Иттербиевый комплекс порфирина для диагностики новообразований различной локализации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Щелкунова Анастасия Евгеньевна

• Щелкунова Анастасия Евгеньевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Щелкунова Анастасия Евгеньевна

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Флуоресцентная диагностика

1.2 Лантанидные комплексы

1.2.1 Лантанидные комплексы порфиринов

1.2.2 Лантанидные комплексы с фталоцианинами

1.2.3 Лантанидные комплексы с корролами

1.2.4 Лантанидные комплексы с хлоринами

1.2.5 Гетероядерные комплексы лантанидов

1.3 Иттербиевые комплексы порфиринов

1.3.1 41-люминесценция ионов иттербия

1.3.2 Иттербиевые комплексы порфиринов и их применение в медицине

1.4 Синтез иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеро-порфир ина IX (ИКП), изучение его фотофизических свойств, цито- и цитофототоксичности

1.4.1 Изучение фотофизических свойств ИКП

1.4.2 Исследование цито- и цитофототоксичности ИКП в культурах опухолевых клеток человека

1.5 Создание высокочувствительного БИК-лазерно-волоконного флуориметра для изучения контрастно-люминесцентных характеристик ИКП

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и разработка технологии получения дикалиевой соли УЪ -комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX из гемина

2.1.1 Синтез 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX

2.1.2 Получение дикалиевой соли УЬ-комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX

2.1.3 Технологическая схема процесса

2.2 Изучение острой токсичности, биораспределения и фармакокинетики дикалиевой соли УЬ-комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (ИКП). Люминесцентная диагностика новообразований в экспериментах на

животных

2.2.1 Исследование острой токсичности ИКП

2.2.2 Исследование фармакокинетики и биораспределения ИКП в биообъектах

2.2.3 Исследование люминесцентного диагностического контрастного индекса в зависимости от доз ИКП

2.3 Разработка гелей на основе ИКП

2.4 Разработка методик качественного и количественного определения ИКП в геле «Флюроскан»

2.4.1 Описание геля «Флюроскан»

2.4.2 Разработка методики определения подлинности ИКП в геле «Флюроскан»

2.4.3 Разработка методики количественного определения ИКП в геле «Флюроскан»

2.5 Проведение люминесцентной диагностики с применением геля «Флюроскан» в дерматологии и гинекологии

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ФДТ фотодинамическая терапия

ФС фотосенсибилизатор

РФК реактивные формы кислорода

БИК ближний инфракрасный диапазон спектра

ИК инфракрасная область спектра

УФ ультрафиолетовая область спектра

АПК аминополикарбоновые кислоты

ДМФА диметилформамид

Acac ацетилацетон

BA бензоилацетон

TTA теноилтрифторацетон

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКП дикалиевая соль иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-

метоксиэтил)дейтеротопорфина IX

ДМСО диметилсульфоксид

ТМЭ ГП тетраметиловый эфир гематопорфирина IX

ДМЭ ДП 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеротопорфин IX

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭЖХ-МС хромато-масс-спектрометрический анализ

1,2,4-ТХБ 1,2,4-трихлорбензол

ТСХ тонкослойная хроматография

LD50 полулетальная доза вещества

LDloo летальная доза вещества

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иттербиевый комплекс порфирина для диагностики новообразований различной локализации»

Актуальность исследования

В связи с тем, что онкологические заболевания по смертности занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний и имеют тенденцию к дальнейшему увеличению, актуальной проблемой является своевременная диагностика на ранних стадиях болезни. Поиск новых диагностических средств имеет высокую социальную значимость и в дальнейшем будет способствовать повышению качества жизни населения нашей страны и здоровому долголетию. В настоящее время метод люминесцентной диагностики является одним из перспективных и развивающихся способов анализа биотканей на наличие новообразований (доброкачественных и злокачественных опухолей). В основе метода лежит избирательное накопление маркеров — фотосенсибилизаторов в новообразованих и их обнаружение по характерному свечению, вызванному лазерным излучением.

Фотосенсибилизаторы, используемые для терапевтических целей, не подходят для эффективной диагностики рака из-за высокой фототоксичности. В отличие от порфиринов ряд их металлокомплексов обладает пониженной фототоксичностью. Среди них заметное место занимают комплексы порфиринов с ионами лантанидов. Они люминесцируют в ближней ИК-области спектра и способны изменять физико-химические свойства в зависимости от природы заместителей в мезо- и/или ^-положениях порфиринового макроцикла.

При разработке метода люминесцентной диагностики рака среди большого разнообразия соединений для практического использования могут быть выбраны комплексы на основе ионов иттербия. Преимуществами таких комплексов являются устойчивость, хорошая тропность к злокачественным опухолям, низкая генерация синглетного кислорода, высокие значения коэффициентов экстинкции, большой Стоксов сдвиг и продолжительное время жизни люминесценции. Синтез порфириновых металлокомплексов в большинстве случаев является малостадийным.

Анализ литературных источников показывает, что ранее было синтезировано значительное количество иттербиевых комплексов природных и синтетических порфиринов, изучены их химические и фотофизические свойства. В результате проведенных исследований наиболее перспективным соединением оказался иттербиевый комплекс 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX. Он имеет низкую токсичность, не создает токсичных концентраций синглетного кислорода, характеризуется интенсивным сигналом люминесценции при 975 нм в «окне прозрачности биотканей», обладает высоким коэффициентом экстинкции и квантовым выходом люминесценции, стабилен в растворах.

Цель работы заключалась в разработке технологии получения, изучении спектральных и биологических свойств, а также стандартизации водорастворимого иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-

метоксиэтил)дейтеропорфирина IX; создании на его основе геля «Флюроскан», который может использоваться для люминесцентной диагностики образований различных локализаций.

Задачи исследования:

1. Разработать и оптимизировать технологию получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (ИКП) из гемина; увеличить выход ИКП.

2. Разработать различные составы геля «Флюроскан», содержащие ИКП в качестве люминесцентного маркера.

3. Разработать методики качественного и количественного определения ИКП в геле «Флюроскан».

4. Провести биологические исследования ИКП in vivo: изучить острую токсичность, биораспределение и фармакокинетику вещества. Определить диагностические возможности геля «Флюроскан» на патологически измененных коже и слизистых оболочках, включая злокачественные новообразования.

Научная новизна

Разработана оптимизированная технология получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX, исходя из гемина. Предложен метод хромато-масс-спектрометрического анализа для исследования примесного состава полупродуктов при разработке синтеза ИКП. Данные по значениям времен удерживания и хромато -масс спектры соединений приводятся впервые. Показано, что использование метода хромато -масс-спектрометрии для идентификации технических полупродуктов позволяет значительно сократить число операций очистки при получении ИКП и может быть использована для контроля качества при производстве.

Разработаны новые композиции на основе ИКП для нанесения на кожу и слизистые оболочки. Впервые реализован метод люминесцентной диагностики патологических образований с применением этих композиций. Показано, что использование ИКП в форме геля упрощает процесс проведения диагностики образований, помогает выявить локализацию патологических процессов, не определяемую визуально, и облегчает контроль за их лечением.

Предложены методики спектрофотометрического определения ИКП в геле. Проведена их валидация на соответствие критериям приемлемости для дальнейшего использования полученных результатов при оформлении нормативной документации на гель «Флюроскан».

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования вносят значительный вклад в задачу поиска и применения новых нефототоксичных диагностических материалов. Синтез ИКП, хромато-масс-спектрометрические и спектрофотометрические исследования, а также разработка лабораторного регламента и патентов на получение комплекса и геля на его основе закладывают основы для создания производственного регламента на предприятии.

Получение дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-

метоксиэтил)дейтеропорфирина IX описано в патенте РФ № 2697418, БИ № 23 от

14.08.2019 г. Разработаны различные составы геля «Флюроскан» на основе ИКП,

8

проведены исследования на их соответствие требованиям технического регламента таможенного союза «О безопасности парфюмерно-косметической продукции» (ТР ТС 009/2011), получена декларация о соответствии № РОСС RU.0001.510608. Предложен и реализован метод диагностики и контроля за лечением патологических изменений кожи и слизистых оболочек с применением гелей. Данные отражены в патенте РФ № 2617045, БИ № 11 от 19.04.2017 г. ИКП в форме геля «Флюроскан» может использоваться для люминесцентной диагностики в дерматологии, стоматологии, гинекологии, ветеринарии и других областях медицины.

Положения, выносимые на защиту:

1. Получение дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX из гемина, технологическая схема процесса. Применение метода хромато-масс-спектрометрии для исследования состава полупродуктов синтеза.

2. Разработка гелей на основе ИКП; разработка и стандартизация методик качественного и количественного определения ИКП в геле «Флюроскан».

3. Результаты биологических исследований ИКП in vivo. Демонстрация диагностического потенциала геля «Флюроскан» на патологических образованиях слизистых оболочек и кожи.

