Синтез и физико-химические свойства новых дикатионных фотосенсибилизаторов хлоринового и порфиринового ряда для антимикробной ФДТ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Кручин Сергей Олегович

• Кручин Сергей Олегович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кручин Сергей Олегович

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Антимикробная фотодинамическая терапия

1.1.1. Краткая история развития и механизмы АФДТ

1.1.2. Тетрапиррольные фотосенсибилизаторы и их клеточные мишени

у Грам (+) и Грам (-) патогенов

1.2. Методы получения катионных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов

1.2.1. Синтез ФС с триалкиламмониевыми группами

1.2.2. Катионные ФС с пиридильными фрагментами

1.3. Физико-химические свойства порфириновых и хлориновых ФС в твёрдой фазе

1.3.1. Исследование состояния ФС методами термогравиметрии и ДСК

1.3.2. Рентгеноструктурные исследования

1.4. Сольватация порфиринов и хлоринов в индивидуальных и смешанных растворителях

1.4.1. Электронные спектры поглощения и испускания

1.4.2. Термодинамика растворения и межфазное распределение фотосенсибилизаторов в системах, моделирующих их биоокружение

1.4.3. Агрегация фотосенсибилизаторов в среде растворителей с системами Н-связей

1.4.4. Взаимодействие ФС с потенциальными системами доставки

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Методы исследования и используемая аппаратура

2.1.1. Спектральные методы исследования

2.1.1.1. Электронная абсорбционная спектроскопия

2.1.1.2. Стационарная и разрешенная во времени флуоресцентная спектроскопия

2.1.1.3. ЯМР-спектроскопия

2.1.1.4. Масс-спектрометрия

2.1.1.5. Фотонная корреляционная спектроскопия (метод динамического рассеяния света)

2.1.2. Методы термического анализа

2.1.2.1. Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.1.2.2. Термогравиметрия

2.1.3. Метод определения динамической вязкости жидкости

2.1.4. Метод изотермического насыщения

2.1.5. Количественные методы микробиологии

2.2. Характеристика используемых реагентов и растворителей

2.2.1. Растворители

2.2.2. Реагенты

2.3. Методики синтеза и идентификация объектов исследования

2.3.1 Экстракция хлорофилла а с последующий модификацией до фе-офорбида а 17(3)-метилового эфира (метилфеофорбида а)

2.3.2. Получение дейтеропорфирина-IX (д.м.э.) из протогемина-IX

2.3.3. Синтез и идентификация 13(3),17(3)-бис-Ы-(2-аминоэтил)амида дейтеропорфирина-IX

2.3.4. Синтез и идентификация 13(3),17(3)-6uc-N-(2-N',N'-диметиламиноэтил)амида дейтеропорфирина-IX

2.3.5. Синтез и идентификация 13(3),17(3)-6uc-N-(2-N',N',N'-триметиламмонийэтилиодид)амида дейтеропорфирина-IX

2.3.6. Синтез и идентификация 13(1)-Ы-метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина е6

2.3.7. Синтез и идентификация 3(1),3(2)-6uc-(N,N-диметиламинометил)-хлорина e6 13(1)-Ы-метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира

2.3.8. Синтез и идентификация 3(1),3(2)-6uc-(N,N,N,-триметиламмонийметилиодида)-13(1 )-Ы-метиламида-15(2),17(3)-

диметилового эфира хлорина е6

Глава 3. Обсуждение результатов

3.1. Физико-химические характеристики и устойчивость ФС в твердой фазе по данным термогравиметрии и ДСК

3.2. Спектральные характеристики ФС в растворах

3.2.1. Электронные спектры поглощения и спектры флуоресценции

3.2.2. Фотолюминесценция синглетного кислорода в растворах ФС. Определение времени жизни и величины квантового выхода 1О2

3.3. Агрегация ФС в водных растворах: влияние природы макроцикла и 101 заряда катиона

3.4. Взаимодействие ФС с потенциальными средствами доставки. Комплексообразование ФС с мицеллами Твин

3.5. Моделирование межфазного распределения и растворимости ФС

3.5.1. Распределение в системе 1-октанол / фосфатно-солевой буфер. Термодинамика переноса ФС из водной в псевдолипидную фазу

3.5.2. Моделирование растворимости порфириновых и хлориновых ФС в воде и водных растворах кислот

3.6. Исследование антимикробной активности дикатионных ФС в отношении музейных и нозокомиальных антибиотикрезистентных патогенов in vitro

Заключение. Итоги выполненного исследования

Литература

Список сокращений

ФС - фотосенсибилизатор

ФДТ - фотодинамическая терапия

АФДТ - антимикробная фотодинамическая терапия

АФК - активные формы кислорода

- синглетный кислород

3О2 - триплетный кислород (основное состояние)

So - основное синглетное состояние фотосенсибилизатора

Si - первое возбужденное синглетное состояние ФС

Ti - первое возбужденное триплетное состояние ФС

Грам (+) - грамположительные микроорганизмы

Грам (-) - грамотрицательные микроорганизмы

Уд - квантовый выход образования синглетного кислорода

КОЕ - колониеобразующая единица

МГЦ - макрогетероцикл

R - периферические функциональные группы МГЦ

Н2Р - порфирин

МР - металлопорфирин

H2TPP - мвзо-тетрафенилпорфин

H2MP - диметиловый эфир (д.м.э.) мезопорфирина-1Х

H2DP - диметиловый эфир (д.м.э.) дейтеропорфирина-1Х

H2PP - диметиловый эфир (д.м.э.) протопорфирина-1Х

H2GP - тетраметиловый эфир (д.м.э.) гематопорфирина-1Х

H2Chla - феофитин а (хлорофилл-лиганд)

H2Phe a - метилфеофорбид а (феофорбид а 17(3)-метиловый эфир)

H2Chln еб - хлорин вб

DDQ - 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон

THF - тетрагидрофуран

TFA - трифторуксусная кислота

DMF - К,К-диметилформамид

AcOH - уксусная кислота

MeOH - метанол

EtOH - этанол

OctOH - 1-октанол

Py - пиридин

Pip - пиперидин

PSB - фосфатно-солевой буфер

TOB - тетраоксалатный буфер

Spirulina

platensis - цианобактерии (сине-зелёные водоросли)

Urtica dioica - крапива двудомная

ТА - термический анализ

ТГ - термогравиметрия

ДТА - дифференциальный термический анализ

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

РСА - рентгеноструктурный анализ

ДРС - динамическое рассеяние света

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ТМС - тетраметилсилан ^Ме4)

ИКС - инфракрасная спектроскопия

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

МС - масс-спектрометрия (MALDI)

DHBA - 2,5-дигидроксибензойная кислота

ЭСП - электронный спектр поглощения

s - коэффициент экстинкции полосы поглощения

ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс

Р - коэффициент межфазного распределения

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ККМ - критическая концентрация мицеллообразования

Твин 80 - полисорбат 80, неионогенное ПАВ

ПВП - поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

PEI - полиэтиленимин

Na2H2Edta - динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты,

трилон Б

Escherichia coli - кишечная палочка, условно-патогенная грамотрицатель-

ная бактерия

Pseudomonas - синегнойная палочка, условно-патогенная грамотрица-

aeruginosa тельная бактерия

Candida - микроскопический дрожжеподобный грибок кандида

albicans

Staphylococcus - золотистый стафилококк, условно-патогенная грампо-

aureus ложительная бактерия

Enterobacter - энтеробактер, условно-патогенная грамотрицательная

cloacae бактерия

Klebsiella - клебсиелла, условно-патогенная грамотрицательная бак-

pneumoniae терия

HeLa - линия опухолевых клеток рака шейки матки

TOOKAD - ФС, палладиевый комплекс бактериофеофорбида а

ALA - е-аминолевулиновая кислота

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и физико-химические свойства новых дикатионных фотосенсибилизаторов хлоринового и порфиринового ряда для антимикробной ФДТ»

Введение

Актуальность темы и степень ее разработанности. Два года назад Всемирная организация здравоохранения в своем пресс-релизе предупредила, что человечество приближается к "постантибиотической эре" и выделила 12 антибиотикорезистентных патогенных микроорганизмов, разделенных на группы, для борьбы с которыми необходимо срочно приступить к разработке новых методов антибиотикотерапии с помощью либо принципиально новых препаратов, либо новых комбинаций из уже известных средств. Постоянный и неконтролируемый рост устойчивости бактерий к наиболее часто употребляемым антибиотикам пенициллинового ряда, макролидам, тетрациклинам, парентеральным цефалоспоринам разных поколений и препаратам резерва -карбепенемам настойчиво взывает о поиске новых эффективных путей инактивации патогенной микрофлоры, поскольку традиционные пути решения данной проблемы, связанные с разработкой новых антибиотиков, во многом исчерпали себя.

Антимикробная фотодинамическая терапия (АФДТ) представляет собой реальную альтернативу привычным методам борьбы с патогенной микрофлорой и также может быть использована, как эффективное дополнение к антибиотикотерапии. АФДТ представляет собой принципиально новую и отличную от антибиотикотерапии стратегию лечения, основанную на селективном накоплении в микробных клетках окрашенных веществ - фотосенсибилизаторов (ФС). Эти вещества при воздействии видимого света определенной длины волны и соответствующей мощности генерируют активные формы кислорода, что позволяет инактивировать патогенную микрофлору путем запуска каскада фотохимических реакций. К настоящему времени поисковая система Национального Центра биотехнологической информации США (PubMed) дает более двух тысяч семисот ссылок по данной теме, число которых стремительно увеличивается. Введенные в клиническую практику для лечения опухолей анионные ФС на основе порфиринов, хлоринов и фталоци-

анинов способны в целом эффективно инактивировать лишь грамположи-тельные микроорганизмы, однако грамотрицательные бактерии, имеющие внешнюю липополисахаридную мембрану, оказываются малочувствительными к АФДТ.

В этой связи, направленная функционализация макрогетероцикличе-ских соединений путем ковалентного присоединения одной или нескольких катионных групп с целью получения малотоксичных заряженных ФС, способных эффективно инактивировать патогенные бактерии и грибы, а также комплексное их исследование в жидких системах, моделирующих биоокружение препаратов in vivo, является актуальной и востребованной.

Несмотря на значительное число исследований в области АФДТ и большое количество гетероциклических соединений, предложенных в качестве потенциальных средств для фотоинактивации патогенов, в клиническую практику за пределами РФ введены лишь несколько катионных гетероциклических ФС. Однако фундаментальные сведения о термоустойчивости потенциальных препаратов в твердой и жидкой фазе, способности молекул ФС к генерации активных форм кислорода, ассоциации и агрегации ФС в водных растворах, влиянии числа и положения заряженных групп в молекуле на антимикробную активность в литературе практически отсутствуют.

Цель работы заключалась в получении и комплексном исследовании дикатионных ФС для АФДТ на основе производных природных макрогете-роциклических соединений - дейтеропорфирина-IX и хлорина е6 в твердой и жидкой фазе для установления влияния природы макроцикла и функциональных заместителей на физико-химические характеристики и антимикробную активность потенциальных ФС в отношении грамположительных и гра-мотрицательных бактерий.

Основные задачи исследования заключались в следующем: 1. Провести синтез, тонкую очистку и осуществить структурную идентификацию дикатионных ФС для АФДТ на основе дейтеропорфирина-IX и хлорина е6 современными физико-химическими методами исследования.

2. Провести анализ термоустойчивости полученных макрогетероциклических соединений, изучить возможность протекания фазовых переходов в твердом состоянии.

3. Изучить фотофизические характеристики потенциальных ФС в жидкой фазе, определить величины квантовых выходов генерации и оценить времена жизни синглетного кислорода в растворах.

4. Исследовать процессы сольватации и ассоциации пигментов в водных, водно-органических и неводных средах, а также межфазное распределение ФС в системе "1-октанол/фосфатный буфер" в физиологическом температурном интервале.

5. Изучить взаимодействие ФС с потенциальным средством пассивной доставки неионогенным ПАВ Твин 80, рассчитать стехиометрию и константы связывания.

6. Провести моделирование фотоинактивации музейных и нозокомиальных (внутрибольничных) антибиотико-резистентных штаммов грамотрицатель-ных и грамположительных патогенов in vitro.

