Экспрессия циклинов фазы G1 в B-зрелоклеточных лимфомах человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Гладких, Алина Александровна

• Гладких, Алина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гладких, Алина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CDK - cyclin-dependent kinases

Cdc - cell division cycle kinase

pRb - retinoblastoma protein

p27kip - cyclin-dependent kinase inhibitor p27

MyoD - myogenic differentiation

UTR - untranslated region

МАРК - mitogen -activated protein kinases

MEK - MAPK/ERK kinase

AP-1 - activation protein -1

Fos - FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog

ATF - activation transcription factor

CRE - cAMP responding element

Rac - ras-related C3 botulinum toxin substrate

NFkB - nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells

Jak - Janus activated kinase

FAK - focal adhesion kinase

CD - differentiation cluster

KLF - Kruppel-like factor

Wnt - wingless-type MMTV integration family

Jmj -jumonji domain

Oct-1 - octamer-binding protein

HDAC - histone deacetylase

BCR - B-cell receptor

IgM - immunoglobulin M

GSK3B - glycogen synthase kinase 3beta

YWHAZ - Tyrosine 3-monooxygenase tryptophan 5-monooxygenase activation protein, zeta polypeptide UBC - ubiquitin C

HPRT1 -hypoxantine phosphorybosiltransferase

GAPDH - glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase

B2M - beta-2 microglobulin

PKRG1 - cGMP-dependent protein kinase-1 gene

TBP - TATA-box-binding protein

CRM - Chromosome region maintenance protein

SCF - ubiquitin ligase specificity factor

MMTV - mouse mammary tumor virus

MUM -1 - melanoma associated antigen (mutated)

SOX-11 - sex determining region Y

MTC - major translocation cluster

STS - sequence tagged site markers

DLEU - deleted in lymphocytic leukemia

KCNRG - potassium channel regulator

ATM - ataxia telangiectasia mutated

RDX - radixin

FDX - ferredoxin

ACAT1 -Acetyl-CoA acetyltransferase 1 NPAT - nuclear protein, ataxia telangiectasia mutated locus DDX10 - DEAD box protein 10 TRAIL - TNF-related apoptosis-inducing ligand YAC - yeast artificial chromosome MDM2 - mouse double minute 2 homolog

В-ХЛЛ - хронический В-клеточный лимфолейкоз ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома ЛКМЗ - лимфома из клеток мантийной зоны ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция в реальном времени КСФ - колониестимулирующий фактор БСА - бычий сывороточный альбумин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия циклинов фазы G1 в B-зрелоклеточных лимфомах человека»

Введение

Актуальность проблемы

В-клеточные неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, как правило, возникающих из зрелых В-клеток. К основным нозологиям этой группы относят В-клеточный хронический лимфолейкоз, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому из клеток маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) и лимфому Беркитта. Суммарно они составляют около 15 % от общего числа опухолей гематопоэтической и лимфоидной ткани (1).

Гетерогенность этой группы проявляется в большом количестве вариантов клинической картины, иммунофенотипа опухолевых лимфоцитов и различии в прогнозах заболеваний. Белки, дерегуляция которых играет центральную роль в патогенезе зрелоклеточных лимфоидных опухолей, с одной стороны должны быть эффекторным звеном нескольких сигнальных каскадов, с другой стороны - обладать плейотропностью действия. С этой точки зрения наиболее перспективными кандидатами на роль центральных белков -переключателей в опухолевых В-лимфоцитах представляются циклины группы D и циклины группы Е, чьей канонической функцией является стимуляция выхода клетки из фазы G1 и переход ее в фазу синтеза ДНК.

Для вхождения клетки в пролиферативный цикл необходим митогенный сигнал, в частности, связывание ростовых факторов (EGF, FGF, PDGF, IGF и т.п.) с рецептором и последующая активация ERK1/ERK2 каскада митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК-каскад). Активируемые этим каскадом транскрипционные факторы Мус (2) и АР-1

(3) запускают синтез циклинов Dl, D2 и D3, которые образуют комплексы с CDK4 и CDK6

(4), обусловливая выход клетки из фазы G1 (5). Синтез циклинов D также регулируется FAK киназой и/или Rho семейством ГТФаз (6), (7), а активация PI3K пути ингибирует GSK3beta-3aBHCHMyio деградацию циклинов D (8). Переход из поздней G1 фазы в S-фазу

контролируется циклин-зависимой киназой СОК.2 и циклинами Е1 и Е2. Для начала синтетической фазы также необходимы белки семейства Е2Р, активность которых ингибируется взаимодействием с опухолевыми супрессорами Шэ, р107 и р130. Комплекс СЭК4/6-циклин Э частично фосфорилирует Шэ-белки, что приводит к диссоциации гистондеацителазы из комплекса НОАС-И.Ь-Е2Р и позволяет Е2Р запустить синтез циклина Е. Комплекс циклина Е и СЭК2 дополнительно фосфорилирует ЛЬ, и тот отсоединяется от Е2Р, снимая его ингибирование (9), (10). Гиперэкспрессия циклинов группы Э была показана методами иммуногистохимии, проточной цитофлуориметрии и

иммуноферментного анализа в некоторых лимфоидных опухолях, в частности, в опухолевых лимфоцитах фолликулярной лимфомы (11), диффузной В - крупноклеточной лимфомы (12), в части опухолевых лимфоцитов В-клеточного хронического лимфолейкоза (В-ХЛЛ) (13). Лимфома из клеток мантийной зоны была выделена из группы В-ХЛЛ по наличию транслокации 1(11;14)(ц13;я32), перемещающей ген циклина Э1 под промотер гена тяжелой цепи иммуноглобулинов, поэтому в клетках ЛКМЗ наблюдается наиболее высокий уровень экспрессии циклина (14). Несмотря на то, что циклин Е является основным нижележащим эффекторным звеном циклина О (15), сведения о его экспрессии в опухолях иммунной системы носят весьма разрозненный и несистематический характер. До недавнего времени оценка уровня экспрессии циклинов проводилась исключительно качественными методами, обладающими относительно низкой чувствительностью, возможно, что использование более чувствительных методов детекции с определением уровня мРНК вместо количества белка позволит выявить не одиночные, а систематические изменения уровня экспрессии циклинов фазы С1 в опухолевых лимфоцитах В-зрелоклеточных лимфом. Таким образом, целыо данной работы было оценить уровень экспрессии мРНК циклинов группы Э и циклина Е в нормальной и опухолевой лимфоидной ткани методом ПЦР в реальном времени. ' Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Получить коллекцию образцов кДНК из зрелоклеточных опухолей и нормальной лимфоидной ткани.

2. Определить оптимальные референтные гены для нормализации данных ПЦР в реальном времени.

3. Определить уровень экспрессии мРНК генов циклинов 01, 02 и ОЗ в нормальных и опухолевых лимфоцитах.

4. Определить уровень экспрессии мРНК гена циклина Е1 в нормальных и опухолевых лимфоцитах.

Научная новизна и практическая ценность работы

В данной работе впервые была проанализирована выборка образцов кДНК из свежезамороженных образцов ткани от 165 пациентов с известным иммунофенотипом опухолевых клеток.

На этой выборке было показано, что для корректной нормализации данных ПЦР в реальном времени в лимфоидной ткани достаточно трех стабильно экспрессирующихся генов. Генами, наиболее стабильно экспрессирующимися в нормальных и опухолевых лимфоцитах, являются гены 1ШС и В-АСПЫ.

Использование корректной стратегии нормализации и наличие трех стабильно экспрессирующихся референтных генов впервые позволило детектировать повышенный уровень экспрессии мРНК циклинов 01 и Е в опухолевых лимфоцитах по сравнению с нормальной лимфоидной тканью. Кроме этого, впервые было показано, что по уровню экспрессии мРНК циклина 01 возможно достоверно отличить между собой группы образцов зрелоклеточных лимфом с различными нозологиями. В работе также впервые была показана обратная зависимость для количества мРНК циклинов 01 и 02 (в группе образцов с нозологией «хронический В-клеточный лимфолейкоз) и для циклина 01 и Е (в группе образцов с нозологией «лимфома из клеток мантийной зоны»).

Полученные результаты могут быть использованы в дифференциальной диагностике лимфоидных опухолей, данные об экспрессии циклинов 01 фазы в лимфоидной ткани могут быть использованы в курсах лекций по гематологии, частной гистологии и клеточной биологии.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

В настоящее время под клеточным циклом понимают интервал между завершением митоза в исходной клетке и завершением митоза в ее дочерней клетке (16). Клеточный цикл делится на интерфазу, в которой происходит репликация генетического материала клетки, и митоз, в котором происходит ее деление.

Прохождение клетки по клеточному циклу регулируется особым семейством белков, называемых циклинами. После активации циклины формируют комплексы с циклин-зависимыми киназами (СОК), образуя активные голоферменты, которые фосфорилируют белки-мишени, необходимые для прохождения клетки по клеточному циклу. После открытия сс!с 2 (циклин-зависимой киназы 1) у дрожжей, у человека были открыты 13 СОК и 25 белков-гомологов циклинов.

Оказалось, что действие многих протоонкогенов и опухолевых супрессоров направлено на регуляцию тех или иных комплексов циклин - Сёк. Белковые продукты большинства из них повышают активность циклинзависимых киназ, ответственных за начальные этапы пресинтетической фазы в1 (комплексы циклинов 01 - 03 с Сс1к4 или Сс1к6 в зависимости от типа клеток) и переход из 01 в фазу синтеза ДНК (циклин Е - Сёк2). Кроме того, некоторые протоонкогены и опухолевые супрессоры регулируют активность комплексов циклин А - Сс1к2 (требуется для репликации ДНК) и циклин В - Сс1к1 (другое название Сс1к1 - Сс1с2, необходима для перехода из в2 в митоз).

Из всех циклинов наиболее изученными являются циклины группы О благодаря своей роли в патогенезе различных опухолей. Основным субстратом комплексов циклин О - Сс1к4 и циклин О - Сс1к6 является опухолевый супрессор рШэ и ЯЬ-подобные белки р105 и р130. рШэ и его гомологи дефосфорилированы в неделящихся клетках и в пролиферирующих клетках, находящихся в ранней в 1-фазе (17). В таком состоянии они связывают и

блокируют транскрипционные комплексы Е2Р - ОР (Е2Р-1,-2, -3, -4, -5 и ОР-1, -2, -3), регулирующие активность ряда генов, продукты которых необходимы для начала и прохождения Б-фазы. В частности, Е2Р-ОР регулируют экспрессию генов тимидинкиназы, дигидрофолатредуктазы, циклина Е, циклина А, РСЫА, ДНК-полимеразы а и др.(18). Связывание белков семейства Е2Р с рЯЬ ингибирует их транскрипционную активность. При митогенных сигналах, вызываемых ростовыми факторами, рЯЬ в середине 01-фазы фосфорилируется комплексом циклин О - Сс1к4 (или циклин О - Cdk6), что вызывает высвобождение транскрипционных факторов Е2Р - ОР из комплекса с рЯЬ и их активацию ((17), рис.1). Максимальный уровень экспрессии циклина 01 наблюдается в фазе в1, также он присутствует в фазах в2 и М. Ингибирование циклина 01 в Б-фазе необходимо для ее успешного завершения (19).

Nature Reviews | Molecular Cell Biology

Рисунок 1. Схема функционирования циклинов Э и Е в клеточном цикле (по МШпасЫ е(а1., 1998(17)).

В группу циклинов О входят три белка, называемые циклин 01, 02 и ОЗ, из которых наиболее изученным является циклин Э1. 1.2. Биология циклинов

1.2.1 Функции циклина D1

В настоящее время общепринятой является модель, в которой циклин D1 через связывание с CDK и деацетилазами гистонов выступает основным интегратором внеклеточных сигналов, обеспечивая прохождение клетки из ранней G1 в среднюю G1 фазу. В результате его активности изменяется тонкая структура хроматина, и активируются гены, которые связаны с пролиферацией и дифференцировкой клетки.

Экспрессия циклина D1 повышается при действии на клетки митогенных стимулов (20), факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF) и фактора роста фибробластов (21), аминокислот (22), гормонов, включая андрогены и гастроинтестинальные гормоны (23), (24).