Апробация работы. Достоверность результатов и выводов основывается на достаточном объеме данных, современных методах исследования и статистической обработке результатов.

Основные материалы диссертации были представлены на: Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST — 2015» (Москва, 2015); VI Всероссийской молодежной научно -технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2015); XXVII Международной конференции «Лазеры в науке, технике, медицине» (Туапсе, 2016); Юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения проф. Н.А. Преображенского (Москва, 2016); XVI Международной конференции «High-Tech in Chemical Engineering — 2016» (Москва, 2016), Всероссийской молодежной

9

школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии — 2018» (Новосибирск, 2018); VII Всероссийском конгрессе «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Москва, 2018); XXIX Международная конференция Лазеры в науке, технике, медицине («ЛАЗЕРЫ 2018», Москва, 2018); VII Межд. конф. по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов (Туапсе, 2018); XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019); XVI Международная конференция «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2019); VIII Конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Москва, 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 статей, 3 в журналах из перечня, рекомендуемого ВАК, 13 тезисов докладов на конференциях, получены 2 патента.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре ХТБАСМиОХ им. Н.А. Преображенского МИРЭА по проектной части госзадания Минобрнауки РФ 4.128.2014/К «Разработка фундаментальных подходов к синтезу новых физиологически активных соединений для диагностики и терапии онкологических заболеваний» в 2014—2016 гг. и базовой части госзадания Минобрнауки РФ 4.9596.2017/8.9 Биомедицина).

Личный вклад автора состоял в проведении экспериментально-теоретических исследований, интерпретации и обобщении результатов физико-химических и биологических испытаний, подготовке к печати материалов исследовательских работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа изложена на 123 страницах, включает в себя 38 рисунков, 18 таблиц. Список литературы содержит 148 источников.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Флуоресцентная диагностика

Открытие различий в оптических свойствах тканей (поглощение, рассеяние, ионизация, флуоресценция) привело к появлению нескольких методов визуализации, включая флуоресцентную диагностику [3], оптическую когерентную томографию, диффузную оптическую томографию. Все эти методы расширили сферу применения лекарственных средств с использованием света, устраняя зависимость от чисто эндогенных хромофоров; а также усилили развитие оптических зондов [4].

Светопоглощающие молекулы — хромофоры, могут находиться в более возбужденных энергетических состояниях за счет поглощения света (рисунок 1). Возбужденное состояние может возвращаться в основное

состояние ^0) путем выделения энергии, такой как флуоресценция (длина волны света равна или больше, чем длина волны возбуждающего света) или тепло (безызлучательный распад). Некоторые хромофоры также подвергаются процессу, называемому межсистемным переходом, для создания возбужденных триплетных состояний (Т1). Триплетные состояния способны передавать свою избыточную энергию соседним молекулам. Такой процесс называется фотосенсибилизация. Фотосенсибилизация может происходить через два пути: механизм I типа, посредством которого триплетное

состояние передает электрон непосредственно на молекулы, образующие токсичные радикальные виды (субстраты) или механизм II типа, где энергия триплетного состояния передается

к основному состоянию молекулярного кислорода (^2), вызывая образование высокоокислительного вида — синглетного кислорода (Ю2) [2].

cross

г.

Intersystem л crossing

Energy transfer

Substrate*

Porphyrin S,

Absorption

0'

Nonradiative Fluorescence decay

S

Substrate (Type I) 302 {Type II)

т0—-

Рисунок 1. Принципиальная схема поглощения световой энергии хромофорами и различные способы выделения энергии.

Распад возбужденных состояний через эмиссию фотонов можно использовать для получения флуоресцентных изображений. Существует множество флуоресцентных хромофоров, называемых флуорофорами, которые могут использоваться для исследования процессов и особенностей в организме, и при этом обладать высоким разрешением в реальном времени [5]. Эти особенности в сочетании с низкими затратами и легкой реализацией привели к появлению флуоресцентных изображений, с помощью которых стало доступным множество доклинических и трансляционных исследований [6]. Они разрабатываются и используются для выявления злокачественных опухолей головы, шеи, толстой кишки и лимфатических узлов, а также при хирургических и фототерапевтических вмешательствах [7—9].

Медицинское применение света не ограничивается диагностическими применениями. Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой комбинированное применение света и фоточувствительных хромофоров для повреждения или уничтожения аберрантных тканей. Фотосенсибилизаторы (ФС) и видимый свет не токсичны, но их комбинация активирует ФС, который начинает генерировать реактивные формы кислорода (РФК). РФК с высокой энергией затем переходит к окислительному повреждению клеток, вызывая цитотоксические эффекты. Эти реакции происходят в местах непосредственной

локализации ФС. Этот короткий диапазон действия позволяет управлять цитотоксичностью посредством направленного применения возбуждающего светового потока и/или целенаправленного накопления ФС. ФДТ приводит к меньшему количеству побочных эффектов по сравнению с системной химиотерапией. Этот метод показал большие успехи в лечении различных кожных и окулярных состояний и набирает силу в лечении рака [2].

Фотонная диагностика ограничена глубиной проникновения видимого света в живую ткань. Это в значительной степени препятствует применению подобных методов в областях с поверхностными деффектами, такими как эпидермальные злокачественные опухоли. Однако это ограничение можно обойти при использовании света возбуждения и хромофоров, которые поглощают свет между 600 нм (выше поглощения гема) и 1300 нм (ниже поглощения воды). Свет внутри этого «оптической окна» вблизи инфракрасных (БИК) длин волн (650—900 нм) способен проникать на несколько сантиметров в ткань, так как он не сильно поглощается основными тканевыми хромофорами, такими как гемоглобин, меланин и вода [10]. Кроме того, БИК-свет уменьшает тканевую аутофлуоресценцию, т.е. внутреннюю флуоресценцию тканей, за счет эндогенных флуорофоров, таких как флавины, коллаген и эластин, что оптимизирует соотношение сигнал-фон [3]. Существует класс молекул, которые часто поглощают свет в оптическом окне, что приводит к их обширному изучению и внедрению для медицинских применений. Этими молекулами являются порфирины.

Порфирины представляют собой одну из старейших, наиболее широко изучаемых химических структур, как в природе, так и в биомедицине. Порфирины относятся к тетрапиррольным макросоединениям обладающим биологической активностью. Существуют различные классы порфиринов, которые отвечают за контроль над многими процессами, связанными с поддержанием жизни. Например, порфирины являются основной составляющей гемоглобина и играют ключевую роль в цепи цитохрома, оба участвуют в аэробном метаболизме. Ошибки в метаболизме порфиринов могут приводить к

14

тяжелым нарушениям в биосинтезе гемоглобина или к генетически унаследованным заболеваниям, связанным с недостатками ферментов, известными как порфирия [2].

Уникальность порфиринов заключается в том, что они содержат гетероциклический макроцикл, структура которого состоит из четырех молекул пиррола, соединенных вместе четырьмя метиновыми мостиками. Также структуры могут содержать центральные атомы металлов. Эта структура порфирина имеет 22-п-электронную систему, которая обеспечивает им многочисленные фотонные свойства, такие как флуоресценция или фотодинамическая терапия.

Первым полученным порфирином был гематопорфирин; он был обнаружен Шерером в 1841 году при изучении природы крови. Флуоресцентные свойства гематопорфирина были описаны спустя годы в 1871 году, а затем в 1911 году с помощью отчетов, показывающих возможности ФДТ. В 1913 году Мейер -Бетц продемонстрировал фотосенсибилизацию гематопорфирина у людей путем инъекции 200 мг порфирина [1, 2].

Хотя порфирины были идентифицированы в середине девятнадцатого века, только в начале двадцатого века их лечебный потенциал был реализован [1]. В 1924 году впервые было обнаружено сродство порфирина к опухолевой ткани. После этого открытия было предпринято много усилий для внедрения селективных к тканям порфиринов при разработке современной фотодиагностики и ФДТ. В настоящее время существует 9 соединений на основе порфиринов, которые клинически одобрены для выявления и лечения многочисленных заболеваний (таблица 1).

Таблица 1. Клинически одобренные препараты на основе порфиринов и их

аналогов [2].

Химическое наименование Торговое наименова ние Клиническое применение Утверждение (страна, год)

Производное гематопорфирина №), порфимер натрия Фотофрин Пищевод, легкие, поверхностный мочевой пузырь, желудок, рак шейки матки и эндобронхиальный рак Более 120 стран с 1993 г.

Производное гематопорфирина Фотогем Кожа, верхние дыхательные пути, бронхи, полость рта, пищевод, желудок, прямая кишка, мочевой пузырь, влагалище, шейка матки Россия с 1997 г.

Вертепорфирин (бензопорфиринов ое производное монокислоты кольцо А) Visudyne Возрастная дегенерация желтого пятна Более 70 стран с 2001 г.