Научная новизна. Осуществлен синтез и структурная идентификация двух катионных ФС на основе дейтеропорфирина-IX и хлорина е6, а также нейтрального производного дейтеропорфирина-IX, несущего две концевые аминогруппы. С привлечением совокупности современных физико-химических методов впервые проведены систематические исследования и установлены основные закономерности в поведении пигментов в твердой фазе, водных и неводных растворах, моделирующих биоокружение ФС в процессе АФДТ, показана их способность генерировать активные формы кислорода, агрегировать в водной фазе при терапевтических концентрациях и образовывать молекулярные комплексы с потенциальным носителем Твин 80. Впервые изучена темновая и световая токсичность ФС в отношении музейных и внутрибольничных патогенов in vitro и показано, что оба катионных ФС способны при низких концентрациях эффективно фотоинактивировать как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Предложены способы получения дикатионных ФС, количественно охарактеризованы процессы термодеструкции макрогетероциклов на основе хлорина е6 и дейтеро-порфирина-IX в твердой фазе, а также процессы ассоциации/агрегации в водных растворах, что важно как с фундаментальной, так и практической точек зрения при приготовлении лекарственных форм ФС и выборе условий их хранения. Установлены важные закономерности в агрегации и межфазном распределении катионных хлоринов между 1 -октанолом и фосфатным буфером, что позволяет прогнозировать биораспределение препаратов с разной величиной заряда в молекуле. Выявлено образование устойчивого молекулярного комплекса ФС с носителем Твин 80, что позволяет использовать не-ионогенный ПАВ в качестве средства пассивной доставки препаратов. Обнаружен выраженный бактерицидный эффект обоих катионных ФС в отношении музейных и внутрибольничных антибиотикорезистентных микроорганизмов in vitro, что открывает перспективы использования препаратов в АФДТ локализованных раневых инфекций.

Методология и методы диссертационного исследования. Методологической основой исследования выступали общенаучные и специальные методы, такие как синтез, эксперимент, анализ, обобщение и сравнение. Для достижения целей работы использовались следующие экспериментальные методы: 1H ЯМР-, фотонная корреляционная, электронная абсорбционная, а также стационарная и разрешенная во времени флуоресцентная спектроскопия, масс-спектрометрия, дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрия, метод изотермического насыщения и количественные методы микробиологии.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Получение и спектральная идентификация дикатионных ФС на основе дейтеропорфирина-IX и хлорина е6 с использованием описанных ранее и новых синтетических подходов.

2. Генерация синглетного кислорода в растворах дикатионных ФС.

3. Агрегация/дезагрегация катионных ФС в воде и водных растворах потенциальных носителей.

4. Межфазное распределение и термодинамические характеристики переноса ФС между водной и псевдолипидной фазами.

5. Результаты исследований темновой и световой токсичности ФС в отношении условно патогенных микроорганизмов in vitro.

Достовернось полученных результатов обеспечивается использованием комплекса независимых методов исследования, подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных, полученных на современном высокоточном оборудовании и публикациями в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Экспериментальные данные получены в результате многократных повторных измерений и последующей их обработки с применением методов математической статистики и современных теоретических представлений в области физической и органической химии.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ Объединенного физико-химического центра растворов ИХР РАН. Значительная часть исследований выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ 15-13-00096.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы представлены на: V и VI Межд. конф. по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов (Туапсе, 2014, 2016 гг.); VI Межд. конф. "Супрамолекулярные системы на поверхности раздела" (Туапсе, 2015 г.); XII Межд. конф. "Синтез и применение порфиринов и их аналогов" (ICPC-12, 2016 г.) и X Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родств. соед. (Кострома, 2016 г.); Межрег. науч. конф. студентов и молодых ученых с межд. участием "Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека" (Иваново, 2016, 2017 гг.); Рег. студ. науч. конф. с межд. участием "Фундаментальные науки - специалисту нового века" (Иваново, 2016, 2017 гг.); XV Межд. конф. по терми-

ческому анализу и калориметрии в России (RTAC-2016) (Санкт-Петербург, 2016 г.); 9 Intern. соп£ on porphyrins and phthalocyanines (ICPP-9) (Нанкинь, Китай, 2016 г.); XI Межд. школе-конф. молодых ученых по химии порфири-нов и их аналогов (Иваново, 2017 г.); III Междисципл. симпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике (МОБИ-ХимФарма) (Севастополь, 2017 г.); VI Всеросс. конф. "Фотодинамическая терапия и фотодиагностика" (Ростов-на Дону, 2017 г.); XI Всеросс. школе-конф. молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидко-фазных систем" ("Крестовские чтения") (Иваново, 2017 г.); XIII Межд. конф. "Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах" (Кластер конференций) (Суздаль, 2018 г.); XIII Межд. конф. "Синтез и применение порфиринов и их аналогов" (ICPC-13) (Кострома, 2019 г.)

Личный вклад автора заключается в изучении и анализе литературных источников, проведении экспериментальных исследований, анализе полученных результатов, формулировке выводов. Определение направления, постановка цели и задач исследования, а также обсуждение результатов проводилось с научным руководителем и научным консультантом. Автор искренне благодарит их за внимание к работе и постоянную поддержку. Подготовка и написание публикаций по выполненной работе осуществлялись совместно с соавторами. Автор благодарит кхн Венедиктова Е.А. за помощь в проведении и обсуждении результатов по определению квантового выхода и времени жизни синглетного кислорода; дхн Белых Д.В. за консультации по проведению отдельных стадий органического синтеза; дхн Батова Д.В. за консультации по проведению исследований методом динамического рассеяния света, кхн Крестьянинова М.А. за помощь в проведении математических расчетов связывания ФС с мицеллами Твин 80, а также дмн Гарасько Е.В. за организацию и участие в проведении микробиологических исследований.

Публикации. Основные результаты диссертационной работы полностью отражены в 16 научных работах: 5 статьях в журналах из Перечня ре-

цензируемых научных изданий и в тезисах 10 докладов, представленных на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа объемом 159 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, заключения и списка цитируемой литературы из 191 источника, а также приложений на 16 страницах. Диссертация содержит 16 схем, 14 таблиц и 41 рисунок.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Антимикробная фотодинамическая терапия

Постоянно растущая лекарственная устойчивость патогенных бактерий к различным видам антибиотиков становится все более и более серьезной угрозой общественному здоровью. Всемирная организация здравоохранения опубликовала в апреле 2014 года доклад, предупреждающий, о приближении постантибиотической эры [1]. Ожидается, что уже через 20-30 лет грамполо-жительные и грамотрицательные супербактерии, такие как Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter, объединенные в группу ESKAPE, будут способны противостоять всем известным к настоящему моменту классам антибиотиков. В этой связи поиск альтернативных подходов к борьбе с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью становится все более актуальным и практически значимым.

Антимикробная фотодинамическая терапия, активно развивающаяся в последнее десятилетие, имеет ряд преимуществ перед традиционными методами лечения. Прежде всего, следует сказать, что эффективность фотодинамической терапии не зависит от спектра чувствительности микроорганизмов к антибиотикам [1]. Метод в равной степени губителен для бактерий, простейших, грибов и вирусов. Кроме того, фотосенсибилизаторы, в отличие от антибиотиков, не обладают токсическим и мутагенным действием, которое зачастую способствует развитию резистентности патогенных штаммов [1].Другое важное преимущество АФДТ перед антибиотиками заключается в том, что патогенная микрофлора не способна к выработке резистентности по отношению к используемым на практике препаратам, поскольку в отличие от антибиотиков АФДТ использует не одну, а несколько внутриклеточных мишеней. Как оказалось, даже многократное повторение фотоинактивации патогенов не вызывало у выживших микроорганизмов выработки каких-либо защитных механизмов к действию активных форм кислорода, высвобожда-

ющихся в процессе АФДТ [1,2]. Очевидно, что это может быть вызвано сразу несколькими причинами. Во-первых, интервал между введением ФС и облучением светом слишком короткий, чтобы бактерии могли развить резистентность. Во-вторых, ФС обычно не проявляют существенной темновой токсичности, в результате чего бактерии не должны задействовать адаптивные механизмы выживания против ФС. В-третьих, микробные клетки сильно повреждаются в процессе ФДТ, что лишает их возможности адаптивного взаимодействия между поколениями. И, наконец, в отличие от антибиотиков, АФДТ не нацеливается на один вид мишеней, АФК, генерируемые в процессе АФДТ, нацелены на различные бактериальные клеточные структуры и различные метаболические пути [3]. Ее эффективность, прежде всего, зависит от правильного выбора ФС и оптимального сочетания доз препарата и излучения. Идеальный ФС для АФДТ должен обладать высокой фототоксичностью, низкой темновой токсичностью, высоким квантовым выходом 102 или свободных радикалов, преимущественным поглощением бактериями по сравнению с клетками человеческого организма, подходящей фармакокине-тикой и накоплением в бактериях или связыванием с мембраной бактериальных клеток [1,4]. Связывание ФС с бактериальной клеткой и поглощение зависит от вида бактерий. Грамположительные патогены восприимчивы к АФДТ из-за отсутствия внешней липополисахаридной мембраны. Грамотри-цательные бактерии менее склонны поглощать ФС вследствие наличия внешней липополисахаридной мембраны.

Считается [5-7], что АФДТ следует проводить преимущественно с кати-онными ФС у обоих видов бактерий. Наличие положительных зарядов у производных фенотиазина, фталоцианина или порфирина значительно усиливает фототоксичность ФС в отношении как грамположительных, так и грамотри-цательных бактерий [5-7]. Тем не менее, следует отметить, что в случае ряда грамположительных патогенных микроорганизмов отрицательно заряженные или нейтральные ФС при достаточно высоких концентрациях оказываются не менее эффективными, чем катионные ФС [8, 9].

1.1.1 Краткая история развития и механизмы АФДТ

Лечение солнечным светом, гелиотерапия, применялось уже в Древнем Египте, Греции и Индии. Согласно "Атхарва-веда" - священной книге индусов экзогенные фотосенсибилизаторы использовали для усиления эффекта фототерапии уже в 1400 г. до н. э. В трактате упоминается использование солнечного света в сочетании с растениями, которые содержали обладающие фотосен-сибилизирующим эффектом псоралены, для лечения кожных заболеваний, таких как витилиго и псориаз [10]. В современной истории фотодинамический эффект "заново" был открыт лишь в 1897г. студентом фармакологического факультета Мюнхенского университета Оскаром Раабом, когда он изучал влияние света и ряда органических красителей на парамеции. Сообщение об этом сделал профессор этого университета Герман фон Таппинер в 1900 г. [11], он же ввел термин "фотодинамическое действие" ("photodynamische wirkung"). Фотодинамическую терапию впервые провели в 1903 г. тот же фон Таппинер и доктор Джесионек в дерматологической клинике г. Мюнхена больному с базальноклеточным раком кожи [12]. В 1905 г. авторы сообщили об успешном лечении методом ФДТ с местным применением красителей уже шести больных раком кожи, причем у четырех из них было отмечено полное излечение с длительностью безрецидивного периода до одного года [13]. Современная АФДТ [1,2, 14,15] широко использует опыт, накопленный при ФДТ опухолей. Местное введение фотосенсибилизатора, локальное световое воздействие, применение световолоконной оптики и эндоскопической техники позволяют во многих случаях получать хороший клинический эффект. В частности, авторами [16] было сообщено о бактерицидном действии ФДТ на ряд патогенных микроорганизмов и дрожжевых грибков, включая Staphylococcus aureus, Streptococcus pyigenes, Clostridium perfingens, Escherichia coli, Micoplasma hominis и др. [16]. В другой работе Миннокс соавторами [17] показал, что большинство грамположительных и грамотрица-тельных бактерий может быть успешно фотоинактивировано с применением

водорастворимых фталоцианинов. В настоящее время установлена возможность фотоинактивации безоболочечных вирусов, включая ВИЧ [18], с применением такого простого фотосенсибилизатора, как метиленовый синий. Основные результаты по фотоинактивации патогенных микроорганизмов скомпилированы в фундаментальных обзорах [1,4, 19], куда мы и отсылаем заинтересованного читателя.

Механизмы АФДТ

Принято выделять два типа механизмов, реализующихся в процессе проведения фотоинактивации как атипичных клеток, так и патогенной микрофлоры (рис. 1.1) [1, 4, 10, 19]:

Рисунок 1.1. Маршруты (типы) механизмов ФДТ[1].