Циклин D1 является регуляторной субъединицей голоферментов, которые фосфорилируют и инактивируют белок ретинобластомы (pRb). pRb работает как привратник, регулирующий выход клетки из фазы G1. Считается, что функция pRb в клетке - подавление экспрессии генов, активных в S-фазе клеточного цикла, через активное связывание факторов транскрипции E2F. pRb взаимодействует с деацетилазами гистонов и белками, изменяющими тонкую структуру хроматина (25), (26). При фосфорилировании С— конца белка RB1 комплексом СОК4/6-циклин D1 происходит его необратимая инактивация, уход гистоновых ацетилаз, освобождение связанных с ним транскрипционных факторов E2F, которые отвечают за формирование комплексов cdk2/cyclin Е и вступление клетки в S-фазу клеточного цикла (27), (28).

Считается, что циклин D1 подавляет ингибиторы CDK-киназ, к которым относятся p27kipI и p27Cipl, что необходимо для эффективной активации комплексов, содержащих CDK2 (29). Связывание Cip/Kip ингибиторов также способствует стабилизации связи между циклином D и CDK4/6 (30).

Expert Reviews in Molecular Medicine © 2008 Cambridge University Press

Рисунок 2. Ингибиторы р27 и р21 блокируют работу циклинов фазы G1 и циклин-зависимых киназ.

Кроме этого, к настоящему моменту накопилось довольно большое количество данных об альтернативных функциях циклина D1, не связанных с выходом клетки из фазы G 1(31).

В частности, циклин D1 является кофактором рецептора эстрогена, причем активация ERalpha с помощью циклина не подавляется антиэстрогенами (32). В некоторых опухолевых тканях (опухоли яичников, молочной железы и аденкокарциномы) циклин D1 ингибирует лиганд-зависимую активность рецептора андрогена, причем механизм этого подавления включает действие гистоновых ацетилаз (33). Кроме этого, циклин D1 регулирует дифференцировку адипоцитов (34) и ингибирует раннюю миогенную дифференцировку, блокируя связывание MyoD с CDK4 (35).

Учитывая вышесказанное, можно заключить, что циклин D1 является одним из ключевых регуляторов деления клетки в ответ на митогенные стимулы, регулирует

транскрипцию множества генов и играет роль в дифференцировке и метаболизме некоторых тканей.

1.2.2. Строение гена циклина D1

Ген циклина Dl у человека изначально был клонирован как транслокация в клетках паратиреоидной аденомы (36). Параллельно был идентифицирован мышиный гомолог циклина D1, найденный как ген макрофагов, отвечающий за пролиферацию в ответ на действие КСФ-1. Ген циклина Dl (CCND1) расположен в длинном плече 11 хромосомы в локусе 11 q 13 и имеет 5 экзонов, которые могут подвергаться альтернативному сплайсингу. Распространенный точечный полиморфизм A/G (A870G) в четвертом интроне гена циклина D1 приводит к появлению двух вариантов мРНК гена циклина (изоформы а и Ь). В изоформе Ь, проходящей альтернативный сплайсинг, последние 55 аминокислот С-конца заменены на более короткую последовательность, кодируемую интроном 4(37). На 3'-конце изоформы циклина Dla находится длинный нетранслируемый регион (З'-UTR), содержащий мРНК-дестабилизирующие элементы, что снижает время полураспада этой изоформы до 30 минут (38). Кроме того, именно с этим участком могут связываться микроРНК miR15/16, которые подавляют трансляцию белка циклина Dl(39), (40). Укороченные транскрипты циклина Dla с З'-UTR последовательностью часто встречаются в клетках опухолей и являются индикаторами неблагоприятного прогноза (38). Укороченные варианты гена циклина D1 выполняют те же функции, что и длинные транскрипты, однако благодаря укороченному концевому участку могут накапливаться в клетке, стимулируя ее прохождение по клеточному циклу (38).

1.2.3. Контроль транскрипции гена циклина D1

В ^трансформированных клетках контроль экспрессии циклина D1 осуществляется через сложный каскад сигналов от внеклеточного матрикса и растворимых факторов роста(41). Этот контроль может быть утерян в процессе трансформации клетки, поэтому довольно часто можно наблюдать гиперэкспрессию циклина D в различных видах опухолей, таких,

как опухоли ткани легких, печени, молочной железы, мозга и иммунной системы(42), (43), (44), (45), (46). С другой стороны, подавление экспрессии циклина D1 является маркером дифференцировки клеток(47),(48),(49). С момента открытия промотора гена циклина D 1(50),(51) было открыто множество транскрипционных факторов, которые регулируют этот промотор или, по крайней мере, связываются с ним(31).

Наиболее изученными активаторами транскрипции гена циклина D1 безусловно являются факторы роста. Митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) играют ведущую роль в активации митотических процессов, и канонический путь Ras-Raf-MEK в сочетании с внеклеточной киназой Erk могут стимулировать экспрессию транскрипционных факторов АР-1, которые включают в себя семейства транскрипционных факторов Fos, Jun и ATF (activating transcription factor)(52),(53). Промотор человеческого гена циклина D1 содержит консенсусный сайт связывания АР-1, который регулируется как белком Jun, так и белком Fos (3),(54). Jun также может формировать комплекс с ATF2 для регуляции цАМФ-чувствителыюго элемента (CRE) (55),(56). ATF2, в свою очередь, формирует комплекс с CRE-связывающим белком и стимулирует активность промотора циклина D1 (57). ATF-зависимая индукция промотора циклина D1 может быть стимулирована множеством митогенов, таких как эстроген (55), фактор роста гепатоцитов (58), и REG (regenerating gene product) (59).

Активация белка Rac через митогены также может индуцировать транскрипцию циклина D1, хотя механизм этой индукции еще не до конца ясен. В определенных условиях в клетке Rac запускает путь NFkB(60), а при изменении этих условий сигнал от Rac и NFkB идет параллельно(61). Было установлено, что независимо от начальных стадий сигнала и Rac, и NFkB запускают транскрипцию гена циклина D 1(62-65).

Цитокины, как и факторы роста, могут стимулировать экспрессию гена циклина D1. Как правило, они связываются с поверхностными рецепторами клетки и запускают сигнальный путь JAK-STAT. Janus-активируемая киназа (JAK) связывается с лиганд-зависимыми

рецепторами цитокинов и фосфорилирует цитоплазматические активаторы транскрипции (STAT), разрешая их транспорт в ядро. Цитокины интерлейкин-3 и интерлейкин-6 стимулируют активность промотора циклина D1 через белки STAT 3 и STAT 5 (66, 67). Кроме этих факторов, важную роль в регуляции экспрессии гена циклина D1 играет внеклеточный матрикс (68, 69). Белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген, фибронектин и витронектин активируют киназу фокальной адгезии (FAK) через связывание с интегринами. Активация FAK может запустить сигнальный путь ERK, что ведет к запуску транскрипции через белки АР-1(70). Кроме этого, FAK активирует промотор циклина D1, индуцируя экспрессию фактора транскрипции KLF-8 (71). Белки внеклеточного матрикса также активируют Rac-каекад и необходимы для формирования комплекса Rac-ГТФ (72). Гиалуронан, внеклеточный компонент внеклеточного матрикса, активирует сигнал через белок Rac и транскрипцию гена циклина D1 через свой рецептор, CD44 (69). Вследствие своего активного участия в пролиферации клетки циклин D1 является важным компонентом Wnt- и Notch-зависимого развития организма (73, 74). Когда Wnt связывается со своим рецептором, Frizzled, бета-катенип мигрирует из цитоплазмы в ядро и связывается там с факторами транскрипции TCF/LEF(75), в результате чего начинается транскрипция гена циклина Dl(76, 77). Что интересно, Notch-каекад также может ингибировать транскрипцию гена циклина D1. Переключение индуктор-репрессор при этом осуществляется через сложную цепь кофакторов в микроокружении клетки. Множество сайтов связывания транскрипционных факторов на промоторе гена циклина D1, различные сигнальные каскады, активирующие эти сайты связывания, взаимосвязь активации гена с внеклеточным матриксом позволяют предложить разнообразные механизмы регуляции экспрессии гена циклина D1 в клетке. Однако регуляция транскрипции гена циклина D1 подразумевает не только активацию, но и подавление его экспрессии репрессорными белками.

Подавление экспрессии циклина 01 в клетке, как правило, означает прохождение какой-то стадии дифференцировки. В частности, пролиферация кардиомиоцитов регулируется белком ,1пу, который подавляет экспрессию гена циклина 01, таким образом, контролируя кардиоморфогенез (78). Эпителиальные клетки могут осуществлять эпителиально-мезенхимальный переход, экспрессируя фактор 81Р1, который подавляет экспрессию мРНК циклина 01, что блокирует переход клеток в Б-фазу клеточного цикла (48). Белок ОсМ может функционировать и как репрессор, и как индуктор экспрессии циклина 01. Считается, что ОсМ подавляет экспрессию циклина 01, потому что стимуляция клеток эпителия молочной железы пролактином приводит к активации промотора циклина 01, от которого отсоединяется ОсМ (79). С другой стороны, ОсМ может связываться с белком СЯЕВ, активируя транскрипцию гена циклина 01 и действуя в этом случае в качестве кофактора (80).

Кроме регуляции клеточной дифференцировки подавление экспрессии циклина 01 необходимо для сохранения клеткой статус-кво и предотвращения нежелательной пролиферации. Один из механизмов блокировки клетки в 01 -фазе клеточного цикла включает использование гистоповой деацетилазы-1 (НОАС-1), которая садится на сайт связывания ОсМ в промоторе циклина 01(81).

За последнее десятилетие стало понятно, что промотер циклина 01 содержит сайты связывания для нескольких десятков факторов транскрипции ((82), рис. 3). С одной стороны, это позволяет предположить, что циклин 01 является ключевым регулятором жизнедеятельности клетки и своеобразным «бутылочным горлышком» для различных сигнальных каскадов. С другой стороны, наличие сайтов связывания означает лишь, что факторы транскрипции МОГУТ связываться с этим промотером, и проверке действительной роли этих белков в регуляции гена циклина 01, видимо, будет посвящено следующее десятилетие исследований.

^Х ,ATFJ,

Wnt

NFKB

STATs

ETS2

Rb

PPARy

GSK-3p

PTEN

CREB

BTG2

Galectin-3

Growth factors

Activators

Inhibitors

Рисунок 3. Схема регуляции транскрипции гена циклина по Katzenellenbogen е( а1, 2007(82) 1.2.4. Другие циклины группы Б

Кроме циклина 01, к циклинам группы О относятся циклин 02 и циклин 03, о которых известно значительно меньше. В нормальных клетках взрослого человека циклины 02 и ОЗ экспрессируются в основном в пролиферирующих клетках лимфоидной ткани, в остальных клетках их экспрессия подразумевает терминальную стадию дифференцировки (83), в частности, нейроны и миоциты в стадии терминальной дифференцировки экспрессируют циклины 02 и ОЗ в отсутствие какой-либо СОК-ассоциированной активности (84). Скорее всего, циклины выполняют функции факторов транскрипции генов терминальной дифференцировки, но до сих пор достоверно не показано, какие гены активируются циклинами в этих клетках. Считается, что циклины 02 и 03 сохраняют основные канонические функции циклинов группы О, такие как активация СОК4/6, фосфорилирование белка ретинобластомы и инициация выхода клетки из фазы 01. Кроме того, было показано, что экспрессия различных циклинов группы О у человека является тканеспецифичным признаком (85-87) и ограничивается преимущественно лимфоцитами в различных стадиях дифференцировки.

