriptional activation domain: role of JNK in the regulation of the heat shock response // Journal of cellular biochemistry. — 2001. — Vol. 82. — № 2. — pp. 326-338.

166. Park, J. M., Werner, J., Kim, J. M., Lis, J. T., Kim, Y. J. Mediator, not holoenzyme, is directly recruited to the heat shock promoter by HSF upon heat shock // Molecular cell.

— 2001, — Vol.8. — № 1. — pp. 9-19.

167. Pearson, G., Robinson, F., Beers Gibson, T., Xu, B. E., Karandikar, M., Berman, K., Cobb, M. H. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocrine reviews. — 2001. — Vol. 22. — № 2. — pp. 153183.

168. Peng, W., Zhang, Y., Zheng, M., Cheng, H., Zhu, W., Cao, C. M., Xiao, R. P. Cardioprotection by CaMKII-deltaB is mediated by phosphorylation of heat shock factor 1 and subsequent expression of inducible heat shock protein 70 // Circulation research. — 2010. —Vol. 106, —№ L —pp. 102-110.

169. Petesch, S. J., Lis, J. T. Rapid, transcription-independent loss of nucleosomes over a large chromatin domain at Hsp70 loci // Cell. — 2008. — Vol. 134. — № 1. — pp. 74-84.

170. Pirkkala, L., Nykanen, P.. Sistonen, L. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. — 2001. — Vol. 15.

— №7. —pp. 1118-1131.

171. Pylayeva-Gupta, Y., Grabocka, E., Bar-Sagi, D. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web // Nature reviews. Cancer. — 2011. — Vol. 11. — №11. — pp. 761-774.

172. Quilliam, L. A., Rebhun, J. F., Castro, A. F. A growing family of guanine nucleotide exchange factors is responsible for activation of Ras-family GTPases // Progress in nucleic acid research and molecular biology. — 2002. — Vol. 71. — pp. 391 -444.

173. Rabindran, S. K., Haroun, R. I., Clos, J., Wisniewski, J., Wu, C. Regulation of heat shock factor trimer formation: role of a conserved leucine zipper // Science. — 1993. — Vol. 259. — № 5092. — pp. 230-234.

174. Ray, P. D., Huang, B. W., Tsuji, Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling // Cellular signalling. — 2012. — Vol. 24. — № 5.

— pp. 981-990.

175. Recktenwald, C. V., Kellner, R., Lichtenfels, R., Seliger, B. Altered detoxification status and increased resistance to oxidative stress by K-ras transformation // Cancer research. — 2008. — Vol. 68. — № 24. — pp. 10086-10093.

176. Repasky, G. A., Chenette, E. J., Der, C. J. Renewing the conspiracy theory debate: does Raf function alone to mediate Ras oncogenesis? // Trends in cell biology. — 2004. — Vol. 14. — № 11. — pp. 639-647.

177. Richard, D. E., Berra, E., Gothie, E., Roux, D., Pouyssegur, J. p42/p44 mitogen-activated protein kinases phosphorylate hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1 alpha) and enhance the transcriptional activity of HIF-1 // The Journal of biological chemistry. —1999. — Vol. 274. — № 46. — pp. 32631 -32637.

178. Riquelme, C., Barthel, K. K., Liu, X. SUMO-1 modification of MEF2A regulates its transcriptional activity// Journal of cellular and molecular medicine. — 2006. — Vol. 10.

— № 1, —pp. 132-144.

179. Robles, A. I., Rodriguez-Puebla, M. L., Glick, A. B., Trempus, C., Hansen, L., Sicinski, P., Tennant, R. W., Weinberg, R. A., Yuspa, S. H., Conti, C. J. Reduced skin tumor development in cyclin D1- deficient mice highlights the oncogenic ras pathway in vivo // Genes & development. — 1998. — Vol. 12. — № 16. — pp. 2469-2474.

180. Rodriguez-Viciana, P., Sabatier, C., McCormick, F. Signaling specificity by Ras family GTPases is determined b> the full spectrum of effectors they regulate // Molecular and cellular biology. — 2004. — Vol. 24. — № 11. — pp. 4943-4954.

181. Roper, E., Weinberg, W., Watt, F. M., Land, H. pl9ARF-independent induction of p53 and cell cycle arrest by Raf in murine keratinocytes // EMBO reports. — 2001. — Vol. 2.

— №2. —pp. 145-150.

