Исследования по разработке и стандартизации новых фармацевтических композиций с природным кальция карбонатом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Большакова, Анастасия Евгеньевна

• Большакова, Анастасия Евгеньевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Большакова, Анастасия Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОИСК КОМПОНЕНТОВ ДЛЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ И ФОСФОРА (обзор литературы)

1.1. Метаболизм основных процессов в костной ткани, определяющих основные классы препаратов для профилактики и лечения заболеваний в соединительной и костной ткани

1.1.1. Состав костной ткани

1.1.2. Гистологический аспект структуры костной ткани

1.1.3. Маркеры метаболизма костной ткани

1.1.4. Фармакотерапия заболеваний костной ткани

Выводы по разделу 1.1:

1.2. Лекарственные средства из группы препаратов кальция для профилактики и лечения заболеваний костной ткани

1.2.1. Основные препараты соединений кальция

1.2.2. Биоусвояемость препаратов кальция

1.2.3. Повышение биоусвояемости методами нанотехнологий

1.2.4. Препараты антирезорбтивного действия, полученные по принципу замещения кальция

1.2.5. Специфика препаратов кальция из природных источников

Выводы по разделу 1.2:

1.3. Основные фосфорсодержащие препараты для профилактики и лечения остеопороза

1.3.1. Исторический аспект применения фосфорных соединений

1.3.2. Бисфосфонаты

Вывод по разделу 1.3:

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты, материалы и методы исследования

2.2. Изготовление суспензионных лекарственных форм с природным кальция карбонатом

2.2.1. Действующие и вспомогательные вещества, составы и технология изготовления суспензий

2.2.2. Методы контроля качества Мицеллата

2.3. Медико-биологические исследования суспензионных лекарственных форм с природным кальция карбонатом

2.3.1. Изучение ремоделирующего действия суспензии «Мицеостин» на модели искусственных травматических дефектов нижней челюсти у кроликов

2.3.2. Изучение ремоделирующего действия суспензии «Мицефосфон» на модели глюкокортикоидного остеопороза

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Свойства суспензии природного кальция карбоната - «Мицеллата» и комбинированного препарата «Мицеостин» на его основе

3.1.1.Физико-химические свойства суспензии природного кальция карбоната - Мицеллата

3.1.2. Фармацевтическая композиция «Мицеостин» и ее биологическая активность

3.2. Разработка и исследование комбинированного препарата кальция и фосфора для профилактики и лечения остеопороза

3.2.1. Физико-химические свойства димефосфона и обоснование состава фармацевтической композиции «Мицефосфон»

3.2.2. Специфическое ремоделирующее действие на костную ткань суспензии «Мицефосфон»

3.3. Разработка методов качественного и количественного анализа компонентов в комбинированных фармацевтических композициях

3.3.1. Анализ гиалуроновой кислоты

3.3.2. Установление подлинности и количественного определения компонентов суспензии

3.3.3. Разработка спецификации и норм качества разработанных комбинированных препаратов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Проект ФСП Мицеостин суспензия для внутреннего

применения

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Проект ФСП Мицефосфон суспензия для внутреннего

применения

ПРИЛОЖЕНИЕ В Документы о доклинических исследованиях, проведенных

в ЦНИЛ НижГМА

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Акт внедрения результатов диссертационной работы в

учебный процесс

ПРИЛОЖЕНИЕ Д Акт о внедрении результатов диссертационной работы в ООО «Славянская аптека»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ДМФ - димефосфон

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия ЛП - лекарственный препарат ЛС - лекарственное средство ЛФ - лекарственная форма

СХПЭЭ - спектроскопия характеристических потерь энергии электронов

УФ-спектроскопия - ультрафиолетовая спектроскопия ЭМ - электронная микроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования по разработке и стандартизации новых фармацевтических композиций с природным кальция карбонатом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Современная экологическая обстановка и образ жизни обусловливают мировую тенденцию к увеличению поражений костной ткани - остеопении, остеопороз и частота переломов (ВОЗ, 2008). Причинами заболеваний костной ткани являются нарушение баланса микро-и макроэлементов в воде и пище, изменение гомеостаза кальция (Heaney R.P., 1965) и метаболизма витамина D (Дамбахер М.А., 1996), стрессы (Paradopulos I.S., 1997), гиподинамия (Красных И.Г., 1969), ацидоз (Lindsay D.W., Dempster R., 1993), а также возрастные изменения костной ткани (Суслов Е.И., 1975), эстрогенная недостаточность (Notario А., 1987) и глюкокортикостероидная терапия (Ринге И.Д., 1991). Для лечения этих заболеваний традиционно используют препараты кальция, витамины группы D, бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых гормонов, кальцитонины и соли стронция с органическими кислотами, причем препараты кальция обязательны при любых комбинациях (Heaney, 2011). В свою очередь, эффективность лечения заболеваний костной ткани возрастает при комплексном введении гетерополисахаридов (хондроитинсульфаты, гиалуронаты) и соединений фосфора. Роль полисахаридов заключается в связывании катионов кальция и фосфат-анионов в комплекс с коллагеном (Fleisch, Neuman, 1961; Wahl, Czernuszka, 2006), контролирующим формирование костной ткани в остеобластах (Gleeson, 1992; Garnero, 2006). В результате многочисленных исследований установлено повышение биоусвояемости кальция при его нахождении в лекарственной форме (ЛФ) в ионизованном состоянии (Nordin, 2011). Для коррекции метаболизма фосфора при остеопорозе и остеопениях препаратами выбора являются лекарственные средства из класса бисфосфонатов, которые независимо от механизма действия регулируют метаболизм в костной ткани на тканевом, клеточном и молекулярном уровнях (Rodan, 1996, Graham, 2007). Недостатками бисфосфонатов являются побочные эффекты (Diel, 2010) и их несовместимость с ионами кальция в ЛФ. На фармацевтическом рынке

чрезвычайно мало комбинированных препаратов кальция и фосфора («Остеогенон», «Алфлутоп», «Остеомед» и др.), и, соответственно, отсутствует практический опыт анализа основных компонентов и стандартизации лекарственных средств.

