Конъюгаты порфириновых и бор-дипиррометеновых фотосенсибилизаторов с цитостатиками: синтез и фотофизические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузьмина Наталья Сергеевна

• Кузьмина Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина Наталья Сергеевна

Список сокращений и обозначений

Введение

Литературный обзор

1. Фотодинамическая терапия

1.1. Фотофизические основы ФДТ

1.2. Фотосенсибилизаторы

2. Конъюгаты PS и химиотерапевтических агентов, активируемые с помощью активных форм кислорода

2.1. Конъюгаты, имеющие Р-аминоакрилатный линкер для связывания PS и химиотерапевтического агента

2.2. Конъюгаты, имеющие тиокетальный линкер для связывания PS и химиотерапевтического агента

3. Фотоактивируемая химиотерапия

3.1. О-нитробензильные фоторасщепляемые группы

3.2. Рутениевые комплексы как фотозащитные группы

3.3. Фоточувствительные защитные группы на основе мезо-метил-BODIPY

3.3.1. Влияние структурных факторов на квантовый выход фотораспада мезо-метил-BODIPY

3.4. Некоторые фоторасщепляемые группы, поглощающие свет в ближнем ИК-диапазоне

4. Активируемые фотосенсибилизаторы

5. Заключение

Обоснование диссертационного исследования

Обсуждение результатов

1. Синтез фотоактивных конъюгатов на основе синтетического порфирина и цитостатика - транс-комбретастатина А-4, связанных между собой фоторасщепляемым о-нитробензильным линкером.........................................Ошибка! Закладка не определена.

1.1. Синтез структурного блока на основе транс-комбретастатина и о-нитробензильного линкера

1.2. Синтез порфиринового фотосенсибилизатора

1.3. Определение фотофизических характеристик конъюгатов 117а-Ь

1.4. Исследование процессов фоторасщепления конъюгатов 117а-Ь

2. Синтез фоторасщепляемых конъюгатов на основе мезо-метил-BODIPY и цитостатика Boc-seco-CBI, активируемых зеленым светом видимого диапазона. . Ошибка! Закладка не определена.

2.1. Синтез цитостатика Boc-seco-CBI

2.2. Синтез фотосенсибилизатора на основе мезо-метил-BODIPY

2.3. Определение фотофизических характеристик конъюгатов 148, 148-Вг, 148-[

2.4. Исследование процесса фоторасщепления конъюгатов 148, 148-Вг,

3. Синтез фоторасщепляемых конъюгатов на основе жезо-метил-BODIPY и цитостатиков - Boc-seco-CBI и кабозантиниб, активируемых красным светом

3.1. Синтез конъюгата дистирил-BODIPY с гидрофильным фрагментом на основе мальтозы

3.2. Синтез конъюгатов дистирил-BODIPY, имеющих в составе гидрофильный фрагмент на основе производного тетраэтиленгликоля

3.3. Синтез конъюгатов дистирил-BODIPY, имеющих в своем составе гидрофильные фрагменты на основе производных четвертичных аммониевых солей

3.4. Синтез конъюгата дистирил-BODIPY и Boc-seco-CBI, содержащего дополнительный саморасщепляемый линкер

3.5. Синтез конъюгата на основе дистирил-BODIPY и производного кабозантиниба

3.5.1. Фотофизические свойства фоторасщепляемого конъюгата 222 и гидроксилсодержащего BODIPY

3.5.2. Исследование процесса фотовысвобождения производного кабозантиниба из конъюгата 222 при облучении красным светом видимого диапазона

Экспериментальная часть

Выводы

Благодарности

Список литературы

Приложение

Список сокращений и обозначений

AscNa - аскорбат натрия Bn - бензил

Boc - трет-бутоксикарбонил

BODIPY - 4,4-дифтор-4-бора-3а,4а-диаза-^-индацен

СА-4 - комбретастатин А-4

CPT - камптотецин

cRGD - циклический Arg-Gly-Asp пептид CT - перенос заряда CTSB - катепсин Б

CuAAC - медь-катализируемое присоединение азида к алкину

DBU - диазабициклоундецен

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DIPEA - Д#-диизопропилэтиламин

DLI - интервал времени между моментом введения PS и моментом его облучения

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DNBS - 2,4-динитрофенилсульфонат

DPBF - 1,3-дифенилизобензофуран

DPPA - дифенилфосфорилазид

EGFR - рецептор фактора роста эпидермиса

in vitro - проведение эксперимента вне живого организма (как правило, на клеточной культуре) in vivo - проведение эксперимента на живой ткани в живом организме FRET - резонансный перенос энергии Фёрстера GSH - глутатион

HOMO (ВЗМО) - высшая занятая молекулярная орбиталь

HpD - производное гематопорфирина

IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования

ICT - внутримолекулярный перенос заряда

ISC - интеркомбинационная конверсия

LG - уходящая группа

LUMO (НСМО) - низшая свободная молекулярная орбиталь

NBS - #-бромсукцинимид

NIS - #-йодсукцинимид

oNB - о-нитробензильный

PACT - фотоактивируемая химиотерапия

PET - фотоиндуцированный перенос электрона

PPG - фоточувствительная защитная группа

PS - фотосенсибилизатор

Py - пиридин

ROS - активные формы кислорода rt - комнатная температура (англ. «room temperature») seco-CBI - 1,2,9,9а-тетрагидроциклопропа[с]бенз[е]индол-4-он STPS - фотосенсибилизатор с синглетно-триплетным поглощением TBAF - фторид тетрабутиламмония

TBDMS - трет-бутилдиметилсилил TBDPS - трет-бутилдифенилсилил TBET - перенос энергии через связь TBTA - трис(бензилтриазолилметил)амин TDDFT - времязависимый метод DFT TEA - триэтиламин TMS — триметилсилил Ts - тозил

TTET - триплет-триплетная передача энергии

VEGFR - рецептор фактора роста сосудистого эндотелия

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАК - азобисизобутиронитрил

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФ - ДД-диметилформамид

ДХМ - дихлорметан

КХ - колоночная хроматография

ПЭ - петролейный эфир

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СОД - супероксиддисмутаза

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФТТ - фототермическая терапия

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конъюгаты порфириновых и бор-дипиррометеновых фотосенсибилизаторов с цитостатиками: синтез и фотофизические свойства»

Введение

Актуальность работы. Онкологические заболевания занимают особое место среди глобальных проблем здравоохранения. За последние два десятилетия по данным ВОЗ количество больных онкологией возросло в два раза, составляя в 2022 году 20 млн человек, смертность достигла 9.7 млн случаев. К 2050 году прогнозируется увеличение числа случаев онкологических заболеваний на 77%.

Среди методов лечения опухолевых заболеваний фотодинамическая терапия отличается минимальной инвазивностью, низкой системной токсичностью, направленностью действия и способностью вызывать противоопухолевый иммунный ответ. Фотодинамическая терапия (ФДТ) использует комбинацию фотосенсибилизирующего препарата (фотосенсибилизатора), кислорода и света определенной длины волны, которые в совокупности вызывают разрушение ткани-мишени.

К недостаткам, ограничивающим применимость противоопухолевой ФДТ, относится отсутствие собственного цитотоксического действия в темновых условиях, что не позволяет фотосенсибилизатору уничтожать опухолевые клетки вне области светового облучения. Кроме этого, ФДТ малоэффективна в гипоксических участках опухолей, поскольку фотодинамическое действие напрямую зависит от наличия кислорода. Еще одна нерешенная проблема фотодинамической терапии - создание гидрофильных действующих агентов. Известно, что лекарственные препараты на основе липофильных молекул склонны к агрегации, что затрудняет их введение в кровоток и снижает фотоактивность.

Для преодоления указанных недостатков в настоящее время создаются конъюгированные соединения на основе фотосенсибилизаторов и различных цитотоксических агентов. Фотосенсибилизатор и химиотерапевтический агент в таких конъюгатах ингибируют клеточную пролиферацию по различным механизмам. В результате комбинированное действие двух различных составляющих способствует более выраженному цитотоксическому эффекту, реализуемому также в случае метастазирующих опухолей. При этом, наличие в составе конъюгатов гидрофильных фрагментов позволяет создавать водорастворимые соединения.

С целью регулирования активности цитостатика создаются пролекарства, высвобождающие активный химиотерапевтический агент с помощью различных стимулов. Преимуществом пролекарств является их сниженная токсичность по отношению к здоровым тканям в сравнении с их составными частями. При этом световое воздействие на пролекарство, содержащее фоточувствительную группу, позволяет с высокой точностью регулировать высвобождение активной формы цитостатика. Активируемые светом пролекарства являются агентами фотоактивируемой химиотерапии, которая особенно эффективна в гипоксических опухолях. При правильном дизайне конъюгата возможно применение одного источника света как для высвобождения терапевтического агента, так и для активации фотосенсибилизатора.

Степень разработанности темы. Использование фоточувствительных групп (например, о-нитробензильной группы и карбонатной связи в мезо-метильном положении BODIPY) для создания пролекарственных соединений продемонстрировало свою эффективность во множестве работ, опубликованных в последнее десятилетие. Всесторонне исследовали данную тематику Петер Клан (Petr Klan) из университета в Брно (Чехия), Артур Генри Винтер (Arthur H. Winter) из университета Айовы (США) и Рой Вайнштейн (Roy Weinstain) из университета Тель-Авива (Израиль) [1, 2]. В России среди научных групп, занимающихся исследованиями в области фотоактивируемого высвобождения терапевтических агентов, известна группа Александра Ефимовича Москаленского из НГУ (Новосибирск). Создание бимодальных конъюгированных молекул на основе фотосенсибилизаторов и различных цитостатиков, способных высвобождать активную форму под действием различных

триггеров (свет, синглетный кислород, ферменты) - динамично развивающееся направление комбинированной терапии онкологических заболеваний, сочетающей фотодинамическую терапию и химиотерапию. Первопроходцами в этой области являются Ёндзе Ю (Youngjae You) из Университета Оклахомы (США) и Деннис К.П. Нг (Dennis K. P. Ng) из Китайского университета Гонконга (Китай) [3]. В России среди научных коллективов, занимающихся созданием конъюгатов фотосенсибилизаторов и цитостатиков, можно выделить группы М.А. Грина, К.А. Ждановой из РТУ МИРЭА и О.О. Красновской из МГУ. В то же время применение фоточувствительного линкера для соединения фотосенсибилизатора и цитостатика пока не получило широкого распространения. К настоящему времени известно небольшое число таких фоторасщепляемых конъюгатов, созданных Цзинь Бинь Юань (Jinbin Yuan) и Н. Басарич (Nikola Basari'c).

Целью диссертационного исследования является синтез новых фоторасщепляемых конъюгированных соединений на основе порфириновых фотосенсибилизаторов и BODIPY, связанных с цитостатиками посредством фоточувствительной группы: о-нитробензильного фрагмента или карбонатной связи: hv

Порфирин —=г

PS

Цитостатик в неактивной форме

Фоторасщепляемый ü-нитробензильный линкер

hv

Цитостатик в неактивной форме

BODIPY

о

Цитостатик в неактивной форме

И

I

Активация в

опухолевых тканях

PS =

фоторасщепляемая группа

Порфирин/ BODIPY

Цитостатик в активной форме

(Фотодинамическая терапия)

I

жряяс комбретастатин А 4/

Вос-«ес0-СВ1/ производное кабозантиниба

(Химиотерапия)

Объекты исследования. В качестве химиотерапевтических агентов были выбраны: антимитотик цис-комбретастатин А-4, алкилирующее ДНК производное дуокармицина (Вос-seco-CB\) и ингибитор тирозинкиназ кабозантиниб. В качестве фотосенсибилизаторов использовали синтетический порфирин А3В типа и BODIPY с «обычной» и «расширенной» п-системой. Фотосенсибилизатор и цитостатик в конъюгате соединялись с помощью фоточувствительных фрагментов: о-нитробензильного линкера или с использованием карбонатной связи.