- маршрут (тип) I, инициируемый в результате переноса электрона возбужденного триплетного ^-состояния ФС окружающим его биомолекулам с последующей активацией ими кислорода 3О2 и генерацией радикальных частиц, таких как супероксид анион-радикал О2*-, гидроксил-радикалы *ОН или перекись водорода Н202. Основную разрушительную силу для атипичных клеток несут именно радикалы *ОН, обладающие хорошей проницаемостью через биологические мембраны, высокой реакционной способностью со скоростями, контролируемыми диффузией и способностью к дальнейшей генерации биомолекулами радикальных частиц, обеспечивая каскад окислительных процессов [20];

- маршрут (тип) II, для реализации которого необходим перенос энергии между триплетным возбужденным состоянием ФС и основным триплетным состоянием молекулярного кислорода 3О2, в результате чего образуется высокотоксичный синглетный кислород 1О2 [21]. Действие синглетного кислорода принципиально отличается от поражающего действия гидроксил-радикалов и сводится в основном к реакциям присоединения его по двойным связям ненасыщенных биомолекул с образованием гидропероксидов, продуктов циклоприсоединения эндо-пероксидов, а также 1,2-диоксетановых циклов. Объектами поражения 1О2, в первую очередь, становятся ароматические и серосодержащие аминокислоты в составе мембранных белков, азотистые основания нуклеиновых кислот, а также ненасыщенные липиды цито-плазматических, митохондриальных или липополисахаридных мембран [20].

Для успешной реализации маршрута II длина волны наиболее батохром-ной полосы поглощения в электронном спектре (ЭСП) ФС не должна превышать 850 нм, а энергия So-S1-перехода - быть ниже 130 кДж/моль; в противном случае энергия синглет-триплетного S1-T1- перехода ФС будет ниже энергии генерации синглетного кислорода (94 кДж/моль) [20]. Использование ФС, поглощающих при Х<600 нм, не всегда желательно как по причине малого проникновения излучения в живую ткань (несколько миллиметров), так и вследствие возможности повреждения структуры гема крови [20].

Протекание ФДТ по тому или иному маршруту (или их соотношение) может быть относительно надежно установлено с применением совокупности подходов и методов, среди которых наиболее часто применяются прямое измерение спектров ИК-люминесценции синглетного кислорода; определение времени жизни (10-100 мкс в органических растворителях [22]), и квантового выхода 1О2; ЭПР-спектральная регистрация радикальных частиц, использование различных тушителей 1О2 (азид натрия, у#-каротин, DABCO и др.), ингибиторов и ловушек синглетного кислорода (9,10-дифенилантрацен, билирубин и др.), а также радикальных частиц (маннитол, а-токоферол и др.) [20, 23].

Обычно ФДТ протекает при совместном участии обоих рассмотренных маршрутов, при этом традиционно считалось, что вклад второго из них превалирует [20]. Однако со временем пришло осознание того, что механизм ФДТ определяется биоокружением, в котором находится фотосенсибилизатор. Так, при реализации процесса ФДТ в слабо полярном биоокружении, например, в липидных или митохондриальных мембранах атипичных клеток, маршрут II, является фактически единственным. В полярных биожидкостях, каким является клеточный цитозоль, вероятность маршрута I существенно возрастает [20, 23]. Биоокружение ФС, в которое он попадает в организме, зависит, во-первых, от строения молекулы ФС, а, именно, от состояния гид-рофильно-липофильного баланса (ГЛБ) самого пигмента или, другими словами, наличия, взаимного расположения и соотношения в молекуле ФС гидрофобных и гидрофильной частей. Во-вторых, окружение ФС in vivo определяется характером используемых средств доставки препарата в организм (полимеры, мицеллы, липосомы и др.), локализацией ФС в атипичной ткани, прочностью связывания пигмента и т.д. [24]. Действительно, когда идет речь о противоопухолевой ФДТ, в качестве активной формы кислорода обычно подразумевается синглетный кислород; и это не случайно, поскольку активная форма и механизм ФДТ во многом определяется строением молекулы ФС, а малополярные ФС преимущественно будут локализоваться в липо-фильном окружении, где реализуется маршрут II [4]. Однако хорошо растворимый в воде препарат TOOKAD и некоторые другие Pd-комплексы макро-гетероциклов реализуют свою фототоксичность в отношении целого ряда опухолевых клеток посредством образования как синлетного кислорода, так и радикальных частиц [20, 23].

Следует отметить, что для водорастворимых ФС можно говорить о понижении значимости маршрута II в процессе АФДТ [20]. Причина состоит в том, что высокий квантовый выход и время жизни синглетного кислорода, измеренные в органических растворителях, могут за счет агрегации ФС, снижения растворимости O2 и ряда других причин уменьшаться на порядок

при переходе к водным буферам, не говоря уже о биологических жидкостях и тканях, где 102 подвергается воздействию различных биомолекул-тушителей [21, 23]. Дезагрегация ФС путем связывания его с определенным типом носителей в целом позволяет существенно улучшить условия генерации возбужденных состояний ФС и время жизни 1О2 [23].

Очевидно, что независимо от пути реализации механизма ФДТ одним из необходимых условий образования цитотоксичных частиц в ходе этого процесса является эффективная генерация пигментом относительно долгоживу-щего триплетного ^-состояния путем интеркомбинационного S1-T1-перехода (см. рис. 1.1)[19]. Повысить эффективность его генерации, а значит, и эффективность дальнейшей трансформации по маршрутам I и II, возможно, в основном, в результате правильного выбора ФС, в частности, за счет его химической модификации, например, образования координированной (металло-комплекс) или некоординированной формы, внедрения в молекулу "тяжелых" атомов галогенов и т.д. Существенный эффект от внедрения тяжелого атома наблюдается как в случае тетрапиррольных ФС, так и более простых пигментов гетероциклического строения [21, 24].

1.1.2 Тетрапиррольные фотосенсибилизаторы и их клеточные мишени у

Грам (+) и Грам (-) патогенов

Тетрапиррольные структуры составляют самую обширную группу ФС, наиболее часто использующихся в современных препаратах. Тетрапиррольные соединения на основе порфиринов, хлоринов (форбинов) и бактериохло-ринов встречаются в природе в важных биомолекулах, таких как гем, хлорофилл и бактериохлорофилл. Фактически, тетрапирролы являются "пигментами жизни" как для мира растений, так и животных [25]. По мере уменьшения числа двойных связей в структуре, порфирины переходят в хлорины, а далее - в бактериохлорины, в результате чего наиболее длинноволновая Qx(0-0)-полоса в их спектрах поглощения (600-800 нм) испытывает батохромный сдвиг, а ее интенсивность существенно увеличивается (рис. 1.2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кручин Сергей Олегович, 2020 год

Литература

1. Liu, Y. Antibacterial photodynamic therapy: overview of a promising approach to fight antibiotic-resistant bacterial infections / Y. Liu, R Qin, S. A. J. Zaat, E. Breukink, M. Heger // J. Clin. Translat. Res. - 2015. - V. 1, N 3. -P. 140-167.

2. Lauro, F. M. Photoinactivation of bacterial strains involved in periodontal diseases sensitized by porphycene-polylysine conjugates / F.M. Lauro, P. Pretto, L. Covolo, G. Bertolonia // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - V. 1. - P. 468-470.

3. Schastak, S. Efficient photodynamic therapy against gram-positive and gramnegative bacteria using THPTS, a cationic photosensitizer excited by infrared wavelength / S. Schastak, S. Ziganshyna, B. Gitter, P. Wiedemann, T. Claudepierre // PLoS One. - 2010. - V. 5. - e11674.

4. Tim, M. Strategies to optimize photosensitizers for photodynamic inactiva-tion of bacteria / M. Tim // J. Photochem. Photobiol. B. - 2015. - V. 150. -P. 2-10.

5. Merchat, M. Мг^о-substituted cationic porphyrins as efficient photosensitizers of gram-positive and gram-negative bacteria / M. Merchat, G. Bertolini, P. Giacomini, A. Villanueva, G. Jori // J. Photochem. Photobiol. B. - 1996. -V. 32. - P. 153-157.

6. Minnock, A. Photoinactivation of bacteria. Use of a cationic water-soluble zinc phthalocyanine to photoinactivate both gram-negative and gram-positive bacteria / A. Minnock, D.I. Vernon, J. Schofield, J. Griffiths, J.H. Parish, S.T. Brown // J. Photochem. Photobiol. B. - 1996. - V. 32. - P. 159-164.

7. Wilson, M. Bacteria in supragingival plaque samples can be killed by low-power laser light in the presence of a photosensitizer / M. Wilson, T. Burns, J. Pratten, G.J. Pearson // J. Appl. Bacteriol. - 1995. - V. 78. - P. 569-574.

8. Mejlholm, O. Modelling and predicting the simultaneous growth of listeria monocytogenes and psychrotolerant lactic acid bacteria in processed seafood

and mayonnaise-based seafood salads / O. Mejlholm, P. Dalgaard // Food. Microbiol. - 2015. - V. 46. - P. 1-14.

9. Maisch, T. Photodynamic inactivation of multi-resistant bacteria (pib) - a new approach to treat superficial infections in the 21st century / T. Maisch, S. Hackbarth, J. Regensburger, A. Felgentrager, W. Baumler, M. Landthaler, B. Roder // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2011. - V. 9. - P. 360-366.

10.Джеликсон, Б.Д. Основы фотодинамической терапии (ФДТ). http://kvantola.com/fdt_antiage_skintreatment/base-info/

11.Tappeiner, H. Ueber die wirkung fluorescierenden stoffe auf infusiorien nach versuchen von O. Raab / H. Tappeiner // Munch Med. Wochenschr. - 1900. -V. 47. - P. 5-17.

12.Tappeiner, H. Therapeutische versuche mit fluorescierenden stoffen / H. Tappeiner, A. Jesionek // Munch. Med. Wochenschr. - 1903. - V. 47. - P. 2042-2044.

13. Jesionek, A. Zur behandlung der hautcarcinome mit fluorescierenden stoffen / A. Jesionek, H. von Tappeiner // Arch. Klin. Med. - 1905. - V. 82. - P. 223-228.

14.Stephenson, J. Researchers describe latest strategies to combat antibiotic-resistant microbes // JAMA. - 2001. - V. 285, № 18. - P. 2317-2318.

15. Wainwright, M. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) / M. Wainwright // J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - V. 42. - P. 13-28.

16. Malik, Z. New trends in photobiology bactericidal effects of photoactivated porphyrins - an alternative approach to antimicrobial drugs / Z. Malik, J. Hanania, Y. Nitzan // J. Photochem. Photobiol. B. - 1990. - V. 5. - P. 281293.

17. Minnock, A. Mechanism of uptake of a cationic water-soluble pyridinium zinc phthalocyanine across the outer membrane of Escherichia coli / A. Minnock, D. Vernon, J. Schofield // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - V. 44, N 3. - P. 522-527.

18.Mohr, H. Photodynamic virus inactivation of blood components / H. Mohr, B. Lambrecht, A. Selz // Immunological Invest. - 1995. - V. 24. - P. 73-83.

19.Кустов, А.В. Антимикробная и противовирусная фотодинамическая терапия: механизмы, мишени, перспективы клинического применения / А.В. Кустов, Д.Б. Березин, О.И. Койфман // В кн.: Функциональные материалы на основе тетрапиррольных макрогетероциклических соединений. - М: Ленанд. - 2019. - c. 532-581.

20.Sharma, S.K. Photodynamic therapy for cancer and for infections: what is the difference? / S.K. Sharma, P. Mroz, T. Dai, Y.Y. Huang, T.G.S. Denis, M.R. Hamblin // Isr. J. Chem. - 2012. - V. 52, N 8-9. - P. 691-705.

21.Bonnett, R. Chemical aspects of photodynamic therapy. Gordon and Breach Science Publishers: Amsterdam, - 2000. - 324 p.

22.Красновский, А.А. Синглетный кислород и механизм фотодинамического действия порфиринов. // В кн.: Успехи химии порфиринов. / Под ред. О.А. Голубчикова. - С-Петербург: Изд. НИИ химии СпбГУ, -2001. - Т. 3. - c . 191-216.

23.Vakrat-Haglili, Y. The microenvironment effect on the generation of reactive oxygen species by Pd-bacteriopheophorbide / Y. Vakrat-Haglili, L. Weiner, V. Brumfeld, A. Brandis, Y. Salomon, B. Mcllroy, B.C. Wilson, A. Pawlak, M. Rozanowska, T. Sarna, A. Scherz // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127, N 17. - P. 6487-6497.

24. Kuznetsova, N. Sensitization of singlet oxygen formation. // In: Photosensi-tizers in medicine, environment and security. / Ed. by T. Nyokong, V. Ahsen. - Springer: Dordrecht, 2012. - p. 267-314.