Мета-тетрагидроксифени лхлорин Фоскан Рак головы и шеи Европейский союз (ЕС), Норвегия, и Исландия с 2001 г.

5- аминолевулиновая кислота Левулан Старческий кератоз США с 1999 г.

Метил аминолевулинат Metric Актинический кератоз и базально-клеточная карцинома ЕС и Австралия с 2001 г.

Гексиламинолевул инат Hexvix Флуоресцентная диагностика рака мочевого пузыря Швеция с 2004 года и ЕС с 2005 г.

Моно-L-аспартилхлорин e6 NPe6 Ранний рак легких Япония с 2004 г.

Алюминий фталоцианин дисульфонат Фотосенс Рак головы и шеи Россия с 2001 г.

Олово этилэтиопурпурин Purlytin Возрастная дегенерация желтого пятна Утвержденный FDA статус быстрой дорожки с 1998 г.

Из-за их благоприятных фотофизических свойств, таких как длинноволновое поглощение и излучение, легкая модификация, высокий

квантовый выход синглетного кислорода и низкая токсичность in vivo, порфирины особенно эффективны для диагностики и лечения рака [9, 11, 12].

Кроме того, что порфирины селективно накапливаются в злокачественной ткани, они являются идеальными флуорофорами, поскольку поглощают свет, как правило, в «оптическом окне» живой ткани. В среднем порфирины накапливаются в опухолевой ткани в два-три раза выше, чем в нормальной окружающей ткани; однако некоторые доклинические исследования продемонстрировали гораздо более высокий уровень поглощения злокачественными опухолями (например, опухоли головного мозга).

Первая попытка использования флуоресценции порфиринов у людей заключалась в обнаружении злокачественных опухолей головы и шеи. Эти исследования продемонстрировали, что флуоресценция от опухоли возрастает пропорционально дозе введенного порфирина. Была проведена оценка явление флуоресцентных свойств порфиринов для применения в хирургии. У пациентов, подвергшихся хирургическому удалению множества доброкачественных и злокачественных поражений, наблюдалась селективная порфириновая флуоресценция. Однако флуоресценцию опухоли наблюдали только после использования значительно больших доз, порядка 1000 мг внутривенной инфузии гематопорфирина. Эта значительная доза, необходимая для обеспечения накопления в опухоли, оказалась серьезным недостатком, так как вызывала недопустимую фоточувствительность у пациентов [1]. Однако даже при этих высоких дозах порфирины оставались относительно нетоксичными, если они не подвергались воздействию света. Поэтому, началась последовательная работа по использованию флуоресценции порфиринов для помощи в диагностике опухолей, путем лучшей визуализации и выделения неопластической ткани.

Множество исследований и испытаний показало, что флуоресценция

порфиринов в удаленных образцах тканей положительно коррелирует с наличием

опухоли при гистологическом исследовании, демонстрируя ее потенциал для

микроскопической идентификации пораженных тканей в реальном времени.

Однако продолжение работы в этой области показало, что предраковые и раковые

18

поражения чрезвычайно трудно отличить от нормальных тканей, отчасти из-за наличия воспаления и/или аутофлуоресценции [1]. Хотя применение порфиринов в фотодетектировании достаточно перспективно и было рассмотрено во многих клинических испытаниях, использование порфиринов как диагностического инструмента для выявления рака все же требует дальнейшего модифицирования этих молекул, чтобы обеспечить надежную диагностику болезни [2, 5, 6].

1.2 Лантанидные комплексы

По результатам множества исследований был сделан вывод о том, что наиболее подходящим для медицинских диагностических исследований является ближний инфракрасный (БИК) диапазон спектра. В нем наблюдается наибольшая глубина проникновения фотонов через биологические ткани и минимальная аутофлуоресценция [13]. В настоящее время для БИК-диагностики используют в основном цианиновые красители [14, 18]. Однако большинство из них (например, индоцианиновый зеленый) не являются туморотропными, имеют очень небольшой Стоксов сдвиг (разница между максимумами полос эмиссии и возбуждения) и очень быстро выводятся из организма [15, 16].

В начале 90-х годов прошлого века исследовательской группой группой проф. Григорьянца В. В. (ФИРЭ им. В. А. Котельникова РАН) было предложено разработать метод БИК-люминесцентной диагностики рака, в основе которого будут использоваться лантанидные металлокомплексы порфиринов. Исследования этих соединений показали, что они вполне могут образовать новый класс нефототоксичных фотосенсибилизаторов [19, 20]. Эти комплексы обладают туморотропностью, используются в малых дозах, поэтому не генерируют синглетный кислород, сохраняя свои люминесцентные свойства [17]. При этом их люминесценция детектируется в ближнем ИК-спектральном диапазоне, где отсутствует фоновая люминесценция биотканейот эндогенных порфиринов.

Также были определены особенности спектральных (поглощающих и люминесцентных) свойств комплексов лантанидов с фталоцианинами, корролами,

хлоринами, и другими макроциклическими лигандами; и оценены основные фотофизические параметры флуоресценции для этих соединений.

1.2.1 Лантанидные комплексы порфиринов

Интерес к изучению лантанидных комплексов порфиринов связан с их уникальными люминесцентными свойствами, которые можно использовать в области развития оптических материалов. Люминесценция лантанидов в них увеличивается в связи с эффектом переноса энергии с порфириновой части на ион Ьпш. Выполненные исследования [21—23] различных замещенных порфиринов с лантанидами позволили разделить их на три группы:

1. Комплексы Ьа, Оё и Ьи, у которых 4 ^электронные уровни отсутствуют или расположены выше синглетных (Б^ Б2) и триплетных (Т1) уровней порфиринов;

2. Комплексы Бт, Ей, ТЬ, Но, Тт с триплетным уровнем Т1, локализованным ниже люминесцентного уровня Ьпш;

3. Комплексы Ег, Кё и УЬ, для которых люминесцентный уровень Ьпш ниже Т1-уровня.

В первом случае перенос энергии не возможен и комплексы этой группы близки по люминесцентным свойствам к комплексам порфиринов с другими металлами, у которых ионы не имеют низколокализованных энергетических уровней. Диамагнитные комплексы лантана и лютеция обладают слабой флуоресценцией, но достаточно высокой фосфоресценцией при 77 К. Парамагнитный комплекс гадолиния имеет интенсивную фосфоресценцию, но не флуоресцирует.

Молекулярная флуоресценция и фосфоресценция комплексов 2- и 3-групп

отсутствуют, что связано с интерконверсией в Т1-состоянии. В то же время

комплексы порфиринов с эрбием, неодимом и иттербием имеют 4

люминесценцию в ближней ИК-области спектра. Это происходит за счет

внутримолекулярного переноса энергии с триплетного состояния порфирина,

расположенного в диапазоне 12 500 - 13 500 см-1, на более низкие резонансные

20

уровни Er3+, №3+ и Yb3+ (6 450, 11 500 и 10 200 см-1, соответственно) (рисунок 2) [22, 24].

Рисунок 2. Диаграмма энергетических уровней и спектров люминесценции ионов УЪ3+, Er3+ и Ш3+.

Изменение в структуре порфиринового макроцикла влечет за собой изменение его спектральных характеристик. Комплексование с ионом иттербия, например, вызывает снижение фотохимии [20, 29] соединения, но сохраняет тропность молекулы к злокачественным тканям. Ионы иттербия уменьшают квантовый выход синглетного кислорода при введении их в производные гематопорфирина. Это вызвано тем, что энергия возбуждения передается на ион иттербия, а не на генерацию кислорода (рисунок 3), так как уровень люминесценции иттербия находится выше уровня синглетного кислорода, но ниже триплетного уровня молекулы.

Фототоксичность УЪ-комплексов с порфиринами уменьшается, однако наблюдается люминесценция, за счет перехода 4f электронов иона УЬ3+: 2Е5/2

Эффективность внутримолекулярного переноса энергии с Т1-уровня порфирина-лиганда на излучательный 2Е5/2 уровень иона УЬ приближается к 1, т. е. практически вся энергия, поглощенная лигандом, передается на комплексообразователь.

Среди комплексов Ег, № и УЬ, для которых люминесцентный уровень Ьпш ниже Т1-уровня порфирина, только УЬ и ^-комплексы могут иметь

практическое применение, поскольку люминесцентный уровень иона Er лежит ниже уровня синглетного кислорода.

Рисунок 3. Электронные переходы в ФС:

1 — поглощение, 2 — флуоресценция, 3 — интеркомбинационная конверсия, 4 — фосфоресценция, 5 — образование Ю2, 6 — перенос энергии на ион иттербия, 7 —люминесценция иона иттербия.