Таким образом, разработка комбинированного препарата для профилактики и лечения заболеваний костной ткани, исследование его свойств и стандартизация методов анализа компонентов в сложной ЛФ являются актуальной задачей медицины и фармации.

Цель работы и основные задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка и стандартизация новых комбинированных фармацевтических композиций кальция и фосфора на основе водной суспензии природного кальция карбоната для профилактики и лечения заболеваний костной ткани.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) исследование коллоидно-химических свойств Мицеллат на основе природного кальция карбоната;

2) разработка методов анализа и контроля качества природного кальция карбоната в суспензии Мицеллат;

3) исследование специфического ремоделирующего действия суспензии кальция карбоната в ветеринарии;

4) обоснование использования эндогенного полисахарида в качестве стабилизатора Мицеллата и разработка методов качественного и количественного анализа полисахарида, их стандартизация в комбинированных суспензиях;

5) разработка новой комбинированной фармацевтической композиции для профилактики заболеваний и репарации костной ткани, апробация состава на модели искусственного травматического дефекта;

6) разработка новой комбинированной фармацевтической композиции для профилактики заболеваний и ремоделирования костной ткани, апробация состава на модели глюкокортикостероидного остеопороза;

7) установление нормативов качества всех компонентов для спецификации новых лекарственных средств.

Научная новизна

• Впервые предложен комплекс методов оценки коллоидно-химических свойств природного кальция карбоната в суспензии: методы просвечивающей электронной микроскопии, дифракции электронов и спектроскопии характеристических потерь энергии электронов для элементного анализа, седиментационного анализа и адсорбционного титрования катионным индикатором, которые могут быть использованы для контроля качества в суспензионных лекарственных препаратах кальция.

• Установлена возможность получения устойчивых водных суспензий природного кальция карбоната стабилизацией натрия гиалуронатом. Основными критериями качества суспензии является присутствие наноразмерных кластеров (1-100 нм) на поверхности частиц кальция и условная плотность отрицательного заряда (не менее 0,11±0,05 мкмоль/г).

• Впервые разработана фармацевтическая композиция в виде стабилизированной натрия гиалуронатом суспензии природного кальция карбоната, которая дополнительно содержит фосфорсодержащий метаболический препарат широкого спектра действия - диметиловый эфир 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты (димефосфон). В эксперименте на животных продемонстрирована эффективность специфического ремоделирующего костную ткань действия.

• ИК- и УФ-спектральными исследованиями показано хемосорбционное взаимодействие димефосфона с ионами кальция на поверхности частиц мицелл с образованием кальциевых солей диметилового эфира 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты.

• Выявлены условия унифицированной пробоподготовки образцов фармацевтических суспензий для ВЭЖХ, фотоколориметрического, гравиметрического и трилонометрического анализа метилпарабена, соединений фосфора, натрия гиалуроната, фруктозы, кальция и магния.

Практическая значимость. В результате проведения научных

исследований созданы предпосылки для расширения ассортимента

комбинированных лекарственных средств на основе природного кальция

карбоната и фосфора для профилактики и лечения заболеваний костной

8

ткани. Разработаны и запатентованы составы фармацевтических композиций, стимулирующих регенерацию костной ткани, в виде суспензий -«Мицеостин» (патент РФ № 2444365) и «Мицефосфон» (патент РФ № 2442592); оформлены международные заявки на изобретение (№ РСТЖШО11/000913 и № РСТЖШО 11/000914 соответственно), на которые получены положительные решения. Оптимальные составы суспензий «Мицеостин» и «Мицефосфон» могут быть использованы для профилактики остеопений, в частности остеопороза.

Разработанные методики определения подлинности (элементный анализ, седиментационные характеристики, оценка заряда суспензии) и доброкачественности (примеси железа, меди, марганца) суспензии природного кальция карбоната, предложенные стандартизованные методики количественного определения натрия гиалуроната и фруктозы (спектроскопия), кальция (гравиметрия), унифицируемая ВЭЖХ-методика метилпарабена по принципу «введено-найдено» могут быть использованы в специализированной контрольно-аналитической лаборатории.

Результаты исследований использованы при подготовке проектов нормативной документации - ФСП «Мицеостин, суспензия для внутреннего применения» и ФСП «Мицефосфон, суспензия для внутреннего применения» (ООО «Славянская аптека»).

Практическая значимость результатов проведенных исследований подтверждена актами о внедрении (приложение): ООО «Славянская аптека» (от 20.11.2012 г.), на кафедре «Фармацевтической химии и фармакогнозии» ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России (от 17.01.2013 г.) и на отделении «Фармация» ГБОУ СПО НО «Нижегородский медицинский колледж» (от 15.01.2013 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России (№ государственной регистрации 01201063248) по научной проблеме «Разработка и исследование новых лекарственных средств на основе природных и синтетических веществ».

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты исследований коллоидно-химических свойств Мицеллата на основе природного кальция карбоната и разработки методов контроля суспензии.

2. Результаты исследований по стабилизации натрия гиалуронатом Мицеллата и разработки методов качественного и количественного анализа полисахарида.

3. Исследования по разработке новых комбинированных фармацевтических композиций для профилактики заболеваний и репарации костной ткани, апробация составов в экспериментах на животных.

4. Результаты по установлению нормативов качества всех компонентов и стандартизация новых лекарственных средств.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на VI международном симпозиуме «Экология человека и медико-биологическая безопасность населения» (Греция, Салоники, 2010), X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2011), 16-й Нижегородской сессии молодых ученых (естественно-научные дисциплины) («Красный плес», 2011), III съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Актуальные проблемы ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации» (Санкт-Петербург, 2011), VII международном симпозиуме «Экология человека и медико-биологическая безопасность населения» (Испания, Мурсия, 2011), Всероссийской молодежной научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: актуальные проблемы и вопросы безопасности» (Казань, 2012).