182. Roy, S., McPherson, R. A., Apolloni, A., Yan, J., Lane, A., Clyde-Smith, J., Hancock, J. F. 14-3-3 facilitates Ras-dependent Raf-1 activation in vitro and in vivo // Molecular and cellular biology. — 1998. — Vol. 18. — № 7. _ pp. 3947-3955.

183. Sa, G., Stacey, D. W. P27 expression is regulated by separate signaling pathways, downstream of Ras, in each cell cycle phase // Experimental cell research. — 2004. — Vol. 300. — № 2. — pp. 427-439.

184. Sahai, E., Marshall, C. J. RHO-GTPases and cancer // Nature reviews. Cancer. — 2002.

— Vol.2. —№2. —pp. 133-142.

185. Sandqvist, A., Bjork, J. K., Akerfelt, M., Chitikova, Z„ Grichine, A., Vourc'h, C., Jolly, C., Salminen, T. A., Nymalm, Y., Sistonen, L. Heterotrimerization of heat-shock factors 1 and 2 provides a transcriptional switch in response to distinct stimuli // Molecular biology of the cell. — 2009. — Vol. 20. — № 5. — pp. 1340-1347.

186. Sapetschnig, A., Rischitor, G., Braun, H., Doll, A., Schergaut, M., Melchior, F., Suske, G. Transcription factor Sp3 is silenced through SUMO modification by P1AS1 // The EMBO journal. — 2002. — Vol. 21. — № 19. — pp. 5206-5215.

187. Sawaoka, H., Kawano, S., Tsuji, S., Tsujii, M., Gunawan, E. S., Takei, Y., Nagano, K., Hori, M. Cyclooxygenase-2 inhibitors suppress the growth of gastric cancer xenografts via induction of apoptosis in nude mice // The American journal of physiology. — 1998.

— Vol. 274. — № 6 Pt 1. — pp. G1061 -1067.

188. Schulze, A., Lehmann, K.. Jefferies, H. B., McMahon, M., Downward, J. Analysis of the transcriptional program induced by Raf in epithelial cells // Genes & development. — 2001. — Vol. 15. — № 8. — pp. 981 -994.

189. Scita, G., Nordstrom, J., Carbone, R., Tenca, P., Giardina, G., Gutkind, S., Bjarnegard, M., Betsholtz, C., Di Fiore, P. P. EPS8 and E3B1 transduce signals from Ras to Rac // Nature. — 1999. — Vol. 401. — № 6750. — pp. 290-293.

190. Seigneurin-Berny, D., Verdel, A., Curtet, S., Lemercier, C., Garin, J., Rousseaux, S., Khochbin, S. Identification of components of the murine histone deacetylase 6 complex: link between acetylation and ubiquitination signaling pathways // Molecular and cellular biology. — 2001. — Vol. 21. — № 23. — pp. 8035-8044.

191. Seru, R., Mondola, P., Damiano, S., Svegliati, S., Agnese, S., Avvedimento, E. V., Santillo, M. HaRas activates the NADPH oxidase complex in human neuroblastoma cells via extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway // Journal of neurochemistry. — 2004. —Vol.91. —№3. — pp. 613-622.

192. Shamovsky, I., Ivannikov, M., Kandel, E. S., Gershon, D., Nudler, E. RNA-mediated response to heat shock in mammalian cells // Nature. — 2006. — Vol. 440. — № 7083.

— pp. 556-560.

193. Shields, J. M., Pruitt, K., McFall, A., Shaub, A., Der, C. J. Understanding Ras: 'it ain't over'til it's over'//Trends in cell biology. — 2000. — Vol. 10. — №4. —pp. 147-154.

194. Simizu, S., Osada, H. Mutations in the Plk gene lead to instability of Plk protein in human tumour cell lines // Nature cell biology. — 2000. — Vol. 2. — № 11. — pp. 852-854.

195. Smakman, N., Borel Rink.es, I. H., Voest, E. E., Kranenburg, O. Control of colorectal metastasis formation by K-Ras // Biochimica et biophysica acta. — 2005. — Vol. 1756.

— №2. —pp. 103-114.

196. Solimini, N. L., Luo, J., Elledge, S. J. Non-oncogene addiction and the stress phenotype of cancer cells // Cell. — 2007. — Vol. 130. — № 6. — pp. 986-988.

197. Soncin, F., Zhang, X., Chu, B., Wang, X., Asea, A., Ann Stevenson, M., Sacks, D. B., Calderwood, S. K. Transcriptional activity and DNA binding of heat shock factor-1 involve phosphorylation on threonine 142 by CK2 // Biochemical and biophysical research communications. — 2003. — Vol. 303. — № 2. — pp. 700-706.