Общим недостатком исследований роли циклинов в активации и стимуляции лимфоцитов является то, что большинство исследований, на которых была построена картина активации и пролиферации лимфоцитов, были выполнены на мышиных моделях, а функции циклинов группы Б у человека в основном были изучены на моделях различных лимфом. Первые исследования лимфоцитов селезенки мышей показали, что нормальные В-клетки содержат комплексы циклинов 02 и 03 с сс!к4, которые появляются в ответ на действие митогенных стимулов (например, анти-иммуноглобулинов, липополисахаридов или агонистов С040), и при этом не экспрессируют циклин 01 (88-90). Тогда же было показано, что комплексы с киназой сс!к-4 могут образовывать как циклин 02, так и циклин 03 (88). Идея о том, что циклин 02 необходим для перехода лимфоцита из фазы в фазу Б при получении сигнала от В-клеточного рецептора, то есть при активации лимфоцита, появилась из исследований по частичной активации В-лимфоцитов. При попытке стимулирования В-лимфоцитов митогенами, без стимуляции В-клеточного рецептора количество циклина 02 в них не увеличивалось, тогда как при классическом варианте стимуляции В-клеточного рецептора (ВСЯ), действием на клетки агониста С040, в клетках резко повышалось количество циклина 02(91). Однако, что очень важно, даже при полной стимуляции, то есть при перекрестном связывании ВС11-рецепторов лимфоцитов гиперэкспрессия циклина 02 ведет лишь к выходу ранних незрелых В-лимфоцитов из фазы 01, но не к их пролиферации (92). Возможно, что в таких клетках происходит фосфорилирование рШэ, однако не начинается синтез циклина Е, что приводит к невозможности последующей инактивации рШэ и формирования комплекса циклин-сс!к2. В отсутствие циклина 02 1§М-положительные В-лимфоциты задействуют альтернативный путь развития, зависящий от циклина 03 (90). Функции циклинов 02 и ИЗ в развитии В-лимфоцитов были показаны на примере В1а-клеток (93). Такие клетки из перитонеальной полости мышей экспрессировали циклин 02 на низком уровне, который значительно повышался в ответ на митогенные стимулы. С другой стороны, уровень циклина ОЗ в них

повышался только в точке перехода 01/8, в которой экспрессия циклина 02 практически отсутствовала (94). Отсутствие перекрывания по времени экспрессии циклинов 02 и 03 в нормальных В-клетках у мышей говорит в пользу гипотезы о независимых функциях этих белков.

В целом можно сказать, что экспрессия циклинов 02 и 03 в нормальных лимфоцитах ограничена ранними стадиями развития и необходима для антигенной активации лимфоцитов.

Остается открытым вопрос о взаимозаменяемости циклинов группы О. Высокая степень гомологии (50-60% в кодирующем регионе) в циклинах группы О у млекопитающих предполагает функциональную идентичность этих белков. На мышиных моделях показано, что выключение одного из группы циклинов О обуславливает лишь тканеспецифичные аномалии, в частности патологии сетчатки для циклин 01-дефицитных мышей и патологии яичников и яичек у циклин 02-дефицитных мышей (95, 96) что дало возможность предположить функциональную гомологию циклинов группы О в большинстве тканей, за исключением лимфоидной, где они функционируют на различных стадиях созревания форменных элементов крови. 1.2.5. Строение гена циклина Е

Циклин Е - ядерный белок, который был впервые описан в 1991 году(97). Ген циклина Е у человека расположен в длинном плече 19 хромосомы в локусе \9q\2 и имеет 11 экзоиов, которые могут подвергаться альтернативному сплайсингу.

Регуляция экспрессии циклинов группы Е осуществляется на уровне мРНК и белка. Транскрипция мРНК циклина Е запускается факторами транскрипции Е2Р по петле обратной связи, кроме того, транскрипцию циклина Е запускают гистоновая деацетилаза рЗОО/СВР (98) и метилтрансфераза Сагт1/РМ11Т4 (99). Репрессия транскрипции также осуществляется через изменение нуклеосомной структуры деацетилазами и трансферазами (26, 100).

Во время Б- фазы циклин Е подвергается быстрой протеасомной деградации после фосфорилирования киназами сйк2 и gskЗ-beta (101).

Второй белок, названный циклин Е2, был открыт в 1998 году и имеет 47% гомологии с циклином Е1 и практически идентичные функции во всех клетках, кроме трансформированных (102). Так показано, что количество циклина Е2 увеличивается в ответ на гиперэкспрессию циклина 01 в эстроген - стимулированных клетках и в клетках рака простаты (103, 104), однако гиперэкспрессии циклина Е1 в таких клетках не наблюдается.

Далее было обнаружено, что как циклин Е1, так и циклин Е2 образуют комплексы с протеинкиназой сс1к2, причем максимальное количеств таких комплексов наблюдается в клетках, проходящих фазу 01-8, а минимальное - в покоящихся клетках(105). Экспрессия белка циклина Е жестко регулируется связыванием циклинзависимых киназ. 1.2.6. Функции циклина £

Циклин Е в комплексе с сс!к2 фосфорилирует белок рЮэ и освобождает фактор транскрипции Е2Р, который регулирует экспрессию белков Б-фазы клеточного цикла. Кроме того, ген циклина Е сам содержит сайты связывания для Е2Р, таким образом формируя петлю обратной связи (106).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гладких, Алина Александровна, 2013 год

Список цитируемой литературы

1. Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, Muller-Hermelink HK. World Health Organization Classification of lymphomas: a work in progress. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 1998;9 Suppl 5:S25-30.

2. Daksis JI, Lu RY, Facchini LM, Marhin WW, Penn LJ. Мус induces cyclin D1 expression in the absence of de novo protein synthesis and links mitogen-stimulated signal transduction to the cell cycle. Oncogene. 1994;9(12):3635-45.

3. Albanese C, Johnson J, Watanabe G, Eklund N, Vu D, Arnold A, et al. Transforming p21ras mutants and c-Ets-2 activate the cyclin D1 promoter through distinguishable regions. The Journal of biological chemistry. 1995;270(40):23589-97.

4. Bates S, Bonetta L, MacAllan D, Parry D, Holder A, Dickson C, et al. CDK6 (PLSTIRE) and CDK4 (PSK-J3) are a distinct subset of the cyclin-dependent kinases that associate with cyclin Dl. Oncogene. 1994;9(l):71-9.

5. Murray AW. Recycling the cell cycle: cyclins revisited. Cell. 2004; 116(2):221-34.

6. Zhao JH, Reiske H, Guan JL. Regulation of the cell cycle by focal adhesion kinase. The Journal of cell biology. 1998;143(7): 1997-2008.

7. Gille H, Downward J. Multiple ras effector pathways contribute to G(l) cell cycle progression. The Journal of biological chemistry. 1999;274(31):22033-40.

8. Liang J, Slingerland JM. Multiple roles of the PI3K/PKB (Akt) pathway in cell cycle progression. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2003;2(4):339-45.

9. Gottlieb TM, Jackson SP. Protein kinases and DNA damage. Trends in biochemical sciences. 1994;19(11):500-3.

10. Ribes-Zamora A, Mihalek I, Lichtarge O, Bertuch AA. Distinct faces of the Ku heterodimer mediate DNA repair and telomeric functions. Nature structural & molecular biology. 2007;14(4):301-7.

11. Teramoto N, Pokrovskaja K, Szekely L, Polack A, Yoshino T, Akagi T, et al. Expression of cyclin D2 and D3 in lymphoid lesions. International journal of cancer Journal international du cancer. 1999;81(4):543-50.

12. Filipits M, Jaeger U, Pohl G, Stranzl T, Simonitsch I, Kaider A, et al. Cyclin D3 is a predictive and prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2002;8(3):729-33.

13. Kosmaczewska A, Ciszak L, Szteblich A, Laba A, Wojtowicz M, Wolowiec D, et al. Is cyclin D2 a marker of B-cLL cell activation? Oncology research. 2009;18(2-3): 127-31.

14. Williams ME, Nichols GE, Swerdlow SH, Stoler MH. In situ hybridization detection of cyclin D1 mRNA in centrocytic/mantle cell lymphoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 1995;6(3):297-9.

15. Geng Y, Whoriskey W, Park MY, Bronson RT, Medema RH, Li T, et al. Rescue of cyclin D1 deficiency by knockin cyclin E. Cell. 1999;97(6):767-77.

16. О.И. Епифанова. Лекции о клеточном цикле Москва 2003. 160 стр.

17. Mittnacht S. Control of pRB phosphorylation. Current opinion in genetics & development. 1998;8(l):21-7.

18. Helin K. Regulation of cell proliferation by the E2F transcription factors. Current opinion in genetics & development. 1998;8(l):28-35.

19. Yang K, Hitomi M, Stacey DW. Variations in cyclin D1 levels through the cell cycle determine the proliferative fate of a cell. Cell division. 2006; 1:32.

20. Sherr CJ. Gl phase progression: cycling on cue. Cell. 1994;79(4):551-5.

21. Holnthoner W, Pillinger M, Groger M, Wolff K, Ashton AW, Albanese C, et al. Fibroblast growth factor-2 induces Lef/Tcf-dependent transcription in human endothelial cells. The Journal of biological chemistry. 2002;277(48):45847-53.

22. Nelsen CJ, Rickheim DG, Tucker MM, McKenzie TJ, Hansen LK, Pesteil RG, et al. Amino acids regulate hepatocyte proliferation through modulation of cyclin D1 expression. The Journal of biological chemistry. 2003;278(28):25853-8.

23. Pradeep A, Sharma C, Sathyanarayana P, Albanese C, Fleming JV, Wang TC, et al. Gastrin-mediated activation of cyclin D1 transcription involves beta-catenin and CREB pathways in gastric cancer cells. Oncogene. 2004;23(20):3689-99.

24. Han WD, Mu YM, Lu XC, Xu ZM, Li XJ, Yu L, et al. Up-regulation of LRP16 mRNA by 17beta-estradiol through activation of estrogen receptor alpha (ERalpha), but not ERbeta, and promotion of human breast cancer MCF-7 cell proliferation: a preliminary report. Endocrine-related cancer. 2003;10(2):217-24.

25. Luo RX, Postigo AA, Dean DC. Rb interacts with histone deacetylase to repress transcription. Cell. 1998;92(4):463-73.

26. Brehm A, Miska EA, McCance DJ, Reid JL, Bannister AJ, Kouzarides T. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 1998;391(6667):597-601.

27. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell. 1995;81(3):323-30.

28. Harbour JW, Dean DC. The Rb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms. Genes & development. 2000;14(19):2393-409.

29. Polyak K, Lee MH, Erdjument-Bromage H, Koff A, Roberts JM, Tempst P, et al. Cloning of p27Kipl, a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential mediator of extracellular antimitogenic signals. Cell. 1994;78(l):59-66.

30. Cheng M, Olivier P, Diehl JA, Fero M, Roussel MF, Roberts JM, et al. The p21(Cipl) and p27(Kipl) CDK 'inhibitors' are essential activators of cyclin D-dependent kinases in murine fibroblasts. The EMBO journal. 1999;18(6): 1571-83.

31. Fu M, Wang C, Li Z, Sakamaki T, Pestell RG. Minireview: Cyclin D1 : normal and abnormal functions. Endocrinology. 2004;145(12):5439-47.

32. Zwijsen RM, Buckle RS, Hijmans EM, Loomans CJ, Bernards R. Ligand-independent recruitment of steroid receptor coactivators to estrogen receptor by cyclin Dl. Genes & development. 1998; 12(22):3488-98.

33. Reutens AT, Fu M, Wang C, Albanese C, McPhaul MJ, Sun Z, et al. Cyclin Dl binds the androgen receptor and regulates hormone-dependent signaling in a p300/CBP-associated factor (P/CAF)-dependent manner. Molecular endocrinology (Baltimore, Md). 2001 ;15(5):797-811.

34. Lamb J, Ewen ME. Cyclin Dl and molecular chaperones: implications for tumorigenesis. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2003;2(6):525-7.

35. Zhang JM, Wei Q, Zhao X, Paterson BM. Coupling of the cell cycle and myogenesis through the cyclin Dl-dependent interaction of MyoD with cdk4. The EMBO journal.

1999; 18(4);926-33.

36. Motokura T, Bloom T, Kim HG, Juppner H, Ruderman JV, Kronenberg HM, et al. A novel cyclin encoded by a bell-linked candidate oncogene. Nature. 1991;350(6318):512-5.

37. Solomon DA, Wang Y, Fox SR, Lambeck TC, Giesting S, Lan Z, et al. Cyclin Dl splice variants. Differential effects on localization, RB phosphorylation, and cellular transformation. The Journal of biological chemistry. 2003;278(32):30339-47.