В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:

1) разработка фоторасщепляемых конъюгатов на основе синтетического порфирина и комбретастатина А-4 (СА-4), соединенных с помощью о-нитробензильного линкера;

2) синтез фоторасщепляемых конъюгатов на основе BODIPY и химиотерапевтических агентов Вос-^есо-СВ1 и производного кабозантиниба, соединенных карбонатной связью с мезо-метильным положением BODIPY;

3) исследование фотофизических характеристик полученных соединений (спектров поглощения, испускания, квантовых выходов флуоресценции, фотовыгорания и образования синглетного кислорода);

4) исследование процесса фоторасщепления полученных конъюгатов.

Научная новизна.

1. Впервые разработан и реализован подход по созданию новых гидрофильных конъюгированных соединений на основе несимметричного синтетического порфиринового фотосенсибилизатора, связанного с транс-комбретастатином А-4 с помощью о-нитробензильного линкера.

2. Проведен дизайн, осуществлен синтез пролекарственных конъюгатов на основе фотосенсибилизатора BODIPY и цитостатиков Boc-seco-CBI и производного кабозантиниба, соединенных фоторасщепляемой карбонатной связью.

3. Определены фотофизические характеристики синтезированных конъюгатов (квантовые выходы флуоресценции, фотовыгорания и образования синглетного кислорода).

4. Для синтезированной серии конъюгатов на основе BODIPY и Boc-seco-CBI и производного кабозантиниба изучен процесс фоторасщепления при облучении светом (Х=510 нм и 640 нм).

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан метод синтеза конъюгированных соединений на основе цинкового комплекса порфирина и транс-комбретастатина А-4, соединенных о-нитробензильным линкером. В ходе работы на основании проведенных квантово-химических расчетов установлено влияние типа связывания порфирина с транс-СА-4 посредством о-нитробензильного линкера на возможность фоторасщепления конъюгата. Применение транс-СА-4 для фотовысвобождения из его пролекарственной формы с о-нитробензильным линкером обсуждается впервые. Разработан метод синтеза конъюгированных соединений на основе фотосенсибилизатора BODIPY и химиотерапевтических агентов Boc-seco-CBI и производного кабозантиниба, соединенных между собой карбонатной связью, способных высвобождать цитостатик при облучении светом (Х=510 и 640 нм). Изучена зависимость «структура-свойство» указанных конъюгатов на основе BODIPY, различающихся наличием тяжелых атомов (брома, йода и при их отсутствии) в положениях 2 и 6 скелета BODIPY и увеличенной п-системы. На основе синтезированных конъюгатов могут быть получены новые эффективные агенты комбинированной противоопухолевой терапии.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационного исследования были использованы современные методы тонкого органического синтеза, в том числе реакции медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения (CuAAC) и кросс-сочетания Соногаширы. Синтез веществ, чувствительных к кислороду воздуха, осуществлялся в атмосфере аргона. Идентификация и подтверждение строения полученных соединений проводилось с применением ЯМР (1Н, 13С, 19Р), ИК спектроскопии и масс-спектрометрии (MALDI, HRMS-ESI). Эксперименты по фоторасщеплению целевых конъюгатов проводились с помощью ВЭЖХ и спектрофотометрии. Соединения очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Фотофизические характеристики определяли UV-Vis спектрофотометрией-спектрофлуорометрией.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтез двух конъюгатов на основе цинкового комплекса порфирина и транс-комбретастатина А-4, соединенных с помощью фоторасщепляемого о-нитробензильного линкера.

2. Получение четырех новых конъюгатов на основе BODIPY с цитостатиками Boc-seco-CBI и производным кабозантиниба, соединенных посредством фоторасщепляемой карбонатной связи.

3. Результаты исследований фотофизических характеристик полученных конъюгатов: спектров поглощения, испускания, квантовых выходов флуоресценции, фотовыгорания и образования синглетного кислорода.

4. Результаты изучения процессов фоторасщепления полученных конъюгатов с применением метода ВЭЖХ и UV-Vis спектрофотомерии.

Личный вклад автора. Все новые соединения, имеющиеся в диссертационной работе, были синтезированы лично автором. Диссертант активно участвовал в постановке целей и задач исследования, разработке структур целевых конъюгатов и методов их синтеза. Анализ, обсуждение и обобщение результатов фотофизических экспериментов, также результатов квантово-химических расчетов проводился при непосредственном участии автора. Подготовка научных публикаций проводилась совместно с научным руководителем и соавторами работ.

Степень достоверности полученных результатов. Строение синтезированных соединений было подтверждено современными физико-химическими методами (ЯМР- и ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией). Фотофизические характеристики целевых молекул были зарегистрированы с применением спектрофотометрии-спектрофлуорометрии. Данные процессов фоторасщепления были зарегистрированы с помощью ВЭЖХ и UV-Vis спектрофотометрии.

Апробация работы. По теме диссертационного исследования опубликовано 15 работ в виде тезисов докладов на конференциях различного уровня. Международные конференции: VII Северо-Кавказский симпозиум по органической химии (NC0CS-2024) (РФ, г. Ставрополь, 2024); XV Международная конференция «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (ICPC-15) (РФ, г. Иваново, 2024); Международная конференция по химии «Байкальские чтения -2023» (РФ, г. Иркутск, 2023); XXVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспектива - 2023» (РФ, п. Эльбрус, 2023); XXIII Международная научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (РФ, г. Томск, 2023); 6-й Северо-Кавказский симпозиум по органической химии (NC0CS-2022) (РФ, г. Ставрополь, 2022); XXIII Международная научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (РФ, г. Томск, 2022); XII International Conference on Chemistry for Young Scientists (РФ, г. Санкт-Петербург, 2021). Всероссийские: 6-ая Российская конференция по медицинской химии (РФ, г. Нижний Новгород, 2024); XXVII Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием) (РФ, г. Нижний Новгород, 2024); Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы фотобиологии и биофотоники» (РФ, г. Нижний Новгород, 2024); Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии» (РФ, г. Санкт-Петербург, 2023); XXVI Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием) (РФ, г. Нижний Новгород, 2023); XXV Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием) (РФ, г. Нижний Новгород, 2022); ХXII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием) (РФ, г. Нижний Новгород, 2019).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах J. Photochem. Photobiol. A (Elsevier), J. Med. Chem (ACS) и Pharmaceutics (MDPI), входящих в международные реферативные базы данных.

Объем и структура диссертации. Диссертационное исследование изложено на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, списка используемой литературы, включающего 247 наименований. Работа включает 29 рисунков, 91 схему и 17 таблиц. Приложение к диссертации включает 3 рисунка.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Изложенный материал соответствует пунктам: 1. Выделение и очистка новых соединений, 3. Развитие рациональных

путей синтеза сложных молекул, 7. Выявление закономерностей типа «структура - свойство» паспорта специальности 1.4.3. Органическая химия.

Благодарности. Автор выражает благодарность к.х.н. Малышевой Ю.Б., асп. Воробьеву И.И. и асп. Боронину Е.Н. за регистрацию ЯМР-спектров, д.х.н. Гришину И.Д. и к.х.н. Власовой А.О. за проведение исследований методом MALDI, Малееву А.А. и д.х.н. Игнатову С.К. за проведение квантово-химических расчетов и за помощь в их интерпретации, сотрудникам кафедры биофизики ИББМ ННГУ им. Н.И. Лобачевского к.б.н. И.В. Балалаевой и асп. Л.В. Крыловой - за регистрацию фотофизических характеристик полученных конъюгатов, проф. Г.Г. Шмальцу за возможность стажировки в Кельнском университете, проф. А. Г. Винтеру за научные консультации по определению фотофизических параметров BODIPY.

Диссертационное исследование было выполнено при финансовой поддержке РНФ (проекты № 21-73-10230 и № 24-13-00179), РФФИ (проект № 18-33-20041 мол_а_вед), МОН РФ и DAAD (совместный проект №2307-21/DAAD "Design of two-photon-activated pro-pro-drug conjugates for combined therapy of cancer"), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (программа УМНИК-2021, проект «Разработка адресных фотовысвобождаемых агентов для комбинированной терапии онкологических заболеваний»).

Исследования автора были отмечены медалью Российской академии наук с премиями для молодых ученых и для обучающихся по образовательным программам высшего образования (2023 г.), стипендией Президента РФ для аспирантов и молодых ученых (2021-2023 г.), стипендиями правительства Нижегородской области им. Академика Г.А. Разуваева (2020-2023 г.), специальной стипендией ННГУ им. Н.И. Лобачевского для аспирантов «Научная смена» (2022 г.).

Литературный обзор

Среди стремительно развивающихся методов лечения онкологических заболеваний фотодинамическая терапия выделяется такими достоинствами, как: 1) селективность действия, 2) неинвазивность и 3) иммуностимулирующие свойства. Широкое распространение фотодинамической терапии все еще ограничено по причинам: низкой эффективности терапии гипоксичных опухолей, невозможности лечения метастазов, ограниченного проникновения света в ткани и неселективного накопления лекарственного агента в ткани-мишени.

В последние десятилетия активно развивается концепция конъюгированных фотоактивных молекул, направленная на преодоление существующих ограничений фотодинамической терапии. При таком подходе к фотоактивному соединению с помощью линкера присоединяется химиотерапевтический агент и/или вектор, селективно связывающийся с опухолевыми клетками. Ключевым трендом последних лет стало применение лабильных линкеров, активируемых действием света. Конъюгированные молекулы с такими линкерами способны к контролируемому высвобождению химиотерапевтического фрагмента. Описанная концепция получила развитие в рамках фотоактивируемой химиотерапии, что позволило реализовать не только доставку химиопрепарата, но и комбинированную терапию.

Кроме этого, актуальным направлением в дизайне фотоактивных молекул стало создание активируемых агентов. С помощью дополнительно введенных в состав фотоактивного соединения донорных и акцепторных фрагментов становится возможным применение процессов переноса заряда или энергии для регулирования его фотофизических и фотохимических свойств. «Включение» и «выключение» фотоактивной молекулы в ходе терапии позволяет снизить фототоксичность в отношении здоровых тканей.

В литературном обзоре рассмотрены основные принципы фотодинамической терапии опухолевых заболеваний, современные представления о фотоактивных агентах. Кроме того, проведен систематический анализ существующих концепций создания фотоактивных соединений, основанных на регулировании их цитотоксических свойств с помощью света.

1. Фотодинамическая терапия

Терапевтическое влияние света на живые организмы использовалось с давних времен для лечения витилиго, псориаза и кожных новообразований. В 1903 г. Г. фон Тапейнером (H. von Tappeiner) и его студентом О. Раабом (O. Raab) установлено, что инкубирование на свету инфузорий с акридиновыми красителями приводит к гибели исследуемых микроорганизмов [4, 5]. Наблюдаемый эффект получил название фотодинамическое действие, а основанный на нем метод лечения - фотодинамическая терапия (ФДТ). ФДТ основана на взаимодействии комбинации фотоактивного вещества - фотосенсибилизатора (photosensitizer, PS) со светом в присутствии кислорода. Современная фотодинамическая терапия для лечения онкологических заболеваний получила активное развитие после 1960 года, после того как С. Шварц (S. Schwartz) [6] путем ацетилирования и частичного гидролиза гематопорфирина 1 получил производное гематопорфирина (hematoporphyrin derivative, HpD) 2 (Схема 1). В 1961 году Р. Липсон (R. Lipson) описал накопление HpD 2 в опухоли и его использование во флуоресцентной диагностике [7]. В 1978 году Т. Догерти осуществил первое клиническое применение HpD 2 для лечения опухолей кожи у людей [8].