УЪ3+ -ион во всем диапазоне энергий, вплоть до энергий, соответствующих УФ области спектра, имеет только два энергетических уровня: основной (^7/2) и возбужденный (^5/2). Диаграмма энергетических уровней иона иттербия представлена на рисунке 4. Важным свойством иона иттербия является сильная связь его электронной подсистемы с фотонами решетки, вследствие этого линии электронных переходов сильно уширяются. Электронные уровни ^5/2 и ^7/2 расщепляются на 3 и 4 вырожденных уровня. По этой причине 4 люминесценция УЪ3+— иона в иттербиевых комплексах наблюдается в достаточно большом БИК-диапазоне спектра 920—1060 нм, а возбуждение при 300—630 нм. БИК-диапазон спектра (700—1100 нм) очень перспективен для биомедицинских исследований, что обусловлено высокой транспарентностью биотканей в этой области спектра [26, 27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щелкунова Анастасия Евгеньевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ackroyd R., Kelty C., Brown N., Reed M. The history of photodetection and photodynamic therapy // Photochem.Photobiol. - 2001. - Vol. 74(5). - P. 656 - 669.

2. Li T. W., Huynh E., MacDonald T. D., Zheng G. Porphyrins for imaging, photodynamic therapy and photothermal therapy // Elsevier, IV Theranostic platforms. - 2014. - P.229 - 254.

3. Frangioni J.V. In vivo near-infrared fluorescence imaging // Curr.Opin.Chem.Biol. -2003. - Vol. 7(5). - P. 626 - 634.

4. Kobayashi H., Ogawa M., Alford R., Choyke P.L., Urano Y. New strategies for fluorescent probe design in medical diagnostic imaging // Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110(5). - P. 2620 - 2640.

5. Rao J.H., Dragulescu-Andrasi A., Yao H.Q., Yao H.Q. Fluorescence imaging in vivo: recent advances // Curr. Opin. Biotech. - 2007. - Vol. 18(1). - P. 17 - 25.

6. Vahrmeijer A.L., Hutteman M., van der Vorst J.R., van de Velde C.J.H., Frangioni J.V. Image-guided cancer surgery using near-infrared fluorescence // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 10. - P. 507 - 513.

7. Liu Y., Bauer A.Q., Akers W.J. Hands-free, wireless goggles for near-infrared fluorescence and real-time image-guided surgery // Surgery. - 2011. - Vol. 149(5). - P. 689 - 698.

8. Keereweer S., Van Driel P., Snoeks T. Optical image-guided cancer surgery: challenges and limitations // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19(14). - P. 3745 - 3754.

9. Lovell J.F., Liu T.W., Chen J., Zheng G. Activatable photosensitizers for imaging and therapy // Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110(5). - P. 2839 - 2857.

10. Juzeniene A., Peng Q., Moan J. Milestones in the development of photodynamic therapy and fluorescence diagnosis // Photochem. Photobiol. Sci. - 2007. - Vol. 6(12). -P.1234 - 1245.

11. Celli J.P., Spring B.Q., Rizvi I. Imaging and photodynamic therapy: mechanisms, monitoring, and optimization // Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110(5). P. 2795 - 2838.

12. Ethirajan M., Chen Y., Joshi P., Pandey R.K. The role of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy // Chem. Soc. Rev. - 2011. - Vol. 40(1). - P. 340 - 362.

13. Lobel J., Mac Donald I., Ciesielski M., Barone T., Potter W. R., Pollina J., Plankett R. J., Fenstermaker R. A., Dougherty T. J. 2-(1-hydroxyethyl)-2-devinylpyropheophorbide-a (HPPH) in a nude rat glioma model: implications for photodynamic therapy // Laser Surg. Med. - 2001. - Vol. 29 (5). - P. 397-405.

14. Achilefu S. Unravelling animal anatomy // Nature photonics. - 2007. - Vol. 1. -P. 496-497.

15. Strekowski L., Mason C. J., Lee H., Gupta R., Sowell J., Patonay G. Synthesis of water-soluble near-infrared cyanine dyes functionalized with 9-(succiniimdioxyl)-carbonyl group // J. Heterocycl. Chem. - 2003. - Vol. 40. - P. 913-916.

16. Guo K., Lin F., Akers W., Zheng J., Teng B., Vasalatiy O., Griffiths G., Gandjbakhche A., Berezin M., Achilefu S. Novel design of multimodal MRI/NIR optical contrast agent // Proceeding of SPIE. - 2011. - Vol. 1. - P. 7910 - 7915.

17. Ivanov A. V., Rumyantseva V. D., Shchamkhalov K. S., and Shilov I. P. Luminescence diagnostics of malignant tumors in the IR spectralrange using Yb -porphyrin metallocomplexes // Laser Physics. - 2010. - Vol. 20(12). - P. 2056 -2065.

18. Betz C.S., Zhorzel S., Schachenmayr H., Stepp H., Matthias C., Hopper C., Harréus U. Endoscopic assessment of free flap perfusion in the upper aerodigestive tract using indocyanine green: A pilot study // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2013. -Vol. 66(5). - P. 667-674.

19. Гайдук М.И., Григорьянц В.В., Мененков В.Д., Миронов А.Ф., Румянцева В.Д., Сухин Г.М. Волоконно-лазерная люминесцентная диагностика новообразований на основе редкоземельных порфиринов // Изв. АН СССР, серия физическая. - 1990. - Т. 54(10). - С. 1904-1908.

20. Gaiduk M.I., Grigoryants V.V., Mironov A.F., Chissov V.I., Rumyantseva V.D., Sukhin G.M. Fiber-laser luminescence diagnostics of malignant tumor susingrare -earth porphyrins // J. Photochem. Photobiol.,B: Biology. - 1990. - Vol. 7(1). - P. 1520.

21. Tsvirko M.P., Stelmakh G.F., Pyatosin V.E., Solovyov K.N., Kachura T.F., Piskarskas A.S., Gadonas R.A. Fast electronic relaxation in lanthanide porphyrins // Chem. Phys. - 1986. - Vol. 106. - P. 467 - 476.

105

22. Werts M.H.V. Near-Infrared luminescent labels and probes based on lanthanide ions and their potential for applications in bioanalytical detection and imaging // Lanthanide Luminescence. Springer Series on Fluorescence. - 2011. - Vol. 7. - P. 133 - 159.

23. Gouterman M., Schumaker C.D., Srivastava T.S., Yonetani T. Absorption and luminescence of yttrium and lanthanide octaethylporphyrin complexes // Chem. Phys. Lett. - 1976. - Vol. 40. - P. 456 - 461.

24. Korovin Yu., Rusakova N. Infrared 4f-luminescence of lanthanides in the complexes with macrocyclic ligands // Rev. Inorg. Chem. - 2001. - Vol. 21(3 - 4). - P. 299.

25. Миронов А. Ф. Комплексы порфиринов с лантанидами // Успехи химии. -2013. - T. 82(4). - С. 333 - 351.

26. Болдырев К. Н., Попова М. Н., Безматерных Л. Н., Беттинелли М. Неэквивuалентые центры Yb3+ в одноцентровых лазерных кристаллах // Квантовая электроника. - 2011. - Т. 41(2). - С. 120 - 126.

27. Tsvirko M., Korovin Yu., Rusakova N. Ytterbium-porphyrins as a new class of the luminescent labels // XIII International seminar on physics and chemistry of solids. Journal of physics: conference series. - 2007. - Vol.79. - P. 1 - 5.

28. Коровин Ю. В., Русакова Н. В., Попков Ю. А., Доценко В. П. Люминесценция иттербия и неодима в комплексах с БИС-макроциклическими лигандами // Журн. прикладной спектроскопии. - 2002. - Т. 69(6). - С. 732 - 735.

29. Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Щамхалов К.С., Сухин Г.М, Шилов И.П., Маркушев В.М., Кузьмина З.В., Полянская Н.И., Иванов А.В. Иттербиевые комплексы порфиринов - перспективные маркеры для люминесцентной диагностики опухолей в ИК-диапазоне // Лазерная медицина. - 2010. - Т. 14(1). -С. 20 - 25.

30. Смола С. С., Снурникова О. В., Фадеев Е. Н., Синельщикова А. А., Горбунова Ю. Г., Лапкина Л. А., Цивадзе А. Ю., Русакова Н. В. Первый пример 4f-люминесценции сэндвичевых фталоцианатов лантанидов в ближней ИК-области // Макрогетероциклы. - 2012. -T.5(4 - 5). - C. 343 - 349.

31. Ng D.K.P., Jiang J. Sandwich - type heteroleptic phthalocyaninato and porphyrinato metal complexes // Chem. Soc. Rev. - 1997. - Vol. 26. - P. 433 - 442.

32. Gorbunova Yu.G., Lapkina L.A., Martynov A.G., Biryukova I.V., Tsivadze A.Yu. Lanthanide crown phthalocyaninates: Synthesis, structure, and peculiarities of formation // Russ. J. Coord. Chem. - 2004. - Vol. 30. - P. 245-251.