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 10 научных работах, из них: 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 2 патента РФ на изобретение; 2 международные заявки, на которые имеются положительные решения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 165 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 23 рисунка. Список цитируемой литературы включает 145 ссылок, в том числе 83

10

иностранных, 12 интернет ресурсов. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и приложений.

Первая глава посвящена обзору литературы по современному состоянию исследований фармакотерапии остеопороза и научному обоснованию целесообразности создания комбинированных лекарственных средств кальция и фосфора. В главе 2 дана характеристика объектов и методов исследования. В 3-ей главе представлены экспериментальные данные и обсуждены результаты собственных исследований. В приложение вынесены проекты фармакопейных статей на разработанные композиции, отчёты доклинических испытаний и акты внедрения результатов работы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Большакова, Анастасия Евгеньевна

выводы

1. Исследованы коллоидно-химические свойства суспензии природного кальция карбоната, такие как размер частиц (от 1 до 100 нм), фазовый состав (98% кальция карбоната и 2% органических примесей), условная плотность отрицательного заряда (не менее 0,11±0,05 мкмоль/г).

2. Разработаны методы анализа для контроля качества суспензии Мицеллат, стандартизован метод количественного определения кальция карбоната по осаждению оксалата и содержания примесей (магния, марганца, меди и железа) методом атомно-абсорбционной спектрометрии, а также оценки условной плотности отрицательного заряда адсорбционным титрованием катионным индикатором.

3. В эксперименте на животных (бройлеры, куры-несушки, молочные поросята, телята, собаки) доказано специфическое ремоделирующее действие 5-7% водной суспензии кальция карбоната («Алексанат-Зоо») на костную ткань.

4. Показана эффективность использования натрия гиалуроната в качестве стабилизатора суспензий природного кальция карбоната. Разработана методика качественного и количественного анализа натрия гиалуроната в присутствии природного подсластителя - фруктозы на основе фотоколориметрического метода В1зсЬе.

5. Разработан состав фармацевтической композиции «Мицеостин», содержащей 5% водную суспензию кальция карбоната, натрия гиалуронат, натрия гидрофосфат и калия дигидрофосфат как источники фосфат-ионов. Ремоделирующее действие на костную ткань «Мицеостина» доказано в эксперименте на кроликах.

6. Разработан состав фармацевтической композиции «Мицефосфон», содержащий 5% водную суспензию кальция карбоната, димефосфон и натрия гиалуронат, эффективность действия которого доказана на модели глюкокортикоидного остеопороза на крысах. Положительный эффект действия димефосфона обусловлен хемосорбционным его связыванием с поверхностью частиц кальция карбоната.

7. Разработаны методы идентификации, количественного содержания основных и вспомогательных веществ в новых лекарственных средствах, а также разработаны спецификации и нормы качества фармацевтических композиций «Мицеостин» и «Мицефосфон».

Автор выражает глубокую признательность ООО «Славянская аптека» и ООО «СОЗИДАТЕЛЬ» за финансовую поддержку исследований и лично И.П. Пьянзиной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Большакова, Анастасия Евгеньевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аладышева Ж.И., Белячев В.В., Береговых В.В. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик // Фармация. №7. 2008. С. 9-14.

2. Алимарин И.П., Фрид Б.И. Количественный микрохимический анализ минералов и руд. Практическое руководство. М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы. 1961. 401 с.

3. Аналитическая химия фосфора / Под ред. Ляликова Ю.С. М.: Наука, 1974. 111 с.

4. Аспарагинат кальция / Федеральный реестр БАД (Реестр БАДов, прошедших государственную регистрацию от 20-02-2012). URL: http://obad.ru/registrbad?title_op=word&title=%D0%BA%D0%B0%D0% BB%D 1 %8C%D 1 %86%D0%B8 (дата обращения: 05.11.2012).

5. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Хим— фармац. журнал. 2003. Т. 37, № 3. С. 32-34.

6. Бойтон P.C. Химия и технология извести. М.: Издательство литературы по строительству. 1972. 240 с.

7. Булатов В.П., Студенцова И.А. Влияние димефосфона на структуру костей на модели рахита у крыс // Современные методы исследования в клинике и эксперименте. Казань. 1997. Ч. 1. С. 23-24.

8. Булатов МИ., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия. 1986. 432 с.

9. Бурнашева З.А. Эффективность димефосфона при моделировании лекарственного остеопороза / З.А. Бурнашева, Л.Е. Зиганшина, А.П. Гайбарян, И.Х. Валеева, С.Н. Савельева, B.C. Валиев, И.Г. Салихов // Современные методы исследования в клинике и эксперименте. Казань. 1997. Ч. 1.С. 24-25.

10. Визель А.О., Гараев P.C. Новый аспект фармакологического подхода

к соединениям фосфора. Димефосфон. Казань: Издательство «Печать-Сервис-XXI век». 2011. 189 с.

11. Вишневский Ю.Б. О функциональном состоянии печени при гипервитаминозе Д2 у детей // Педиатрия. 1970. №1. С. 75.

12. Гистология. Учебник / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002. 672 с.

13. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности, Введ. 1977.01.01, Государственный комитет СССР по стандартам, Москва (1976), 2 с. URL: http://vsegost.com/Catalog/10/1048.shtml (дата обращения: 14.11.2011).

14. ГОСТ 23260.5-78 Мрамор. Метод определения содержания фосфора. 18-20 с. URL: http://vsegost.com/Catalog/40/40353.shtml (дата обращения: 15.02.2011).

15. ГОСТ Р ИСО 5725-2002 (в 6 частях) «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений». М.: Госстандарт России. URL: http://www.gosthelp.ru/gost/gost2995.html (дата обращения: 17.07.2012).

16. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. II. Общие и частные фармакопейные статьи. Минск: Минский государственный ПТК полиграфии им. В. Хоружей. 2007. 471 с.

17. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. III. Контроль качества фармацевтических субстанций. Минск: Минский государственный ПТК полиграфии им. В. Хоружей. 2009. 728 с.

18. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. Первое издание. Алматы: Издательский дом «Жибек жолы». 2008. Т. 1. 592 с. и 2009. Т. 2. 804 с.

19. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII. М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». 2008. Ч. 1. 704 с.

20. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII. М.:

Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». 2010. Ч. 2. 502 с.

21. Государственная Фармакопея СССР X. - М.: Медицина. 1968. 1079 с.

22. Граник В.Г.Основы медицинской химии. Учебник. М.: Вузовская книга. 2001. 384 с.

23. Гринвуд Н. Химия элементов. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2008. т. 2. 670 с.

24. Ермаченко Л.А., Ермаченко В.М. Атомно-абсорбционный анализ с графитовой печью / Под ред. Л.Г. Подуновой. М.: ПАИМС. 1999. 220 с.

25. Казимирко В.К. Инволюционный остеоартроз и остеопороз / В.К. Казимирко, В.Н. Коваленко, В.В. Флегонтова. Донецк: Издатель Заславский А.Ю. 2011. 724 с.

26. Кнунянц И.Л. (гл. ред.) Химический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия. 1983. 788 с.

27. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия / Под ред. П.Д. Решетова, Т.И. Соркиной. М.: Мир. 2000. 469 с.

28. Котельников Г.П., Булгакова C.B. Остеопороз: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 512 с.

29. Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально-экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. 2000. № 1. С. 35-39.

30. Марова Е.И. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. №1. С. 8-12.

31. Марченко 3. Методы спектрофотометрии в УФ и видимой областях в неорганическом анализе (Методы в химии). М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2007. 711 е..

32. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ»; СПб.: Невский диалект. 2002. 384 с.

33. Машковский М.Д. Лекарственные средства / Пособие для врачей. 15-е издание. Справочник. М.: Новая Волна. 2009. 1164 с.

34. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке / Под ред. А.Е. Браунштейна, JIM. Гинодмана, Е.С. Северина. М.: Мир. 1980. Том 1. 408 с.

35. Насонов E.JI. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза // Русский Медицинский Журнал. 1997. № 5. С. 978-982.

36. Олейников Д.Н., Танхаева JI.M. Исследование колориметрической реакции фруктозы с резорцином в зависимости от условий ее проведения // Химия растительного сырья. 2008. №2. С. 69-74.

37. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 272 с. (Серия «Клинические рекомендации»)

38. Патологическая физиология : Учебник для медицинских вузов / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова. М.: Триада-Х. 2000. 607 с.

39. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. Казань. 2001.376 с.

40. Плец В.М. Органические соединения фосфора М.: Оборонгиз. 1940. 336 с.

41. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

42. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: МедиаСфера. 2002.312 с.

43. РЛС. Электронная энциклопедия лекарств. URL: http://www.rlsnet.ru/ (дата обращения: 15.05.2012).

44. Рожинская Л .Я. Бивалос (стронция ранелат) - инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза // Фарматека. 2007. №7. С. 10-15.

45. Рожинская Л.Я. Исследование эффективности и безопасности терапии терипаратидом (Форстео) в течение 1 года при

постменопаузальном остеопорозе / Л.Я. Рожинская, С.Д. Арапова, Л.К. Дзеранова// Остеопороз и остеопатии. 2006. Т. 2. С. 6-12.

46. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. М.: Издательство «Спорт и Культура -2000». 2007. 192 с.

47. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина. 2005. сс. 41-47, 763-774.

48. Сарафанова Л.А. Пищевые добавки (энциклопеция) / Энциклопедия. 2-е изд. СПб: ГИОРД. 2004. 809 с.

49. Сендел Е. Колориметрические методы определения следов металлов. М.: Мир. 1964. 899 с.

50. Стогов М.В. Влияние препарата «Мицеллат» на биохимические показатели сыворотки крови животных при лечении экспериментальных переломов / М.В. Стогов, М.А. Степанов, Н.В. Тушина, Е.А. Ткачук // Мат. российской конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Челябинск. 2009. С 160-161.

51. Стрелков Н.С. Биоусвояемая форма кальция глюконата / Н.С. Стрелков, Г.Н. Коныгин, В.В. Поздеев, П.И. Максимов // Нанотехника. 2007. № 2. С. 69-72.

52. Уайт А. Основы биохимии: В 3 т. / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман. М.: Мир. 1981. Т. 3. 726 с.

53. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XI. М.: «Эхо», 2010. 944 с.

54. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

55. Фомичев Ю.П. Влияние комплекса биоэлементов (Са, М§, Бе, Zn) в мицеллярной форме отдельно и в сочетании с биокремнийорганическим препаратом на клинико-физиологическое состояние организма поросят в подсосный период выращивания / Ю.П. Фомичев, И.С. Паймерова,

З.А. Нетеча, P.B. Клейменов, И.П. Пьянзина // Вестник Оренбургского государственного университета. 2009. № 6. С. 395-398.

56. Фомичев Ю.П. Применение препарата «Алексанат-Зоо» для повышения продуктивности и жизнеспособности животных и птицы (методические рекомендации) / Ю.П. Фомичев, И.С. Паймерова, И.П. Пьянзина, JI.A. Никанова, Р.В. Клейменов, В.Ф. Гвоздь, Т.В. Егорова, A.A. Торжков, С.А. Малютин, Г.Ю. Князькин, Н.Д. Гуденко // Институт повышения квалификации и профессиональной переподготовки работников животноводства и ветеринарии ФГОУ ВПО МГАВМиБ. п. Дубровицы. 2010.38 с.