но

он

1. Гематопорфирин (Hp) H2S04( АсОН

АсО

ОАс NaOH

2. HpD

Схема 1

На сегодняшний день фотодинамическая терапия является минимально инвазивным методом лечения множества онкологических заболеваний, включая опухоли кожи, пищевода, головы и шеи, легких, мочевого пузыря и женских репродуктивных органов [9]. Кроме того, ФДТ успешно используется в лечении дерматологических [10], офтальмологических [11], сердечно-сосудистых [12] и стоматологических заболеваний [13].

Классическая схема фотодинамической терапии включает два этапа: первый -введение фотосенсибилизатора местно или внутривенно с последующей циркуляцией в организме и накоплением в опухолевой ткани. Второй этап - активация PS светом определенной длины волны (Рис. 1). Между моментом введения PS и моментом его облучения проходит определенный интервал времени (drug-light interval, DLI), обычно несколько часов [14],[15].

Рис. 1. Процедура ФДТ для лечения опухолей. БЫ - интервал времени между моментом введения Р8 и моментом его облучения

Благодаря своей высокой эффективности фотодинамическая терапия может применяться самостоятельно или в сочетании с другими методами терапии [16]. Обычно ФДТ легко переносится пациентами благодаря низкой токсичности, минимальным побочным эффектам и быстрому восстановлению тканей. Преимуществом ФДТ также является способность стимулировать противоопухолевый иммунный ответ, который может привести к запуску иммуногенной клеточной смерти (immunogenic cell death, ICD) [17]. В процессе гибели клеток посредством ФДТ высвобождаются внутриклеточные компоненты, известные как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (damage-associated molecular patterns, DAMPs). После распознавания DAMPs рецепторами распознавания образов (pattern recognition receptors, PRR), экспрессируемыми на иммунных клетках, происходит активация Т-клеточного адаптивного иммунного ответа и долговременной иммунологической памяти [18]. Результатом действия Т-клеточного адаптивного иммунного ответа является направленное уничтожение опухолевых клеток в организме.

Существующие ограничения ФДТ связаны с лечением гипоксичных опухолей, глубоко расположенных или метастатических поражений, ограниченной проникающей способностью света, фоточувствительностью кожи после процедуры и необходимостью индивидуального подбора протокола лечения для каждого пациента [14],[15],[19].

1.1. Фотофизические основы ФДТ

Для описания происходящих физико-химических процессов во время проведения ФДТ используют адаптированную диаграмму Яблонского для ФДТ (Рис. 2).

Рис. 2. Адаптированная диаграмма Яблонского для фотосенсибилизатора.

ROS - активные формы кислорода (reactive oxygen species) Молекула PS в основном состоянии So характеризуется суммарным спином S=0 с мультиплетностью равной единице. При поглощении кванта света один из электронов PS переходит на орбиталь более высокой энергии. В зависимости от поглощенной энергии PS совершает переход в возбужденное синглетное состояние Si, S2 или более высокоэнергетические состояния. В этом состоянии PS находится несколько наносекунд [20], после чего происходит рассеивание избыточной энергии за счет флуоресценции (излучательный переход) или внутренней конверсии с испусканием тепла (безызлучательный переход) [14],[21]. Поскольку испускание флуоресценции всегда начинается с самого низкого колебательного уровня S i (правило Каша), общий вид (но не распределение интенсивности) спектра флуоресценции не зависит от длины волны света, поглощенной PS. Кроме того, испускаемые кванты имеют более низкую энергию, чем те,

которые используются для возбуждения молекулы [22]. Помимо этого, для молекул PS в Sl-состоянии возможна интеркомбинационная конверсия (intersystem crossing, ISC) в возбуженное триплетное состояние Ti. По правилам симметрии интеркомбинационная конверсия является запрещенным переходом, однако благодаря спин-орбитальному взаимодействию большинство PS имеют высокий квантовый выход ISC. Для этого состояния характерно относительно высокое время жизни (до нескольких десятков микросекунд), что связано с длительной инверсией спина для осуществления перехода в So-состояние [14],[20].

Переход от Ti к So происходит либо путем фосфоресценции (излучательный переход), либо через передачу энергии окружающим фотосенсибилизатор молекулам (в основном, кислороду). Передача энергии происходит в результате двух конкурирующих процессов -переноса электрона (I тип фотореакции) и переноса энергии (II тип фотореакции). Помимо этих двух основных процессов, есть также примеры механизмов типа III или типа IV, которые не зависят от присутствия молекулярного кислорода. В этих процессах участвуют активированные молекулы PS и компоненты биологических структур, окисление которых приводит к образованию реакционноспособных органических радикалов [23].

В ходе I типа фотореакции происходит перенос электрона к молекулярному кислороду или другим молекулам с образованием анион-радикала PS, что в результате последующих реакций приводит к образованию активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS) [24]. Так, перенос электрона от анион-радикала PS к кислороду приводит к генерации супероксид анион-радикала (O2') (Рис. 3). Окислительный потенциал O2_ не высок, однако одноэлектронное восстановление (или дисмутация под действием супероксиддисмутазы1 (СОД)) O2_ приводит к образованию пероксида водорода, который, в свою очередь, легко проникает через биологические мембраны и является наиболее долгоживущим среди других ROS. Последующее восстановление пероксида водорода в присутствии каталитических количеств ионов железа (II) (реакция Фентона) приводит к выделению высокоактивных гидроксильных радикалов (HO ) [21, 25]. HO- способен окислять нуклеиновые кислоты, белки и липиды.

Рис. 3. Образование активных форм кислорода при участии фотосенсибилизатора.

СОД - супероксиддисмутаза Перенос энергии от 3РБ к молекулярному кислороду в его основном триплетном состоянии (302) называется фотохимической реакцией II типа (триплет-триплетная аннигиляция). Результатом этой реакции является образование высокореакционного синглетного кислорода (1О2), который вызывает гибель опухолевых клеток. Однако, из-за высокой реакционной способности и короткого времени жизни 1О2 (<40 нс) только молекулы и структуры в месте локализации фотосенсибилизатора подвержены окислению, так как радиус действия 1О2 около 20 нм [21]. В результате фотореакции второго типа сохраняется молекулярная структура фотосенсибилизатора при неоднократном фотоактивировании. В некоторых случаях, одна молекула фотосенсибилизатора может генерировать до 10000 молекул синглетного кислорода. Тем не менее, при облучении ФС

1 Супероксиддисмутаза - антиоксидантный фермент, который катализирует превращение супероксид анион-радикала в пероксид водорода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина Наталья Сергеевна, 2025 год

Список литературы

1. Photoremovable Protecting Groups in Chemistry and Biology: Reaction Mechanisms and Efficacy / P. Klan, T. Solomek, C. G. Bochet [et al.] // Chemical Reviews. - 2013. - Vol. 113. -№ 1. - P. 119-191.

2. meso -Methyl BODIPY Photocages: Mechanisms, Photochemical Properties, and Applications / P. Shrestha, D. Kand, R. Weinstain, A. H. Winter // Journal of the American Chemical Society. - 2023. - Vol. 145. - № 32. - P. 17497-17514.

3. Wong, R. C. H. Stimuli responsive phthalocyanine-based fluorescent probes and photosensitizers / R. C. H. Wong, P.-C. Lo, D. K. P. Ng // Coordination Chemistry Reviews. -2019. - Vol. 379. - P. 30-46.

4. Raab, O. Ueber Die Wirkung Fluorizierender Stoffe Auf Infusorien / O. Raab // Z Biol. -1900. - P. 39.

5. Tappeiner, H. von. On the Effect of Photodynamic (Fluorescent) Substances on Protozoa and Enzymes / H. von Tappeiner // Arch Klin Medizin. - 1904. - Vol. 39. - P. 427.

6. Schwartz, S. Some Relationships of Porphyrins, X-Rays and Tumors / S. Schwartz, K. Absolon, H. Vermund // University of Minnesota Medical Bulleting. - 1995. - Vol. 27.

7. Lipson, R. L. Hematoporphyrin derivative: a new aid for endoscopic detection of malignant disease / R. L. Lipson, E. J. Baldes, A. M. Olsen // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1961. - Vol. 42. - № 5. - P. 623-629.

8. Photoradiation Therapy for the Treatment of Malignant Tumors / T. J. Dougherty, J. E. Kaufman, A. Goldfarb [et al.] // Cancer Research. - 1978. - Vol. 38. - № 8. - P. 2628-2635.

9. Oncologic Photodynamic Therapy: Basic Principles, Current Clinical Status and Future Directions / D. Van Straten, V. Mashayekhi, H. S. De Bruijn [et al.] // Cancers. - 2017. - Vol. 9. - № 2.

10. Wan, M. T. Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology / M. T. Wan, J. Y. Lin // Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. - 2014. - Vol. 7. -P. 145-163.

11. Clinical impact of the worldwide shortage of verteporfin (Visudyne®) on ophthalmic care / M. J. Sirks, E. H. C. van Dijk, N. Rosenberg [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2022. - Vol. 100. - № 7. - P. e1522-e1532.

12. Photodynamic therapy for atherosclerosis. The potential of indocyanine green / S. Houthoofd, M. Vuylsteke, S. Mordon, I. Fourneau // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2020. - Vol. 29. - P. 101568.

13. Photodynamic therapy in dentistry: a literature review / H. Gursoy, C. Ozcakir-Tomruk, J. Tanalp, S. Yilmaz // Clinical Oral Investigations. - 2013. - Vol. 17. - № 4. - P. 1113-1125.

14. Photodynamic therapy of cancer: An update / P. Agostinis, K. Berg, K. A. Cengel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2011. - Vol. 61. - № 4. - P. 250-281.

15. Gunaydin, G. Photodynamic Therapy for the Treatment and Diagnosis of Cancer-A Review of the Current Clinical Status / G. Gunaydin, M. E. Gedik, S. Ayan // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - P. 686303.

16. Photodynamic therapy - mechanisms, photosensitizers and combinations / S. Kwiatkowski, B. Knap, D. Przystupski [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. -Vol. 106. - P. 1098-1107.

17. Which cell death modality wins the contest for photodynamic therapy of cancer? / T. Mishchenko, I. Balalaeva, A. Gorokhova [et al.] // Cell Death & Disease. - 2022. - Vol. 13. -№ 5. - P. 455.

18. Targeting immunogenic cancer cell death by photodynamic therapy: past, present and future / R. Alzeibak, T. A. Mishchenko, N. Y. Shilyagina [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2021. - Vol. 9. - № 1. - P. e001926.

19. Photodynamic therapy in cancer treatment - an update review / A. F. Dos Santos, D. R. Q. De Almeida, L. F. Terra [et al.] // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2019. -Vol. 2019.

20. Photodynamic Therapy Review: Principles, Photosensitizers, Applications, and Future Directions / J. H. Correia, J. A. Rodrigues, S. Pimenta [et al.] // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13. - № 9. - P. 1332-1346.

21. Abrahamse, H. New photosensitizers for photodynamic therapy / H. Abrahamse, M. R. Hamblin // Biochemical Journal. - 2016. - Vol. 473. - № 4. - P. 347-364.