25. Battersby, A.R. Tetrapyrroles: the pigments of life. / A. R. Battersby // Nat. Prod. Rep. - 2000. - V. 17. - P. 507-526 .

26. Abrahamse, H. New photosensitizers for photodynamic therapy / H. Abra-hamse, M.R. Hamblin //Biochem. - 2016. - V. 473. - P. 347-364.

27. Allison, R.R. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: a clinical review / R.R. Allison, C.H. Sibata // Photodiagn.Photodyn. Ther. - 2010. -V. 7. - P. 61-75.

28. Способ получения производного гематопорфирина: пат. 93 050 852 Рос. Федерация N 93050852/04; заявл. 1993.11.05; опубл. 1997.01.20 / Миронов А.Ф., Нокель А.Ю., Скобелкин О.К., Чиссов В.И., Соколов В.В., Странадко Е.Ф. - 16 с.

29. Alves, E. An insight on bacterial cellular targets of photodynamic inactiva-tion / E. Alves, M.A. Faustino, M.G. Neves, A. Cunha, J. Tome, A. Almeida // Future Med.Chem. - 2014. - V. 6. - P. 141-164.

30. Yakavetsa, I. Current state of the nanoscale delivery systems for temoporfin-based photodynamic therapy: advanced delivery strategies / L. Yakavetsa, M. Millard, V. Zorin, H.-P. Lassalle, L. Bezdetnaya // J. Contr. Release. - 2019. V. 304. - P. 268-287.

31.Трухачева, Т. В. Фотолон - новое средство для фотодинамической терапии / Т.В. Трухачева, С.В. Шляхтин, Г.А. Исаков, Ю.П. Истомин // Обзор результатов фармацевтических, фармакологических и клинических исследований. - Минск: РУП Белмедпрепараты, - 2009. - 62 с.

32.Maisch, T. A new strategy to destroy antibiotic resistant microorganisms: antimicrobial photodynamic treatment / T. Maish // Med. Chem. - 2009. - V. 9, N 8. - P. 974-983.

33. Nanashima, A. Current status of photodynamic therapy in digestive tract carcinoma in Japan / A. Nanashima, T. Nagayasu // Int. J. Mol. Sci. - 2015. -V. 16. - P. 3434-3440.

34. Hamblin, M.R. Antimicrobial photodynamic inactivation: a bright new technique to kill resistant microbes / M.R. Hamblin // Curr. Opinion Microbiol. -2016. - V. 33. - P. 67-73.

35. Azzouzi, A.R. Vascular-targeted photodynamic therapy with TOOKAD soluble in localized prostate cancer: standardization of the procedure / A.R. Az-

zouzi, S. Lebdai, F. Benzaghou, C. Stief // World J. Urol. - 2015. - V 33. -P. 937-944.

36. Huang, Y.Y. In vitro photodynamic therapy and quantitative structure-activity relationship studies with stable synthetic near-infrared-absorbing bacteriochlorin photosensitizers / Y.Y. Huang, P. Mroz, T. Zhiyentayev, S.K. Sharma, T. Balasubramanian, C Ruzie, M. Krayer, D Fan, K.E. Borbas, E.Yang, H.L. Kee, C Kirmaier, J.R. Diers, D.F. Bocian, D Holten, J.S. Lind-sey, M.R. Hamblin // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - P. 4018-4027.

37. Huang, L. Stable synthetic mono-substituted cationic bacteriochlorins mediate selective broad-spectrum photoinactivation of drug-resistant pathogens at nanomolar concentrations / L. Huang, M. Krayer, J.G. Roubil, Y.Y. Huang, D. Holten, J.S. Lindsey, M.R. Hamblin // J. Photochem. Photobiol. B. -2014. - V. 141. - P. 119-127.

38. Mroz, P. Stable synthetic bacteriochlorins overcome the resistance of melanoma to photodynamic therapy / P. Mroz, Y.Y. Huang, A. Szokalska, T. Zhiyentayev, S. Janjua, A.-P. Nifli, M.E. Sherwood, C. Ruzie, K.E. Borbas, D. Fan, M. Krayer, T. Balasubramanian, E. Yang, H.L. Kee, C. Kirmaier, J.R. Diers, D.F. Bocian, D. Holten, J.S. Lindsey, M.R. Hamblin // FASEB J. - 2010. - V. 24. - P. 3160-3170.

39.Roberts, W.G. Photodynamic therapy of spontaneous cancers in felines, canines, and snakes with chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine / W.G. Roberts, M.K. Klein, M. Loomis, S. Weldy, M.W. Berns // J. Natl. Cancer Inst. - 1991. - V. 83. - P. 18-23.

40. Anderson, C.Y. A comparative analysis of silicon phthalocyanine photosensitizers for in vivo photodynamic therapy of RIF-1 tumors in C3H mice / C.Y. Anderson, K. Freye, K.A. Tubesing, Y.S. Li, M.E. Kenney, H. Mukhtar, C.A. Elmets // Photochem. Photobiol. - 1998. - V. 67. - P. 332336.

41. Kinsella, T.J. Preliminary clinical and pharmacologic investigation of pho-todynamic therapy with the silicon phthalocyanine photosensitizer Pc 4 for

primary or metastatic cutaneous cancers / T.J. Kinsella, E.D. Baron, V.C. Colussi, K.D. Cooper C.L. Hoppel, S.T. Ingalls, M.E. Kenney, X. Li, N.L. Oleinick, S.R. Stevens, S.C. Remick // Front Oncol. - 2011. - V. 1. - P. 14.

42. Vecchio, D. Antimicrobial photodynamic therapy with RLP068 kills methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus and improves wound healing in a mouse model of infected skin abrasion PDT with RLP068/Cl in infected mouse skin abrasion / D. Vecchio, T. Dai, L. Huang, L. Fantetti, L.G. Ron-cucci, M.R. Hamblin // J. Biophotonics. - 2016. - V. 6. - P. 733-742.

43. Mannucci, E. Photodynamic topical antimicrobial therapy for infected foot ulcers in patients with diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study - the D.A.N.T.E (Diabetic ulcer Antimicrobial New Topical treatment Evaluation) study / E. Mannucci, S. Genovese, M. Monami, G. Navalesi, F. Dotta, R. Anichini, F. Romagnoli, G. Gensini // Acta Diabetol. -2014. - V. 51. - P. 435-440.

44.Брусов, C.C. Природные хлорины, обладающие фотоиндуцированной антибактериальной, противоопухолевой активностью и диагностическим потенциалом. Дисс... канд. хим. наук: 02.00.10: Москва, 2018. -126 с.

45. Gsponer, N.S. Effects of divalent cations, EDTA and chitosan on the uptake and photoinactivation of Escherichia coli mediated by cationic and anionic porphyrins / N.S. Gsponer, M.B. Spesia, N.E. Durantini // Photodiagn. Pho-todyn. Ther. - 2015 - V. 12, N1. - P. 67-75.

46. Sun, Y. Bactericidal effects of hematoporphyrin monomethyl ether-mediated photosensitization against pathogenic communities from supragingival plaque. / Y. Sun, D. Xing, L. Shen, M. Sun, M. Fang, L. Bi, Y. Sui, Z. Zhang, W. Cao // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2013. - V. 97. - P. 50795087.

47.Maisch, T. Photodynamic effects of novel XF porphyrin derivatives on pro-karyotic and eukaryotic cells / T. Maisch, C. Bosl, R.-M. Szeimies, N. Lehn, C. Abel // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - V. 49. - P. 1542-1552.

48. Mesquita, M.Q., Photodynamic inactivation of bioluminescent Escherichia coli by neutral and cationic pyrrolidine-fused chlorins and iso-bacteriochlorins / M.Q. Mesquita, J.C. Menezes, M.G. Neves, A.C. Tome, J.A. Cavaleiro, A. Cunha, A. Almeida, S. Hackbarth, B. Roder, M.A. Faustino // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24. - V. 808-812.

49. Alves, E. Charge effect on the photoinactivation of gram-negative and grampositive bacteria by cationic meso-substituted porphyrins / E. Alves, L. Costa, C.M. Carvalho, J.P. Tome, M.A. Faustino, M.G. Neves, A.C. Tome, J.A. Cavaleiro, A. Cunha, A. Almeida // BMC Microbiol. - 2009. - V. 9. - P. 70.

50. Tegos, G.P. Protease-stable polycationic photosensitizer conjugates between polyethyleneimine and chlorin(e6) for broad-spectrum antimicrobial photoinactivation / G.P. Tegos, M. Anbe, Ch. Yang, T.N. Demidova, M. Satti, P. Mroz, S. Janjua, F. Gad, M.R. Hamblin // Antimicrob. Agents Chemother. -2006. - V. 50, N 4. - P. 1402-1410.

51. Sobotta, L. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactiva-tion against bacteria / L. Sobotta, P. Skupin-Mrugalska, J. Piskorz, J. Mielcarek // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - V. 175. - P. 72-106.

52. Vatansever, F. Antimicrobial strategies centered around reactive oxygen species - bactericidal antibiotics, photodynamic therapy, and beyond / F. Vatansever, W.C. De Melo, P. Avci, D. Vecchio, M. Sadasivam, A. Gupta, R. Chandran, M. Karimi, N.A. Parizotto, R. Yin, G.P. Tegos, M.R. Hamblin // FEMS Microbiol. Rev. - 2013. - V. 37. - P. 955-989.

53. Polo, L. Polylysine-porphycene conjugates as efficient photosensitizers for the inactivation of microbial pathogens / L. Polo, A. Segalla, G. Bertolini, G. Jori, K. Schaffner, E.Reddi // J. Photochem. Photobiol. B. - 2000. - V. 59, N 1-3. - P. 152-158.

54. Reddi, E. Photophysical properties and antibacterial activity of meso-substituted cationic porphyrins / E. Reddi, M. Ceccon, G. Valduga, G. Jori, J.C. Bommer, F Elisei, L. Latterini, U. Mazzucato // Photochem Photobiol. -2002. - V. 75. - P. 462-470.

55. Lacey, J.A. The photosensitisation of Escherichia coli using disulphonated aluminium phthalocyanine / J.A. Lacey, D. Phillips // J. Photochem. Photobiol. A. - 2001. - V. 142, N 2-3. - P. 145-150.

56. Komerik, N. The effect of the photodynamic action on two virulence factors of gram-negative bacteria / N. Komerik, M. Wilson, S. Poole // Photochem. Photobiol. - 2000. - V. 72, N 5. - P. 676-680.

57. Pereira, M.A. Influence of external bacterial structures on the efficiency of photodynamic inactivation by a cationic porphyrin / M.A. Pereira, M.A. Faustino, J.P. Tome, M.G. Neves A.C. Tomé, J.A. Cavaleiro, A. Cunha, A. Almeida // Photochem. Photobiol. Sci. - 2014. - V. 13. - P. 680-690.

58. Cabiscol, E. Oxidative stress in bacteria and protein damage by reactive oxygen species / E. Cabiscol, J. Tamarit, J. Ros // Int. Microbiol. - 2000. - V. 3. - P. 3-8.

59. Lopes, D. Evaluation of the interplay among the charge of porphyrinic pho-tosensitizers, lipid oxidation and photoinactivation efficiency in Escherichia coli / D. Lopes, T. Melo, N. Santos, L. Rosa, E. Alves, M. Clara Gomes, A. Cunha, M.G. Neves, M.A. Faustino, M.R. Domingues, A. Almeida. // J. Photochem. Photobiol. B. - 2014 - V. 141. - P. 145-153.

60. Ragas, X. Singlet oxygen in antimicrobial photodynamic therapy: photosen-sitizer-dependent production and decay in E. coli / X. Ragas, X. He, M. Agut, M. Roxo-Rosa A.R. Gonsalves, A.C. Serra, S. Nonell // Molecules. - 2013. -V. 18. - P. 2712-2725.

61. Alves, E.Nucleic acid changes during photodynamic inactivation of bacteria by cationic porphyrins / E. Alves, M.A. Faustino, J.P. Tome, M.G. Neves, A.C. Tome, J.A. Cavaleiro, A. Cunha, N.S. Gomes, A. Almeida // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - P. 4311-4318.

62. Nitzan, Y. Photoinactivation of Acinetobacter baumannii and Escherichia coli by a cationic hydrophilic porphyrin at various light wavelengths / Y. Nitzan, H. Ashkenazi // Curr. Microbiol. - 2001. - V. 42. - P. 408-414.