38. Wiestner A, Tehrani M, Chiorazzi M, Wright G, Gibellini F, Nakayama K, et al. Point mutations and genomic deletions in CCND1 create stable truncated cyclin Dl mRNAs that are associated with increased proliferation rate and shorter survival. Blood. 2007; 109(11):4599-606.

39. Chen RW, Bemis LT, Amato CM, Myint H, Tran H, Birks DK, et al. Truncation in CCND1 mRNA alters miR-16-1 regulation in mantle cell lymphoma. Blood. 2008;112(3):822-9.

40. Deshpande A, Pastore A, Deshpande AJ, Zimmermann Y, Hutter G, Weinkauf M, et al. 3'UTR mediated regulation of the cyclin Dl proto-oncogene. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2009;8(21):3584-92.

41. Klein EA, Assoian RK. Transcriptional regulation of the cyclin Dl gene at a glance. Journal of cell science. 2008;121(Pt 23):3 853-7.

42. de Boer CJ, van Krieken JH, Kluin-Nelemans HC, Kluin PM, Schuuring E. Cyelin D1 messenger RNA overexpression as a marker for mantle cell lymphoma. Oncogene. 1995;10(9):1833-40.

43. Gillett C, Smith P, Gregory W, Richards M, Millis R, Peters G, et al. Cyclin D1 and prognosis in human breast cancer. International journal of cancer Journal international du cancer. 1996;69(2):92-9.

44. Yamamoto M, Tamakawa S, Yoshie M, Yaginuma Y, Ogawa K. Neoplastic hepatocyte growth associated with cyclin D1 redistribution from the cytoplasm to the nucleus in mouse hepatocarcinogenesis. Molecular carcinogenesis. 2006;45(12):901-13.

45. Molenaar JJ, Ebus ME, Koster J, van Sluis P, van Noesel CJ, Versteeg R, et al. Cyclin D1 and CDK4 activity contribute to the undifferentiated phenotype in neuroblastoma. Cancer research. 2008;68(8):2599-609.

46. Sanchez-Mora N, Presmanes MC, Monroy V, Moreno N, Lara-Martinez JM, Aladro MH, et al. Micropapillary lung adenocarcinoma: a distinctive histologic subtype with prognostic significance. Case series. Human pathology. 2008;39(3):324-30.

47. James CG, Woods A, Underhill TM, Beier F. The transcription factor ATF3 is upregulated during chondrocyte differentiation and represses cyclin D1 and A gene transcription. BMC molecular biology. 2006;7:30.

48. Mejlvang J, Kriajevska M, Vandewalle C, Chernova T, Sayan AE, Berx G, et al. Direct repression of cyclin D1 by SIP1 attenuates cell cycle progression in cells undergoing an epithelial mesenchymal transition. Molecular biology of the cell. 2007;18(11):4615-24.

49. Takahashi M, Kojima M, Nakajima K, Suzuki-Migishima R, Takeuchi T. Functions of a jumonji-cyclin D1 pathway in the coordination of cell cycle exit and migration during neurogenesis in the mouse hindbrain. Developmental biology. 2007;303(2):549-60.

50. Motokura T, Arnold A. PRADl/cyclin D1 proto-oncogene: genomic organization, 5' DNA sequence, and sequence of a tumor-specific rearrangement breakpoint. Genes, chromosomes & cancer. 1993;7(2):89-95.

51. Herber B, Truss M, Beato M, Muller R. Inducible regulatory elements in the human cyclin D1 promoter. Oncogene. 1994;9(7):2105-7.

52. Balmanno K, Cook SJ. Sustained MAP kinase activation is required for the expression of cyclin Dl, p21Cipl and a subset of AP-1 proteins in CCL39 cells. Oncogene. 1999;18(20):3085-97.

53. Shaulian E, Karin M. AP-1 in cell proliferation and survival. Oncogene. 2001 ;20( 19):2390-400.

54. Shen Q, Uray IP, Li Y, Krisko TI, Strecker TE, Kim HT, et al. The AP-1 transcription factor regulates breast cancer cell growth via cyclins and E2F factors. Oncogene. 2008;27(3):366-77.

55. Sabbah M, Courilleau D, Mester J, Redeuilh G. Estrogen induction of the cyclin D1 promoter: involvement of a cAMP response-like element. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(20):11217-22.

56. Castro-Rivera E, Samudio I, Safe S. Estrogen regulation of cyclin D1 gene expression in ZR-75 breast cancer cells involves multiple enhancer elements. The Journal of biological chemistry. 2001;276(33):30853-61.

57. Beier F, Lee RJ, Taylor AC, Pestell RG, LuValle P. Identification of the cyclin D1 gene as a target of activating transcription factor 2 in chondrocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(4):1433-8.

58. Recio JA, Merlino G. Hepatocyte growth factor/scatter factor activates proliferation in melanoma cells through p38 MAPK, ATF-2 and cyclin Dl. Oncogene. 2002;21(7):1000-8.

59. Takasawa S, Ikeda T, Akiyama T, Nata K, Nakagawa K, Shervani NJ, et al. Cyclin Dl activation through ATF-2 in Reg-induced pancreatic beta-cell regeneration. FEBS letters. 2006;580(2):585-91.

60. Joyce D, Bouzahzah B, Fu M, Albanese C, D'Amico M, Steer J, et al. Integration of Rac-dependent regulation of cyclin Dl transcription through a nuclear factor-kappaB-dependent pathway. The Journal of biological chemistry. 1999;274(36):25245-9.

61. Klein EA, Yang C, Kazanietz MG, Assoian RK. NFkappaB-independent signaling to the cyclin Dl gene by Rac. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2007;6(9):1115-21.

62. Guttridge DC, Albanese C, Reuther JY, Pestell RG, Baldwin AS, Jr. NF-kappaB controls cell growth and differentiation through transcriptional regulation of cyclin Dl. Molecular and cellular biology. 1999; 19(8):5785-99.

63. Hinz M, Krappmann D, Eichten A, Heder A, Scheidereit C, Strauss M. NF-kappaB function in growth control: regulation of cyclin Dl expression and GO/Gl-to-S-phase transition. Molecular and cellular biology. 1999;19(4):2690-8.

64. Reddig PJ, Xu D, Juliano RL. Regulation of p21-activated kinase-independent Racl signal transduction by nischarin. The Journal of biological chemistry. 2005;280(35);30994-1002.

65. Yang C, Klein EA, Assoian RK, Kazanietz MG. Heregulin betal promotes breast cancer cell proliferation through Rac/ERK-dependent induction of cyclin Dl and p21Cipl. The Biochemical journal. 2008;410(l):167-75.

66. Matsumura I, Kitamura T, Wakao H, Tanaka H, Hashimoto K, Albanese C, et al. Transcriptional regulation of the cyclin D1 promoter by STAT5: its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells. The EMBO journal. 1999; 18(5): 1367-77.

67. Leslie K, Lang C, Devgan G, Azare J, Berishaj M, Gerald W, et al. Cyclin D1 is transcriptionally regulated by and required for transformation by activated signal transducer and activator of transcription 3. Cancer research. 2006;66(5):2544-52.

68. Klein EA, Campbell LE, Kothapalli D, Fournier AK, Assoian RK. Joint requirement for Rac and ERK activities underlies the mid-Gl phase induction of cyclin D1 and S phase entry in both epithelial and mesenchymal cells. The Journal of biological chemistry. 2008;283(45):30911-8.

69. Kothapalli D, Flowers J, Xu T, Pure E, Assoian RK. Differential activation of ERK and Rac mediates the proliferative and anti-proliferative effects of hyaluronan and CD44. The Journal of biological chemistry. 2008;283(46):31823-9.

70. Zhao J, Pestell R, Guan JL. Transcriptional activation of cyclin D1 promoter by FAK contributes to cell cycle progression. Molecular biology of the cell. 2001;12(12):4066-77.

71. Zhao J, Bian ZC, Yee K, Chen BP, Chien S, Guan JL. Identification of transcription factor KLF8 as a downstream target of focal adhesion kinase in its regulation of cyclin D1 and cell cycle progression. Molecular cell. 2003;11 (6): 1503-15.

72. del Pozo MA, Price LS, Alderson NB, Ren XD, Schwartz MA. Adhesion to the extracellular matrix regulates the coupling of the small GTPase Rac to its effector PAK. The EMBO journal. 2000;19(9):2008-14.

73. Hsu W, Shakya R, Costantini F. Impaired mammary gland and lymphoid development caused by inducible expression of Axin in transgenic mice. The Journal of cell biology. 2001; 155(6): 1055-64.

74. Pal R, Khanna A. Role of smad- and wnt-dependent pathways in embiyonic cardiac development. Stem cells and development. 2006; 15(1 ):29-39.

75. Smalley MJ, Dale TC. Wnt signalling in mammalian development and cancer. Cancer metastasis reviews. 1999; 18(2):215-30.

76. Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, Albanese C, D'Amico M, Pestell R, et al. The cyclin D1 gene is a target of the beta-catenin/LEF-1 pathway. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(10):5522-7.

77. Tetsu O, McCormick F. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells. Nature. 1999;398(6726):422-6.

78. Toyoda M, Shirato H, Nakajima K, Kojima M, Takahashi M, Kubota M, et al. jumonji downregulates cardiac cell proliferation by repressing cyclin D1 expression. Developmental cell. 2003;5(l):85-97.

79. Brockman JL, Schuler LA. Prolactin signals via Stat5 and Oct-1 to the proximal cyclin D1 promoter. Molecular and cellular endocrinology. 2005;239(l-2):45-53.

80. Boulon S, Dantonel JC, Binet V, Vie A, Blanchard JM, Hipskind RA, et al. Oct-1 potentiates CREB-driven cyclin D1 promoter activation via a phospho-CREB- and CREB binding protein-independent mechanism. Molecular and cellular biology. 2002;22(22):7769-79.

81. Cicatiello L, Addeo R, Sasso A, Altucci L, Petrizzi VB, Borgo R, et al. Estrogens and progesterone promote persistent CCND1 gene activation during G1 by inducing transcriptional derepression via c-Jun/c-Fos/estrogen receptor (progesterone receptor) complex assembly to a distal regulatory element and recruitment of cyclin D1 to its own gene promoter. Molecular and cellular biology. 2004;24(16):7260-74.

82. Katzenellenbogen M, Mizrahi L, Pappo O, Klopstock N, Olam D, Jacob-Hirsch J, et al. Molecular mechanisms of liver carcinogenesis in the mdr2-knockout mice. Molecular cancer research : MCR. 2007;5(11):1159-70.

83. Doglioni C, Chiarelli C, Macri E, Dei Tos AP, Meggiolaro E, Dalla Palma P, et al. Cyclin D3 expression in normal, reactive and neoplastic tissues. The Journal of pathology. 1998;185(2):159-66.

84. Kiess M, Gill RM, Hamel PA. Expression of the positive regulator of cell cycle progression, cyclin D3, is induced during differentiation of myoblasts into quiescent myotubes. Oncogene. 1995; 10(1): 159-66.

85. Ajchenbaum F, Ando K, DeCaprio JA, Griffin JD. Independent regulation of human D-type cyclin gene expression during G1 phase in primary human T lymphocytes. The Journal of biological chemistry. 1993;268(6):4113-9.

86. Tam SW, Theodoras AM, Shay JW, Draetta GF, Pagano M. Differential expression and regulation of Cyclin D1 protein in normal and tumor human cells: association with Cdk4 is required for Cyclin D1 function in G1 progression. Oncogene. 1994;9(9):2663-74.

87. Wianny F, Real FX, Mummery CL, Van Rooijen M, Lahti J, Samarut J, et al. G1-phase regulators, cyclin Dl, cyclin D2, and cyclin D3: up-regulation at gastrulation and dynamic expression during neurulation. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists. 1998;212(l):49-62.

88. Tanguay DA, Chiles TC. Regulation of the catalytic subunit (p34PSK-J3/cdk4) for the major D-type cyclin in mature B lymphocytes. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 1996;156(2):539-48.

89. Solvason N, Wu WW, Kabra N, Wu X, Lees E, Howard MC. Induction of cell cycle regulatory proteins in anti-immunoglobulin-stimulated mature B lymphocytes. The Journal of experimental medicine. 1996; 184(2):407-17.