57. Фомичев Ю.П. Разработка и использование в питании животных минеральных препаратов в мицеллярной форме / Ю.П. Фомичев, И.С. Паймерова, В.Ф. Гвоздь, Р.В. Клейменов, И.П. Пьянзина // Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики болезней животных и птиц. Сборник научно-практической конференции. Екатеринбург. 2010. С.25-27.

58. Фрумина Н.С., Кручкова Е.С., Муштакова С.П. Аналитическая химия кальция. М.: Наука. 1974. 127 с.

59. Черновьянц М.С. (ред.) Систематические и случайные погрешности химического анализа / Черновьянц М.С., Щербаков И.Н., Цыганков Е.М., Аскалепова О.И., Евлашенкова И.В. М.: ИКЦ «Академкнига». 2004. 157 с.

60. Шагидуллин P.P. ИК-спектральное исследование комплексообразования димефосфона с хлоридом кальция / P.P. Шагидуллин, И. И. Вандюкова, А. О. Визель, Л.И. Щукина, И.А. Студенцова, P.C. Гараев // Хим.-фармац. журнал. 2004. Т. 38, №10. С. 45^7.

61. Шимановский Н.Л. Молекулярная и Нанофармакология / Н.Л. Шимановский, М.А. Епинетов, М.Я. Мельников. М.: Физматлит. 2010. 624 с.

62. Albertazzi P. Comparison of the effects of two different types of calcium

supplementation on markers of bone metabolism in a postmenopausal osteopenic population with low calcium intake: a double-blind placebocontrolled trial / P. Albertazzi, S.A. Steel, E.M. Howarth and D.W. Purdie // Climacteric. 2004. Vol. 7, N 1. P. 33-40.

63. American Medical Association Guidelines Postmenopausal Osteoporosis. 2003. URL: http://www.Ama-assn.org (дата обращения: 15.04.2012).

64. Anthony J.W. Handbook of Mineralogy / J.W. Anthony, R.A. Bideaux, K.W. Bladh, M.C. Nichols (Eds.) // Mineralogical Society of America, Chantilly, VA 20151-1110. URL: http:// www. handbookofmineralogy. org (дата обращения: 11.05.2012).

65. Arlot M.E. Histomorphometric and цСТ Analysis of Bone Biopsies from Postmenopausal Osteoporotic Women Treated with Strontium Ranelate / M.E. Arlot, Y. Jiang, H.K. Genant // J. Bone and Mineral Research. 2008. Vol. 23. P. 215-222.

66. Atlan G. Current indications for coral in craniofacial surgery. A 10-year experience / G. Atlan, P. Jammet, L. Monies de Oca, F. Souyris // Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac. 1991. Vol. 92, N 3. P. 199-203.

67. Benevolenskaia L.I. Vitrum osteomag in prevention of osteoporosis in postmenopausal women: results of the comparative open multicenter trial / L.I. Benevolenskaia, N.V. Toroptsova, O.A. Nikitinskaia, E.P. Sharapova, T.A. Korotkova, L.Ia. Rozhinskaia, E.I. Marova, L.K. Dzeranova, N.N. Molitvoslovova, L.V. Men'shikova, O.V. Grudinina, O.M. Lesniak, L.P. Evstigneeva, V.P. Smetnik, I.G. Shestakova, S.Iu. Kuznetsov // Ter. Arkh. 2004. Vol. 76, N 11. P. 88-93.

68. Bolland M.J. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial / M.J. Bolland, P.A. Barber, R.N. Doughty, B. Mason, A. Home, R. Ames, G.D. Gamble, A. Grey, I.R. Reid // B.M.J. 2008. Vol. 336, N 7638. P. 262-266.

69. Bowen R. Absorption of Minerals and Metals. 2008. URL: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/smallgut/absorb _minerals.html (дата обращения 20.04.2012).

70.

71.

72,

73,

74,

75,

76

77

78

79

80

81

82

Brasnu D. Coral: a new procedure for cranio-facial reconstruction / D. Brasnu, F. Roux, B. Loty, H. Laccourreye // Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac. 1988. Vol. 105, N 6. P. 431^133.

Brown M.B., Jones S.A. Hyaluronic acid: a unique topical vehicle for the localized delivery of drugs to the skin // J.E.A.D.V. 2005. Vol. 19. P. 308318.

British Pharmaceutical Codex. London: Pharmaceutical Press, 1973. 66 p. Carlos J.L., Carneiro J. Basic Histology, Text & Atlas / Foltin J., Lebowitz H., Boyle P.J. (Eds.) 10th ed. McGraw-Hill Companies. 2003. 144 p. Clement R. / Presse Med. 1965. Vol. 75, N 22. P. 1295-1297. Cohen L. Recent data on magnesium and osteoporosis // Magnes. Res. 1988. Vol. 1, N 1-2. P. 85-87.

Coughlin M.J., Grimes J.S., Kennedy M.P. Coralline hydroxyapatite bone graft substitute in hindfoot surgery // Foot. Ankle. Int. 2006. Vol. 27, N 1. P. 19-22.

Cranney A. Meta-Analysis of Raloxifene for The Prevention and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group // Endocrine Reviews. 2002. Vol. 23, N 4. P. 524-528. Damien E., Revell P.A. Coralline hydroxyapatite bone graft substitute: A review of experimental studies and biomedical applications // J. Appl. Biomater. Biomech. 2004. Vol. 2, N 2. P. 65-73.

Demers C. Natural coral exoskeleton as a bone graft substitute: a review / C. Demers, C.R. Hamdy, K. Corsi, F. Chellat, M. Tabrizian, L. Yahia // Biomed. Mater. Eng. 2002. Vol. 12, N 1. P. 15-35. Diel I.J., Bergner R., Grotz K.A. Adverse Effects of Bisphosphonates: Current Issues // J. Support. Oncol. 2007. Vol. 5, N 10. P. 475-482. Dische Z. A Specific Color Reaction for Glucuronic Acid // J. Biol. Chem. 1947. Vol. 171, N 2. P. 725-730.