63. Dosselli, R. Molecular targets of antimicrobial photodynamic therapy identified by a proteomic approach / R. Dosselli, R. Millioni, L. Puricelli, P. Tessa-ri, G. Arrigoni, C. Franchin, A. Segalla, E. Teardo, E. Reddi // J. Proteomics.

- 2012. - V. 77. - P. 329-343.

64. Menezes, S. Photodynamic action of methylene blue: repair and mutation in Escherichia coli. / S. Menezes, M.A. Capella, L.R. Caldas // J. Photochem. Photobiol. B. - 1990. - V. 5. - P. 505-517.

65. Typas, A. Bacterial protein networks: properties and functions / A. Typas, V. Sourjik // Nat. Rev. Microbiol. - 2015. - V. 13. - P. 559-572.

66. Kadish, K. M. Synthesis and organic chemistry // In: The porphyrin handbook, V. 1. / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. - Acad. Press: New York, - 2000. - 400 p.

67. Hambright, P. Chemistry of water soluble porphyrins // In: The porphyrin handbook, V. 3, Inorganic, organometallic and coordination chemistry / Ed. by K.M. Smith, K.M. Kadish, R. Guilard. - Acad. Press: San Diego, - 2000.

- p. 129-210.

68. Lindsey, J.S. Synthetic routes to meso-patterned porphyrins / J.S. Lindsey // Acc. Chem. Res. - 2010. - V. 43, N. 2.- P. 300-311.

69.Serra, V.I.V. Meso-tetraarylporphyrins bearing nitro or amino groups: synthetic strategies and reactivity profiles / V.I.V. Serra, S.M.G. Pires, C.M.A. Alonso, M.G.P.M.S. Neves, A.C. Tomé, J.A.S. Cavaleiro // In: Topics in Heterocyclic Chemistry. Synthesis and modifications of porphyrinoids / Ed. by R. Paolesse. - Springer: Berlin, - 2013. - V. 33. - P. 35-78.

70.Vicente, M.G.H. Syntheses and functionalizations of porphyrin macrocycles / M.G.H. Vicente, K.M. Smith // Curr. Org. Synth. -2014. - V. 11. - P. 3-28.

71.Luciano, M. Modifications of porphyrins and hydroporphyrins for their solubilization in aqueous media / M. Luciano, Ch. Brückner // Molecules. - 2017.

- V. 22, N 6. - P. 980-1027.

72.Pisarek, S. Strategies toward the synthesis of amphiphilic porphyrins / S. Pisarek, K. Maximova, D. Gryko // Tetrahedron - 2014. - V. 70. - P. 66856715.

73. Drogat, N. Design and synthesis of water-soluble polyaminated chlorins and bacteriochlorins - with near-infrared absorption / N. Drogat, C. Gady, R. Granet, V. Sol // Dyes Pigments. - 2013. - V. 98. - P. 609-614.

74. Hambright, P. The acid-base equilibria, kinetics of copper ion incorporation, and acid-catalyzed zinc ion displacement from the water-soluble porphyrin a, в, y, ¿-tetra(4-N-methylpyridyl)-porphine / P. Hambright, E.B. Fleischer // Inorg. Chem. - 1970. - V. 9. - P. 1757-1761.

75. McMillin, D.R. Understanding binding interactions of cationic porphyrins with в-form DNA / D.R. McMillin, A.H. Shelton, S.A. Bejune, P.E. Fanwick, R.K. Wall // Coord. Chem. Rev. - 2005. - V. 249. - P. 1451-1459.

76. Taima, H. Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorin e6 / H. Taima, A. Okubo, N. Yoshioka, H. Inoue // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - P. 4161-4164.

77.White, W.I. A homologous series of water-soluble porphyrins and metal-loporphyrins: synthesis, dimerization, protonation and self-complexation / W.I. White, R.A. Plane // Bioinorg. Chem. - 1974. - V. 4, N 1. - P. 21-35.

78. Pandey, R.K. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins / R.K. Pandey, F.U. Shiau, N.N. Smith, D.J. Dougherty, K.M. Smith // Tetrahedron. - 1992. - V. 48, N 36. - P. 7591-7600.

79.Тарабукина, И.С. Новые дикатионные производные хлорина е6 / И.С. Тарабукина, Д.В. Белых, О.М. Старцева, С.А. Патов // Макрогетероцик-лы. - 2015. - T. 8, № 2. - C. 168-176.

80. Тарабукина, И.С. Химическая модификация производных хлорофилла a с использованием бис(^№диметиламино)метана. Дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03. Иваново, 2010. - 145 с.

81. Старцева, О.М. Новые гидрофилизированные и димерные производные хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей в качестве гидро-

фильной части молекулы или спейсера. Дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03. Иваново, 2015. - 136 с.

82. Sharma, S.K. Synthesis and evaluation of cationic bacteriochlorin am-phiphiles with effective in vitro photodynamic activity against cancer cells at low nanomolar concentration / S.K. Sharma, M. Krayer, F.F. Sperandio, L. Huang, Y.Y. Huang, D. Holten, J.S. Lindsey, M.R. Hamblin // J. Porph. Phthaloc. - 2013. - V. 17. - P. 73-85.

83. Ma, H.-M. Spectroscopic studies on the interaction of a water-soluble cationic porphyrin with proteins / H.-M. Ma, X. Chen, N. Zhang, Y.-Y. Han, D. Wu, B. Du, Q. Wei // Spectrochim. Acta. Pt. A. - 2009. - V. 72. - P. 465469.

84. Feese, E. Highly efficient in vitro photodynamic inactivation of Mycobacterium smegmatis / E. Feese, R.A. Ghiladi // J. Antimicrob. Chemother. -2009. - V. 64. - P. 782-785.

85. Caminos, D.A. Mechanisms of Escherichia coli photodynamic inactivation by an amphiphilic tricationic porphyrin and 5,10,15,20-tetra(4-N,N,N-trimethylammoniumphenyl)porphyrin / D.A. Caminos, M.B. Spesia, P. Pons, E.N. Durantini // Photochem. Photobiol. Sci. - 2008. - V. 7. - P. 1071-1078.

86. Banfi, S. Antibacterial activity of tetraaryl-porphyrin photosensitizers: An in vitro study on Gram negative and Gram positive bacteria / S. Banfi, E. Caruso, L. Buccafurni, V. Battini, S. Zazzaron, P. Barbieri, V. Orlandi // J. Photochem. Photobiol. B. - 2006. - V. 85, N 1. - P. 28-38.

87. Порфирины: структура, свойства, синтез / К.А. Аскаров, Б.Д. Березин, Р.П. Евстигнеева и др. / Под ред. Н.С. Ениколопяна. - М.: Наука,- 1987. -384 с.

88. Peng, Ch.-L. The synthesis and photodynamic properties of meso-substituted, cationic porphyrin derivatives in HeLa cells / Ch-L. Peng, P.-Sh. Lai, Ch.-Ch. Chang, P.-J. Lou, M.-J. Shieh // Dyes Pygments. - 2010. - V. 84, N 1. - P. 140-149.

89. Tovmasyan, A.G. Synthesis and in vitro anticancer activity of water-soluble cationic pyridylporphyrins and their metallocomplexes / A.G. Tovmasyan, N.S. Babayan, L.A. Sahakyan, A.G. Shahkhatuni G.H. Gasparyan, R.N. Aroutiounian, R. K. Ghazaryan // J. Porph. Phthaloc. - 2008. - V. 12. - P. 1100-1110.

90. Diabate, P.D. DNA structure-specific sensitization of a metalloporphyrin leads to an efficient in vitro quadruplex detection molecular tool / P.D. Diabate, A. Laguerre, M. Pirrotta, N. Desbois, J. Boudon, C.P Gros, D. Mon-chaud // New J. Chem. - 2016. - V. 40. - P. 5683-5689.

91. Laguerre, A. Surface-promoted aggregation of amphiphilic quadruplex lig-ands drives their selectivity for alternative DNA structures / A. Laguerre, Y. Chang, M. Pirrotta, N. Desbois, C.P. Gros, E. Lesniewska, D. Monchaud// Org. Biomol. Chem. - 2015. - V. 13. - P. 7034-7039.

92. Ko, Y.J. Synthesis and in vitro photodynamic activities of water-soluble fluorinated tetrapyridylporphyrins as tumor photosensitizers / Y.J. Ko, K.J. Yun, M.S. Kang, J. Park // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - P. 2789-2794.

93. Schmitt, F. Ruthenium porphyrin compounds for photodynamic therapy of cancer / F. Schmitt, P. Govindaswamy, G. Süss-Fink, W.H. Ang, P.G. Dyson, L. Juillerat-Jeanneret, B. Therrien // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 1811-1816.

94. Schmitt, F. Combined arene ruthenium porphyrins as chemotherapeutics and photosensitizers for cancer therapy / F. Schmitt, P. Govindaswamy, O. Zava, G. Süss-Fink // J. Biol. Inorg. Chem. - 2009. - V. 14. - P. 101-109.

95. Hu, X. Water-soluble metalloporphyrinates with excellent photo-induced anticancer activity resulting from high tumor accumulation / X. Hu, K. Ogawa, T. Kiwada, A. Odani // J. Inorg. Biochem. - 2017. - V. 170. - P. 1-7.

96. Кукушкин, Ю.Н. Химия координационных соединений / Ю.Н. Кукушкин. - М.: Высш. шк., 1985. - 455 c.

97. Антина, Е.В. Физическая химия растворов макрогетероциклических соединений / Е.В. Антина, В.П. Баранников, М.Б. Березин, А.И. Вьюгин // В сб. "Проблемы химии растворов и технологии жидкофазных материалов". - Иваново: ИХР РАН, 2001. - с. 217-237.

98.Венкатараман, К. Химия синтетических красителей / К. Венкатараман. // Под ред. Н.С. Вульфсона. - Л.: Госхимиздат, 1957. - 859 с.

99. Березина, Н.М. Физико-химические свойства производных тетрапири-дилпорфина и их комплексов С Co(II), Cu(II) и Zn(II). Дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.04: Иваново, 2009. - 131 с.

100. Березин, Д.Б. Термоустойчивость производных хлорофилла а с гидрофильными группами. / Д.Б. Березин, В.В. Макаров, С.С. Гусейнов, Ю.В. Романенко, И.С. Худяева, О.М. Старцева, Д.В. Белых, А.В. Кустов // Журн. общей химии. - 2017. - Т. 87, В. 7. - С. 1164-1168.

101. Barannikov, V.P. Thermochemical characteristics of the near surroundings of tetraphenylporphin in benzene, pyridine and carbon tetrachloride / V.P. Barannikov, A.I. Vyugin, E.V. Antina, G.A. Krestov // Thermo-chim. Acta. - 1990. - V. 169. - P. 103-110.

102. Березин, Д.Б. Исследование термоустойчивости порфиринов с химически активной NH-связью и их ассоциатов с электронодонорными растворителями / Д.Б. Березин, Д.Р. Каримов, В.П. Баранников, А.С. Семейкин // Журн. физич. химии. - 2011. - Т. 85, № 12. - С. 2325-2330.

103. Лихонина, А.Е. Взаимодействие .мезо-фенилзамещеных порфи-риноидов с карбоновыми кислотами и термический анализ их катион-ных солей / А.Е. Лихонина, М.А. Крестьянинов, Ф.К. Моршнев, Е.Л. Критский, Т.В. Кудаярова, Д.Б. Березин // Журн. физич. химии. - 2020. - Т. 94, № 1. - С. 110-118.

104. Березин, М.Б. Термохимия сольватации хлорофилла и родственных соединений / М. Б. Березин. - М.: Красанд, 2008. - 252 с.

105. Пашанова, Н.А. Термодинамика реакций комплексообразования порфиринов и фрагментов их молекул с солями ^-металлов. Автореф. дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.04, Иваново, 1998. - 19 с.

106. Ву Тхи Тхао, Термоустойчивость мезо-замещенных металлокор-ролов в инертной и окислительной средах / Ву Тхи Тхао, Д.Р. Каримов,

C.С. Гусейнов, Е.В. Баланцева, Д.Б. Березин // Журн. физич. химии. -2016. - Т. 90, № 3. - С. 517-521.

107. Березин, М.Б. Синтез и свойства комплексов Fe (III) с дейтеро- и ге-матопорфирином / М.Б. Березин, А.В. Кустов, Д.Б. Березин, Н Г. Манин // Журн. общей химии. - 2013. - Т. 83, № 1. - С. 114-117.