90. Lam EW, Glassford J, Banerji L, Thomas NS, Sicinski P, Klaus GG. Cyclin D3 compensates for loss of cyclin D2 in mouse B-lymphocytes activated via the antigen receptor and CD40. The Journal of biological chemistry. 2000;275(5):3479-84.

91. Reid S, Snow EC. The regulated expression of cell cycle-related proteins as B-lymphocytes enter and progress through the G1 cell cycle stage following delivery of complete versus partial activation stimuli. Molecular immunology. 1996;33(14):1139-51.

92. Carman JA, Wechsler-Reya RJ, Monroe JG. Immature stage B cells enter but do not progress beyond the early G1 phase of the cell cycle in response to antigen receptor signaling. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 1996;156(12):4562-9.

93. Tanguay DA, Colarusso TP, Pavlovic S, Irigoyen M, Howard RG, Bartek J, et al. Early induction of cyclin D2 expression in phorbol ester-responsive B-l lymphocytes. The Journal of experimental medicine. 1999; 189( 11): 1685-90.

94. Tanguay DA, Colarusso TP, Doughty C, Pavlovic-Ewers S, Rothstein TL, Chiles TC. Cutting edge: differential signaling requirements for activation of assembled cyclin D3-cdk4 complexes in B-l and B-2 lymphocyte subsets. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 2001; 166(7):4273-7.

95. Sicinski P, Donaher JL, Geng Y, Parker SB, Gardner H, Park MY, et al. Cyclin D2 is an FSH-responsive gene involved in gonadal cell proliferation and oncogenesis. Nature. 1996;384(6608):470-4.

96. Das G, Choi Y, Sicinski P, Levine EM. Cyclin D1 fine-tunes the neurogenic output of embryonic retinal progenitor cells. Neural development. 2009;4:15.

97. Koff A, Cross F, Fisher A, Schumacher J, Leguellec K, Philippe M, et al. Human cyclin E, a new cyclin that interacts with two members of the CDC2 gene family. Cell. 1991 ;66(6): 1217-28.

98. Bandyopadhyay D, Okan NA, Bales E, Nascimento L, Cole PA, Medrano EE. Down-regulation of p300/CBP histone acetyltransferase activates a senescence checkpoint in human melanocytes. Cancer research. 2002;62(21):6231-9.

99. El Messaoudi S, Fabbrizio E, Rodriguez C, Chuchana P, Fauquier L, Cheng D, et al. Coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) is a positive regulator of the Cyclin El gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006; 103(36): 13351-6.

100. Teng Y, Girvan AC, Casson LK, Pierce WM, Jr., Qian M, Thomas SD, et al. AS 1411 alters the localization of a complex containing protein arginine methyltransferase 5 and nucleolin. Cancer research. 2007;67(21): 10491-500.

101. Chi Y, Welcker M, Hizli AA, Posakony JJ, Aebersold R, Clurman BE. Identification of CDK2 substrates in human cell lysates. Genome biology. 2008;9(10):R149.

102. Lauper N, Beck AR, Cariou S, Richman L, Hofmann K, Reith W, et al. Cyclin E2: a novel CDK2 partner in the late G1 and S phases of the mammalian cell cycle. Oncogene. 1998;17(20):2637-43.

103. Caldon CE, Sergio CM, Schutte J, Boersma MN, Sutherland RL, Carroll JS, et al. Estrogen regulation of cyclin E2 requires cyclin D1 but not c-Myc. Molecular and cellular biology. 2009;29(17):4623-39.

104. Wu Z, Cho H, Hampton GM, Theodorescu D. Cdc6 and cyclin E2 are PTEN-regulated genes associated with human prostate cancer metastasis. Neoplasia (New York, NY). 2009;1 l(l):66-76.

105. Dulic V, Lees E, Reed SI. Association of human cyclin E with a periodic Gl-S phase protein kinase. Science (New York, NY). 1992;257(5078): 1958-61.

106. Ohtani K, DeGregori J, Nevins JR. Regulation of the cyclin E gene by transcription factor E2F1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995;92(26): 12146-50.

107. Ohtsubo M, Roberts JM. Cyclin-dependent regulation of G1 in mammalian fibroblasts. Science (New York, NY). 1993;259(5103): 1908-12.

108. Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, et al. Cell cycle-regulated phosphorylation of p220(NPAT) by cyclin E/Cdk2 in Cajal bodies promotes histone gene transcription. Genes & development. 2000; 14( 18):2298-313.

109. Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, et al. Nucleophosmin/B23 is a target of CDK2/cyclin E in centrosome duplication. Cell. 2000;103(1): 127-40.

110. Coverley D, Laman H, Laskey RA. Distinct roles for cyclins E and A during DNA replication complex assembly and activation. Nature cell biology. 2002;4(7):523-8.

111. Geng Y, Yu Q, Sicinska E, Das M, Schneider JE, Bhattacharya S, et al. Cyclin E ablation in the mouse. Cell. 2003;114(4):431-43.

112. Yu Q, Sicinski P. Mammalian cell cycles without cyclin E-CDK2. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2004;3(3):292-5.

113. Diehl JA. Cycling to cancer with cyclin Dl. Cancer biology & therapy. 2002;1(3):226-31.

114. Izzo JG, Papadimitrakopoulou VA, Li XQ, Ibarguen H, Lee JS, Ro JY, et al. Dysregulated cyclin D1 expression early in head and neck tumorigenesis: in vivo evidence for an association with subsequent gene amplification. Oncogene. 1998; 17(18):2313-22.

115. Hibberts NA, Simpson DJ, Bicknell JE, Broome JC, Hoban PR, Clayton RN, et al. Analysis of cyclin D1 (CCND1) allelic imbalance and overexpression in sporadic human pituitary tumors. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 1999;5(8):2133-9.

116. Shinozaki H, Ozawa S, Ando N, Tsuruta H, Terada M, Ueda M, et al. Cyclin D1 amplification as a new predictive classification for squamous cell carcinoma of the esophagus, adding gene information. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 1996;2(7):1155-61.

117. Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, et al. Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer. Oncogene. 1993;8(8):2127-33.

118. Gillett C, Fantl V, Smith R, Fisher C, Bartek J, Dickson C, et al. Amplification and overexpression of cyclin D1 in breast cancer detected by immunohistochemical staining. Cancer research. 1994;54(7):1812-7.

119. Lu F, Gladden AB, Diehl JA. An alternatively spliced cyclin D1 isoform, cyclin Dlb, is a nuclear oncogene. Cancer research. 2003;63(21):7056-61.

120. Diehl JA, Zindy F, Sherr CJ. Inhibition of cyclin D1 phosphorylation on threonine-286 prevents its rapid degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. Genes & development.

1997; 11(8):957-72.

121. Alt JR, Cleveland JL, Hannink M, Diehl JA. Phosphorylation-dependent regulation of cyclin D1 nuclear export and cyclin D1-dependent cellular transformation. Genes & development. 2000; 14(24):3102-14.

122. Diehl JA, Cheng M, Roussel MF, Sherr CJ. Glycogen synthase kinase-3beta regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization. Genes & development. 1998; 12(22):3499-511.

123. Benzeno S, Diehl JA. C-terminal sequences direct cyclin D1-CRM1 binding. The Journal of biological chemistry. 2004;279(53):56061-6.

124. Lin DI, Barbash O, Kumar KG, Weber JD, Harper JW, Klein-Szanto AJ, et al. Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin Dl by the SCF(FBX4-alphaB crystallin) complex. Molecular cell. 2006;24(3):355-66.

125. Barnes DM, Gillett CE. Cyclin Dl in breast cancer. Breast cancer research and treatment. 1998;52(1-3):1-15.

126. Bartkova J, Lukas J, Muller H, Lutzhoft D, Strauss M, Bartek J. Cyclin D1 protein expression and function in human breast cancer. International journal of cancer Journal international du cancer. 1994;57(3):353-61.

127. Moreno-Bueno G, Rodríguez-Perales S, Sanchez-Estevez C, Hardisson D, Sarrio D, Prat J, et al. Cyclin DI gene (CCND1) mutations in endometrial cancer. Oncogene. 2003;22(38):6115-8.

128. Barbash O, Diehl JA. SCF(Fbx4/alphaB-crystallin) E3 ligase: when one is not enough. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2008;7(19):2983-6.

129. Sherr CJ, Roberts JM. CDK inhibitors: positive and negative regulators of Gl-phase progression. Genes & development. 1999;13(12): 1501-12.

130. Quelle DE, Ashmun RA, Shurtleff SA, Kato JY, Bar-Sagi D, Roussel MF, et al. Overexpression of mouse D-type cyclins accelerates G1 phase in rodent fibroblasts. Genes & development. 1993 ;7(8): 1559-71.

131. Bodrug SE, Warner BJ, Bath ML, Lindeman GJ, Harris AW, Adams JM. Cyclin D1 transgene impedes lymphocyte maturation and collaborates in lymphomagenesis with the myc gene. The EMBO journal. 1994;13(9):2124-30.

132. Lovec H, Grzeschiczek A, Kowalski MB, Moroy T. Cyclin Dl/bcl-1 cooperates with myc genes in the generation of B-cell lymphoma in transgenic mice. The EMBO journal. 1994;13(15):3487-95.

133. Opitz OG, Harada H, Suliman Y, Rhoades B, Sharpless NE, Kent R, et al. A mouse model of human oral-esophageal cancer. The Journal of clinical investigation. 2002; 110(6):761-9.

134. Wang TC, Cardiff RD, Zukerberg L, Lees E, Arnold A, Schmidt EV. Mammary hyperplasia and carcinoma in MMTV-cyclin D1 transgenic mice. Nature. 1994;369(6482):669-71.

135. Oyama T, Kashiwabara K, Yoshimoto K, Arnold A, Koerner F. Frequent overexpression of the cyclin D1 oncogene in invasive lobular carcinoma of the breast. Cancer research.

1998;58( 13):2876-80.

136. Shoker BS, Jarvis C, Davies MP, Iqbal M, Sibson DR, Sloane JP. Immunodetectable cyclin D(l)is associated with oestrogen receptor but not Ki67 in normal, cancerous and precancerous breast lesions. British journal of cancer. 2001;84(8): 1064-9.

137. Delmer A, Ajchenbaum-Cymbalista F, Tang R, Ramond S, Faussat AM, Marie JP, et al. Overexpression of cyclin D2 in chronic B-cell malignancies. Blood. 1995;85(10):2870-6.

138. Igawa T, Sato Y, Takata K, Fushimi S, Tamura M, Nakamura N, et al. Cyclin D2 is overexpressed in proliferation centers of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Cancer science. 2011; 102(11):2103-7.

139. Bentz M, Werner CA, Dohner H, Joos S, Barth TF, Siebert R, et al. High incidence of chromosomal imbalances and gene amplifications in the classical follicular variant of follicle center lymphoma. Blood. 1996;88(4):1437-44.

140. Moller MB, Nielsen O, Pedersen NT. Cyclin D3 expression in non-Hodgkin lymphoma. Correlation with other cell cycle regulators and clinical features. American journal of clinical pathology. 2001 ;115(3):404-12.

141. Spruck CH, Won KA, Reed SI. Deregulated cyclin E induces chromosome instability. Nature. 1999;401(6750):297-300.

142. Spruck CH, Strohmaier H, Sangfelt O, Muller HM, Hubalek M, Muller-Holzner E, et al. hCDC4 gene mutations in endometrial cancer. Cancer research. 2002;62(16):4535-9.

143. Bai M, Tsanou E, Agnantis NJ, Chaidos A, Dimou D, Skyrlas A, et al. Expression of cyclin D3 and cyclin E and identification of distinct clusters of proliferation and apoptosis in diffuse large B-cell lymphomas. Histology and histopathology. 2003;18(2):449-57.

144. Tzankov A, Gschwendtner A, Augustin F, Fiegl M, Obermann EC, Dirnhofer S, et al. Diffuse large B-cell lymphoma with overexpression of cyclin e substantiates poor standard treatment response and inferior outcome. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2006;12(7 Pt l):2125-32.