22. Valeur, B. Molecular fluorescence: principles and applications / B. Valeur, M. N. Berberan-Santos. - John Wiley & Sons, 2013.

23. Pucelik, B. Bacteriochlorins and their metal complexes as NIR-absorbing photosensitizers: properties, mechanisms, and applications / B. Pucelik, A. Sulek, J. M. D^browski // Coordination Chemistry Reviews. - 2020. - Vol. 416. - P. 213340.

24. Engineering of relevant photodynamic processes through structural modifications of metallotetrapyrrolic photosensitizers / J. M. D^browski, B. Pucelik, A. Regiel-Futyra [et al.] // Coordination Chemistry Reviews. - 2016. - Vol. 325. - P. 67-101.

25. Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: fundamental aspects / K. Plaetzer, B. Krammer, J. Berlanda [et al.] // Lasers in Medical Science. - 2009. - Vol. 24. -№ 2. - P. 259-268.

26. Cell death in photodynamic therapy: From oxidative stress to anti-tumor immunity / C. Donohoe, M. O. Senge, L. G. Arnaut, L. C. Gomes-da-Silva // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2019. - Vol. 1872. - № 2. - P. 188308.

27. Davies, M. J. Singlet oxygen-mediated damage to proteins and its consequences / M. J. Davies // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - Vol. 305. -№ 3. - P. 761-770.

28. D^browski, J. M. Chapter Nine - Reactive Oxygen Species in Photodynamic Therapy: Mechanisms of Their Generation and Potentiation / J. M. D^browski // Advances in Inorganic Chemistry / eds. R. van Eldik, C. D. Hubbard. - Academic Press, 2017. - Vol. 70. - P. 343-394.

29. Kohen, R. Invited Review: Oxidation of Biological Systems: Oxidative Stress Phenomena, Antioxidants, Redox Reactions, and Methods for Their Quantification / R. Kohen, A. Nyska // Toxicologic Pathology. - 2002. - Vol. 30. - № 6. - P. 620-650.

30. Kou, J. Porphyrin photosensitizers in photodynamic therapy and its applications / J. Kou,

D. Dou, L. Yang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 46. - P. 81591-81603.

31. Cell Death Pathways in Photodynamic Therapy of Cancer / P. Mroz, A. Yaroslavsky, G. B. Kharkwal, M. R. Hamblin // Cancers. - 2011. - Vol. 3. - № 2. - P. 2516-2539.

32. Scherz-Shouval, R. ROS, mitochondria and the regulation of autophagy / R. Scherz-Shouval, Z. Elazar // Trends in Cell Biology. - 2007. - Vol. 17. - № 9. - P. 422-427.

33. Immunogenic cell death induced by a new photodynamic therapy based on photosens and photodithazine / V. D. Turubanova, I. V. Balalaeva, T. A. Mishchenko [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - Vol. 7. - № 1. - P. 350.

34. Novel porphyrazine-based photodynamic anti-cancer therapy induces immunogenic cell death / V. D. Turubanova, T. A. Mishchenko, I. V. Balalaeva [et al.] // Scientific Reports. - 2021.

- Vol. 11. - № 1. - P. 7205.

35. Light Technology for Efficient and Effective Photodynamic Therapy: A Critical Review / J. F. Algorri, M. Ochoa, P. Roldan-Varona [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 14.

36. Recent Strategies to Develop Innovative Photosensitizers for Enhanced Photodynamic Therapy / T. C. Pham, V.-N. Nguyen, Y. Choi [et al.] // Chemical Reviews. - 2021. - Vol. 121. -№ 21. - P. 13454-13619.

37. Allison, R. R. Photodynamic therapy: oncologic horizons / R. R. Allison // Future Oncology. - 2014. - Vol. 10. - № 1. - P. 123-142.

38. Allison, R. R. Photodynamic Therapy (PDT): PDT Mechanisms / R. R. Allison, K. Moghissi // Clinical Endoscopy. - 2013. - Vol. 46. - № 1. - P. 24-29.

39. D'Alessandro, S. Non-porphyrin dyes used as photosensitizers in photodynamic therapy / S. D'Alessandro, R. Priefer // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. -Vol. 60. - P. 101979.

40. O'Connor, A. E. Porphyrin and Nonporphyrin Photosensitizers in Oncology: Preclinical and Clinical Advances in Photodynamic Therapy / A. E. O'Connor, W. M. Gallagher, A. T. Byrne // Photochemistry and Photobiology. - 2009. - Vol. 85. - № 5. - P. 1053-1074.

41. Niculescu, A.-G. Photodynamic Therapy—An Up-to-Date Review / A.-G. Niculescu, A. M. Grumezescu // Applied Sciences. - 2021. - Vol. 11. - № 8. - P. 3626-3644.

42. Kudinova, N. V. Photodynamic therapy of cancer: Search for ideal photosensitizer / N. V. Kudinova, T. T. Berezov // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2010. - Vol. 4. - № 1. - P. 95-103.

43. Photodynamic therapy with chlorin e 6 for skin metastases of melanoma / S. V. Sheleg,

E. A. Zhavrid, T. V. Khodina [et al.] // Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine.

- 2004. - Vol. 20. - № 1. - P. 21-26.

44. The unique features and promises of phthalocyanines as advanced photosensitisers for photodynamic therapy of cancer / P.-C. Lo, M. S. Rodriguez-Morgade, R. K. Pandey [et al.] // Chemical Society Reviews. - 2020. - Vol. 49. - № 4. - P. 1041-1056.

45. Turksoy, A. Photosensitization and controlled photosensitization with BODIPY dyes /

A. Turksoy, D. Yildiz, E. U. Akkaya // Coordination Chemistry Reviews. - 2019. - Vol. 379. -P. 47-64.

46. Synthesis of BF2 chelates of tetraarylazadipyrromethenes and evidence for their photodynamic therapeutic behaviour / J. Killoran, L. Allen, J. F. Gallagher [et al.] // Chemical Communications. - 2002. - № 17. - P. 1862-1863.

47. Photodynamic therapy of cancer with the photosensitizer PHOTOGEM / V. V. Sokolov, V. I. Chissov, E. V. Filonenko [et al.] // Proc.SPIE. - 1995. - Vol. 2325. - P. 367-374.

48. First experience of photodithazine clinical application for photodynamic therapy of malignant tumors / E. Ph. Stranadko, G. V. Ponomarev, V. M. Mechkov [et al.] // Proc.SPIE. -2000. - Vol. 3909. - P. 138-144.

49. Clinical trials of a new chlorin photosensitizer for photodynamic therapy of malignant tumors / V. A. Privalov, A. V. Lappa, O. V. Seliverstov [et al.] // Proc.SPIE. - 2002. - Vol. 4612.

- P. 178-189.

50. Rose Bengal-Amphiphilic Peptide Conjugate for Enhanced Photodynamic Therapy of Malignant Melanoma / S. K. Dhillon, S. L. Porter, N. Rizk [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - № 3. - P. 1328-1336.

51. Synthesis and antiproliferative activity of new chlorin e6 glycoconjugates / N. S. Kuzmina, V. F. Otvagin, L. V. Krylova [et al.] // Mendeleev Communications. - 2020. - Vol. 30. - № 2. -P. 159-161.

52. Novel Chlorine E6 Conjugate with Dual Targeting to Cancer Cells / L. V. Krylova, N. N. Peskova, V. F. Otvagin [et al.] // Opera Med Physiol. - 2022. - Vol. 9. - № 3. - P. 5-14.

53. Silicon Phthalocyanines Axially Disubstituted with Erlotinib toward Small-Molecular-Target-Based Photodynamic Therapy / J.-J. Chen, Y.-Z. Huang, M.-R. Song [et al.] // ChemMedChem. - 2017. - Vol. 12. - № 18. - P. 1504-1511.

54. Photoimmunotherapy Using Cationic and Anionic Photosensitizer-Antibody Conjugates against HIV Env-Expressing Cells / M. Sadraeian, C. Bahou, E. F. da Cruz [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 23. - P. 9151-9166.

55. Отвагин, В. Ф. Синтез и противоопухолевая активность новых конъюгатов фотосенсибилизаторов на основе природных хлоринов : дис. ... канд. хим. наук /

B. Ф. Отвагин. - Нижний Новгород, 2020. - 188 с.

56. Synthesis and biological evaluation of new water-soluble photoactive chlorin conjugate for targeted delivery / V. F. Otvagin, A. V. Nyuchev, N. S. Kuzmina [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 144. - P. 740-750.

57. Water-Soluble Chlorin/Arylaminoquinazoline Conjugate for Photodynamic and Targeted Therapy / V. F. Otvagin, N. S. Kuzmina, L. V. Krylova [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry.

- 2019. - Vol. 62. - № 24. - P. 11182-11193.

58. Synthesis of Chlorin-(Arylamino)quinazoline Hybrids as Models for Multifunctional Drug Development / A. V. Nyuchev, V. F. Otvagin, A. E. Gavryushin [et al.] // Synthesis. - 2015. -Vol. 47. - № 23. - P. 3717-3726.

59. Development of Prodrugs for PDT-Based Combination Therapy Using a Singlet-Oxygen-Sensitive Linker and Quantitative Systems Pharmacology / L. Nguyen, M. Li, S. Woo, Y. You // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8. - № 12. - P. 2198-2217.

60. Fenical, W. H. Mechanism of the addition of 1.DELTA.g excited oxygen to olefins. Evidence for a 1,2-dioxetane intermediate / W. H. Fenical, D. R. Kearns, P. Radlick // Journal of the American Chemical Society. - 1969. - Vol. 91. - № 12. - P. 3396-3398.

61. Visible Light Controlled Release of Anticancer Drug through Double Activation of Prodrug / A. M. L. Hossion, M. Bio, G. Nkepang [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. -2013. - Vol. 4. - № 1. - P. 124-127.

62. Site-Specific and Far-Red-Light-Activatable Prodrug of Combretastatin A-4 Using Photo-Unclick Chemistry / M. Bio, P. Rajaputra, G. Nkepang [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56. - № 10. - P. 3936-3942.

63. Singlet oxygen-activatable Paclitaxel prodrugs via intermolecular activation for combined PDT and chemotherapy / M. Bio, K. M. M. Rahman, I. Lim [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2019. - Vol. 29. - № 12. - P. 1537-1540.

64. Aroraa, S. Combretastatin A-4 and its analogs in cancer therapy / S. Aroraa, A. F. Gonzalez, K. Solanki // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2013. - Vol. 22. - P. 168-174.

65. Far-Red Light Activatable, Multifunctional Prodrug for Fluorescence Optical Imaging and Combinational Treatment / M. Bio, P. Rajaputra, G. Nkepang, Y. You // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 57. - № 8. - P. 3401-3409.

66. Folate Receptor-Mediated Enhanced and Specific Delivery of Far-Red Light-Activatable Prodrugs of Combretastatin A-4 to FR-Positive Tumor / G. Nkepang, M. Bio, P. Rajaputra [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2014. - Vol. 25. - № 12. - P. 2175-2188.

67. Multifunctional Molecular Therapeutic Agent for Targeted and Controlled Dual Chemo-and Photodynamic Therapy / S. Y. Y. Ha, Y. Zhou, W.-P. Fong, D. K. P. Ng // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - № 15. - P. 8512-8523.

68. Schafer, F. Q. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple / F. Q. Schafer, G. R. Buettner // Free Radical Biology and Medicine. - 2001. - Vol. 30. - № 11. - P. 1191-1212.