108. Berezin, D.B. Solid state physicochemical study of chlorophyll a derivatives and their glycol conjugates / D.B. Berezin, D.V. Belykh, O.M. Startseva, N.G. Manin, M.A. Krest'yaninov, A.V. Kustov // Macroheterocy-cles. - 2017. V. 10, N 1. - P. 72-76.

109. Senge, M.O. Highly substituted porphyrins. // In: The porphyrin handbook, V. 1. / Ed. by Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. - Acad. Press: New York, 2000. -p. 239-347.

110. Березин, Д.Б. Макроциклический эффект и структурная химия порфиринов / Д.Б. Березин. - Москва: Красанд, 2010. - 424 с.

111. Senge, M.O. Database of tetrapyrrole crystal structure determinations// In: The porphyrin handbook, V. 10 / Ed. by Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. - Acad. Press: New York, 2000. - p. 1-218.

112. Senge, M.O. The structural chemistry of isolated chlorophylls / M.O. Senge, S.A. Mc Gowan // In: Handbook of porphyrin science, V. 13 / Ed. by Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. - Singapore: World Scient., 2010. - p. 253-297.

113. Belykh, D.V. Atropoisomerism of 13-N,N-dimethylamide-15,17-dimethyl ester of chlorin е6 from the data of X-ray, 1Н NMR and HPLC /

D.V. Belykh, E.V. Buravlev, P.A. Slepukhin, A.V. Kuchin // Russ. J. Gen. Chem. - 2010. - V. 80, N 11. - P. 2382-2386.

114. Lonin, I.S. X-ray single-crystal structures and NMR characterization of three vinyl substituted methylpyropheophorbide a derivatives / L.S. Lonin, E.S. Belyaev, V.A. Tafeenko, V.V. Chernyshev, E.V Savinkina, G.V. Ponomarev, O.I. Koifman, A.Yu. Tsivadze // Macroheterocycles. - 2015. -V. 8, N 4. - P. 366-370.

115. Little, R.G. Crystal and molecular structure of the free base porphyrin, mesoporphyrin IX dimethyl ester / R.G. Little, J.A. Ibers // J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V. 97, N 19. - P. 5363-5369.

116. Tulinsky, A. The structure of free base porphine. An average of three independent structures / A. Talinsky // Ann. New York Acad. Sci. - 1973. -V. 206. - P. 47-69.

117. Lauher, J.W. Structure of octaethylporphyrin. A comparison with other free base porphyrins / J.W. Lauher, J.A. Ibers // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - V. 95, N 16. - P. 5148-5152.

118. Das, I.M. The crystal and molecular structure of tetrabenzmonoaza-porphin / I.M. Das, B. Chaudhuri // Acta Cryst. - 1972. -V. 28. - P. 579-585.

119. Matsumoto, S. Metal-free phthalocyanine / S. Matsumoto, K. Matsu-hama, J. Mizuguchi // Acta Crystallogr. C. - 1999. - V. 55. - P. 132-133.

120. Montalban, A.G. ß/s(dimethylamino)porphyrazines: synthetic, structural and spectroscopic investigations / A.G. Montalban, W. Jarrell, E. Riguet, Q.J. McCubbin, M.E. Anderson, A.J.P. White, D.J. Williams, A.G.M. Barrett, B.M. Hoffman // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65, N. 8. - P. 2472-2478.

121. Forsyth, T.P. Facile and regioselective synthesis of trans-heterofunctionalized porphyrazine derivatives / T.P. Forsyth, D.B.G. Williams, A.G. Montalban, C.L. Stern, A.G.M. Barrett, B.M.A. Hoffman // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63, N 2. - P.331-336.

122. Scheidt, W.R. Systematics of the stereochemistry of porphyrins and metalloporphyrins // In: The porphyrin handbook / Eds. Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. - Acad. Press: New York, 2000. - p. 49-112.

123. Barkigia, K.M. Non-planar porphyrins. X-Ray structures of (2,3,7,8,12,13,17,18-octaetyl- and octamethyl-5,10,15,20-tetraphenylporphinato)zinc(II) / K.M. Barkigia, M.D. Berber, J. Fajer, C.J. Medforth, M.W. Renner, K.M. Smith // J. Am. Chem. Soc. - 1990. - V. 112, N 24. - P. 8851-8857.

124. Strouse, Ch.E. The crystal and molecular structure of ethyl chlorophyllide a-2H2O and its relationship to the structure and aggregation of chlorophyll a / Ch.E. Strouse // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1973. - V. 71, N 2.

- P. 325-328.

125. Fischer, M.S. Crystal and molecular structure of methyl pheophorbide with applications to the chlorophyll arrangement in photosynthetic lamellae / M.S. Fischer, D.H. Templeton, A. Zalkin, M. Calvin // J. Am. Chem. Soc. -1972. - V. 94. - P. 3613- 3619.

126. Ravikanth, M. Nonplanar porphyrins and their biological relevance: ground and excited state dynamics / M. Ravikanth, T.K. Chandrashekar // J. Coord. Chem. - 2009. - P. 105-188.

127. Suh, M.P. Direct preparation of a siroheme model compound: synthesis and structure of (5,10,15,20-tetramethyl-i^o-bacteriochlorinato)nickel(II) / M.P. Suh, P.M. Swepston, J.A. Ibers // J. Am. Chem. Soc. - 1984. - V. 106.

- P. 5164-5171.

128. Ghosh, A. Quantum chemical studies of molecular structures and potential energy surfaces of porphyrins and hemes. // In: The porphyrin handbook, V. 7 / Ed. By K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. - Acad. Press: New York, 2000. - P. 1-38.

129. Fliegl, H. Aromatic pathways of porphins, chlorins and bacteriochlo-rins / H. Fliegl, D. Sundholm // J. Org. Chem. - 2012.- V. 77, N 7. - P. 3408-3414.

130. Гуринович, Г.П. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений / Г.П. Гуринович, А.А. Севченко, К.Н. Соловьев. - Минск: Наука и техника, 1968. - 520 с.

131. Крук, Н.Н. Строение и оптические свойства тетрапиррольных соединений.- Минск: БГТУ, 2019. - 216 с.

132. Flitsch, W. Hydrogenated porphyrin derivatives: hydroporphyrins / W. Flitsch // Adv. Heterocycl. Chem. - 1988. - V. 43. - P. 73-126.

133. Миронов, А.Ф. Современное состояние химии фотосенсибилизаторов на основе природных порфиринов, хлоринов и бактериохлоринов / А.Ф. Миронов // В кн.: Успехи химии порфиринов / Под ред. О.А. Го-лубчикова. - С-Петербург: Изд НИИ химии СпбГУ, 2004. - Т. 4. - с. 271-292.

134. Dabrowski, J.M. Reactive oxygen species in photodynamic therapy: mechanisms of their generation and potentiation / J.M. Dabrowski // Adv. In-org. Chem. - 2017. - V. 70. - P. 343-394.

135. Zenkevich, E. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT / E. Zenkevich, E. Sagun, V. Knyukshto, A. Shulga, A. Mironov, O. Efremova, R. Bonnett, S.P. Song-ca, M.Kassem // J. Photochem. Photobiol. B. - 1996. - V. 33. - P. 171-180.

136. Мамардашвили, Г.М. Термодинамика растворения порфиринов / Г.М. Мамардашвили, Б.Д. Березин // В кн.: Успехи химии порфиринов / Под ред. О.А. Голубчикова. - С-Петербург: Изд. НИИ химии СПбГУ, 2001. - Т. 3. - с. 130-147.

137. Березин, Б.Д. Термодинамика растворения тетрафенилпорфина в спиртах / Б.Д. Березин, О.И. Койфман, В.В. Зелов, Г.Е. Никитина // Журн. физич. химии. - 1978. - Т. 52, № 9. - С. 2214-2217.

138. Трофименко, Г.М. Растворимость производных в-октаалкилпорфирина в органических растворителях / Г.М. Трофименко, Н.Ж. Мамардашвили, О.А. Голубчиков, Б.Д. Березин // Журн. физич. химии. - 1997. - Т. 71, № 2. - С. 298-301.

139. Трофименко, Г.М. Влияние заместителей в макрокольце на растворимость тетраазапорфирина / Г.М. Трофименко, Н.В. Чижова, Б.Д. Березин // Журн. общ. химии. - 1993. - Т. 63, № 4. - С. 920-924.

140. Кустов, А.В. Калориметрия растворов неэлектролитов. / А.В. Кустов, Д.В. Батов, Т.Р. Усачева. // Под ред. В.А. Шарнина. - М.: Красанд, 2016. - 288 с.

141. Buchwald, P. Octanol-water partition: searching for predictive models / P. Buchwald, N. Bodor // Current Med. Chem. - 1998. - V. 5. - P. 353-380.

142. Cunderlikova, B. Acid-base properties of chlorin e6: relation to cellular uptake / B. Cunderlikova, L. Gangeskar, J. Moan // J. Photochem. Photobiol. B. - 1999. - V. 53. - P.81-90.

143. Gerola, A.P. Properties of chlorophyll and derivatives in homogeneous and microheterogeneous systems / A.P. Gerola, T.M. Tsubone, A. Santa-na, H.P.M. de Oliveira, N. Hioka, W. Caetano // J. Phys. Chem. B. - 2011. -V. 115. - P. 7364-7373.

144. Kustov, A.V. Partition of methylpheophorbide a, dioxidine and their conjugate in the 1-octanol/phosphate saline buffer biphasic system. / A.V. Kustov, D.V. Belykh, N.L. Smirnova, I.S. Khudyaeva, D.B. Berezin // J. Chem. Thermodyn. - 2017. - V. 115. - P. 302-306.

145. Chen, Z. Self-assembled ^-stacks of functional dyes in solution: structural and thermodynamic features / Z. Chen, A. Lohr, C.R. Saha-Möller, F. Würthner // Chem. Soc. Rev. - 2009. - V. 38. - P. 564-584.

146. Giovannetti R., The use of spectrophotometry UV-Vis for the study of porphyrins. // In: Nanotechnology and nanomaterials. Micro to nano spectroscopy. / Ed. by J. Uddin. - Shanghai: In Tech., 2012. - p. 87-108.

147. Snow, A.W. Phthalocyanine aggregation // In: The porphyrin handbook / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. - Elsevier Sci.: New York, 2003. - V. 17. - p. 129-176.

148. Harvey, P.D. Recent advances in free and metalated multiporphyrin assemblies and arrays: a photophysical behavior and energy transfer perspective // In: The porphyrin handbook / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. - Elsevier Sci.: New York, 2003. - V.18. - P. 63-250.

149. Nyokong, T. Photochemical and photophysical properties of metal-lophthalocyanines / T. Nyokong, E. Antunes // In: Handbook of porphyrin science / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. - World Scient. Publ.: Singapore, 2010. - V. 7. - p. 247-357.

150. Лобанов, А.В. Молекулярная агрегация и фотохимические свойства тетрапирролов в многокомпонентных системах. Дисс. ... докт. хим. наук: 02.00.04. Москва, 2017. - 256 с.

151. Ластовой, А.П. Влияние межмолекулярных взаимодействий на спектральные и фотохимические свойства производных тетраазахлори-на. Дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.04. Москва, 2014. - 150 с.

152. Zhang, X.-F. Fluorescent and triplet state photoactive J-type phthalo-cyanine nano assemblies: controlled formation and photosensitizing properties / X.-F. Zhang, Q. Xi, J. Zhao // J. Mater. Chem. - 2010. - V. 20. - P. 6726-6733.

153. Würthner, F. J-Aggregates: from serendipitous discovery to supramo-lecular engineering of functional dye materials / F. Würthner, Th.E. Kaiser, Ch.R. Saha-Möller // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - P. 3376-3410.

154. Agostiano, A. Chlorophyll a behavior in aqueous solvents: formation of nanoscale self-assembled complexes / A. Agostiano, P. Cosma, M. Trotta, L. Monsu-Scolaro, N. Micali // J. Phys. Chem. B. - 2002. - V. 106, N 49. -P. 12820-12829.

155. Kano, K. Factors influencing self-aggregation tendencies of cationic porphyrins in aqueous solution / K. Kano, K. Fukuda, H. Wakami, R. Nishiyabu, R.F. Pasternack // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - V. 122, N 31. - P. 7494-7502.