33. Pushkarev V.E., Tomilova L.G., Tomilov Y.V. Synthetic approaches to lanthanide complexes with tetrapyrrole type ligands // Russ. Chem. Rev. - 2008. - Vol. 77. - P. 875 - 907.

34. Jiang J., Ng D.K.P. A decade journey in the chemistry of sandwich-type tetrapyrrolato - rare earth complexes // Acc. Chem. Res. - 2009. - Vol. 42 (1). - P. 79 -88.

35. Jiang J., Ishikawa N. Phthalocyanine-based magnets in functional phthalocyanine molecular materials // Springer -Verlag. - 2010. - P. 211.

36. Bo S., Hu J., Wang Q., Liu X., Zhen Z. Near-infrared luminescence properties of erbium complexes with the substituted phthalocyaninato ligands // Photochem. Photobiol. Sci. - 2008. - Vol. 7. - P. 474 - 479.

37. Ke H., Wong W.-K., Wong W.-Y., Tam H.-L., Poon C.-T., Jiang F. Synthesis, crystal structure, and photophysical properties of novel (monophthalocyaninato)lanthanide complexes stabilized by an organometallic tripodal ligand // Eur. J. Inorg. Chem. - 2009. - P. 1243 - 1247.

38. Gerasymchuk Y., Tomachynski L., Tretyakova I., Hanuza J., Legendziewicz J. Axially substituted ytterbium(III) monophthalocyanine - synthesis and their spectral properties in solid state, solution and in monolithic silica blocks // J. Photochem. Photobiol. A: Chem. - 2010. - Vol. 214. - P. 128 - 134.

39. Lapkina L.A., Larchenko V.E., Tolkacheva E.O., Popov K.I., Konstantinov N.Yu., Nosova V.M., Tsivadze A.Yu. Tetracrown-substituted Lutetium (III) Monophthalocyanines // J. Inorg. Chem. - 1998. - Vol. 43. - P. 901 - 909.

40. Lapkina L.A., Gorbunova Yu.G., Nefedov S.E., Tsivadze A.Yu. First example of structurally characterized double-decker sandwich rare-earth metal complex with crown-substituted phthalocyanine. Synthesis and structure of bis[tetra(15-crown-

107

5)phthalocyaninato]ytterbium(ni) // Rus. Chem. Bull. - 2003. - Vol. 52. P. 1633 -1636.

41. Синельщикова А. А., Горбунова Ю. Г., Лапкина Л. А., Константинов Н. Ю., Цивадзе А. Ю. Комплексы эрбия с тетра-15-краун-5-фталоцианином: синтез и спектроскопическое исследование // Журн. неорганической химии. - 2011. - Т. 56(9). - С. 1442 - 1452.

42. Rousseau R., Aroca R., Rodriques-Mendez M.L. Hydrogen oxidation catalysis by a nickel diphosphine complex with pendant tert-butyl amines // J. Molec. Struct. - 1995. -Vol. 356. - P. 49 - 62.

43. Cordon G.B., Lagorio M.G. Re-absorption of chlorophyll fluorescence in leaves revisited. A comparison of correction models // Photochem. Photobiol. Sci. - 2006. -Vol. 5. - P. 735 - 740.

44. Solov'ev K.N., Mashenkov V.A., Kachura T.F. Zh. // Prikl. Spectroscopii. - 1967. - Vol. 5. - P. 773 - 774.

45. Vincett P. S., Voigt E. M. and Rieckhof K. E. Phosphorescence and fluorescence of phthalocyanines // J. Chem. Phys. - 1971. - Vol. 55. - P. 4131 - 4140.

46. Semenishyn N.N., Rusakova N.V., Mazepa A.V., KorovinYu.V. Synthesis of ditopic porphyrins and lanthanide complexes on their basis. Luminescent features // Macroheterocycles. - 2009. - Vol. 2. - P. 57 - 59.

47. De Sa G.F., Malta O.L., de Mello Donega C., Simas A.M., Longo R.L., Santa-Cruz P.A., da Silva E.F. Spectroscopic properties and design of highly luminescent lanthanide coordination complexes // Coord. Chem. Rev. - 2000. - Vol. 196. - P. 165 -195.

48. Go^alves e Silva R.R., Malta O.L., Reinhard C., Gudel H. - U., Piguet C., Moser J.E., Bunzli J. - C.G. Visible and near infrared luminescence of lanthanide - containing dimetallic triple - stranded helicates; modelling of the energy transfer processes in the Sm(III) and Yb(III) molecular edifices // J. Phys. Chem. A. - 2002. - Vol. 106. - P. 1670 - 1677.

49. Bard A.J., Parsons R., Jordan J. Standard potentials in aqueous solution // Marcel Dekker Inc. - 1985. - P. 587.

50. Trifonov A.A., Fedorova E.A., Ikorskii V.N., Dechert S., Schumann H., Bochkarev M.N. Solvent-mediated redox transformations of ytterbium bis (indenyl)diazabutadiene complexes // Eur. J. Inorg. Chem. - 2005. - P. 2812 - 2818.

51. Abusaleh A., Meares C.F. Excitation and de-excitation processes in lanthanide chelates bearing aromatic sidechains // Photochem. Photobiol. - 1984. - Vol. 6. - P.763 - 769.

52. Horrocks W.D., Jr., Bolender J.P., Smith W.D., SupkowskiR.M. Photosensitized near-infrared luminescence of ytterbium(III) in proteins and complexes occurs via an internal redox process // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. - P. 5972 - 5973.

53. Hernandez I., Tan R.H.C., Pearson J.M., Wyatt P.B., Gillin W.P. Nonradiative de-excitation mechanisms in long-lived erbium(III) organic compounds ErxY1-x[(p-CF3-C6F4)2PO2]3 // J. Phys. Chem. B. - 2009. - Vol. 113(21). - P. 7474 - 7481.

54. Norton K., Kumar G.A., Dilks J.L., Emge T.J., RimanR.E., Brik M.G., Brennan J.G. Lanthanide Compounds with Fluorinated Aryloxide Ligands: Near-Infrared Emission from Nd, Tm, and Er // Inorg. Chem. - 2009. - Vol. 48 . - P. 3573 -3580.

55. Semenishyn N.N., Rusakova N. V. Study of Structure - properties relationship for lanthanide tetrapyrrolic macrocycles modified with aminopolycarboxylate substituents // Macroheterocycles. - 2016. - Vol. 9(2). - P. 163 - 168.

56. Gross Z., Galili N., Saltsman I. A. The first direct synthesis of corroles from pyrrole // Angew. Chem., Int. Ed. - 1999. - Vol. 38. - P. 1427 - 1429.

57. Johnson A.W., Price R. The synthesis of derivatives of corrole (pentadehydrocorrin) // J. Chem. Soc. - 1960. - P. 1649 - 1653.

58. Liu H.-Y., Lai T.-S., Yeung L.-L., Chang C. K. First synthesis of perfluorinated corrole and its Mn:O complex // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5. - P. 617 -620.

59. Grodkowski J., Neta P., Fujita E., Mahammed A., Simkhovich L., Gross Z. Reduction of cobalt and iron corroles and catalyzed reduction of CO2 // J. Phys. Chem. A. - 2002. - Vol. 106. - P. 4772 - 4778.

60. Barbe J.-M., Canard G., Brandes S., Jerome F., Dubois G., Guilard R. Metallocorroles as sensing components for gas sensors: remarkable affinity and

109

selectivity of cobalt(III) corroles for CO vs. O2 and N2 // Dalton Trans. - 2004. - Vol. 8.

- P. 1208 - 1214.

61. Li C.-Y., Zhang X.-B., Han Z.-X., Akermark B., Sun L., Shen G.-L., Yu R.-Q. A wide pH range optical sensing system based on a sol-gel encapsulated amino-functionalised corrole // Analyst. - 2006. - Vol. 131. - P. 388 - 393.

62. Radecki, J., Stenka, I., Dolusic, E., Dehaen, W.: Corroles as receptors in liquid membrane electrodes and their potentiometric response towards salicylic acid // Electrochim. Acta. - 2006. - Vol. 51. - P. 2282 - 2288.

63. Agadjanian H., Weaver J.J., Mahammed A., Rentsendorj A., Bass S., Kim J., Dmochowski I.J., Margalit R., Gray H.B., Gross Z., Medina-Kauwe L.K. Specific delivery of corroles to cells via noncovalent conjugates with viral proteins // Pharm. Res. Dordr. - 2006. - Vol. 23. - P. 367 - 377.

64. Kee H. L., Diers J. R., Ptaszek M., Muthiah C., Fan D., Lindsey J. S., Bocian D. F., Holten D. Chlorin - bacteriochlorin energy-transfer dyads as prototypes for near -infrared molecular imaging probes: controlling charge - transfer and fluorescence properties in polar media // Photochem. Photobiol.- 2009. - Vol. 85. - P. 909 - 920.