198. Sondermann, H., Soisson, S. M., Boykevisch, S., Yang, S. S., Bar-Sagi, D., Kuriyan, J. Structural analysis of autoinhibition in the Ras activator Son of sevenless // Cell. — 2004.

— Vol. 119, —№3, —pp. 393-405.

199. Sparmann, A., Bar-Sagi, D. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor growth and angiogenesis // Cancer cell. — 2004. — Vol. 6. — № 5. — pp. 447458.

200. Stanhill, A., Levin, V., Hendel, A., Shachar, I., Kazanov, D., Arber, N., Kaminski, N„ Engelberg, D. Ha-ras(vall2) induces HSP70b transcription via the HSE/HSF1 system, but HSP70b expression is suppressed in Ha-ras(val 12)-transformed cells // Oncogene. — 2006. —Vol.25. —№ 10. —pp. 1485-1495.

201. Stevenson, M. A., Zhao, M. J., Asea, A., Coleman, C. N., Calderwood, S. K. Salicylic acid and aspirin inhibit the activity of RSK2 kinase and repress RSK2-dependent transcription of cyclic AMP response element binding protein- and NF-kappa B-responsive genes // Journal of immunology. — 1999. — Vol. 163. — № 10. — pp. 56085616.

202. Sullivan, E. K., Weirich, C. S., Guyon, J. R., Sif, S., Kingston, R. E. Transcriptional activation domains of human heat shock factor 1 recruit human SWI/SNF // Molecular and cellular biology. — 2001. — Vol. 21. — № 17. — pp. 5826-5837.

203. Takahashi, K., Kohno, T., Ajima, R., Sasaki, H., Minna, J. D., Fujiwara, T., Tanaka, N., Yokota, J. Homozygous deletion and reduced expression of the DOCK8 gene in human lung cancer // International journal of oncology. —2006. — Vol. 28. — № 2. — pp. 321328.

204. Takahashi, T., Sano, B., Nagata, T., Kato, H., Sugiyama, Y., Kunieda, K.., Kimura, M., Okano, Y., Saji, S. Polo-like kinase 1 (PLK1) is overexpressed in primary colorectal cancers // Cancer science. — 2003. — Vol. 94. — № 2. — pp. 148-152.

205. Takaki, E., Fujimoto, M., Sugahara, K., Nakahari, T., Yonemura, S., Tanaka, Y., Hayashida, N., Inouye, S., Takemoto, T., Yamashita, H., Nakai, A. Maintenance of olfactory neurogenesis requires HSF1, a major heat shock transcription factor in mice // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281. — № 8. — pp. 4931 -4937.

206. Tang, D., Khaleque, M. A., Jones, E. L., Theriault, J. R., Li, C., Wong, W. H„ Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. Expression of heat shock proteins and heat shock protein messenger ribonucleic acid in human prostate carcinoma in vitro and in tumors in vivo // Cell stress & chaperones. —2005. —Vol. 10. —№ 1. —pp. 46-58.

207. Therrien, M., Wong, A. M., Kwan, E., Rubin, G. M. Functional analysis of CNK in RAS signaling // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1999, —Vol. 96. —№23. —pp. 13259-13263.

208. Tokunaga, T., Tsuchida, T., Kijima, H., Okamoto, K., Oshika, Y., Sawa, N., Ohnishi, Y., Yamazaki, H., Miura, S., Ueyama, Y., Nakamura, M. Ribozyme-mediated inactivation of mutant K-ras oncogene in a colon cancer cell line // British journal of cancer. — 2000. — Vol. 83. — № 6. — pp. 833-839.

209. Trinklein, N. D., Murray, J. I., Hartman, S. J., Botstein, D., Myers, R. M. The role of heat shock transcription factor 1 in the genome-wide regulation of the mammalian heat shock response // Molecular biology of the cell. — 2004. — Vol. 15. — № 3. — pp. 1254-1261.

210. Velho, S., Oliveira, C., Feireira, A., Ferreira, A. C., Suriano, G., Schwartz, S., Jr., Duval, A., Carneiro, F., Machado, J. C., Hamelin, R., Seruca, R. The prevalence of PIK3CA mutations in gastric and colon cancer // European journal of cancer. — 2005. — Vol. 41. — № 11, —pp. 1649-1654.

211. Vivanco, I., Sawyers, C. L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer // Nature reviews. Cancer. — 2002. — Vol. 2. — № 7. — pp. 489-501.