156. Berezin, D.B. Association of hydrophilic derivatives of chlorophyll a in ethanol-water and ethanol-water-solubilizer systems / D.B. Berezin, T.N. Solodukhin, O.V. Shukhto, I.S. Khudyaeva, O.M. Startseva, D.V. Belykh, A.V. Kustov // Russ. Chem. Bull. - 2018. - V. 67, N 7. - P. 1273-1279.

157. Vermathen, M. Self-assembling properties of porphyrinic photosensitizes and their effect on membrane interactions probed by NMR spectroscopy / M. Vermathen, M. Marzorati, P. Bigler // J. Phys. Chem. B. - 2013. - V. 117, N 23. - P. 6990-7001.

158. Hasener, M. Interactions of polyvinylpyrrolidone with chlorin e6-based photosensitizers studied by NMR and electronic absorption spectroscopy / M. Hasener, I. Gjuroski, J. Furrer, M. Vermathen // J. Phys. Chem. B. - 2015. - V. 119, N 36. - P. 12117-12128.

159. Nawalany, K. Properties of polyethylene glycol supported tetraarylporphyrin in aqueous solution and its interaction with liposomal membranes / K. Nawalany, B. Kozik, M. Kepczynski, S. Zapotoczny, M. Kumorek, M. Nowakowska, B. Jachimska // J. Phys. Chem. B. - 2008. - V. 112, N 39. - P. 12231-12239.

160. Berezin, D.B. The behavior of monocationic chlorin in water and aqueous solutions of non-ionic surfactant Tween 80 and potassium iodide / D.B. Berezin, A.V. Kustov, M.A. Krestyaninov, D.V. Batov, N.V. Kukush-kina, O.V. Shukhto // J. Molec. Liquids. - 2019. - V. 283. - P. 532-536.

161. Mironov, A.F. Nanosized vehicles for delivery of photosensitizers in photodynamic diagnosis and therapy of cancer / A.F. Mironov, K.A. Zhda-nova, N.A. Bragina // Russ. Chem. Rev. - 2018. - V. 87. - P. 859-881.

162. Соловьева, А.Б. Амфифильные полимеры в фотодинамической терапии / А.Б. Соловьева, Н.А. Аксенова, Н.Н. Глаголев, Н.С. Мелик-Нубаров, А.В. Иванов, В.И. Волков, А.В. Черняк // Химич. физика. -2012. - Т. 31, № 6.- С. 72-80.

163. Tiwari, G. Drug delivery systems: an updated review / G. Tiwari, R. Tiwari, B. Sriwastawa, L. Bhati, S. Pandey, P. Pandey, S.K. Bannerjee // Int. J. Pharm. Investig. - 2012. - V. 2, N 1. - P. 2-11.

164. Correia, R.F. Aggregation and disaggregation of anionic aluminum phthalocyanines in cationic pre-micelle and micelle media: a fluorescence

study / R.F. Correia, S.M. Andrade, M.I. Viseu // J. Photochem. Photobiol.

A. - 2012. - V. 235. - P. 21-28.

165. Vermathen, M. Interactions of water-insoluble tetraphenylporphyrins with micelles probed by UV-visible and NMR spectroscopy / M. Vermathen, E.A. Louie, A.B. Chodosh, S. Ried, U. Simonis // Langmuir. - 2000. - V. 16. - P. 210-221.

166. Steinbeck, Ch.A. Interactions of charged porphyrins with nonionic triblock copolymer hosts in aqueous solutions / Ch.A. Steinbeck, N. Hedin,

B.F. Chmelka // Langmuir. - 2004. - V.20. - P. 10399-10412.

167. Zhiyentayev, T.M. Complexes of chlorin e6 with pluronics and polyvinylpyrrolidone: structure and photodynamic activity in cell culture / T.M. Zhiyentayev, U.T. Boltaev, A.B. Solov'eva, N.A. Aksenova, N.N. Glagolev, A.V. Chernjak, N.S. Melik-Nubarov // Photochem. Photobiol. - 2014. - V. 90. - P. 171-182.

168. Roby, A. Solubilization of poorly soluble PDT agent, meso-tetraphenylporphin, in plain or immunotargeted PEG-PE micelles results in dramatically improved cancer cell killing in vitro / A. Roby, S. Erdogan, V.P. Torchilin // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2006. - V. 62. - P. 235-240.

169. Venema, F. Binding of porphyrins in cyclodextrin dimers / F. Vene-ma, A.E. Rowan, R.J.M. Nolte // J. Am. Chem. Soc. - 1996. - V. 118. - P. 257-258.

170. Schmidt, R. Effect of solvent dielectric properties on the spontaneous-emission rate constant of molecular singlet oxygen / R. Schmidt, E. Afshari // J. Phys. Chem. - 1990. - V. 94, N 10. - P. 4377-4378.

171. Венедиктов, Е.А. Эффективность генерации люминесценции син-глетного молекулярного кислорода порфиринами / Е.А. Венедиктов, А.А. Красновский (мл) // Журн. прикл. отектроск. - 1982. - Т. 36, № 1. -

C. 152-154.

172. Кикоин, И.К. Таблицы физических величин. Справочник. // Под ред. И.К. Кикоина. М.: Атомиздат, 1976. - 1008 с.

173. Березин, М.Б. Термохимия растворения комплексов Fe(III) и Mn(III) с природными порфиринами. // Журн. общей химии. - 2001. - Т. 71, В. 2. - С. 324-328.

174. Каримов, Д.Р. Оптимизация условий выделения хлорофиллов из крапивы двудомной (Urtica dioica l.) и спирулины (Spirulinaplatensis). / Д.Р. Каримов, В.В. Макаров, С.О. Кручин, Д.Б. Березин, Е. Желтова, А.И. Стрельников, А.В. Кустов // Химия растит. сырья. - 2014. - Т. 17, № 4. - С. 189-196.

175. Kustov, A.V. Solubility and thermodynamics of dissolution of 13,17-di-N-(2-aminoethyl)amide of deuteroporphyrin-IX in aqueous HCl and tetraoxalate buffer at 288-328 K. / A.V. Kustov, S.O. Kruchin, N.L. Smirno-va, D.B. Berezin // Macroheterocycles. - 2016. - V. 9, N 4. - P. 373-377.

176. Кручин, С.О. Синтез и физикохимия растворов метилфеофорбида а и производных дейтеропорфирина-IX и хлорина е6 с гидрофильными группами. / С.О. Кручин, А.В. Кустов, Д.Б. Березин // Тезисы докл. XI Всеросс. школы-конф. молод. ученых "Теоретич. и эксперимент. химия жидкофазных систем (Крестовские чтения). - Иваново, 2017 - с. 97.

177. Bastien, E. PAMAM G 4.5-Chlorin e6 dendrimeric nanoparticles for enhanced photodynamic effects / E. Bastien, R. Schneider, S. Hockbarth, D. Dumas, J. Jasniewski, B. Roder, L. Bezdetnaya, H.P. Lassalle // Photo-chem.Photobiol. Sci. - 2015. - V. 14. - P. 2203-2213.

178. Kustov, A.V. Synthesis and investigation of water-soluble chlorophyll pigments for antimicrobial photodynamic therapy / A.V. Kustov, D.V. Be-lykh, N.L. Smirnova,E.A. Venediktov, T.V. Kudayarova, S.O. Kruchin, I.S. Khudyaeva, D.B .Berezin // Dyes Pigments. - 2018. - V. 149. - P. 553-559.

179. Березин, Д.Б. Влияние среды на флуоресцентные характеристики, фото- и термоустойчивость собственно порфиринов различного строения / Д.Б. Березин, А.Е. Лихонина // Журн. общей химии. - 2018. - Т. 88, В. 10. - С. 1651-1658.

180. Mroz, P. Сell death pathways in photodynamic therapy of cancer / P. Mroz, A. Yaroslavsky, G.B. Kharkwal, M.R. Hamblin // Cancers. - 2011. -V. 3, N 2. - P. 2516-2539.

181. Кустов, А.В. Гидрофобные эффекты - структурные, термодинамические и прикладные аспекты. Достижения последних лет / А.В. Кустов. - М.: Красанд, 2013. - 224 c.

182. Лихонина, А.Е. Электропроводность растворов некоторых пор-фириноидов и катионных хлоринов в ДМФА и Н2О / А.Е. Лихонина, Л.Э. Шмуклер, А.В. Кустов, И.С. Худяева, Д.В. Белых, Ф.К. Моршнев, Н.В. Кукушкина, Д.Б. Березин // В сб. тезисов V Международн. конф. "Супрамолекулярные системы на поверхности раздела". - Туапсе, 2017. - c. 86.

183. Батов, Д.В. Агрегация катионных производных хлорина e6 в воде и водных растворах поливинилпирролидона / Д.В. Батов, А.В. Кустов, С.О. Кручин, В.В. Макаров, Д.Б. Березин // Журнал структ. химии. -2019. - Т. 60. - С. 443-448.

184. Harris, E.L.V. Protein purification methods: a practical approach / E.L.V. Harris, S. Angal // IRL Press at Oxford University Press: New York, 1989. - 261 p.

185. Mahmood, M.E. Effect of temperature changes on critical micelle concentration for tween series surfactant / M.E. Mahmood, D.A.F. Al-Koofee // Global J. Sc. Front. Res. Chem. - 2013. - V. 13, N 4. - P. 1-7.

186. Agostinis, P. Photodynamic therapy of cancer: an update / P. Agosti-nis, K. Berg, K.A. Cengel, T.H. Foster, A.W. Girotti, S.O. Gollnick, S.T. Hahn, M.R. Hamblin, A. Juzeniene, D. Kessel, M. Korbelik, J. Moan, P. Mroz, D. Nowis, J. Piette, B.C. Wilson, J. Golab // CA Cancer J. Clin. -2011. - V. 61. - P. 250-281.

187. Smith, D. A. Pharmacokinetics and metabolism on drug design / D.A. Smith, H. Van de Waterbeemd, D.K. Walker, R. Mannhold, H. Kubinyi, H. Timmerman // In: Methods and principles in medicinal chemistry. / Ed. by R.

Mannhold, H. Kubinyi, H. Timmerman. - Weinheim: Wiley - VCH Verlag, 2001. - 141 p.

188. Kustov, A.V. New photosensitizers developed on a methylpheophor-bide a platform for photodynamic therapy: synthesis, singlet oxygen generation and modeling of passive membrane transport / A.V. Kustov, D.V. Belykh, O.M. Startseva, S.O. Kruchin // Pharm. Anal. Acta. - 2016. - V. 7, N 5. - P. 1000480.

189. Robinson, R.A. Electrolyte solutions. The measurement and interpretation of conductance, chemical potential and diffusion in solutions of simple electrolytes / R.A. Robinson, R.H. Stokes // 2nd ed. - London: Butterworths Scient. Publ., 1959. - 559 p.

190. Hamblin, M.R. Polycationic photosensitizer conjugates: effects of chain length and Gram classification on the photodynamic inactivation of bacteria / M.R. Hamblin, D.A. O'Donnell, N. Murthy, K. Rajagopalan, N. Michaud, M.E. Sherwood, T. Hasan // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. -V. 49, N 6. - P. 941-951.

191. Drulis, Z. Bactericidal effects of the Fotolon (chlorin e6) on Gram-negative and Gram-positive strains isolated from wound infections / Z. Drulis, A. Bednarkiewicz, G. Bugla, W. Strçk, W. Doroszkiewicz // Adv. Clin. Exp. Med. - 2006. - V. 15, N 2. - P. 279-283.

Приложение А

Таблица А1. Результаты экстракции и выходы модифицированных производных хлорофилла а (или их смесей а+Ь) из

экстрактов растительного сырья при 323.15 К.