145. Gumina MR, Xu C, Chiles TC. Cyclin D3 is dispensable for human diffuse large B-cell lymphoma survival and growth: evidence for redundancy with cyclin E. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2010;9(4):820-8.

146. Iida II, Towatari M, Tanimoto M, Morishita Y, Kodera Y, Saito H. Overexpression of cyclin E in acute myelogenous leukemia. Blood. 1997;90(9):3707-13.

147. Khoudoleeva OA GE, Barteneva NS, Vorobjev IA Proliferative index and expression of CD38,Zap-70, and CD25 in different lymphoid compartments of chronic lymphocytic leukemia patients. Pathology and Laboratory Medicine International 2011(3):7-16.

148. O'Connor OA. Mantle cell lymphoma: identifying novel molecular targets in growth and survival pathways. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2007:270-6.

149. Lennert K, Stein H, Kaiserling E. Cytological and functional criteria for the classification of malignant lymphomata. The British journal of cancer Supplement. 1975;2:29-43.

150. Berard C W DR. Histopathology of malignant lymphomas.. Clinical Hematology. 1974;3(39).

151. Ott G, Kalla J, Ott MM, Schryen B, Katzenberger T, Muller JG, et al. Blastoid variants of mantle cell lymphoma: frequent bcl-1 rearrangements at the major translocation cluster region and tetraploid chromosome clones. Blood. 1997;89(4):1421-9.

152. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, Dreyling MH, Campo E, Norton A, et al. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. British journal of haematology. 2005;131(l):29-38.

153. Gao J, Peterson L, Nelson B, Goolsby C, Chen YH. Immunophenotypic variations in mantle cell lymphoma. American journal of clinical pathology. 2009;132(5):699-706.

154. Gong JZ, Lagoo AS, Peters D, Horvatinovich J, Benz P, Buckley PJ. Value of CD23 determination by flow cytometry in differentiating mantle cell lymphoma from chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. American journal of clinical pathology. 2001;116(6):893-7.

155. Schlette E, Fu K, Medeiros LJ. CD23 expression in mantle cell lymphoma: clinicopathologic features of 18 cases. American journal of clinical pathology. 2003;120(5):760-6.

156. Gualco G, Weiss LM, Harrington WJ, Jr., Bacchi CE. BCL6, MUM1, and CD 10 expression in mantle cell lymphoma. Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry. 2010;18(2):103-8.

157. Mozos A, Royo C, Hartmann E, De Jong D, Baro C, Valera A, et al. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica. 2009;94(11):1555-62.

158. Xu W, Li JY. SOX11 expression in mantle cell lymphoma. Leukemia & lymphoma. 2010;51(11):1962-7.

159. Gesk S, Klapper W, Martin-Subero JI, Nagel I, Harder L, Fu K, et al. A chromosomal translocation in cyclin Dl-negative/cyclin D2-positive mantle cell lymphoma fuses the CCND2 gene to the IGK locus. Blood. 2006; 108(3): 1109-10.

160. Welzel N, Le T, Marculescu R, Mitterbauer G, Chott A, Pott C, et al. Templated nucleotide addition and immunoglobulin JH-gene utilization in t(l 1; 14) junctions: implications for the mechanism of translocation and the origin of mantle cell lymphoma. Cancer research.

2001 ;61 (4): 1629-36.

161. Dono M, Cerruti G, Zupo S. The CD5+ B-cell. The international journal of biochemistry & cell biology. 2004;36(11):2105-11.

162. Hirt C, Schuler F, Dolken L, Schmidt CA, Dolken G. Low prevalence of circulating

t(l l;14)(ql3;q32)-positive cells in the peripheral blood of healthy individuals as detected by realtime quantitative PCR. Blood. 2004;104(3):904-5.

163. Salaverria I, Perez-Galan P, Colomer D, Campo E. Mantle cell lymphoma: from pathology and molecular pathogenesis to new therapeutic perspectives. Haematologica. 2006;91(1):11-6.

164. Bea S, Salaverria I, Armengol L, Pinyol M, Fernandez V, Hartmann EM, et al. Uniparental disomies, homozygous deletions, amplifications, and target genes in mantle cell lymphoma revealed by integrative high-resolution whole-genome profiling. Blood. 2009;113(13):3059-69.

165. Bea S, Tort F, Pinyol M, Puig X, Hernandez L, Hernandez S, et al. BMI-1 gene amplification and overexpression in hematological malignancies occur mainly in mantle cell lymphomas. Cancer research. 2001 ;61(6):2409-12.

166. Hartmann E, Fernandez V, Stoecklein H, Hernandez L, Campo E, Rosenwald A. Increased MDM2 expression is associated with inferior survival in mantle-cell lymphoma, but not related to the MDM2 SNP309. Haematologica. 2007;92(4):574-5.

167. Pinyol M, Bea S, Pla L, Ribrag V, Bosq J, Rosenwald A, et al. Inactivation of RBI in mantle-cell lymphoma detected by nonsense-mediated mRNA decay pathway inhibition and microarray analysis. Blood. 2007;109(12):5422-9.

168. Pinyol M, Hernandez L, Cazorla M, Balbin M, Jares P, Fernandez PL, et al. Deletions and loss of expression of pl6INK4a and p21 Wafl genes are associated with aggressive variants of mantle cell lymphomas. Blood. 1997;89(l):272-80.

169. Camacho E, Hernandez L, Hernandez S, Tort F, Bellosillo B, Bea S, et al. ATM gene inactivation in mantle cell lymphoma mainly occurs by truncating mutations and missense mutations involving the phosphatidylinositol-3 kinase domain and is associated with increasing numbers of chromosomal imbalances. Blood. 2002;99(l):238-44.

170. Stocklein H, Hutter G, Kalla J, Hartmann E, Zimmermann Y, Katzenberger T, et al. Genomic deletion and promoter methylation status of Hypermethylated in Cancer 1 (HIC1) in mantle cell lymphoma. Journal of hematopathology. 2008;l(2):85-95.

171. Rinaldi A, Kwee I, Taborelli M, Largo C, Uccella S, Martin V, et al. Genomic and expression profiling identifies the B-cell associated tyrosine kinase Syk as a possible therapeutic target in mantle cell lymphoma. British journal of haematology. 2006;132(3):303-16.

172. Psyrri A, Papageorgiou S, Liakata E, Scorilas A, Rontogianni D, Kontos CK, et al. Phosphatidylinositol 3'-kinase catalytic subunit alpha gene amplification contributes to the pathogenesis of mantle cell lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2009;15(18):5724-32.

173. Honma K, Tsuzuki S, Nakagawa M, Tagawa H, Nakamura S, Morishima Y, et al. TNFAIP3/A20 functions as a novel tumor suppressor gene in several subtypes of non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2009;114(12):2467-75.

174. Dreyling MH, Bullinger L, Ott G, Stilgenbauer S, Muller-Hermelink HK, Bentz M, et al. Alterations of the cyclin Dl/pl6-pRB pathway in mantle cell lymphoma. Cancer research.

1997;57(20):4608-14.

175. Jacobs JJ, Kieboom K, Marino S, DePinho RA, van Lohuizen M. The oncogene and Polycomb-group gene bmi-1 regulates cell proliferation and senescence through the ink4a locus. Nature. 1999;397(6715): 164-8.

176. Hernandez L, Bea S, Pinyol M, Ott G, Katzenberger T, Rosenwald A, et al. CDK4 and MDM2 gene alterations mainly occur in highly proliferative and aggressive mantle cell lymphomas with wild-type INK4a/ARF locus. Cancer research. 2005;65(6):2199-206.

177. Greiner TC, Moynihan MJ, Chan WC, Lytle DM, Pedersen A, Anderson JR, et al. p53 mutations in mantle cell lymphoma are associated with variant cytology and predict a poor prognosis. Blood. 1996;87(10):4302-10.

178. Khoury JD, Sen F, Abruzzo LV, Hayes K, Glassman A, Medeiros LJ. Cytogenetic findings in blastoid mantle cell lymphoma. Human pathology. 2003 ;34( 10): 1022-9.

179. Clodi K, Snell V, Zhao S, Cabanillas F, Andreeff M, Younes A. Unbalanced expression of Fas and CD40 in mantle cell lymphoma. British journal of haematology. 1998;103(l):217-9.

180. Rummel MJ, de Vos S, Hoelzer D, Koeffler HP, Hofmann WK. Altered apoptosis pathways in mantle cell lymphoma. Leukemia & lymphoma. 2004;45(l):49-54.

181. Martinez N, Camacho FI, Algara P, Rodriguez A, Dopazo A, Ruiz-Ballesteros E, et al. The molecular signature of mantle cell lymphoma reveals multiple signals favoring cell survival. Cancer research. 2003;63(23):8226-32.

182. Pham LV, Tamayo AT, Yoshimura LC, Lo P, Ford RJ. Inhibition of constitutive NF-kappa B activation in mantle cell lymphoma B cells leads to induction of cell cycle arrest and apoptosis. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 2003;171(l):88-95.

183. Fu L, Lin-Lee YC, Pham LV, Tamayo A, Yoshimura L, Ford RJ. Constitutive NF-kappaB and NFAT activation leads to stimulation of the BLyS survival pathway in aggressive B-cell lymphomas. Blood. 2006;107(11):4540-8.

184. Roue G, Perez-Galan P, Lopez-Guerra M, Villamor N, Campo E, Colomer D. Selective inhibition of IkappaB kinase sensitizes mantle cell lymphoma B cells to TRAIL by decreasing cellular FLIP level. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 2007; 178(3): 1923-30.

185. Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, et al. MiR-15a and miR-16-1 cluster functions in human leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008; 105(13):5166-71.

186. Baranova A, Hammarsund M, Ivanov D, Skoblov M, Sangfelt O, Corcoran M, et al. Distinct organization of the candidate tumor suppressor gene RFP2 in human and mouse: multiple mRNA isoforms in both species- and human-specific antisense transcript RFP20S. Gene. 2003;321:103-12.

187. Birerdinc A, Nohelty E, Marakhonov A, Manyam G, Panov I, Coon S, et al. Pro-apoptotic and antiproliferative activity of human KCNRG, a putative tumor suppressor in 13ql4 region. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2010;31(l):33-45.

188. Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, Iorio MV, Ferracin M, Shimizu M, et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005; 102(39): 13944-9.

189. Degheidy HA, Gadalla SM, Farooqui MZ, Abbasi F, Arthur DC, Bauer SR, et al. Bcl-2 level as a biomarker for 13ql4 deletion in CLL. Cytometry Part B, Clinical cytometry. 2013;84(4):237-47.

190. Parry-Jones N, Matutes E, Morilla R, Brito-Babapulle V, Wotherspoon A, Swansbury GJ, et al. Cytogenetic abnormalities additional to t(l 1;14) correlate with clinical features in leukaemic presentation of mantle cell lymphoma, and may influence prognosis: a study of 60 cases by FISH. British journal of haematology. 2007; 137(2): 117-24.

191. Fegan C, Robinson H, Thompson P, Whittaker JA, White D. Karyotypic evolution in CLL: identification of a new sub-group of patients with deletions of 1 lq and advanced or progressive disease. Leukemia. 1995;9(12):2003-8.

192. Stilgenbauer S, Liebisch P, James MR, Schroder M, Schlegelberger B, Fischer K, et al. Molecular cytogenetic delineation of a novel critical genomic region in chromosome bands

1 lq22.3-923.1 in lymphoproliferative disorders. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996;93(21):11837-41.

193. Stoppa-Lyonnet D, Soulier J, Lauge A, Dastot H, Garand R, Sigaux F, et al. Inactivation of the ATM gene in T-cell prolymphocyte leukemias. Blood. 1998;91(10):3920-6.

194. Schaffner C, Stilgenbauer S, Rappold GA, Dohner H, Lichter P. Somatic ATM mutations indicate a pathogenic role of ATM in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(2):748-53.

195. Bullrich F, Rasio D, Kitada S, Starostik P, Kipps T, Keating M, et al. ATM mutations in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer research. 1999;59(l):24-7.

196. Stankovic T, Weber P, Stewart G, Bedenham T, Murray J, Byrd PJ, et al. Inactivation of ataxia telangiectasia mutated gene in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 1999;353(9146):26-9.