Dische Z. A New Specific Color Reaction of Hexuronic Acids // J. Biol. Chem. 1946. Vol. 167, N 1. P. 189-198.

83. European Pharmacopoeia 7-th Edition. Vol. 1 and 2 with Supplements. European Pharmacopoeia Commission, EDQM, 2011. 3310 p.

84. Feskanich D. Milk, Dietary Calcium, and Bone Fractures in Women: A 12-Year Prospective Study / D. Feskanich, W.C. Willett, M.J. Stampfer, G.A. Colditz // Am. J. Public Health. 1997, Vol. 87, N 6. P. 992-997.

85. Flame Atomic Absorption Spectrometry Analytical Methods. Tenth edition. Agilent Technologies, 2012. 166 p.

86. Fleisch H. Bisphosphonates: Mechanisms of Action // Endocrine Reviews. 1998. Vol. 19, N l.P. 80-100.

87. Fleisch H., Bisaz S. Isolation from urine of pyrophosphate, a calcification inhibitor // Am. J. Physiol. 1962. Vol. 203. P. 671-675.

88. Fleisch H., Neuman W.F. Mechanisms of calcification: role of collagen, polyphosphates, and phosphatase // Am. J. Physiol. 1961. Vol. 200. P. 1296-1300.

89. Fleisch H., Russell R.G., Straumann F. Effect of pyrophosphate on hydroxyapatite and its implications in calcium homeostasis // Nature. 1966. Vol. 212, N 5065. P. 901-903.

90. Food Chemicals Codex. Bethesda, MD: United States Pharmacopeia, 2008. 126 p.

91. Francis M.D., Russell R.G., Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo // Science. 1969. Vol. 165. P. 1264-1266.

92. Frazier S.B. The Quantification of Glycosaminoglycans: A Comparison of HPLC, Carbazole, and Alcian Blue Methods / S.B. Frazier, K.A. Roodhouse, D.E. Hourcade, L. Zhang // Open Glycosci. 94.2008. Vol. 1. P. 31-39.

93. Graham R., Russell G. Bisphosphonates: Mode of Action and Pharmacology//Pediatrics. 2007. Vol. 119. P. S150- S162.

94. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington: The National Academies Press, 1996. 220 p.

95. Heaney R.P. Calcium, dairy products and osteoporosis //

J.Am.Coll.Nutr. 2000. Vol. 19 (2 Suppl.) P. 83S-99S.

96. Heaney R.P. Phosphate and carbonate salts of calcium support robust bone building in osteoporosis / R.P. Heaney, R.R. Recker, P. Watson, J.M. Lappe // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 92. P. 101-105.

97. Heaney R.P. Phosphorus Nutrition and the Treatment of Osteoporosis // Mayo Clin. Proc. 2004. Vol. 79. P. 91-97.

98. Herzberg M. Zinc excretion in osteoporotic women / Herzberg M., Foldes J., Steinberg R., Menczel J. // J. Bone Miner. Res. 1990. Vol. 5, N 3. P. 251-257.

99. Hormones and Healthy Bones. National Osteoporosis Foundation. 2009. URL:

http://www.nof.org/files/nof/public/content/resource/266/files/100.pdf (дата обращения: 17.04.2012).

100. Hoversten P. (ed.) Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 7-th edition, 2011. 79 p.

101. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 2004. URL: http://www.icsi.org (дата обращения: 19.06.2012).

102. Kanis J.A. European Guidance for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Postmenopausal Woman / J.A. Kanis, N. Burlet, C. Cooper // Osteoporos Int. 2008. Vol. 19. P. 399-428

103. Kamble R.M., Singh S.G., and Singh S. HPLC methylparabene // E-J. Chem. 2011. Vol. 8, N 1. P. 340-346.

104. Kerns E.H., Di Li Drug-like Properties. Concepts, Structure Design and Methods. From ADME to Toxicity Optimization. Elsevier, 2008. 549 p.

105. Khan Kh.Ah., Akram J., Fazal M. Hormonal Actions of Vitamin D and Its Role Beyond just Being a Vitamin: A review article // International Journal of Medicine and Medical Sciences. 2011. Vol. 3, N 3. P. 65-72.

106. Leize E.M. Characterization and histological analyses of a coral-collagen composite used for bone-replacement graft material: a report of clinical

cases / Leize E.M., Hemmerle J., Voegel J.C., Leize M. // J. Mater Sci. Mater Med. 1999. Vol. 10, N 1. P. 47-51.

107. Looker A.C. Interaction of Science, Consumer Practices and Policy: Calcium and Bone Health as a Case Study // J. Nutr. 2003. Vol. 133. P. 1987S-1991S.

108. Loty B. The use of coral in bone surgery. Results following 4 years of utilization / B. Loty, F.X. Roux, B. George, J.P. Courpied, M. Postel // Int. Orthop. 1990. Vol. 14, N 3. P. 255-259.

109. Method Validation in Pharmaceutical Analysis. A Guide to Best Practice. Joachim Ermer, John H.McB. Miller (Eds.) / WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2005. 404 p.

110. Meunier P.J. The Effects of Strontium Ranelate on The Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis / Meunier P.J., Roux C., Seeman E., Ortolani S., Badurski J.E., Spector T.D., Cannata J., Balogh A., Lemmel E.M., Pors-Nielsen S., Rizzoli R., Genant H.K., Reginster J.Y. // New England J. Medicine. 2004. Vol. 350. P. 459^168.

111. Mir E. Adequate Serum Copper Concentration Could Improve Bone Density, Postpone Bone Loss and Protect Osteoporosis in Women / E. Mir, A. Hossein-nezhad, A. Bahrami, M.R. Bekheirnia, E, Javadi, A. Afshar Naderi, B. Larijani // Iranian J. Publ. Health. 2007. A supplementary issue on Osteoporosis. P. 24-29.