69. Activity-Based Sensing and Theranostic Probes Based on Photoinduced Electron Transfer / W. Sun, M. Li, J. Fan, X. Peng // Accounts of Chemical Research. - 2019. - Vol. 52. - № 10. -P. 2818-2831.

70. Chou, T.-C. Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies / T.-C. Chou // Pharmacological Reviews. - 2006. - Vol. 58. - № 3. - P. 621.

71. Visible light-activated prodrug system with a novel heavy-atom-free photosensitizer / S. Yang, L. Wang, A. Loredo [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2023. -Vol. 91. - P. 129365.

72. ROS-induced biodegradable polythioketal nanoparticles for intracellular delivery of anticancer therapeutics / J. S. Kim, S. D. Jo, G. L. Seah [et al.] // Journal of Industrial and Engineering Chemistry. - 2015. - Vol. 21. - P. 1137-1142.

73. Liu, B. Mechanistic Investigation on Oxidative Degradation of ROS-Responsive Thioacetal/Thioketal Moieties and Their Implications / B. Liu, S. Thayumanavan // Cell Reports Physical Science. - 2020. - Vol. 1. - № 12. - P. 100271-100288.

74. Stimulus-cleavable chemistry in the field of controlled drug delivery / Y. Xue, H. Bai, B. Peng [et al.] // Chemical Society Reviews. - 2021. - Vol. 50. - № 8. - P. 4872-4931.

75. An advanced multifunctional prodrug combining photodynamic therapy with chemotherapy for highly efficient and precise tumor ablation / P. Hu, G. Xu, D.-C. Yang [et al.] // Dyes and Pigments. - 2022. - Vol. 205. - P. 110500.

76. A Red Light Activatable Multifunctional Prodrug for Image-Guided Photodynamic Therapy and Cascaded Chemotherapy / L. Liu, W. Qiu, B. Li [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2016. - Vol. 26. - № 34. - P. 6257-6269.

77. Red light triggered photodynamic-chemo combination therapy using a prodrug caged by photosensitizer / G. Xu, H.-X. Zhang, X.-Q. Li [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 215. - P. 113251.

78. A camptothecin prodrug induces mitochondria-mediated apoptosis in cancer cells with cascade activations / X. Luo, X. Chi, Y. Lin [et al.] // Chemical Communications. - 2021. -Vol. 57. - № 84. - P. 11033-11036.

79. Cerenkov radiation induced chemo-photodynamic therapy using ROS-responsive agent / S. Zhu, K. Li, S. Qin [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry. - 2023.

- Vol. 439. - P. 114641.

80. PET Imaging of Tumor PD-L1 Expression with a Highly Specific Nonblocking SingleDomain Antibody / G. Lv, X. Sun, L. Qiu [et al.] // Journal ofNuclear Medicine. - 2020. - Vol. 61.

- № 1. - P. 117.

81. Mito-Bomb: Targeting Mitochondria for Cancer Therapy / X. Guo, N. Yang, W. Ji [et al.] // Advanced Materials. - 2021. - Vol. 33. - № 43. - P. 2007778.

82. Rational Design 2-Hydroxypropylphosphonium Salts as Cancer Cell Mitochondria-Targeted Vectors: Synthesis, Structure, and Biological Properties / V. F. Mironov, A. V. Nemtarev, O. V. Tsepaeva [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - № 21. - P. 6350.

83. Programmable therapeutic nanoscale covalent organic framework for photodynamic therapy and hypoxia-activated cascade chemotherapy / H. He, L. Du, H. Xue [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2022. - Vol. 149. - P. 297-306.

84. Development of Photo-Activated ROS-Responsive Nanoplatform as a Dual-Functional Drug Carrier in Combinational Chemo-Photodynamic Therapy / Y.-C. Chang, A. C. del Valle, HP. Yeh [et al.] // Frontiers in Chemistry. - 2019. - Vol. 6. - P. 647.

85. Capsaicin-Decorated Semiconducting Polymer Nanoparticles for Light-Controlled Calcium-Overload/Photodynamic Combination Therapy / X. Ni, W. Shi, Y. Liu [et al.] // Small. -2022. - Vol. 18. - № 19. - P. 2200152.

86. Light-Responsive Prodrug-Based Supramolecular Nanosystems for Site-Specific Combination Therapy of Cancer / S. Z. F. Phua, C. Xue, W. Q. Lim [et al.] // Chemistry of Materials. - 2019. - Vol. 31. - № 9. - P. 3349-3358.

87. Reeßing, F. Beyond Photodynamic Therapy: Light-Activated Cancer Chemotherapy / F. Reeßing, W. Szymanski // Current Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 24. - № 42. - P. 49054950.

88. Ruthenium-containing P450 inhibitors for dual enzyme inhibition and DNA damage / A. Zamora, C. A. Denning, D. K. Heidary [et al.] // Dalton Transactions. - 2017. - Vol. 46. - № 7.

- P. 2165-2173.

89. Recent progress in studies of photocages / Y. Li, M. Wang, F. Wang [et al.] // Smart Molecules. - 2023. - Vol. 1. - № 1. - P. e20220003.

90. A Model for Light-Triggered Porphyrin Anticancer Prodrugs Based on an o-Nitrobenzyl Photolabile Group / W. Lin, D. Peng, B. Wang [et al.] // European Journal of Organic Chemistry.

- 2008. - Vol. 2008. - № 5. - P. 793-796.

91. A Red-Light-Activated Ruthenium-Caged NAMPT Inhibitor Remains Phototoxic in Hypoxic Cancer Cells / L. N. Lameijer, D. Ernst, S. L. Hopkins [et al.]. // Angewandte Chemie International Edition. - 2017. - Vol. 56. - № 38. - P. 11549-11553.

92. BODIPY-Caged Photoactivated Inhibitors of Cathepsin B Flip the Light Switch on Cancer Cell Apoptosis / N. P. Toupin, K. Arora, P. Shrestha [et al.]. // ACS Chemical Biology. - Vol. 14.

- № 12. - 2019. - P. 2833-2840.

93. Photouncaging of Carboxylic Acids from Cyanine Dyes with Near-Infrared Light / H. Janekova, M. Russo, U. Ziegler, P. Stacko // Angewandte Chemie International Edition. -2022. - Vol. 61. - № 33. - P. e202204391.

94. Turning Red without Feeling Embarrassed—Xanthenium-Based Photocages for Red-Light-Activated Phototherapeutics / A. Egyed, K. Nemeth, T. A. Molnar [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2023. - Vol. 145. - № 7. - P. 4026-4034.

95. Patchornik, A. Photosensitive protecting groups / A. Patchornik, B. Amit, R. B. Woodward // Journal of the American Chemical Society. - 1970. - Vol. 92. - № 21. -P.6333-6335.

96. The a,5-Dicarboxy-2-nitrobenzyl Caging Group, a Tool for Biophysical Applications with Improved Hydrophilicity: Synthesis, Photochemical Properties and Biological Characterization / K. Schaper, S. A. Madani Mobarekeh, P. Doro, D. Maydt // Photochemistry and Photobiology. -2010. - Vol. 86. - № 6. - P. 1247-1254.

97. Synthesis and properties of photolabile (caged) phosphotriester derivatives of dinucleoside phosphates / T. V. Abramova, J. P. Leonetti, V. V. Vlassov, B. Lebleu // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2000. - Vol. 26. - № 3. - P. 174-182.

98. Jung, N. Thiol-Substituted Poly(2-oxazoline)s with Photolabile Protecting Groups— Tandem Network Formation by Light / N. Jung, F. Diehl, U. Jonas // Polymers. - 2020. - Vol. 12.

- № 8.

99. o-Nitrobenzyl Photolabile Protecting Groups with Red-Shifted Absorption: Syntheses and Uncaging Cross-Sections for One- and Two-Photon Excitation / I. Aujard, C. Benbrahim, M. Gouget [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2006. - Vol. 12. - № 26. - P. 6865-6879.

100. Synthesis of photocaged diamines and their application in photoinduced self-assembly / T. Barra, L. Arrue, E. Urzua, L. Ratjen // Journal of Physical Organic Chemistry. - 2019. -Vol. 32. - № 6. - P. e3935.

101. Reichmanis, E. O-nitrobenzyl photochemistry: Solution vs. solid-state behavior / E. Reichmanis, B. C. Smith, R. Gooden // Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition. - 1985. - Vol. 23. - № 1. - P. 1-8.

102. A red-shifted two-photon-only caging group for three-dimensional photorelease / Y. Becker, E. Unger, M. A. H. Fichte [et al.] // Chemical Science. - 2018. - Vol. 9. - № 10. -P. 2797-2802.

103. Riguet, E. New Safety-Catch Photolabile Protecting Group / E. Riguet, C. G. Bochet // Organic Letters. - 2007. - Vol. 9. - № 26. - P. 5453-5456.

104. Wellington, K. Oral Tegafur/Uracil / K. Wellington, K. L. Goa // Drugs & Aging. - 2001.

- Vol. 18. - № 12. - P. 935-948.

105. Goeldner, M. Dynamic Studies in Biology. T. 1 / M. Goeldner, R. Givens. - Weinheim : Wiley-VCH, 2005.

106. Super-efficient in Vivo Two-Photon Photodynamic Therapy with a Gold Nanocluster as a Type I Photosensitizer / R. Han, M. Zhao, Z. Wang [et al.] // ACS Nano. - 2020. - Vol. 14. - № 8.

- P. 9532-9544.

107. Blood-vessel closure using photosensitizers engineered for two-photon excitation / H. A. Collins, M. Khurana, E. H. Moriyama [et al.] // Nature Photonics. - 2008. - Vol. 2. - № 7.

- P. 420-424.

108. Nguyen, L. T. B. Development of Photoremovable Protecting Groups Responsive to Near-Infrared Two-Photon Excitation and Their Application to Drug Delivery Research# / L. T. B. Nguyen, M. Abe // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 2023. - Vol. 96. - № 9.

- P. 899-906.

109. Spicer, C. D. Achieving Controlled Biomolecule-Biomaterial Conjugation / C. D. Spicer, E. T. Pashuck, M. M. Stevens // Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 118. - № 16. - P. 7702-7743.

110. Tandem Systems for Two-Photon Uncaging of Bioactive Molecules / M. Klausen, V. Dubois, J.-B. Verlhac, M. Blanchard-Desce // ChemPlusChem. - 2019. - Vol. 84. - № 6. -P. 589-598.

111. The donor-acceptor biphenyl platform: A versatile chromophore for the engineering of highly efficient two-photon sensitive photoremovable protecting groups / A. Specht, F. Bolze, L. Donato [et al.] // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2012. - Vol. 11. - № 3. - P. 578586.

112. Caged Glutamates with n-Extended 1,2-Dihydronaphthalene Chromophore: Design, Synthesis, Two-Photon Absorption Property, and Photochemical Reactivity / S. Boinapally, B. Huang, M. Abe [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2014. - Vol. 79. - № 17. -P. 7822-7830.

113. Cooperative Veratryle and Nitroindoline Cages for Two-Photon Uncaging in the NIR / E. Cueto Diaz, S. Picard, M. Klausen [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2016. - Vol. 22.

- № 31. - P. 10848-10859.

114. Ford, P. C. The ligand field photosubstitution reactions of d6 hexacoordinate metal complexes / P. C. Ford // Coordination Chemistry Reviews. - 1982. - Vol. 44. - № 1. - P. 61-82.

115. Bonnet, S. Ruthenium-Based Photoactivated Chemotherapy / S. Bonnet // Journal of the American Chemical Society. - 2023. - Vol. 145. - № 43. - P. 23397-23415.