197. Stankovic T, Stewart GS, Fegan C, Biggs P, Last J, Byrd PJ, et al. Ataxia telangiectasia mutated-deflcient B-cell chronic lymphocytic leukemia occurs in pregerminal center cells and results in defective damage response and unrepaired chromosome damage. Blood. 2002;99(l):300-9.

198. Bevan S, Catovsky D, Marossy A, Matutes E, Popat S, Antonovic P, et al. Linkage analysis for ATM in familial B cell chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 1999; 13( 10): 1497500.

199. Ishibe N, Goldin LR, Caporaso NE, Sgambati MT, Dean M, Albitar M, et al. ATM mutations and protein expression are not associated with familial B-CLL cases. Leukemia research. 2003;27(10):973-5.

200. Stilgenbauer S, Schaffner C, Winkler D, Ott G, Leupolt E, Bentz M, et al. The ATM gene in the pathogenesis of mantle-cell lymphoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2000;11 Suppl 1:127-30.

201. Binet JL. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia. Haematologica. 1999;84 Suppl EHA-4:96-7.

202. de la Fuente MT, Casanova B, Cantero E, Hernandez del Cerro M, Garcia-Marco J, Silva A, et al. Involvement of p53 in alpha4betal integrin-mediated resistance of B-CLL cells to fludarabine. Biochemical and biophysical research communications. 2003;311(3):708-12.

203. Giles FJ, Bekele BN, O'Brien S, Cortes JE, Verstovsek S, Balerdi M, et al. A prognostic model for survival in chronic lymphocytic leukaemia based on p53 expression. British journal of haematology. 2003;121(4):578-85.

204. Dierlamm J, Wlodarska I, Michaux L, Vermeesch JR, Meeus P, Stul M, et al. FISH identifies different types of duplications with 12ql3-15 as the commonly involved segment in B-cell lymphoproliferative malignancies characterized by partial trisomy 12. Genes, chromosomes & cancer. 1997;20(2): 155-66.

205. Merup M, Juliusson G, Wu X, Jansson M, Stellan B, Rasool O, et al. Amplification of multiple regions of chromosome 12, including 12ql 3-15, in chronic lymphocytic leukaemia. European journal of haematology. 1997;58(3):174-80.

206. Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J. The MDM2 gene amplification database. Nucleic acids research. 1998;26(15):3453-9.

207. Deb SP. Cell cycle regulatory functions of the human oncoprotein MDM2. Molecular cancer research : MCR. 2003; 1(14): 1009-16.

208. Watanabe T, Hotta T, Ichikawa A, Kinoshita T, Nagai H, Uchida T, et al. The MDM2 oncogene overexpression in chronic lymphocytic leukemia and low-grade lymphoma of B-cell origin. Blood. 1994;84(9):3158-65.

209. Watanabe T, Ichikawa A, Saito H, Hotta T. Overexpression of the MDM2 oncogene in leukemia and lymphoma. Leukemia & lymphoma. 1996;21(5-6):391-7, color plates XVI following 5.

210. Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R, Garcia Marco J, Houlihan A, Que TH, et al. The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia. 1994;8(10):1640-5.

211. Kurec AS, Threatte GA, Gottlieb AJ, Smith JR, Anderson J, Davey FR. Immunophenotypic subclassification of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). British journal of haematology. 1992;81(1):45-51.

212. Baldini L, Cro L, Cortelezzi A, Calori R, Nobili L, Maiolo AT, et al. Immunophenotypes in "classical" B-cell chronic lymphocytic leukemia. Correlation with normal cellular counterpart and clinical findings. Cancer. 1990;66(8): 1738-42.

213. Deneys V, Michaux L, Leveugle P, Mazzon AM, Gillis E, Ferrant A, et al. Atypical lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma immunologically very close: flow cytometric distinction by the use of CD20 and CD54 expression. Leukemia. 2001; 15(9): 1458-65.

214. Walshe CA, Beers SA, French RR, Chan CH, Johnson PW, Packham GK, et al. Induction of cytosolic calcium flux by CD20 is dependent upon B Cell antigen receptor signaling. The Journal of biological chemistry. 2008;283(25): 16971-84.

215. Fournier S, Yang LP, Delespesse G, Rubio M, Biron G, Sarfati M. The two CD23 isoforms display differential regulation in chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology. 1995;89(2):373-9.

216. Thornton CA, Holloway JA, Warner JO. Expression of CD21 and CD23 during human fetal development. Pediatric research. 2002;52(2):245-50.

217. Cheuk W, Wong KO, Wong CS, Chan JK. Consistent immunostaining for cyclin D1 can be achieved on a routine basis using a newly available rabbit monoclonal antibody. The American journal of surgical pathology. 2004;28(6):801-7.

218. Jaroslav P, Martina H, Jiri S, Hana K, Petr S, Tomas K, et al. Expression of cyclins Dl, D2, and D3 and Ki-67 in Leukemia. Leukemia & lymphoma. 2005;46(11):1605-12.

219. Meyerson HJ, MacLennan G, Husel W, Cocco A, Tse W, Lazarus HM, et al. D cyclins in CD5+ B-cell lymphoproliferative disorders: cyclin Dl and cyclin D2 identify diagnostic groups and cyclin Dl correlates with ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia. American journal of clinical pathology. 2006; 125(2):241-50.

220. Abboudi Z, Patel K, Naresh KN. Cyclin Dl expression in typical chronic lymphocytic leukaemia. European journal of haematology. 2009;83(3):203-7.

221. Wolowiec D, Benchaib M, Pernas P, Deviller P, Souchier C, Rimokh R, et al. Expression of cell cycle regulatory proteins in chronic lymphocytic leukemias. Comparison with non-Hodgkin's lymphomas and non-neoplastic lymphoid tissue. Leukemia. 1995;9(8):1382-8.

222. Dccker T, Hipp S, Hahntow I, Schneller F, Peschel C. Expression of cyclin E in resting and activated B-chronic lymphocytic leukaemia cells: cyclin E/cdk2 as a potential therapeutic target. British journal of haematology. 2004;125(2):141-8.

223. Hitomi M, Stacey DW. Cellular ras and cyclin D1 are required during different cell cycle periods in cycling NIH 3T3 cells. Molecular and cellular biology. 1999; 19(7):4623-32.

224. Vasef MA, Medeiros LJ, Yospur LS, Sun NC, McCourty A, Brynes RK. Cyclin D1 protein in multiple myeloma and plasmacytoma: an immunohistochemical study using fixed, paraffin-embedded tissue sections. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 1997;10(9):927-32.

225. Chan JK, Miller KD, Munson P, Isaacson PG. Immunostaining for cyclin D1 and the diagnosis of mantle cell lymphoma: is there a reliable method? Histopathology. 1999;34(3):266-70.

226. Shi SR, Key ME, Kalra KL. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave oven heating of tissue sections. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. 1991;39(6):741-8.

227. Cattoretti G, Pileri S, Parravicini C, Becker MH, Poggi S, Bifulco C, et al. Antigen unmasking on formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections. The Journal of pathology. 1993;171(2):83-98.

228. Morgan JM, Navabi H, Schmid KW, Jasani B. Possible role of tissue-bound calcium ions in citrate-mediated high-temperature antigen retrieval. The Journal of pathology. 1994; 174(4):301 -7.

229. Norton AJ, Jordan S, Yeomans P. Brief, high-temperature heat denaturation (pressure cooking): a simple and effective method of antigen retrieval for routinely processed tissues. The Journal of pathology. 1994;173(4):371-9.

230. Ramos-Vara JA, Beissenherz ME. Optimization of immunohistochemical methods using two different antigen retrieval methods on formalin-fixed paraffin-embedded tissues: experience with 63 markers. Journal of veterinary diagnostic investigation : official publication of the American Association of Veterinary Laboratory Diagnosticians, Inc. 2000;12(4):307-11.

231. Miranda RN, Briggs RC, Kinney MC, Veno PA, Hammer RD, Cousar JB. Immunohistochemical detection of cyclin D1 using optimized conditions is highly specific for mantle cell lymphoma and hairy cell leukemia. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2000; 13(12): 1308-14.

232. Erber WN, Willis JI, Hoffman GJ. An enhanced immunocytochemical method for staining bone marrow trephine sections. Journal of clinical pathology. 1997;50(5):389-93.

233. Sabattini E, Bisgaard K, Ascani S, Poggi S, Piccioli M, Ceccarelli C, et al. The EnVision++ system: a new immunohistochemical method for diagnostics and research. Critical comparison with the APAAP, ChemMate, CSA, LABC, and SABC techniques. Journal of clinical pathology. 1998;51(7):506-11.

234. Gross AJ, Sizer IW. The oxidation of tyramine, tyrosine, and related compounds by peroxidase. The Journal of biological chemistry. 1959;234(6):1611-4.

235. Bobrow MN, Harris TD, Shaughnessy KJ, Litt GJ. Catalyzed reporter deposition, a novel method of signal amplification. Application to immunoassays. Journal of immunological methods. 1989; 125(1-2):279-85.

236. Merz H, Malisius R, Mannweiler S, Zhou R, Hartmann W, Orscheschek K, et al. ImmunoMax. A maximized immunohistochemical method for the retrieval and enhancement of hidden antigens. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 1995;73(l):149-56.

237. Korin HW, Schwartz MR, Chirala M, Younes M. Optimized cyclin D1 immunoperoxidase staining in mantle cell lymphoma. Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry. 2000;8(l):57-60.

238. Barranco C, Mate JL, Ariza A, Baro T, Diaz E, Munne A, et al. Catalyzed signal amplification for cyclin D1 detection in mantle cell lymphoma. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2003; 16(2): 161 -5.

239. Schraml P, Bucher C, Bissig H, Nocito A, Haas P, Wilber K, et al. Cyclin E overexpression and amplification in human tumours. The Journal of pathology. 2003;200(3):375-82.

240. de Boer CJ, Schuuring E, Dreef E, Peters G, Bartek J, Kluin PM, et al. Cyclin D1 protein analysis in the diagnosis of mantle cell lymphoma. Blood. 1995 ;86(7):2715-23.

241. Zukerberg LR, Yang WI, Arnold A, Harris NL. Cyclin D1 expression in non-Hodgkin's lymphomas. Detection by immunohistochemistry. American journal of clinical pathology.

1995; 103(6):756-60.

242. Swerdlow SH, Yang WI, Zukerberg LR, Harris NL, Arnold A, Williams ME. Expression of cyclin D1 protein in centrocytic/mantle cell lymphomas with and without rearrangement of the BCLl/cyclin D1 gene. Human pathology. 1995;26(9):999-1004.

243. Bauer KD, Jacobberger JW. Analysis of intracellular proteins. Methods in cell biology. 1994;41:351-76.

244. Darzynkiewicz Z, Gong J, Traganos F. Analysis of DNA content and cyclin protein expression in studies of DNA ploidy, growth fraction, lymphocyte stimulation, and the cell cycle. Methods in cell biology. 1994;41:421-35.

245. Sherwood SW, Kung AL, Roitelman J, Simoni RD, Schimke RT. In vivo inhibition of cyclin B degradation and induction of cell-cycle arrest in mammalian cells by the neutral cysteine protease inhibitor N-acetylleucylleucylnorleucinal. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993;90(8):3353-7.

246. Kung AL, Sherwood SW, Schimke RT. Differences in the regulation of protein synthesis, cyclin B accumulation, and cellular growth in response to the inhibition of DNA synthesis in Chinese hamster ovary and HeLa S3 cells. The Journal of biological chemistry. 1993;268(31):23072-80.

247. Gong J, Traganos F, Darzynkiewicz Z. Threshold expression of cyclin E but not D type cyclins characterizes normal and tumour cells entering S phase. Cell proliferation. 1995;28(6):337-46.

248. Kaplan D, Meyerson H, Husel W, Lewandowska K, MacLennan G. D cyclins in lymphocytes. Cytometry Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology. 2005;63(l):l-9.

249. Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F. Cytometry of cyclin proteins. Cytometry. 1996;25(1):1-13.

250. Nosho K, Kawasaki T, Chan AT, Ohnishi M, Suemoto Y, Kirkner GJ, et al. Cyclin D1 is frequently overexpressed in microsatellite unstable colorectal cancer, independent of CpG island methylator phenotype. Histopathology. 2008;53(5):588-98.