65. Washington I., Brooks C., Turro N. J., Nakanishi K. Porphyrins as photosensitizers to enhance night vision // J. Am.Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. - P. 9892 - 9893.

66. Nardis S., Mandoj F., Paolesse R., Fronczek F.R., Smith K.M., Prodi L., Montalti M., Battistini G. Synthesis and functionalization of germanium triphenylcorrolate: the first example of a partially brominated corrole // Eur. J. Inorg. Chem. - 2007. - P. 2345

- 2352.

67. Ventura B., Degli Esposti A., Koszarna B., Gryko D.T., Flamigni L. Photophysical characterization of free-base corroles, promising chromophores for light energy conversion and singlet oxygen generation // New J. Chem. - 2005. - Vol. 29. - P. 1559

- 1566.

68. Rabinovich. E., Goldberg I., Gross Z. Chem Gold (I) and gold (Ill) corroles // Eur. J.

- 2011. - Vol. 17. - P. 12294 - 12301.

69. Tanabe M., Matsuoka H., Ohba Y., Yamauchi S., Sugisaki K., Toyota K., Sato K.,

Takui T., Goldberg I., Saltsman I. and Gross Z. Time - resolved electron paramagnetic

110

resonance and phosphorescence studies of the lowest excited triplet states of Rh(III)corrole complexes // J. Phys. Chem. A. - 2012. - Vol. 116. - P. 9662 - 9673.

70. Palmer J.H., Durrell A.C., Gross Z., Winkler J.R., Gray H.B. Near-IR phosphorescence of iridium(III) corroles at ambient temperature // J. Am. Chem. Soc. -2010. - Vol. 132. - P. 9230 - 9231.

71. Alexander V. Design and synthesis of macrocyclic ligands and their complexes of lanthanides and actinides // Chem. Rev. - 1995. - Vol. 95. - P. 273 - 342.

72. Brückner C., McCarthy J. R., Daniell H. W., Pendon Z. D., Ilagan R. P., Francis T. M., Ren L., Birge R. R., Frank H. A. A spectroscopic and computational study of the singlet and triplet excited states of synthetic ß-functionalized chlorins // Chem.Phys. -2003. - Vol. 294. - P. 285 - 303.

73. Taniguchi M., Ptaszek M., McDowell B. E., Boyle P. D., Lindsey J. S. Sparsely substituted chlorins as core constructs in chlorophyll analogue chemistry. III. Spectral and structural properties // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 3850 - 3863.

74. Kee H. L., Nothdurft R., Muthiah C., Diers J. R., Fan D., Ptaszek M., Bocian D. F., Lindsey J. S., Culver J. P., Holten D. Examination of chlorin - bacteriochlorin energy-transfer dyads as prototypes for near - infrared molecular imaging probes // Photochem. Photobiol. - 2008. - Vol. 84. - P. 1061-1072.

75. Bünzli J.-C. G., Piguet C. Taking advantage of luminescent lanthanide ions // Chem. Soc. Rev. - 2005. - Vol. 34. - P. 1048 - 1077.

76. Faulkner S., Pope S. J. A., Burton-Pye B. P. Lanthanide Complexes for Luminescence Imaging Applications // Appl. Spectr. Rev. - 2005. - V. 40. - P. 1-31.

77. Borbas K. E., Chandrashaker V., Muthiah C., Kee H. L., Holten D., Lindsey J. S. Design, synthesis, and photophysical characterization of water-soluble chlorins // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. - P. 3145 - 3158.

78. Kruk M. M., Braslavsky S. E. Acid-base equilibria in 5,10,15,20-tetrakis-(4-sulfonatophenyl)-chlorin: role of conformational flexibility // J. Phys. Chem. A. - 2006. - Vol. 110. - P. 3414 - 3425.

79. Laakso J., Rosser G. A., Szijjarto C., Beeby A., Eszter K. American synthesis of chlorine - sensitized near infrared - emitting lanthanide complexes // Chem. Soc. Inorg. Chem. - 2012. - Vol. 51. - P. 10366 - 10374.

80. Rusakova N., Semenishyn N., Korovin Y. Heteronuclear lanthanide-containing complexes on the base of modified porphyrins and their luminescent properties // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - Vol. 14. - P. 166 - 169.

81. Bünzli J.-C. G., Piguet C. Taking advantage of lanthanide luminescent ions // Chem. Soc. Rev. - 2005. - Vol. 34. - P. 1048 - 1077.

82. Liew J. Y., Brown J. J., Moore E. G., Schwalbe M. Sensitised Ln111 emission and excited - state dynamics of cofacial "Pacman" porphyrin terpyridine complexes // Chem. Eur. J. - 2016. - Vol. 22. - P. 16178 - 16186.

83. Bünzli J.-C. G. On the design of highly luminescent lanthanide complexes // Coord. Chem. Rev. - 2015. - Vol. 19. - P. 293 - 294.

84. Pizzoferrato R., Lagonigro L., Ziller T., Di Carlo A., Paolesse R., Mandoj F., Ricci A., Lo Sterzo C. Förster energy transfer from poly(arylene-ethynylene)s to an erbium -porphyrin complex // Chem. Phys. - 2004. - Vol. 300(1-3). - P. 217 - 225.

85. Foley T. J., Harrison B. S., Knefely A. S., Abboud K. A., Reynolds J. R., Schanze K. S., Boncella J. M. Facile preparation and photophysics of near-infrared luminescent lanthanide(III) monoporphyrinate complexes // Inorg. Chem. - 2003. - Vol. 42. - P. 5023 - 5032.

86. Bünzli J.-C. G., Comby S., Chauvin A.-S., Vandevyver C. D. B. New opportunities for lanthanide luminescence // J. Rare Earths. - 2007. - Vol. 25. - P. 257 - 274.

87. Bulach V., Sguerra F., Hosseini M. W. Porphyrin lanthanide complexes for NIR emission // Coord. Chem. Rev. - 2012. - Vol. 256. - P. 1468-1478.

88. He H. S., Wong W.-K., Li K.-F., Cheah K.-W. Synthesis, characterization and photoluminescence properties of monoporphyrinate lanthanide complex // Synth. Met. -2004. - Vol. 143. - P. 81.

89. Rusakova N., Semenishyn N., Korovin Yu. Heteronuclear lanthanide - containing

complexes on the base of modified porphyrins and their luminescent properties // J.

Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - Vol. 14. - P. 166 - 169.

112

90. Eckes F., Deiters E., Mtivet A., Bulach V., Hosseini M. W. Synthesis and structural analysis of porphyrin - based polynucleating ligands bearing 8-methoxy- and 8-(allyloxy)quinoline units // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 13. P. 2531 - 2541.

91. Beeby A., Dickins R. S., FitzGerald S., Govenlock L. J., Maupin C. L., Parker D., Riehl J. P., Siligardi G., Williams J. A. G. Porphyrin sensitization of circularly polarised near - IR lanthanide luminescence: enhanced emission with nucleic acid binding // Chem. Commun. - 2000. - P. 1183.

92. Schwalbe M., Metzinger R., Teets T. S., Nocera D. G. Terpyridine - porphyrin hetero - pacman compounds // Chem. Eur. J. - 2012. - Vol. 18. - P. 15449 - 15458.

93. Schwalbe M., Wrzolek P., Lal G., Braun B. High-yielding synthesis of a hetero-pacman compound and the characterization of intermediates and side-products // Eur. J. Inorg. Chem. - 2014. - Vol. 25. - P. 4209.

94. Wong C.-P., Venteicher R.F., Horrocks W. De W. Lanthanide porphyrin complexes. A potential new class nuclear magnetic resonance dipolar probe // J. Am. Chem. Soc. -1978. - Vol. 96(22). - P. 7149 - 7150.

95. Wong W. - K., Zhu X., Wong W. - Y. Synthesis, structure, reactivity and photoluminescence of lanthanide (III) monoporphyrinate complexes // Coord. Chem. Rev. - 2006. - P. 2387 - 2399.

96. Horrocks W. De W., Hove E.C. Water-soluble lanthanide porphyrins: shift reagents for aqueous solutions // J. Am. Chem. Soc. - 1978. - Vol. 100(14). - P. 4392 - 4396.

97. Gurek A.G., Hirel C. Recent Developments of Synthetic Techniques for Porphyrins, Phthalocyanines and Related Systems // Photosensitizers in medicine, environment, and security. Springer Science. - 2012. - P. 47 - 82.

98. Горбачев С.В., Горшкова А.С., Копылова Е.В., Румянцева В.Д. Синтез лантанидных металлокомплексов порфиринов с помощью микроволнового облучения // Материалы I Всерос. науч. конф. с междунар. участием, Казань. -2013. - С. 50 - 55.

99. Лантаноиды. Простые и комплексные соединения // Изд-во Рост.н/Д. ун-та. -1980. - C. 295.