116. Red-Light Activation of a Microtubule Polymerization Inhibitor via Amide Functionalization of the Ruthenium Photocage / L. Bretin, Y. Husiev, V. Ramu [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2024. - Vol. 63. - № 5. - P. e202316425.

117. A Near-Infrared Light-Activated Photocage Based on a Ruthenium Complex for Cancer Phototherapy / G. He, M. He, R. Wang [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. -2023. - Vol. 62. - № 24. - P. e202218768.

118. Unlocking the Potential of Ru(II) Dual-action Compounds with the Power of the Heavy-atom Effect t / N. P. Toupin, S. J. Steinke, M. K. Herroon [et al.] // Photochemistry and Photobiology. - 2022. - Vol. 98. - № 2. - P. 378-388.

119. Sitkowska, K. Green-Light-Sensitive BODIPY Photoprotecting Groups for Amines / K. Sitkowska, Ben. L. Feringa, W. Szymanski // The Journal of Organic Chemistry. - 2018. -Vol. 83. - № 4. - P. 1819-1827.

120. BODIPY-Derived Photoremovable Protecting Groups Unmasked with Green Light / P. P. Goswami, A. Syed, C. L. Beck [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2015.

- Vol. 137. - № 11. - P. 3783-3786.

121. meso-Methylhydroxy BODIPY: a scaffold for photo-labile protecting groups / N. Rubinstein, P. Liu, E. W. Miller, R. Weinstain // Chemical Communications. - 2015. - Vol. 51.

- № 29. - P. 6369-6372.

122. Luo, Y.-R. Comprehensive Handbook of Chemical Bond Energies / Y.-R. Luo. - 1. - CRC Press, 2007. - URL: https://www.taylorfrancis.com/books/9781420007282 (date accessed: 14.06.2024). - Text: electronic.

123. In Search of the Perfect Photocage: Structure-Reactivity Relationships in meso-Methyl BODIPY Photoremovable Protecting Groups / T. Slanina, P. Shrestha, E. Palao [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2017. - Vol. 139. - № 42. - P. 15168-15175.

124. Family of BODIPY Photocages Cleaved by Single Photons of Visible/Near-Infrared Light / J. A. Peterson, C. Wijesooriya, E. J. Gehrmann [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2018. - Vol. 140. - № 23. - P. 7343-7346.

125. Wenthold, P. G. Nucleophilic Addition to Singlet Diradicals: Heterosymmetric Diradicals / P. G. Wenthold, A. H. Winter // The Journal of Organic Chemistry. - 2018. - Vol. 83. - № 20. -P. 12397-12403.

126. Visible-to-NIR-Light Activated Release: From Small Molecules to Nanomaterials / R. Weinstain, T. Slanina, D. Kand, P. Klan // Chemical Reviews. - 2020. - Vol. 120. - № 24. -P.13135-13272.

127. Solomek, T. Searching for Improved Photoreleasing Abilities of Organic Molecules / T. Solomek, J. Wirz, P. Klan // Accounts of Chemical Research. - 2015. - Vol. 48. - № 12. -P. 3064-3072.

128. Loudet, A. BODIPY Dyes and Their Derivatives: Syntheses and Spectroscopic Properties / A. Loudet, K. Burgess // Chemical Reviews. - 2007. - Vol. 107. - № 11. - P. 4891-4932.

129. Antiproliferative activity of meso-substituted BODIPY photocages: Effect of electrophiles vs singlet oxygen / K. Zlatic, M. Popovic, L. Uzelac [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2023. - Vol. 259. - P. 115705.

130. Turro, N. J. Modern molecular photochemistry / N. J. Turro. - University science books, 1991.

131. Efficient Far-Red/Near-IR Absorbing BODIPY Photocages by Blocking Unproductive Conical Intersections / P. Shrestha, K. C. Dissanayake, E. J. Gehrmann [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2020. - Vol. 142. - № 36. - P. 15505-15512.

132. Kim, S. Tailoring the Solid-State Fluorescence Emission of BODIPY Dyes by meso Substitution / S. Kim, J. Bouffard, Y. Kim // Chemistry - A European Journal. - 2015. - Vol. 21.

- № 48. - P. 17459-17465.

133. Efficiency of Functional Group Caging with Second-Generation Green- and Red-Light-Labile BODIPY Photoremovable Protecting Groups / P. Shrestha, A. Mukhopadhyay, K. C. Dissanayake, A. H. Winter // The Journal of Organic Chemistry. - 2022. - Vol. 87. - № 21.

- P. 14334-14341.

134. Establishing design principles for emissive organic SWIR chromophores from energy gap laws / H. C. Friedman, E. D. Cosco, T. L. Atallah [et al.] // Chem. - 2021. - Vol. 7. - № 12. -P. 3359-3376.

135. Lin, Z. Toward Prediction of Nonradiative Decay Pathways in Organic Compounds II: Two Internal Conversion Channels in BODIPYs / Z. Lin, A. W. Kohn, T. Van Voorhis // The Journal of Physical Chemistry C. - 2020. - Vol. 124. - № 7. - P. 3925-3938.

136. Briggs, E. A. QM/MM Excited State Molecular Dynamics and Fluorescence Spectroscopy of BODIPY / E. A. Briggs, N. A. Besley, D. Robinson // The Journal of Physical Chemistry A. -2013. - Vol. 117. - № 12. - P. 2644-2650.

137. A Red Light-Triggered Drug Release System Based on One-Photon Upconversion-Like Photolysis / W. Lv, K. Long, Y. Yang [et al.] // Advanced Healthcare Materials. - 2020. - Vol. 9.

- № 21. - P. 2001118.

138. Andrews, D. L. Resonance energy transfer: Beyond the limits / D. L. Andrews, C. Curutchet, G. D. Scholes // Laser & Photonics Reviews. - 2011. - Vol. 5. - № 1. - P. 114-123.

139. Askes, S. H. C. Solving the oxygen sensitivity of sensitized photon upconversion in life science applications / S. H. C. Askes, S. Bonnet // Nature Reviews Chemistry. - 2018. - Vol. 2. -№ 12. - P. 437-452.

140. Near-infrared light-triggered prodrug photolysis by one-step energy transfer / K. Long, W. Lv, Z. Wang [et al.] // Nature Communications. - 2023. - Vol. 14. - № 1. - P. 8112.

141. Innovative Strategies for Hypoxic-Tumor Photodynamic Therapy / X. Li, N. Kwon, T. Guo [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2018. - Vol. 57. - №2 36. - P. 1152211531.

142. Photooxidation and Phototoxicity of n-Extended Squaraines / V. Rapozzi, L. Beverina, P. Salice [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 53. - № 5. - P. 2188-2196.

143. Harnessing Hypoxia-Dependent Cyanine Photocages for In Vivo Precision Drug Release / Y. Zhang, C. Yan, Q. Zheng [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2021. -Vol. 60. - № 17. - P. 9553-9561.

144. Unifying Mechanism for Thiol-Induced Photoswitching and Photostability of Cyanine Dyes / Y. Gidi, L. Payne, V. Glembockyte [et al.] // Journal of the American Chemical Society. -2020. - Vol. 142. - № 29. - P. 12681-12689.

145. Porphyrin as a versatile visible-light-activatable organic/metal hybrid photoremovable protecting group / A. R. Sekhar, Y. Chitose, J. Janos [et al.] // Nature Communications. - 2022. -Vol. 13. - № 1. - P. 3614.

146. Luby, B. M. Advanced Photosensitizer Activation Strategies for Smarter Photodynamic Therapy Beacons / B. M. Luby, C. D. Walsh, G. Zheng // Angewandte Chemie International Edition. - 2019. - Vol. 58. - № 9. - P. 2558-2569.

147. Controllable Photodynamic Therapy Implemented by Regulating Singlet Oxygen Efficiency / W. Wu, X. Shao, J. Zhao, M. Wu // Advanced Science. - 2017. - Vol. 4. - № 7. -P.1700113.

148. Förster resonance energy transfer (FRET)-based small-molecule sensors and imaging agents / L. Wu, C. Huang, B. P. Emery [et al.] // Chemical Society Reviews. - 2020. - Vol. 49. -№ 15. - P. 5110-5139.

149. Daly, B. Current developments in fluorescent PET (photoinduced electron transfer) sensors and switches / B. Daly, J. Ling, A. P. de Silva // Chemical Society Reviews. - 2015. - Vol. 44. -№ 13. - P. 4203-4211.

150. Sasaki, S. Recent advances in twisted intramolecular charge transfer (TICT) fluorescence and related phenomena in materials chemistry / S. Sasaki, G. P. C. Drummen, G. Konishi // Journal of Materials Chemistry C. - 2016. - Vol. 4. - № 14. - P. 2731-2743.

151. Fluorescence resonance energy transfer between bovine serum albumin and fluoresceinamine / Z. Bai, Y. Liu, P. Zhang [et al.] // Luminescence. - 2016. - Vol. 31. - № 3. -P. 688-693.

152. FRET Quenching of Photosensitizer Singlet Oxygen Generation / J. F. Lovell, J. Chen, M. T. Jarvi [et al.] // The Journal of Physical Chemistry B. - 2009. - Vol. 113. - № 10. - P. 32033211.

153. A glutathione-responsive photosensitizer with fluorescence resonance energy transfer characteristics for imaging-guided targeting photodynamic therapy / J.-J. Cao, M.-S. Zhang, X-Q. Li [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 193. - P. 112203.

154. Fluorescence Resonance Energy Transfer Based Highly Efficient Theranostic Nanoplatform for Two-Photon Bioimaging and Two-Photon Excited Photodynamic Therapy of

Multiple Drug Resistance Bacteria / A. Vangara, A. Pramanik, Y. Gao [et al.] // ACS Applied Bio Materials. - 2018. - Vol. 1. - № 2. - P. 298-309.

155. An Assembled Nanocomplex for Improving both Therapeutic Efficiency and Treatment Depth in Photodynamic Therapy / H. Cao, L. Wang, Y. Yang [et al.] // Angewandte Chemie. -2018. - Vol. 130. - № 26. - P. 7885-7889.

156. Molecular Tailoring Based on Forster Resonance Energy Transfer for Initiating Two-Photon Theranostics with Amplified Reactive Oxygen Species / J. Wang, J. Li, Z. Yu [et al.] // Analytical Chemistry. - 2022. - Vol. 94. - № 40. - P. 14029-14037.

157. Two-Photon Excited FRET Dyads for Lysosome-Targeted Imaging and Photodynamic Therapy / M. Zhu, J. Zhang, Y. Zhou [et al.] // Inorganic Chemistry. - 2018. - Vol. 57. - № 18. -P. 11537-11542.

158. Kessel, D. Photodynamic therapy: autophagy and mitophagy, apoptosis and paraptosis / D. Kessel, J. J. Reiners // Autophagy. - 2020. - Vol. 16. - № 11. - P. 2098-2101.

159. Dual Cherenkov Radiation-Induced Near-Infrared Luminescence Imaging and Photodynamic Therapy toward Tumor Resection / V. Lioret, P.-S. Bellaye, C. Arnould [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - № 17. - P. 9446-9456.

160. Smart Aza-BODIPY Photosensitizer for Tumor Microenvironment-Enhanced Cancer Phototherapy / Y. Tang, L. Xue, Q. Yu [et al.] // ACS Applied Bio Materials. - 2019. - Vol. 2. -№ 12. - P. 5888-5897.

161. Hierarchical nano-to-molecular disassembly of boron dipyrromethene nanoparticles for enhanced tumor penetration and activatable photodynamic therapy / Y. Zhang, R. Zhao, J. Liu [et al.] // Biomaterials. - Vol. 275. - 2021. - P. 120945.