212. Voellmy, R. On mechanisms that control heat shock transcription factor activity in metazoan cells // Cell stress & chaperones. — 2004. — Vol. 9. —■ № 2. — pp. 122-133.

213. Voellmy, R. Dominant-positive and dominant-negative heat shock factors // Methods. — 2005. — Vol. 35. — № 2. — pp. 199-207.

214. Volpert, O. V., Alani, R. M. Wiring the angiogenic switch: Ras, Myc, and Thrombospondin-1 // Canter cell. —2003. — Vol. 3. — № 3. — pp. 199-200.

215. Vujanac, M., Fenaroli, A., Zimarino, V. Constitutive nuclear import and stress-regulated nucleocytoplasmic shuttling of mammalian heat-shock factor 1 // Traffic. — 2005. — Vol. 6.—№3. —pp. 214-229.

216. Wang, X., Asea, A., Xie, Y., Kabingu, E., Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. RSK.2 represses HSF1 activation during heat shock // Cell stress & chaperones. — 2000. — Vol. 5. —№5. —pp. 432-437.

217. Wang, X., Grammatikakis, N., Siganou, A., Calderwood, S. K. Regulation of molecular chaperone gene transcription involves the serine phosphorylation, 14-3-3 epsilon binding, and cytoplasmic sequestration of heat shock factor 1 // Molecular and cellular biology. — 2003. — Vol. 23. — № 17. — pp. 6013-6026.

218. Wang, X., Grammatikakis, N., Siganou, A., Stevenson, M. A., Calderwood, S. K. Interactions between extracellular signal-regulated protein kinase I, 14-3-3epsilon, and heat shock factor 1 during stress // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 47. — pp. 49460-49469.

219. Wang, X., Khaleque, M. A., Zhao, M. J., Zhong, R., Gaestel, M„ Calderwood, S. K. Phosphorylation of HSF1 by MAPK-activated protein kinase 2 on serine 121, inhibits transcriptional activity and promotes HSP90 binding // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281. — № 2. — pp. 782-791.

220. Wang, Y„ Kedei, N., Wang, M„ Wang, Q. J., Huppler, A. R., Toth, A., Tran, R., Blumberg, P. M. Interaction between protein kinase Cmu and the vanilloid receptor type 1 // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 51. — pp. 5367453682.

221. Wang, Y., Theriault, J. R., He, I I., Gong, J., Calderwood, S. K. Expression of a dominant negative heat shock factor-1 construct inhibits aneuploidy in prostate carcinoma cells // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 31. — pp. 32651 -32659.

222. Waters, S. B., Holt, K. IT, Ross, S. E., Syu, L. J., Guan, K. L., Saltiel, A. R., Koretzky, G. A., Pessin, J. E. Desensitization of Ras activation by a feedback disassociation of the SOS-Grb2 complex // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270. — № 36, —pp. 20883-20886.

223. Weickhardt, A. J., Tebbuti:, N. C., Mariadason, J. M. Strategies for overcoming inherent and acquired resistance to EGFR inhibitors by targeting downstream effectors in the RAS/PI3K pathway // Current cancer drug targets. — 2010. — Vol. 10. — № 8. — pp. 824-833.

224. Weighardt, F., Cobianchi, F., Cartegni, L., Chiodi, I., Villa, A., Riva, S., Biamonti, G. A novel hnRNP protein (HAP/SAF-B) enters a subset of hnRNP complexes and relocates in

nuclear granules in response to heat shock // Journal of cell science. — 1999. — Vol. 112 (Pt 10). —pp. 1465-1476

225. Welch, W. J., Suhan, J. P. Morphological study of the mammalian stress response: characterization of changes in cytoplasmic organelles, cytoskeleton, and nucleoli, and appearance of intranuclear actin filaments in rat fibroblasts after heat-shock treatment // The Journal of cell biology. — 1985. — Vol. 101, —№4, —pp. 1198-1211.

226. Wennerberg, K., Rossman, K. L., Der, C. J. The Ras superfamily at a glance // Journal of cell science. — 2005. — Vol. 118. — № Pt 5. — pp. 843-846.

227. Westerheide, S. D., Anckar, J., Stevens, S. M., Jr., Sistonen, L., Morimoto, R. 1. Stress-inducible regulation of heat shock factor 1 by the deacetylase SIRT1 // Science. —2009.

— Vol. 323, —№5917. —pp. 1063-1066.

228. Westerheide, S. D., Morimoto, R. 1. Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation // The Journal of biological chemistry. — 2005. — Vol. 280. — № 39. — pp. 33097-33100.