112. Nadendla R.R. Principles of Organic Medicinal Chemistry. New Age International (P) Limited, Publ. 2005. 331 p.

113. Napier M.A. and Hadler N.M. Effect of calcium on structure and function of a hyaluronic acid matrix: Carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis and the diffusional behavior of small solutes // Proc. Natl. head. Sci. USA, Biochemistry. 1978. Vol. 75, N 5. P. 2261-2265.

114. Nielsen F.H. Effect of dietary boron on mineral, estrogen, and testosterone metabolism in postmenopausal women / F.H. Nielsen, C.D. Hunt, L.M. Mullen, J.R. Hunt // FASEB J. 1987. Vol. 1, N 5. P. 394-397.

115. Nijweidi P.J. Cells of Bone: Proliferation, Differentiation, and Hormonal

Regulation / P.J. Nijweidi, E.H. Burger, J.H. Feyen // Physiol. Rev. 1986. Vol. 66, N4. P. 855-886.

116. O.A. Bessey A method for the rapid determination of alkaline phosphates with five cubic millimeters of serum / O.A. Bessey, O.H. Lowry, M.J. Brock // J. Biol. Chem. 1946. Vol. 164. P. 321-329.

117. Pierzynski G.M. (ed.) Methods of Phosphorus Analysis for Soils, Sediments, Residuals, and Waters. North Carolina State University, Southern Cooperative Series Bulletin No. 396, 2004. 110 p.

118. Pommer G. Uber Osteoporose, ihren ursprung and ihre differential diagnostische bedeutung // Archiv f. KJin. Chirurgie. 1926. Vol. 136. P. 167.

119. Pouliquen J.C. Coral substituted for bone grafting in posterior vertebral arthrodesis in children. Initial results / J.C. Pouliquen, M. Noat, C. Verneret, G. Guillemin, J.L. Patat // Rev. Chir. Orthop. Reparatrice. Appar. Mot. 1989. Vol. 75, N 6. P. 360-369.

120. Reddy P.N., Lakshmana M., Udupa U.V. Effect of Praval Bhasma (Coral calx), a natural source of rich calcium on bone mineralization in rats // Pharmacol Res. 2003. Vol. 48, N 6. P. 593-599.

121. Repchinsky C. (ed.) Compendium of pharmaceuticals and specialties. Ottawa: Canadian Pharmacists Association. 2001. P. 924-926.

122. Rizzoli R. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis / R. Rizzoli, S. Boonen, M.L. Brandi, N. Burlet, P. Delmas, J.Y. Reginster // Bone. 2008. Vol. 42. P. 246-249.

123. Rodan G.A. and Fleisch H.A. Bisphosphonates: Mechanisms of Action // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97, N 12. P. 2692-2696.

124. Rosdan S. In vivo study of CORAGRAF: a preliminary results / S. Rosdan, K.A. Al-Salihi, A.H. Suzina, A.R. Samsudin // Med. J. Malaysia. 2004. Vol. 59, Suppl. B. P. 111-112.

125. Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E. (ed.) Handbook of Pharmaceutical Excipients. London, Chicago: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. 2009. 917 p.

126. Ruegsegger P., Keller A., Dambacher M.A. Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females // Osteoporos Int. 1995. Vol. 5, N 1. P. 30-34.

127. Sautier J.M. In vitro bone formation on coral granules / J.M. Sautier, J.R. Nefussi, H. Boulekbache, N. Forest // In Vitro Cell Dev. Biol. 1990. Vol. 26, N 11. P. 1079-1085.

128. Sava L. Serum Calcium Measurement: Total Versus Free (Ionized) Calcium / L. Sava, S. Pillai, U. More, Dr.A. Sontakke // Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2005. Vol. 20, N 2. P. 158-161.

129. Schaafsma A. Delay of natural bone loss by higher intakes of specific minerals and vitamins / A. Schaafsma, P.J.F. de Vries, W.H.M. Saris // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2001. Vol. 41, N 4. P. 225-249.

130. Seligman A.M. The colorimetric determination of phosphatases in human serum / A.M. Seligman, H.H. Chauncey, M.M. Nachlas, L.H. Manheimer, H.A. Ravint // J. Biol.Chem. 1951. Vol. 190, N 1. P. 7-15.

131. Shinoda H. Structure-activity relationships of various bisphosphonates / H. Shinoda, G. Adamek, R. Felix, H. Fleisch, R. Schenk, P. Hagan // Calcif. Tissue Int. 1983. Vol. 35. P. 87-99.

132. Sunar F. Zinc Deficiency And Supplementation In Ovariectomized Rats: Their Effect On Serum Estrogen And Progesterone Levels And Their Relation To Calcium And Phosphorus / F. Sunar, A.K. Baltaci, N. Ergene, R. Mogulkoc // Pak. J. Pharm. Sci. 2009. Vol. 22, N 2. P. 150-154.

133. T. Bitter, H.M. Muir A modified uronic acid carbazole reaction // Analytical Biochemistry. 1962. Vol 4, N 4. P. 330-334.

134. Tanaka Y. Mechanism of Action of 1,25-Dihydroxycholecalciferol on Intestinal Calcium Transport / Y. Tanaka, H.F. Deluca, J. Omdahl, M.F. Holick // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1971. Vol. 68, N6. P. 1286-1288.

135. Termine J.D. Osteonectin, a bone-specific protein linking mineral to collagen / J.D. Termine, H.K. Kleinman, S.W. Whitson, K.M. Conn, M.L. McGarvey, G.R. Martin // Cell. 1981. Vol. 26. P. 99-105.

136. Text on Validation of Analytical Procedures. 1995. 9 p.

137. The British Pharmacopoeia 2012. London: The Stationery Office on Behalf of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). URL: http://www.pharmacopoeia.co.uk/2012/ (дата обращения: 12.05.2012).