№ Растительное сырье (50 г) Раств-ль (250 мл) Время обр., ч Ультразвук (70 Вт) Криообработка жидким азотом Перемешивание Выход феофитина, мг Выход метилфеофорбида (соед. 7), мг

ротационный испаритель механическая мешалка

1 Spirulina (Китай) EtOH 1 - - + - - 347 (0.69%)

2 Spirulina (Китай) EtOH 1 + - - - 283 (0.57%) 260 (0.52%)

3 Spirulina (Китай) EtOH 1 + (120 Вт) - - - 350 (0.70%) 245 (0.49%)

4 Spirulina (Китай) EtOH 1 + - - + 526 (1.05%) 422 (0.84%)

5 Spirulina (Китай) EtOH + - - + 276 (0.55%) 226 (0.45%)

6 Spirulina (Китай) EtOH 1 + + - + - 277 (0.55%)

7 Spirulina (Китай) Ме2СО 1 - - + - 155 (0.31%)

8 Spirulina (Китай) Ме2СО 1 + - - - 165 (0.33%)

9 Spirulina (Китай) Ме2СО 1 + - + - 189 (0.38%)

10 Spirulina (Китай) Ме2СО 1 + + + - 393 (0.79%)

11 Spirulina (Германия) EtOH 1 + - - - 415 (0.83%)

12 Spirulina (Германия) EtOH 1 - - + - 477 (0.95%)

13 Spirulina (Германия) EtOH 1 + - + - 617 (1.23%)

14 Spirulina (Германия) EtOH 1 + + + - 522 (1.04%)

15 Urtica dioica L. (свежее сырьё) EtOH 1 - - + - 425 (0.85%) 272 (0.54%)

16 Urtica dioica L. (через 2 недели) EtOH 1 - - + - 415 (0.83%) 282 (0.56%)

17 Urtica dioica L EtOH 1 + - - - 273 (0.55%) 185 (0.37%)

18 Urtica dioica L EtOH 1 - - - + 453 (0.91%) 286 (0.57%)

19 Urtica dioica L EtOH 1 + - - + - 427 (0.85%)

20 Urtica dioica L EtOH 1 + + - + - 339 (0.68%)

21 Urtica dioica L Ме2СО 1 - - + - 319 (0.64%)

22 Urtica dioica L Ме2СО 1 + - - - 229 (0.46%)

23 Urtica dioica L Ме2СО 1 + - + - 363 (0.73%)

24 Urtica dioica L Ме2СО 1 + + + - 401 (0.80%)

( /

I I и in | \ Ik 1 Л 1 ,J loijU wL ,

.......... ..... П ...... 1.fflCffl®55 0.9 90 to: 43 10133 ГОЗ 2.0 64 3 СЕЗЯВ f310378 4 OS 64 291BE 17 1.1306 1.0134

10 0 9 0 SO 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 00 -1 0 -2 0

Рисунок А1. 1Н ЯМР-спектр феофорбида а 17(3)-метилового эфира (метилфеофор-бида а, 7) в CDCI3.

ISUCT MALDI TOF MS Matrix: DHB

Data: 2-DHB-0001.M22[c] 28 May 2019 15:11 Cal: tof 15 Oct 2014 13:33

Shimadzu Biotech Axima Confidence 2.9.3.20110624: Mode Reflectron, Power: 70, Blanked, P.Ext. @ 600 (bin 58) %Int. 193 mV[sum= 77765 mV] Profiles 1-403 Smooth Av 5 -Baseline 20

100 90 80 70 60 50 40 30 20

10 0

606.7965{r2351}

607.8234{r2227}

ulL

8552{r2104}

7{r2

256}

7{r2063}

1[c].

6

6.8

300

400

500

600

700

800

900

1000

1200

Рисунок А2. Масс-спектр (MALDI-TOF) феофорбида а 17(3)-метилового эфира (ме-тилфеофорбида а, соед. 7).

Рисунок А3. !Н ЯМР-спектр диметилового эфира дейтеропорфирина-1Х (соед. 2) в СБС1з.

Рисунок А4. Масс-спектр (МАЬБ1-Т0Е) диметилового эфира дейтеропорфирина-IX (соед. 2).

Рисунок А5. 1Н ЯМР-спектр 13(3),17(3)-бис-(^(2-амшоэтил)амида дейтеропорфи-рина-IX (соед. 15) в 10% D2SO4 - D2O.

Рисунок А6. Масс-спектр (MALDI-TOF) 13(3),17(3)-бис-(^(2-аминоэтил)амида дей-теропорфирина-IX (соед. 15).

Рисунок А7. 1Н ЯМР-спектр 13(3),17(3)-бис-^(2^'^'-диметиламиноэтил)амида дейтеропорфирина-IX (соед. 1б) в CDCU.

Рисунок А8. Масс-спектр (MALDI-TOF) 13(3),17(3)-6uc-N-(2-N',N'-диметиламиноэтил)амида дейтеропорфирина-IX (соед. 1б).

Рисунок A9. 1Н ЯМР-спектр 13(3),17(3)-бис^-(2^'^'^'-триметиламмоний эти-лиодид)амида дейтеропорфирина-IX (соед. 1?) в МеОН^4.

Рисунок A10. Масс-спектр (MALDI-TOF) 13(3),17(3)-6uc-N-(2-N',N',N'-триметиламмонийэтилиодид)амида дейтеропорфирина-IX (соед. 1?).

понт 1 0642 1 0463 OSBFSSSST 102SS102 1 CI3B52 ЯЖШИПЕ 40838 6 0636 0 97831753

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-

PPM 9.0 8.0 70 6.0 50 4.0 3.0 2.0 1.0 00 -1.0 -2 0

Рисунок А11. 1Н ЯМР-спектр 13(1)-^метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина е6 (соед. 6) в CDCU.

ISUCT MALDI TOF MS Matrix: DHB

Data: 1-DHB-0001.L22[c] 28 May 2019 15:04 Cal: tof 15 Oct 2014 13:33 Shimadzu Biotech Axima Confidence 2.9.3.20110624: Mode Reflectron, Power: 75, Blanked, P.Ext. @ 650 (bin 58) %Int 130 mV[sum= 35242 mV] Profiles 1-271 Smooth Av 5 -Baseline 20

100 90 80 70 60 50 40 30 20

Рисунок А12. Масс-спектр (MALDI-TOF) 13(1)-^метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина е6 (соед. 6).

К 11 У ! 1.. I

1 7 1 Г

1.СШ 9087 1« 284 1.0^ 36 0.9 з14 0.9 л© 562 1.М ВИД 2ИВВЕЕ 01022® >72.0 247 6318 239 1.0 474 ЮС 46

=>РМ 10.0 9.0 а.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 -1.0 -2.0

Рисунок А13. 1Н ЯМР-спектр 3(1),3(2)-бис-(N,N-диметиламинометил)-хлорина е6 13(1)^-метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира (соед. 18) в CDClз.

Рисунок А14. 1Н ЯМР-спектр 3(1),3(2)-бис-(^^^триметиламмоний-метилиодида)-13(1)-^метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина е6 (соед. 19) в CDClз.

Рисунок А15. Масс-спектр (МЛЬШ-ТОБ) 3(1),3(2)-бис-(Ы,Ы,Ы-триметиламмонийметилиодида)-13(1)-Ы-метиламида-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина ев (соед. 19).

Приложение Б

Таблица Б1. Экспериментальные характеристики термодеструкции для соед. 17 и 19.

Этапы Тн, К Тм, К Тк, К Аш, % Тн, К Тм, К Тк, К Аш, %

термодеструкции Первый этап Второй этап

соед. 17 533.4 553.2 585.2 50.15 - - - -

соед. 19 457.0 477.0 495.1 24.03 538.4 552.9 575.2 28.84

Примечание, Тн, Тм, Тк - температуры начала, максимальной скорости убыли массы и конца

этапа разложения; Аш, % убыль массы в ходе этапа разложения

Таблица Б2. Экспериментальные значения кривых титрования водных растворов соед. 17,19 (да=7.3 10"6 моль/кг) раствором Твин 80.

соед. 17 соед. 19

ШТвин 80, моль/кг А410 нм, отн. ед. ШТвин 80, моль/кг А407 нм, отн. ед

0 0.05 0 0.545

3.6910-5 0.085 0.0073 0.657

7.3810-5 0.105 0.005475 0.655

1.0110-4 0.115 0.00438 0.652

1.28 10-4 0.121 0.00365 0.649

1.8110-4 0.131 0.0031 0.645

2.3510-4 0.133 0.00219 0.641

2.8910-4 0.134 0.00146 0.635

3.43 10-4 0.135 0.001095 0.626

3.9710-4 0.136 0.00073 0.614

4.5010-4 0.137 0.000584 0.596

5.1410-4 0.137 0.000438 0.583

5.5110-4 0.137 0.000292 0.566

Таблица Б3. Зависимость динамической вязкости ^ (Па с) водного раствора Твин 80 от концентрации и температуры.

ШТвин 80,

моль/кг

ц, Пас

ШТвин 80,

моль/кг

ц, Пас

ШТвин 80,

моль/кг

ц, Пас

298 К

1.510-5 5.0210-4 0.00196 0.0073

0.83541 0.83787 0.83498 0.84295

308 К 1.510-5 0.67048 5.0210-4 0.67866 0.00196 0.67383 0.0073 0.69407

318 К 1.510-5 0.54181 5.0210-4 0.54313 0.00196 0.549 0.0073 0.5598

Таблица Б4. Зависимость интенсивности флуоресценции ФС в растворах Твин 80 от концентрации иодида калия.

соед. 17,

mтвин 80=6.5 10"5 моль/кг

соед. 19,

mтвин 80=6.6 10-5 моль/кг

соед. 19

mтвин 80 = 6.610-3 моль/кг

m(KI), моль/кг F, отн. ед m(KI), моль/кг F, отн. ед m(KI), моль/кг F, отн. ед

0 71.48 0 159.58 0 319.90

0.073 45.12 0.073 100.16 0.073 256.18

0.143 35.84 0.143 77.46 0.143 225.73

0.209 27.84 0.209 60.93 0.209 197.72

0.273 22.92 0.273 51.65 0.273 181.37

0.333 17.64 0.333 43.80 0.333 167.41

0.391 13.36 0.391 39.44 0.391 155.59

0.447 13.54 0.447 34.59 0.501 140.55

0.551 11.21 0.551 29.50 0.601 125.73

0.647 8.92 0.647 25.04 0.692 116.19

0.736 7.58 0.736 25.27 0.778 106.90

0.895 6.36 0.818 22.03 0.931 95.49

1.033 5.55 0.966 19.04 1.066 86.78

1.154 4.47 1.095 1.209 16.49 16.61

Таблица Б5. Экспериментальные значения коэффициентов межфазного распределения соед. 15,17,19 в системе октанол-1 - фосфатный буфер в интервале температур 288.15 - 328.15 К.

Температура, К P (соед. 15) P (соед. 17) P (соед. 19)

298.15 3.79±0.33 0.25±0.03 1.04±0.02

308.15 6.84±0.40 0.14±0.07 1.36±0.03

318.15 9.21±0.34 0.11±0.015 1.61±0.03

а Погрешности здесь и далее представлены в виде удвоенных стандартных отклонений

Таблица Б6. Динамическое рассеяние света в водных растворах Твин 80.

ШТвин 80 - 1.5 10-5 моль/кг ШТвин 80 =2 10-3 моль/кг ШТвин 80 =5 10-4 моль/кг

нм I, % нм I, % нм I, %

4.849 0 4.849 0 4.849 0

5.615 0 5.615 1.7 5.615 0.8

6.503 0 6.503 8.3 6.503 7.4

7.531 12.5 7.531 16.1 7.531 16

8.721 22.7 8.721 20.3 8.721 21.1

10.1 18.7 10.1 18.4 10.1 19.6

11.7 1.9 11.7 11.5 11.7 12.6

13.54 0 13.54 3.9 13.54 4.5

15.69 0 15.69 0 15.69 0

18.17 0 18.17 0 18.17 0

Таблица Б7. Распределение агрегатов по размеру в водном растворе: соед. 17, ш фс = 0.0175 ммоль/кг, соед. 19, Шфс = 0.789 ммоль/кг.

соед. 17 соед. 19

нм I, % нм I, %

28.21 0 43.82 0

32.67 0 50.75 0

37.84 0 58.77 0.2

43.82 0 68.06 0.9

91.28 0 78.82 2.1

105.7 0 91.28 3.7

122.4 0 105.7 5.5

141.8 0 122.4 7.3

164.2 0.2 141.8 8.8

190.1 3 164.2 9.8

220.2 8 190.1 10.4

255 13.3 220.2 10.4

295.3 17 255 9.8

342 17.8 295.3 8.8

396.1 15.6 342 7.4

458.7 11.2 396.1 5.8

531.2 6.1 458.7 4.2

615.1 2 531.2 2.7

712.4 0 615.1 1.5

825 0 712.4 0.7

955.4 0 825 0.2

1106 0 955.4 0

43.82 0 1106 0

Таблица Б8. Экспериментальные значения растворимости соед. 15 в 0.01 М растворе HCl и 0.05 М тетраоксалатном буфере в интервале температур 288.15 - 328.15 K.

Температура, К т10"5моль/кг (HCl) т10"5моль/кг (буфер)

288.15 11.32±0.06 13.26±0.02