229. Westermarck, J., Li, S. P., Kallunki, T., Man, J., Kahari, V. M. p38 mitogen-activated protein kinase-dependent activation of protein phosphatases 1 and 2A inhibits MEK.1 and MEK2 activity and collagenase 1 (MMP-1) gene expression // Molecular and cellular biology. — 2001. — Vol. 21. — № 7. — pp. 2373-2383.

230. Westwick, J. K., Cox, A. [)., Der, C. J., Cobb, M. H., Hibi, M., Karin, M., Brenner, D. A. Oncogenic Ras activates c-Jun via a separate pathway from the activation of extracellular signal-regulated kinases // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1994. — Vol. 91. — № 13. — pp. 6030-6034.

231. Whitesell, L., Lindquist, S. Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy // Expert opinion on therapeutic targets. — 2009. — Vol. 13. — № 4. — pp. 469478.

232. Woods, D., Cherwinski, H., Venetsanakos, E., Bhat, A., Gysin, S., Humbert, M., Bray, P. F., Saylor, V. L., McMahcn, M. Induction of beta3-integrin gene expression by sustained activation of the Ras-regulated Raf-MEK-extracellular signal-regulated kinase signaling pathway // Molecular and cellular biology. — 2001. — Vol. 21. — № 9. — pp. 31923205.

233. Wu, L., Nam, Y. J., Kung, G., Crow, M. T., Kitsis, R. N. Induction of the apoptosis inhibitor ARC by Ras in human cancers // The Journal of biological chemistry. — 2010.

— Vol. 285. — № 25. — pp. 19235-19245.

/

235.

236.

237.

238.

239.

240.

241.

242.

243.

Xia, W., Voellmy, R., Spector, N. L. Sensitization of tumor cells to fas killing through ovcrexpression of heat-shock transcription factor 1 // Journal of cellular physiology. — 2000. — Vol. 183. — № 3. — pp. 425-431.

Xiao, X., Zuo, X., Davis, A. A., McMillan, D. R., Curry, B. B., Richardson, J. A., Benjamin, 1. J. HSF1 is required for extra-embryonic development, postnatal growth and protection during inflammatory responses in mice // The EMBO journal. — 1999. — Vol. 18. — № 21. — pp. 5943-5952.

Xing, H„ Mayhew, C. N., Cullen, K. E., Park-Sarge, O. K., Sarge, K. D. HSF1 modulation of Hsp70 mRNA polyadenylation via interaction with symplekin // The Journal of biological chemistry.— 2004. — Vol. 279. —JVs 11. —pp. 10551-10555. Xu, Y. M., Huang, D. Y., Chiu, J. F., Lau, A. T. Post-translational modification of human heat shock factors and their functions: a recent update by proteomic approach // Journal of proteome research. — 201 2. — Vol. 11. — № 5. — pp. 2625-2634. Yamamoto, N., Takemori, Y., Sakurai, M., Sugiyama, K., Sakurai, H. Differential recognition of heat shock elements by members of the heat shock transcription factor family // The FEBS journal. — 2009. — Vol. 276. — № 7. — pp. 1962-1974. Zhang, R., He, X., Liu, W., Lu, M„ Hsieh, J. T„ Min, W. AIP1 mediates TNF-alpha-induced ASK1 activation by facilitating dissociation of ASK1 from its inhibitor 14-3-3 // The Journal of clinical investigation. — 2003. — Vol. 111. —№ 12. —pp. 1933-1943. Zhang, Y., Xiong, Y., Yarbrough, W. G. ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways // Cell. — 1998. — Vol. 92. — № 6. — pp. 725-734.

Zhao, C., Du, G., Skowronek, K., Frohman, M. A., Bar-Sagi, D. Phospholipase D2-generated phosphatidic acid couples EGFR stimulation to Ras activation by Sos // Nature cell biology. — 2007. — Vol. 9. — № 6. — pp. 706-712.

Zhu, J., Woods, D., McMahon, M., Bishop, J. M. Senescence of human fibroblasts induccd by oncogenic Raf // Genes & development. — 1998. — Vol. 12. — № 19. — pp. 2997-3007.

Zhu, W., Zou, Y., Aikawa, R., Harada, K., Kudoh, S., Uozumi, H., Hayashi, D., Gu, Y., Yamazaki, T., Nagai, R., Yazaki, Y., Komuro, I. MAPK superfamily plays an important role in daunomycin-inducsd apoptosis of cardiac myocytes // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — № 20. — pp. 2100-2107.