100. Hu J.-Y., Ning Y., Meng Y.-S., Zhang J., Wu Z.-Y., Gao S., Zhang J.-L. Highly near-IR emissive ytterbium(III) complexes with unprecedented quantum yields // Chem. Sci. - 2017. - Vol. 8. - P. 2702 - 2709.

101. He H. Near-infrared emitting lanthanide complexes of porphyrin and BODIPY dyes // Coord. Chem. Rev. - 2014. - P. 87 - 99; 273 - 274.

102. Zhang T., Zhu X., Cheng C. C., Kwok W.-M., Tam H.-L., Hao J., Kwong D. W., Wong W.-K., Wong K.-L. Water-soluble mitochondria-specific ytterbium complex with impressive NIR emission // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 20120 - 20122.

103. Klink S. I., Hebbink G. A., Grave L., Peters F. G. A., Van Veggel F. C. J. M., Reinhoudt D. N., Hofstraat J. W. Near - infrared and visible luminescence from terphenyl-based lanthanide(III) complexes bearing amido and sulfonamido pendant arms // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - P. 1923 - 1931.

104. Kropp J. L., Windsor M. W. Luminescence and energy transfer in solutions of rare-earth complexes. I. Enhancement of fluorescence by deuterium substitution // J. Chem. Phys. - 1965. - Vol. 42. - P. 1599 - 1608.

105. Horrocks W. D., Sudnick D. R. Lanthanide ion probes of structure in biology. Laser-induced luminescence decay constants provide a direct measure of the number of metal-coordinated water molecules. // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - Vol. 101. - P. 334 -340.

106. Hasegawa Y., Ohkubo T., Sogabe K., Kawamura Y., Wada Y., Nakashima N., Yanagida S. Luminescence of novel neodymium sulfonylaminate in organic media. // Angew. Chem. - 2000. - Vol. 112. - P. 365 - 368.

107. Ye H. Q., Peng Y., Li Z., Wang C. C., Zheng Y. X., Motevalli M., Wyatt P. B., Gillin W. P., Hern andez I. Effect of fluorination on the radiative properties of Er3+ organic complexes: an opto - structural correlation study // J. Phys. Chem. - 2013. -Vol. 117. - P. 23970 - 23975.

108. Glover P.B., Bassett A. P., Nockemann P., Kariuki B. M., VanDeun R.and Pikramenou Z. Fully imidodiphosphinate shells for visible and NIR emitting lanthanides: hitherto unexpected effects of sensitizer fluorination on lanthanide emission // Chem. Eur. J. - 2007. - Vol. 13. - P. 6308 - 6320.

114

109. Doek C., Alzakhem N., Molon M., Seitz M. Rigid, perdeuterated lanthanoid cryptates: extraordinarily bright near - IR luminophores // Inorg. Chem. - 2012. - Vol. 51. - P. 4539 - 4545.

110. Журавлев С., Русакова Н., Коровин Ю. 4^люминесценция ионов иттербия в комплексы с асимметричными порфиринами // Журн. прикладной спектроскопии. - 2008. - Vol. 451. - P. 334 - 337.

111. Korovin Yu., Rusakova N. Infrared 4f-luminescence of lanthanides in the complexes with macrocyclic ligands // Rev. Inorg. Chem. - 2001. - Vol. 21. - P. 299.

112. Rusakova N. V., Korovin Yu. V., Zhilina Z. I., Vodzinskii S. V., Ishkov Yu. V. Influence of the nature of meso-substituentsand extra - ligands on the luminescence of ytterbium in complexes with porphyrins // J. Appl. Spectr. - 2004. - Vol. 71(4). - P. 12.

113. Tsvirko M., Korovin Yu., Rusakova N. Ytterbium - porphyrins as a new class of the luminescent labels // J. Phys.: Conference Series. - 2007. - Vol. 79. - P. 12-25.

114. Ivanov A.V., Rumyantseva V.D., Shilov I.P., Markushev V.M., Panas A.I., Ryabov A.S., Mironov A.F., Terentyuk G.S., Ruehm A., Baryshnikov A.Yu., Shchamchalov K.S. Low toxic ytterbium complexes of 2,4-dimethoxyhematoporphyrin IX for luminescence diagnostics of tumors // Photonics Lasers Med. - 2013. - Vol. 2. -P. 175 - 187.

115. Banfi S., Caruso E., Buccafurni L., Murano R., Monti E., Gariboldi M., Papa E., Gramatica P. Comparison between 5,10,15,20-tetraaryl- and 5,15-diarylporphyrins as photosensitizers: synthesis, photodynamic activity and quantitative structure - activity relationship modeling // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 3293 - 3304.

116. Патент 2411243 РФ. Иттербиевый комплекс дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина IX как флуоресценная метка для ранней диагностики рака // Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Шилов И.П., Щамхалов К.С., Иванов А.В., Барышников А.Ю. - 2011. - Бюл. № 4.

117. Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Шилов И.П., Щамхалов К.С., Рябов А.С., Иванов А.В. Технология получения и биологическая активность Yb(асас) -комплекса дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина IX // Тез. докл. XIII межд. научно-техн. конф. «Наукоемкие хим. технол.». - 2010. - С. 192.

115

118. Ivanov A.V., Rumyantseva V.D., Shilov I.P., Markushev V.M., Panas A.I., Ryabov A.S,. Mironov A.F., Terentyuk G.S., Rühm A., Barishnikov A.Yu., Shchamkhalov K.S. Low toxic ytterbium complexes of 2,4-dimethoxyhematoporphyrin IX for luminescence diagnostics of tumors // Photonics&Lasers in Medicine. - 2013. -Vol. 2(3). - P. 175 - 187.

119. Shilov I., Shamkhalov K., Danielyan G. Compact LED - based device for luminescence measurements of porphyrin metal - complexes // IMEKO TC2, Prague. -2008. - P. 16 - 18.

120. Шилов И. П., Щамхалов К. С., Рябов А. С., Кузнецов О. О., Зубов Б. В., Даниелян Г. Л., Иванов А. В. Компактный комплекс на базе мощных светодиодов для экспресс - исследований спектрально - люминесцентных свойств металлокомплексов порфиринов // Медицинская физика. - 2008. - Vol. 4 (40). - C. 67 - 71.

121. Даниелян Г.Л., Румянцева В.Д., Щамхалов К.С., Шилов И.П., Кочмарев Л.Ю., Иванов А.В., Рябов А.С. Измерительная система на основе сенсора - миниспектрометра типа FSD-9 для флуоресцентной диагностики рака // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. - 2012. - T. 4. - С. 53 - 59.

122. Jiang F.- L., Wong W.-K., Zhu X.-J., Zhou G.-J., Wong W.-Y., Wu P.-L., Tam H.-L., Cheah K.-W., Ye C., Liu Y. Synthesis, characterization and photophysical properties of some heterodometallicbisporphyrins of ytterbium and transition metals -enchancement and lifetime extension of Yb+3 emission by transition-metal porphyrin sensitization // Eur. J. Inorg. Chem. - 2007. - P. 3365 - 3374.

123. Rumyantseva V.D., Sukhin G.M., Shilov I.P., Markushev V.M., Mironov A.F., Ivanov A.V. Laser infra-red luminescent diagnostics of tumors with use of ytterbium-complexes of porphyrin // J. Porphyrins Phtalocyanines. - 2008. - P. 697.

124. Ivanov A.V., Rumyantseva V.D., Shamkhalov K.S., Shilov I.P. Infra-red luminescence diagnostics of neoplasm by means of rear-earth metal - complexes of porphyrins // LPHYS'09. - 2009. - P. 3.

125. Шилов И.П., Маркушев В. М., Панас А. И., Рябов А. С., Румянцева В.Д.,,

Щамхалов К. С., Иванов А.В. Фотолюминесцентные свойства иттербиевых

116

металлокомплексов 2, 4-диметоксигематопорфирина в водных растворах ДМСО и перспективы их использования в онкологии // Росс. биотерапевтический журнал.

- 2014. - Т.13(1). - С. 139.

126. Иванов А.В., Румянцева В.Д., Шилов И.П.. Джагаров Б.М., Сташевский А.С., Виноградов С.Е., Хлебцов Н.Г., Хлебцов Б.Н., Ивановская Н.П., Терентюк Г.С. Многофункциональные иттербий - порфириновые комплексы и нанокомпозиты: размеры и фотофизические свойства // Росс. биотерапевтический журнал. - 2013.

- Т.12 (2). - С. 35.

127. Культура животных клеток. Методы: Пер. с англ./Под ред. Р. Фрешин. - М.: Мир, 1989. - C. 333.

128. Коллекция опухолевых штаммов человека / под ред. М.И.Давыдова. - М.; Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина. - 2009. - C. 171.

129. Жукова О.С. Первичный отбор потенциальных противоопухолевых препаратов на линиях опухолевых клеток человека in vitro // В кн. Экспериментальная онкология на рубеже веков, изд. гр. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2003. - C. 85 - 94.