162. A pH-activatable and aniline-substituted photosensitizer for near-infrared cancer theranostics / J. Tian, J. Zhou, Z. Shen [et al.] // Chemical Science. - 2015. - Vol. 6. - № 10. -P. 5969-5977.

163. A Dual Activatable Photosensitizer toward Targeted Photodynamic Therapy / J. T. F. Lau, P.-C. Lo, X.-J. Jiang [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 57. - № 10. -P. 4088-4097.

164. Dual Cathepsin B and Glutathione-Activated Dimeric and Trimeric Phthalocyanine-Based Photodynamic Molecular Beacons for Targeted Photodynamic Therapy / L. K. B. Tam, L. Yu, R. C. H. Wong [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 64. - № 23. - P. 1745517467.

165. A Redox Stimulation-Activated Amphiphile for Enhanced Photodynamic Therapy / Y. Xue, J. Tian, Z. Liu [et al.] // Biomacromolecules. - 2019. - Vol. 20. - № 7. - P. 2796-2808.

166. Maximizing the thiol-activated photodynamic and fluorescence imaging functionalities of theranostic reagents by modularization of Bodipy-based dyad triplet photosensitizers / J. Zhao, L. Huang, X. Cui [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2015. - Vol. 3. - № 47. - P. 91949211.

167. He, H. A Glutathione-Activated Phthalocyanine-Based Photosensitizer for Photodynamic Therapy / H. He, P.-C. Lo, D. K. P. Ng // Chemistry - A European Journal. - 2014. - Vol. 20. -№ 21. - P. 6241-6245.

168. Nitroreductase-Activatable Theranostic Molecules with High PDT Efficiency under Mild Hypoxia Based on a TADF Fluorescein Derivative / Z. Liu, F. Song, W. Shi [et al.] // ACS Applied Materials & Interfaces. - 2019. - Vol. 11. - № 17. - P. 15426-15435.

169. Zhang, X.-F. Photosensitizer That Selectively Generates Singlet Oxygen in Nonpolar Environments: Photophysical Mechanism and Efficiency for a Covalent BODIPY Dimer / X-F. Zhang, X. Yang // The Journal of Physical Chemistry B. - 2013. - Vol. 117. - № 30. - P. 90509055.

170. Huang, L. Switching of the Triplet Excited State of Styryl 2,6-Diiodo-Bodipy and Its Application in Acid-Activatable Singlet Oxygen Photosensitizing / L. Huang, W. Yang, J. Zhao // The Journal of Organic Chemistry. - 2014. - Vol. 79. - № 21. - P. 10240-10255.

171. BODIPY dyes in photodynamic therapy / A. Kamkaew, S. H. Lim, H. B. Lee [et al.] // Chem. Soc. Rev. - 2013. - Vol. 42. - № 1. - P. 77-88.

172. In Vitro and In Vivo Photocytotoxicity of Boron Dipyrromethene Derivatives for Photodynamic Therapy / S. H. Lim, C. Thivierge, P. Nowak-Sliwinska [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 53. - № 7. - P. 2865-2874.

173. Rational Design of Advanced Photosensitizers Based on Orthogonal BODIPY Dimers to Finely Modulate Singlet Oxygen Generation / N. Epelde-Elezcano, E. Palao, H. Manzano [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2017. - Vol. 23. - № 20. - P. 4837-4848.

174. PEGylated Dimeric BODIPY Photosensitizers as Nanocarriers for Combined Chemotherapy and Cathepsin B-Activated Photodynamic Therapy in 3D Tumor Spheroids / S. Lu, X. Lei, H. Ren [et al.] // ACS Applied Bio Materials. - 2020. - Vol. 3. - № 6. - P. 3835-3845.

175. A glutathione-activatable photodynamic and fluorescent imaging monochromatic photosensitizer / Z. Li, Y. Liu, L. Chen [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2017. -Vol. 5. - № 22. - P. 4239-4245.

176. Lai, Y.-C. Photostable BODIPY-based molecule with simultaneous type I and type II photosensitization for selective photodynamic cancer therapy / Y.-C. Lai, C.-C. Chang // Journal of Materials Chemistry B. - 2014. - Vol. 2. - № 11. - P. 1576-1583.

177. pH-Activatable Singlet Oxygen-Generating Boron-dipyrromethenes (BODIPYs) for Photodynamic Therapy and Bioimaging / S. Radunz, S. Wedepohl, M. Röhr [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - № 4. - P. 1699-1708.

178. Josefsen, L. B. Unique Diagnostic and Therapeutic Roles of Porphyrins and Phthalocyanines in Photodynamic Therapy, Imaging and Theranostics / L. B. Josefsen, R. W. Boyle // Theranostics. - 2012. - Vol. 2. - № 9. - P. 916-966.

179. Synthesis and Anticancer Activity of Fluorinated Analogues of Combretastatin A-4 / N. J. Lawrence, L. A. Hepworth, D. Rennison [et al.] // J. Fluor. Chem. - 2003. - Vol. 123. - № 1. - P. 101-108.

180. Anticancer Phototherapy Using Activation of E -Combretastatins by Two-Photon -Induced Isomerization / K. M. Scherer, R. H. Bisby, S. W. Botchway [et al.] // J. Biomed. Opt. -2014. - Vol. 20. - № 5. - P. 051004.

181. Micropatterning of Polymethacrylates by Single- or Two-Photon Irradiation Using p -Conjugated o -Nitrobenzyl Ester Phototrigger as Side Chains / M. Jin, H. Xu, H. Hong [et al.] // J. Appl. Polym. Sci. - 2013. - Vol. 130. - № 6. - P. 4099-4106.

182. Light-Induced Protein Dimerization by One- and Two-Photon Activation of Gibberellic Acid Derivatives in Living Cells / K. M. Schelkle, T. Griesbaum, D. Ollech [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2015. - Vol. 54. - № 9. - P. 2825-2829.

183. Two-Photon Absorption and the Design of Two-Photon Dyes / M. Pawlicki, H. A. Collins, R. G. Denning, H. L. Anderson // Angew. Chem. Int. Ed. - 2009. - Vol. 48. - № 18. - P. 32443266.

184. Cecioni, S. Glycomimetics versus Multivalent Glycoconjugates for the Design of High Affinity Lectin Ligands / S. Cecioni, A. Imberty, S. Vidal // Chemical Reviews. - 2015. -Vol. 115. - № 1. - P. 525-561.

185. Galectin-3 expression in non-small cell lung carcinoma / F. Puglisi, A. M. Minisini, F. Barbone [et al.] // Cancer Letters. - 2004. - Vol. 212. - № 2. - P. 233-239.

186. Potter, M. The Warburg effect: 80 years on / M. Potter, E. Newport, K. J. Morten // Biochemical Society Transactions. - 2016. - Vol. 44. - № 5. - P. 1499-1505.

187. Structure-activity relationships of 3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one derivatives as potential CDK5 inhibitors / R. M. Rzasa, M. R. Kaller, G. Liu [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 15. - № 20. - P. 6574-6595.

188. Synthesis of Amphiphilic meso -Arylporphyrins in Organic Solvents and Aqueous Micellar Medium / N. A. Bragina, K. A. Mishkina, K. A. Formirovsky, A. F. Mironov // Macroheterocycles. - 2011. - Vol. 4. - № 2. - P. 116-121.

189. Smeets, S. Asymmetrically Protected Porphyrin Meso -Tetraphenols and Their Application in the Synthesis of Pentaporphyrin Dendrimers / S. Smeets, H. Roex, W. Dehaen // Arkivoc. -2003. - Vol. iv. - P. 83-92.

190. Salunke, S. B. Iron (III) Chloride as an Efficient Catalyst for Stereoselective Synthesis of Glycosyl Azides and a Cocatalyst with Cu (0) for the Subsequent Click Chemistry / S. B. Salunke, N. S. Babu, C.-T. Chen // Chem. Commun. - 2011. - Vol. 47. - № 37. - P. 10440-10442.

191. Potent Glycosidase Inhibition with Heterovalent Fullerenes : Unveiling the Binding Modes Triggering Multivalent Inhibition / M. Abellan Flos, M. I. Garcia Moreno, C. Ortiz Mellet [et al.] // Chem. Eur. J. - 2016. - Vol. 22. - № 32. - P. 11450-11460.

192. Effect of zinc insertion and hydrophobicity on the membrane interactions and PDT activity of porphyrin photosensitizers / C. Pavani, A. F. Uchoa, C. S. Oliveira [et al.] // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2009. - Vol. 8. - № 2. - P. 233-240.

193. (Metallo)porphyrins as Potent Phototoxic Anti-Cancer Agents after Irradiation with Red Light / P. M. Antoni, A. Naik, I. Albert [et al.] // Chem. Eur. J. - 2015. - Vol. 21. - № 3. - P. 11791183.

194. Mitochondria-targeted cationic porphyrin-triphenylamine hybrids for enhanced two-photon photodynamic therapy / F. Hammerer, F. Poyer, L. Fourmois [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - Vol. 26. - № 1. - P. 107-118.

195. Fluorescence Lifetime Imaging of E- Combretastatin Uptake and Distribution in Live Mammalian Cells / R. H. Bisby, S. W. Botchway, J. A. Hadfield [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2011.

- Vol. 48. - № 12. - P. 1896-1903.

196. Cell Growth Inhibitory Dihydrophenanthrene and Phenanthrene Constituents of the African Tree Combretum Caffrum / G. R. Pettit, S. B. Singh, M. L. Niven, J. M. Schmidt // Can. J. Chem. - 1988. - Vol. 66. - № 3. - P. 406-413.

197. Hahn, M. E. Photocontrol of Smad2, a Multiphosphorylated Cell-Signaling Protein, through Caging of Activating Phosphoserines / M. E. Hahn, T. W. Muir // Angewandte Chemie International Edition. - 2004. - Vol. 43. - № 43. - P. 5800-5803.

198. Metabolic activation of phenanthrene by human and mouse cytochromes P450 and pharmacokinetics in CYP1A2 knockout mice / W. Schober, G. Pusch, S. Oeder [et al.] // Chemico-Biological Interactions. - 2010. - Vol. 183. - № 1. - P. 57-66.

199. A DFT/TDDFT interpretation of the ground and excited states of porphyrin and porphyrazine complexes / E. J. Baerends, G. Ricciardi, A. Rosa, S. J. A. van Gisbergen // Coordination Chemistry Reviews. - 2002. - Vol. 230. - № 1. - P. 5-27.

200. Photoswitchable Anticancer Activity via Trans-Cis Isomerization of a Combretastatin A4 Analog / J. E. Sheldon, M. M. Dcona, C. E. Lyons [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2016. -Vol. 14. - № 1. - P. 40-49.

201. A Photoswitchable Antimetabolite for Targeted Photoactivated Chemotherapy / C. Matera, A. Gomila-Juaneda, N. Camarero [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2018. - Vol. 140. - № 46. -P. 15764-15773.

202. Bandara, H. M. D. Photoisomerization in Different Classes of Azobenzene / H. M. D. Bandara, S. C. Burdette // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - № 5. - P. 1809-1825.

203. Boger, D. L. CC-1065 and the Duocarmycins: Understanding their Biological Function through Mechanistic Studies / D. L. Boger, D. S. Johnson // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1996. - Vol. 35. - № 13-14. - P. 1438-1474.