251. Kleppe K, Ohtsuka E, Kleppe R, Molineux I, Khorana HG. Studies on polynucleotides. XCVI. Repair replications of short synthetic DNA's as catalyzed by DNA polymerases. Journal of molecular biology. 1971 ;56(2):341-61.

252. Saiki RK, Scharf S, Faloona F, Mullis KB, Horn GT, Erlich HA, et al. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science (New York, NY). 1985;230(4732): 1350-4.

253. Uchimaru K, Taniguchi T, Yoshikawa M, Asano S, Arnold A, Fujita T, et al. Detection of cyclin D1 (bcl-1, PRAD1) overexpression by a simple competitive reverse transcription-polymerase chain reaction assay in t(l 1 ;14)(ql3;q32)-bearing B-cell malignancies and/or mantle cell lymphoma. Blood. 1997;89(3):965-74.

254. Higuchi R, Dollinger G, Walsh PS, Griffith R. Simultaneous amplification and detection of specific DNA sequences. Bio/technology (Nature Publishing Company). 1992; 10(4):413-7.

255. Higuchi R, Fockler C, Dollinger G, Watson R. Kinetic PCR analysis: real-time monitoring of DNA amplification reactions. Bio/technology (Nature Publishing Company). 1993;11(9):1026-30.

256. Heid CA, Stevens J, Livak KJ, Williams PM. Real time quantitative PCR. Genome research. 1996;6(10):986-94.

257. Lossos IS, Czerwinski DK, Wechser MA, Levy R. Optimization of quantitative real-time RT-PCR parameters for the study of lymphoid malignancies. Leukemia. 2003;17(4):789-95.

258. Suzuki T, Higgins PJ, Crawford DR. Control selection for RNA quantitation. BioTechniques. 2000;29(2):332-7.

259. Bustin SA. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays. Journal of molecular endocrinology. 2000;25(2): 169-93.

260. Spanakis E. Problems related to the interpretation of autoradiographic data on gene expression using common constitutive transcripts as controls. Nucleic acids research. 1993;21(16):3809-19.

261. Warrington JA, Nair A, Mahadevappa M, Tsyganskaya M. Comparison of human adult and fetal expression and identification of 535 housekeeping/maintenance genes. Physiological genomics. 2000;2(3): 143-7.

262. Thellin O, Zorzi W, Lakaye B, De Borman B, Coumans B, Hennen G, et al. Housekeeping genes as internal standards: use and limits. Journal of biotechnology. 1999;75(2-3):291-5.

263. Lupberger J, Kreuzer KA, Baskaynak G, Peters UR, le Coutre P, Schmidt CA. Quantitative analysis of beta-actin, beta-2-microglobulin and porphobilinogen deaminase mRNA and their comparison as control transcripts for RT-PCR. Molecular and cellular probes. 2002;16(l):25-30.

264. Gorzelniak K, Janke J, Engeli S, Sharma AM. Validation of endogenous controls for gene expression studies in human adipocytes and preadipocytes. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme. 2001 ;33(10):625-7.

265. Zhong H, Simons JW. Direct comparison of GAPDH, beta-actin, cyclophilin, and 28S rRNA as internal standards for quantifying RNA levels under hypoxia. Biochemical and biophysical research communications. 1999;259(3):523-6.

266. Specht K, Kremer M, Muller U, Dirnhofer S, Rosemann M, Hofler H, et al. Identification of cyclin D1 mRNA overexpression in B-cell neoplasias by real-time reverse transcription-PCR of microdissected paraffin sections. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2002;8(9):2902-l 1.

267. Bijwaard KE, Aguilera NS, Monczak Y, Trudel M, Taubenberger JK, Lichy JH. Quantitative real-time reverse transcription-PCR assay for cyclin D1 expression: utility in the diagnosis of mantle cell lymphoma. Clinical chemistry. 2001;47(2): 195-201.

268. Medeiros LJ, Hai S, Thomazy VA, Estalilla OC, Romaguera J, Luthra R. Real-time RT-PCR assay for quantifying cyclin D1 mRNA in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Modern

pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2002;15(5):556-64.

269. Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome biology. 2002;3(7):Research0034.

270. Andersen CL, Jensen JL, Orntoft TF. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets. Cancer research. 2004;64(15):5245-50.

271. Pfaffl MW, Tichopad A, Prgomet C, Neuvians TP. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper-Excel-based tool using pair-wise correlations. Biotechnology letters. 2004;26(6):509-15.

272. Green TM, de Strieker K, Moller MB. Validation of putative reference genes for normalization of Q-RT-PCR data from paraffin-embedded lymphoid tissue. Diagnostic molecular pathology : the American journal of surgical pathology, part B. 2009;18(4):243-9.

273. Valceckiene V, Kontenyte R, Jakubauskas A, Griskevicius L. Selection of reference genes for quantitative polymerase chain reaction studies in purified B cells from B cell chronic lymphocytic leukaemia patients. British journal of haematology. 2010;151(3):232-8.

274. Petrosyan K TR, Joseph D Sensitivity of a Novel Biotin-free Detection Reagent (Powervision+) for Immunohistochemistry.. Journal of Histotecnique. 1999(25):247-50.

275. Gretsov EM, Churakova Zh V, Sheval EV, Vorob'ev I A. [Comparative characteristics of immunological, clinical and morphological features of human lymphoid tumors in respect with tumor genesis and progression]. Ontogenez. 2004;35(3):229-38.

276. Blanquicett C, Johnson MR, Heslin M, Diasio RB. Housekeeping gene variability in normal and carcinomatous colorectal and liver tissues: applications in pharmacogenomic gene expression studies. Analytical biochemistry. 2002;303(2):209-14.

277. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods (San Diego, Calif). 2001;25(4):402-8.

278. Jain P, Giustolisi GM, Atkinson S, Elnenaei MO, Morilla R, Owusu-Ankomah K, et al. Detection of cyclin D1 in B cell lymphoproliferative disorders by flow cytometry. Journal of clinical pathology. 2002;55(12):940-5.

279. Burns MJ, Nixon GJ, Foy CA, Harris N. Standardisation of data from real-time quantitative PCR methods - evaluation of outliers and comparison of calibration curves. BMC biotechnology. 2005;5:31.

280. Bustin SA, Benes V, Garson JA, Hellemans J, Huggett J, Kubista M, et al. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clinical chemistry. 2009;55(4):611-22.

281. Howe JG, Crouch J, Cooper D, Smith BR. Real-time quantitative reverse transcription-PCR for cyclin D1 mRNA in blood, marrow, and tissue specimens for diagnosis of mantle cell lymphoma. Clinical chemistry. 2004;50(l):80-7.

282. Tricarico C, Pinzani P, Bianchi S, Paglierani M, Distante V, Pazzagli M, et al. Quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction: normalization to rRNA or single housekeeping genes is inappropriate for human tissue biopsies. Analytical biochemistry. 2002;309(2):293-300.

283. Lyng MB, Laenkholm AV, Pallisgaard N, Ditzel HJ. Identification of genes for normalization of real-time RT-PCR data in breast carcinomas. BMC cancer. 2008;8:20.

284. Evers DL, He J, Kim YH, Mason JT, O'Leary TJ. Paraffin embedding contributes to RNA aggregation, reduced RNA yield, and low RNA quality. The Journal of molecular diagnostics : JMD. 2011;13(6):687-94.

285. Sanchez-Navarro I, Gamez-Pozo A, Gonzalez-Baron M, Pinto-Marin A, Hardisson D, Lopez R, et al. Comparison of gene expression profiling by reverse transcription quantitative PCR between fresh frozen and formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer tissues. BioTechniques. 2010;48(5):389-97.

286. Derveaux S, Vandesompele J, Hellemans J. How to do successful gene expression analysis using real-time PCR. Methods (San Diego, Calif). 2010;50(4):227-30.

287. Dundas J, Ling M. Reference genes for measuring mRNA expression. Theory in biosciences = Theorie in den Biowissenschaften. 2012;131(4):215-23.

288. Suzuki R, Kuroda H, Komatsu H, Hosokawa Y, Kagami Y, Ogura M, et al. Selective usage of D-type cyclins in lymphoid malignancies. Leukemia. 1999; 13(9): 1335-42.

289. Gradowski JF, Sargent RL, Craig FE, Cieply K, Fuhrer K, Sherer C, et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with cyclin D1 positive proliferation centers do not have CCND1 translocations or gains and lack SOX11 expression. American journal of clinical pathology. 2012; 138(1): 132-9.

290. Metcalf RA, Zhao S, Anderson MW, Lu ZS, Galperin I, Marinelli RJ, et al. Characterization of D-cyclin proteins in hematolymphoid neoplasms: lack of specificity of cyclin-D2 and D3 expression in lymphoma subtypes. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2010;23(3):420-33.

291. Ott MM, Bartkova J, Bartek J, Durr A, Fischer L, Ott G, et al. Cyclin D1 expression in mantle cell lymphoma is accompanied by downregulation of cyclin D3 and is not related to the proliferative activity. Blood. 1997;90(8):3154-9.

292. Ando K, Ajchenbaum-Cymbalista F, Griffin JD. Regulation of Gl/S transition by cyclins D2 and D3 in hematopoietic cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993;90(20):9571-5.

293. Boonen GJ, van Oirschot BA, van Diepen A, Mackus WJ, Verdonck LF, Rijksen G, et al. Cyclin D3 regulates proliferation and apoptosis of leukemic T cell lines. The Journal of biological chemistry. 1999;274(49):34676-82.

294. Akama Y, Yasui W, Yokozaki H, Kuniyasu H, Kitahara K, Ishikawa T, et al. Frequent amplification of the cyclin E gene in human gastric carcinomas. Japanese journal of cancer research : Gann. 1995;86(7):617-21.

295. Murakami-Mori K, Mori S, Nakamura S. Endogenous basic fibroblast growth factor is essential for cyclin E-CDK2 activity in multiple external cytokine-induced proliferation of AIDS-associated Kaposi's sarcoma cells: dual control of AIDS-associated Kaposi's sarcoma cell growth and cyclin E-CDK2 activity by endogenous and external signals. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 1998;161(4): 1694-704.

296. Erlanson M, Landberg G. Flow cytometric quantification of cyclin E in human cell lines and hematopoietic malignancies. Cytometry. 1998;32(3):214-22.

297. Eberle FC, Salaverria I, Steidl C, Summers TA, Jr., Pittaluga S, Neriah SB, et al. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2011;24(12):1586-97.

298. Ullmannova V, Stockbauer P, Hradcova M, Soucek J, Haskovec C. Relationship between cyclin D1 and p21(Wafl/Cipl) during differentiation of human myeloid leukemia cell lines. Leukemia research. 2003;27(12):1115-23.

299. Li Z, Hromchak R, Bloch A. Differential expression of proteins regulating cell cycle progression in growth vs. differentiation. Biochimica et biophysica acta. 1997; 1356(2): 149-59.

300. Bosch F, Campo E, Jares P, Pittaluga S, Munoz J, Nayach I, et al. Increased expression of the PRAD-1/CCND1 gene in hairy cell leukaemia. British journal of haematology.

1995;91 (4): 1025-30.

301. Atadja P, Wong H, Veillete C, Riabowol K. Overexpression of cyclin D1 blocks proliferation of normal diploid fibroblasts. Experimental cell research. 1995;217(2):205-16.

302. Fukami-Kobayashi J, Mitsui Y. Cyclin D1 inhibits cell proliferation through binding to PCNA and cdk2. Experimental cell research. 1999;246(2):338-47.

303. Steinman RA, Huang J, Yaroslavskiy B, Goff JP, Ball ED, Nguyen A. Regulation of p21(WAFl) expression during normal myeloid differentiation. Blood. 1998;91(12):4531-42.

304. Klier M, Anastasov N, Hermann A, Meindl T, Angermeier D, Raffeld M, et al. Specific lentiviral shRNA-mediated knockdown of cyclin D1 in mantle cell lymphoma has minimal effects on cell survival and reveals a regulatory circuit with cyclin D2. Leukemia. 2008;22(11):2097-105.