130. Волков Н.Н., Ипатов М.Ю., Рощин В.Г., Старостина И.А., Иванов А.В. Автоматизированное рабочее место для изучения "in vitro" фотоцитотоксичности фотосенсибилизаторов // Лазеры в науке, технике, медицине. - 2008. - Т. 19. - С. 62 - 64.

131. Сташевский А.С., Кнюкшто В.Н., Иванов А.В., Румянцева В.Д., Шилов И.П., Галиевский В.А., Джагаров Б.М. Флуоресцентные свойства Yb -2,4-диметоксигематопорфирина IX - перспективного соединения для диагностики злокачественных опухолей // Журн. прикладной спектроскопии. - 2014. - Т. 81(6).

- С. 850-855.

132. Михайлова Л.М. Доклиническое изучение токсичности (безвредности) новых отечественных противоопухолевых препаратов // В кн. Экспериментальная онкология на рубеже веков., изд. гр. РОНЦ им. Н. Н. Блохина. - 2003. - C. 95 -134.

133. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина. - 1980. C. 393.

134. Шилов И.П., Щамхалов К.С., Рябов А.С., Кузнецов, О.О., Зубов Б.В., Даниелян Г.Л., Иванов А.В. Компактный комплекс на базе мощных светодиодов для экспресс-исследований спектрально-люминесцентных характеристик металлокомплексов порфиринов // Медицинская физизика. - 2008. - Т. 40(4). - С. 67 - 71.

135. Румянцева В.Д., Щамхалов К.С., Маркушев В.М., Шилов И.П., А. В. Иванов, Н. И. Полянская, А. С. Рябов, Миронов А. Ф. Флуоресцентная диагностика злокачественных опухолей в эксперименте на животных с использованием субстанций на основе Yb-комплексов порфиринов // Рос. Биотер. ж. - 2010. - Т. 9(1). - С. 78.

136. Henderson B.W., Dougherty T.J. Photodynamic therapy: basic principles and clinical applications. N.-Y. - 1992.

137. Лощенов В. Б., Стратонников А. А., Волкова А. И., Прохоров А. М. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Ж. Рос. Хим. Общ. им. Д. И. Менделеева. - 1998. - Т. XLII(5). - С. 50 - 53.

138. Bulgakova N. N., Kazachkina N. I., Sokolov V. V., Smirnov V. V. Local fluorescence spectroscopy and detection of malignancies using laser excitation at varios wavelengths // Laser Physics. - 2006. - Vol. 16(5). - P. 889 - 895.

139. Установка ЛЭСА-01-БИОСПЕК. www.Biospec.ru

140. Блинов Л. М., Заморенов А. Т., Кирсанов А. В., Лысов Г. В., Петров Е. А. Установка для сверхвысокочастотной плазменной обработки // Авторское свид. СССР №876039.

141. Бабенко В. А., Кочмарев Л. Ю., Шилов И. П. Сверхвысокочасотный разряд волноводного плазмотрона для осаждения высокоапертурных структур на основе кварцевого стекла // Радиотехника и Электроника. - 2005. - Т. 50 (1). - С. 100 -107.

142. Патент 2483678 РФ. Устройство для люминесцентной диагностики новообразований // Блинов Л. М., Гуляев Ю. В., Панас А. И., Шилов И. П., Рябов А. С., Щамхалов К. С. - 2013. - Бюл. №16.

143. Шилов И.П., Панас А. И., Рябов А. С., Румянцева В.Д., Щамхалов К. С., Иванов А.В. Лазерно-волоконный флуориметр для ИК-люминесцентной диагностики рака // Рос.биотер. ж. - 2013. - Т.12 (2). - С. 90.

144. Mironov A.F., Rumyantseva V.D., Ivanov A.V., Khlebtsov N.G., Shilov I.P., Geynits A.V. Ytterbium porphyrin complexes and their conjugates with nanoparticles for fluorescent tumour diagnostics // Photodiagnosis Photodynamic Therapy. - 2012. -Vol. 9(1). - P. 37 - 38.

145. Патент 1340087 РФ. Иттербиевые комплексы порфиринов в качестве люминесцетных веществ для диагностики злокачественных опухолей // Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Вендило Н.В., Гайдук М.И., Григорьянц В.В., Ройтман Л.Д., Сухин Г.М. - 1995. - Бюл. № 18. - С. 273.

146. Патент 2647588 РФ. Способ получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил )дейтеропорфирина-1Х (димегина) // Пономарев Г.В., Даденко А.В., Койфман О.И., Муравьева Т.Д., Трухин В.П., Красильников И.В. - 2017. - Бюл. № 8.

147. Патент 1160710 РФ. Водорастворимые соли 2,4-ди-(а-метоксиэтил) дейтеропорфирина-IX, обладающие способностью локализоваться в раковых тканях // Жамкочан Г.А., Кириллова Г.В., Пономарев Г.В., Романычев Ю.А., Сухин Г.М., Черненко О.В., Ярцев Е.И., Яшунский В.Г. - 1996. - Бюл. № 12/2008.

148. А. с. 857138 СССР. Способ получения 2,4-ди(а-алкоксиэтил)-6,7-ди(2-карбалкоксиэтил)-1,3,5,8-тетраметилпорфиринов дейтеропорфирина-IX // Кириллова Г.В., Пономарев Г.В., Яшунский В.Г., Бабушкина Т. А. - 1981. - Бюл. № 31.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Патент РФ на изобретение № 2697418 «Способ получения

дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната»

Приложение 2. Патент РФ на изобретение № 2617045 «Фармацевтическая композиция для люминесцентной диагностики патологических изменений кожи и слизистых оболочек»

Приложение 3. Акт внедрения технологии получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX

# ЩЕЛКОВО ^ АГРОХИМ

Акционерное Овщесггео «Щелкою Агрохим» 141101, Московская обл , г Щелково, ул Заводская, д. 2 ♦7 [phone], 777-84-89 «ул«Ь»1вгеп ги

УТВЕРЖДАЮ й директор во Агрохим»

н. С. Д. Каракотов 2019 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Предмет внедрения: технология получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтсропорфирина IX (ИКП) из гемина.

Авторы (разработчики): младший научный сотрудник АО «Щелково Агрохим» Щелкунова А.Е.; старший научный сотрудник кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет», к.х.н. Румянцева В. Д.

Где внедрено: АО «Щелково Агрохим».

Цель внедрения: расширение ассортимента выпускаемой АО «Щелково Агрохим» продукции новыми препаратами на основе природных порфиринов.

'Эффективность и значимость внедрения: технология получения ИКП из гемина является частью химических исследований по направлению поиска, синтеза и производства новых действующих веществ, разработке технологии получения полупродуктов тонкого органического синтеза и субстанций для фармацевтических препаратов.

Результаты внедрения: в научно-исследовательском центре АО «(Щелково Агрохим» успешно апробирована предложенная авторами технология получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (ИКП) из гемина. Результаты работы стали основой создания нормативной документации регламентирующей производство разработанного препарата.

Ответственный за внедрение:

начальник технологического отдела АО «Щелково Агрохим», к.х.н. Чернышев В.11.

Приложение 4. Акт внедрения геля «Флюроскан», № РОСС RU.0001.510608, средство для люминесцентной диагностики на основе дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеротопорфина IX

«УТВЕРЖДАЮ»

Директор ФГБУ «ГНЦ Г ' ----

(Ii

« »_V , ' 20J9 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ >

Предмет внедрения: гель «Флюроскан», № РОСС RU.0001.510608, средство для люминесцентной диагностики на основе дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(а-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (ИКП).

Авторы (разработчики): старший научный сотрудник кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет», к.х.н. Румянцева В. Д.; младший научный сотрудник АО «Щелково Агрохим» Щелкунова А.Е.

Где внедрено: ФГЬУ «ГНЦ ЛМ им. O.K. Скобелкина ФМБА России».

Цель внедрения: разработка неинвазивных методов диагностики и контроля за лечением

доброкачественных и злокачественных новообразований кожи и слизистых оболочек.

Эффективность и значимость внедрения: гель «Флюроскан» предложен для выявления доброкачественных и злокачественных новообразований кожи и слизистых оболочек, а также для контроля за эффективностью их лечения на основе измеряемой разницы интенсивности люминесценции участков здоровой кожи и патологических изменений.

Результаты внедрения: результаты предварительных исследований позволяют сделать вывод о перспективности люминесцентной диагностики с использованием геля «Флюроскан» в области дерматологии, гинекологии и онкологии. По результатам исследований опубликован ряд научных работ в медицинских изданиях.

Ответственный за внедрение: Руководитель отделения экспериментальной лазерной медицины ФГБУ «ГНЦ JIM им. O.K. Скобелкина ФМБА России»

Д.м.н.

Ю.В. Алексеев