204. Felber, J. G. 40 Years of Duocarmycins: A Graphical Structure/Function Review of Their Chemical Evolution, from SAR to Prodrugs and ADCs / J. G. Felber, O. Thorn-Seshold // JACS Au. - 2022. - Vol. 2. - № 12. - P. 2636-2644.

205. Photoactivatable Prodrugs of Highly Potent Duocarmycin Analogues for a Selective Cancer Therapy / L. F. Tietze, M. Müller, S.-C. Duefert [et al.] // Chemistry - A European Journal.

- 2013. - Vol. 19. - № 5. - P. 1726-1731.

206. Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer / L. F. Tietze, J. M. von Hof, M. l. Müller [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed.

- 2010. - Vol. 49. - № 40. - P. 7336-7339.

207. Krumova, K. Bodipy Dyes with Tunable Redox Potentials and Functional Groups for Further Tethering: Preparation, Electrochemical, and Spectroscopic Characterization / K. Krumova, G. Cosa // Journal of the American Chemical Society. - 2010. - Vol. 132. - № 49.

- P. 17560-17569.

208. Development of 2,6-carboxy-substituted boron dipyrromethene (BODIPY) as a novel scaffold of ratiometric fluorescent probes for live cell imaging / T. Komatsu, Y. Urano, Y. Fujikawa [et al.] // Chemical Communications. - 2009. - № 45. - P. 7015-7017.

209. Mahmood, M. E. Effect of Temperature Changes on Critical Micelle Concentration for Tween Series Surfactant / M. E. Mahmood, D. A. Al-Koofee // Glob. J. Sci. Front. Res. Chem. -2013. - Vol. 13. - № 4.

210. Synthesis and investigation of water-soluble chlorophyll pigments for antimicrobial photodynamic therapy / A. V. Kustov, D. V. Belykh, N. L. Smirnova [et al.] // Dyes and Pigments. - 2018. - Vol. 149. - P. 553-559.

211. Kaur, G. Developments of Polysorbate (Tween) based microemulsions: Preclinical drug delivery, toxicity and antimicrobial applications / G. Kaur, S. K. Mehta // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 529. - № 1. - P. 134-160.

212. Restricted suitability of BODIPY for caging in biological applications based on singlet oxygen generation / T. Rodat, M. Krebs, A. Döbber [et al.] // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2020. - Vol. 19. - № 10. - P. 1319-1325.

213. In Vivo and in Situ Tracking Cancer Chemotherapy by Highly Photostable NIR Fluorescent Theranostic Prodrug / X. Wu, X. Sun, Zh. Guo [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2014. -Vol. 136. - № 9. - P. 3579-3588.

214. Targeted Photoactivatable Green-Emitting BODIPY Based on Directed Photooxidation Induced Activation and its Application to Live Dynamic Super-Resolution Microscopy / L. Saladin, V. Le Berruyer, M. Bonnevial [et al.] // bioRxiv. - 2024. - P. 2024.06.20.599858.

215. Upconversion-like Photolysis of BODIPY-Based Prodrugs via a One-Photon Process / W. Lv, Y. Li, F. Li [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2019. - Vol. 141. -№ 44. - P. 17482-17486.

216. Kuhn, H. J. Chemical actinometry (IUPAC Technical Report): Pure and Applied Chemistry / H. J. Kuhn, S. E. Braslavsky, R. Schmidt // Pure and Applied Chemistry. - 2004. -Vol. 76. - № 12. - P. 2105-2146.

217. Synthesis of [2]- and [3]rotaxanes through Sonogashira coupling / J.-B. Giguere,

D. Thibeault, F. Cronier [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2009. - Vol. 50. - № 39. - P. 5497-5500.

218. Spin Capturing with "Clickable" Nitrones: Generation of Miktoarmed Star Polymers /

E. H. H. Wong, M. H. Stenzel, T. Junkers, C. Barner-Kowollik // Macromolecules. - 2010. -Vol. 43. - № 8. - P. 3785-3793.

219. A novel tumor and mitochondria dual-targeted photosensitizer showing ultra-efficient photodynamic anticancer activities / X. Zhao, Y. Huang, G. Yuan [et al.] // Chemical Communications. - 2019. - Vol. 55. - № 6. - P. 866-869.

220. Remarkably enhanced performances of novel polythiophene-grafting-graphene oxide composite via long alkoxy linkage for supercapacitor application / Y. Li, M. Zhou, Y. Wang [et al.] // Carbon. - 2019. - Vol. 147. - P. 519-531.

221. Zwitterion-Functionalized Detonation Nanodiamond with Superior Protein Repulsion and Colloidal Stability in Physiological Media / V. Merz, J. Lenhart, Y. Vonhausen [et al.] // Small. -2019. - Vol. 15. - № 48. - P. 1901551.

222. Synthesis of Branched Monodisperse Oligoethylene Glycols and 19F MRI-Traceable Biomaterials through Reductive Dimerization of Azides / J. Zhang, Y. Yuan, Y. Li [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2020. - Vol. 85. - № 10. - P. 6778-6787.

223. An ExBox [2]catenane / M. Juricek, J. C. Barnes, N. L. Strutt [et al.] // Chemical Science. - 2014. - Vol. 5. - № 7. - P. 2724-2731.

224. Effect of overall charge and charge distribution on cellular uptake, distribution and phototoxicity of cationic porphyrins in HEp2 cells / T. J. Jensen, M. G. H. Vicente, R. Luguya [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2010. - Vol. 100. - № 2. -P. 100-111.

225. Inhibition of y-secretase by the CK1 inhibitor IC261 does not depend on CK1S / N. Höttecke, M. Liebeck, K. Baumann [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2010. - Vol. 20. - № 9. - P. 2958-2963.

226. Paradoxical potentiation of methylene blue-mediated antimicrobial photodynamic inactivation by sodium azide: Role of ambient oxygen and azide radicals / L. Huang, T. G. St. Denis, Y. Xuan [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2012. - Vol. 53. - № 11. - P. 20622071.

227. A first-in-class ß-glucuronidase responsive conjugate for selective dual targeted and photodynamic therapy of bladder cancer / V. F. Otvagin, L. V. Krylova, N. N. Peskova [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2024. - Vol. 269. - P. 116283.

228. A General Strategy Toward Highly Fluorogenic Bioprobes Emitting across the Visible Spectrum / H. Chen, X. He, M. Su [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2017. -Vol. 139. - № 29. - P. 10157-10163.

229. Perspectives About Self-Immolative Drug Delivery Systems / R. V. Gonzaga, L. A. do Nascimento, S. S. Santos [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. -Vol. 109. - № 11. - P. 3262-3281.

230. Enhancing SN38 prodrug delivery using a self-immolative linker and endogenous albumin transport / X. Jiang, L. Zhu, Q. Wei [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2024. - Vol. 369. -P. 622-629.

231. Cabozantinib (XL184), a Novel MET and VEGFR2 Inhibitor, Simultaneously Suppresses Metastasis, Angiogenesis, and Tumor Growth / F. M. Yakes, J. Chen, J. Tan [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2011. - Vol. 10. - № 12. - P. 2298-2308.

232. Antitumor effects of the multi-target tyrosine kinase inhibitor cabozantinib: a comprehensive review of the preclinical evidence / M. Santoni, R. Iacovelli, V. Colonna [et al.] // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2021. - Vol. 21. - № 9. - P. 1029-1054.

233. New 2,6-Distyryl-Substituted BODIPY Isomers: Synthesis, Photophysical Properties, and Theoretical Calculations / L. Gai, J. Mack, H. Lu [et al.] // Chemistry - A European Journal. -2014. - Vol. 20. - № 4. - P. 1091-1102.

234. Advancing biomedical applications via manipulating intersystem crossing / W. Li, J. Zhang, Z. Gao [et al.] // Coordination Chemistry Reviews. - 2022. - Vol. 471. - P. 214754.

235. Conjuganes for treating diseases / I. R. Ylahov, C. P. Leamon, L. Qi [et al.] // International patent WO 2016/148674 A1. - 2016.

236. Photocaged DNA-Binding Photosensitizer Enables Photocontrol of Nuclear Entry for Dual-Targeted Photodynamic Therapy / E. M. Digby, S. Ayan, P. Shrestha [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 65. - № 24. - P. 16679-16694.

237. Red-light-sensitive BODIPY photoprotecting groups for amines and their biological application in controlling heart rhythm / K. Sitkowska, M. F. Hoes, M. M. Lerch [et al.] // Chemical Communications. - 2020. - Vol. 56. - № 41. - P. 5480-5483.

238. A comparative study of the processes of generation of singlet oxygen upon irradiation of aqueous preparations on the basis of chlorin e6 and coproporphyrin III / I. V. Bagrov, I. M. Belousova, S. I. Gorelov [et al.] // Optics and Spectroscopy. - 2017. - Vol. 122. - № 2. -P. 163-167.

239. LED Light Source for in vitro Study of Photosensitizing Agents for Photodynamic Therapy / N. Y. Shilyagina, V. I. Plekhanov, I. V. Shkunov [et al.]. - 2014. - Vol. 6. - № 2. - P. 15-22.

240. Synthesis, spectroscopic, and in vitro investigations of 2,6-diiodo-BODIPYs with PDT and bioimaging applications / J. H. Gibbs, Z. Zhou, D. Kessel [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2015. - Vol. 145. - P. 35-47.

241. Photophysical properties and in vitro photocytotoxicity of disodium salt 2.4-di(alpha-methoxyethyl)-deuteroporphyrin-IX (Dimegine) / A. V. Dadeko, L. Lilge, P. Kaspler [et al.] // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2019. - Vol. 25. - P. 35-42.

242. A revised experimental protocol for implementing the actinometry method with the Reinecke's salt / R. Radjagobalou, J.-F. Blanco, V. Dias da Silva Freitas [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry. - 2019. - Vol. 382. - P. 111934.

243. Мельников, М. Я. Экспериментальные методы химической кинетики. Фотохимия / М. Я. Мельников, В. Л. Иванов. - М.: Московский университет, 2004.

244. Zhao, Y. The M06 suite of density functionals for main group thermochemistry, thermochemical kinetics, noncovalent interactions, excited states, and transition elements: two new functionals and systematic testing of four M06-class functionals and 12 other functionals / Y. Zhao, D. G. Truhlar // Theoretical Chemistry Accounts. - 2008. - Vol. 120. - № 1. - P. 215241.

245. On the accuracy of density functional theory and wave function methods for calculating vertical ionization energies / S. McKechnie, G. H. Booth, A. J. Cohen, J. M. Cole // The Journal of Chemical Physics. - 2015. - Vol. 142. - № 19. - P. 194114.

246. The ORCA quantum chemistry program package / F. Neese, F. Wennmohs, U. Becker, C. Riplinger // The Journal of Chemical Physics. - 2020. - Vol. 152. - № 22. - P. 224108.

247. Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform / M. D. Hanwell, D. E. Curtis, D. C. Lonie [et al.] // Journal of Cheminformatics. - 2012. - Vol. 4. - № 1. - P. 17.

Приложение

Рис. 1. ВЭЖХ-хроматограмма (детектор PDA, X = 504 нм) процесса облучения X = 510 нм соединения 148 (С=10-4 М в воде с добавкой 1% Tween 80).

Рис. 2. ВЭЖХ-хроматограмма (детектор PDA, X = 504 нм) процесса облучения X = 510 нм соединения 148-Br (С=10-4 М в воде с добавкой 1% Tween 80).

Рис. 3. ВЭЖХ-хроматограмма (детектор PDA, X = 255 нм) процесса облучения X = 510 нм соединения 148-I (С=10-3 М в воде с добавкой 1% Tween 80).