138. The International Pharmacopoeia. 4-th Edition. WHO Pharmacopoeia Library. 2011. URL: http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/in dex.html (дата обращения: 12.05.2012).

139. The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition. Tokyo, The Committee on Japanese Pharmacopoeia, 2011. 2326 p.

140. The United States Pharmacopeia (USP 32) and the 27-th edition of the National Formulary (NF 27). Washington, D.C.: The United States Pharmacopeial Convention. 2009. 815 p.

141. Twigg M.V. and Burgess J. Iron. P. 403-554. In : McCleverty Jon A., Meyer Thomas J. (ed.). Comprehensive coordination chemistry II. Vol. 5. 2003. 849 p.

142. Validation of Analytical Procedures. Methodology. 1996. lip.

143. Weatherburn D.C., Mandai S., Mukhopadhyay S., Bhaduri S. and Lindoy L.F. Manganese. P. 1-126. In : McCleverty Jon A., Meyer Thomas J. (ed.). Comprehensive coordination chemistry II. Vol. 5. 2003. 849 p.

144. Wenger C. Alkaline phosphatase // Clin. Chem. The C.V. Mosby Co. St. Louis. Toronto. Princeton. 1984. P. 1094-1098.

145. Young M.F. Structure, expression, and regulation of the major noncollagenous matrix proteins of bone / M.F. Young, J.M. Kerr, K. Ibaraki, A.M. Heegaard, P.O. Robey /'/' Clin. Orthop. Relat. Res. 1992. Vol. 281. P. 275-94.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

1 .Большакова, А.Е. Суспензия для профилактики и лечения заболеваний костной ткани на основе карбоната кальция и натрия гиалуроната / А.Е. Большакова, Н.Б. Мельникова, JI.H. Нистратова, И.П. Пьянзина, Т.В. Саликова, С.А. Гаврилова, Е.В. Красильникова // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 7. - С. 45-51.

2. Мельникова, Н.Б. Разработка фармацевтической композиции Мицефосфон с димефосфоном и ее исследование при моделировании остеопороза / Н.Б. Мельникова, А.Е. Большакова, М.В. Сидорова, И.П. Пьянзина, И.В. Гуляев, О.П. Тихобразова, Т.И. Соловьева, И.В. Мухина // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 8. - С. 33-38.

3.Borshakova, А.Е. Suspension based on calcium carbonate and sodium hyaluronate for the prevention and treatment of bone diseases / А.Е. ВоГ shakova, N.B. MePnikova, L.N. Nistratova, LP. P'yanzina, T.V. Salikova, S.A. Gavrilova, E.V. KrasiLnikova // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46, Issue 7.-P. 449-455.

4.Melnikova, N.B. Development of the pharmaceutical composition micephosphone containing dimephosphone and its study by modeling osteoporosis / N.B. Melnikova, A.E. Bolshakova, M.V. Sidorova, LP. Pyanzina, I.V. Guljaev, O.P. Tikhobrazova, T.I. Solov'eva, I.V. Mukhina // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46, Issue 8. - P. 498-503.

5. Фармацевтическая композиция «Мицеостин», стимулирующая регенерацию опорной ткани и суставного хряща (варианты) : пат. 2444365 Рос. Федерация / Большакова А.Е., Боришпольский А.Л., Князькин Г.Ю., Мельникова Н.Б., Полухин И.В., Полухин О.В., Пьянзина И.П. - № 2010151156/15 ; заяв. 15.12.2010 ; опубл. 10.03.2012, Бюл. № 7.

6. Фармацевтическая композиция «Мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей : пат. 2442592 Рос. Федерация / Большакова А.Е., Боришпольский A.JL, Князькин Г.Ю., Мельникова Н.Б., Полухин И.В., Полухин О.В., Пьянзина И.П. - № 2010151157/15 ; заяв. 15.12.2010 ; опубл. 20.02.2012, Бюл. № 5.

7.Мельникова, Н.Б. Структура и механизм действия препарата «Мицеллат» / Н.Б. Мельникова, О.Е. Жильцова, А.Е. Большакова, И.П. Пьянзина, Г.Ю. Князькин, С.А. Малютин // VI международный симпозиум «Экология человека и медико-биологическая безопасность населения» :

тезисы докладов (Греция, г. Салоники, 24 октября - 03 ноября 2010 г.). - М., 2010.-С. 102-106.

8. Мельникова, Н.Б. «Алексанат-Зоо» - новый отечественный препарат системного действия / Н.Б. Мельникова, А.Е. Большакова, И.П. Пьянзина, Г.Ю. Князькин, С.А. Малютин // III съезд ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Актуальные проблемы ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации» : материалы науч.-практ. конф. (Санкт-Петербург, 08-10 июня 2011 г.). - СПб. : Изд-во СПбГАВМ, 2011.-С. 326-327.

9.Фомичев, Ю.П. Мицеллат углекислого кальция - средство доставки минеральных элементов к органам-мишеням // Ю.П. Фомичев, Л.А. Никанова, И.П. Пьянзина, Н.Б. Мельникова, О.Е. Жильцова, А.Е. Большакова, Г.Ю. Князькин // VII международный симпозиум «Экология человека и медико-биологическая безопасность населения» : материалы науч.-практ. конф. (Испания, Мурсия, 26 октября - 05 ноября 2011 г.). - С. 83-85.

Ю.Большакова, А.Е. Мицеллированный карбонат кальция как основа лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний костной ткани / А.Е. Большакова, М.В. Сидорова // Всероссийская молодежная научная школа «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» : тезисы докладов (Казань, 18-22 июня 2012 г.). -Казань : Отечество, 2012. - С. 50.

11. Фармацевтическая композиция «Мицеостин», стимулирующая регенерацию опорной ткани и суставного хряща (варианты) : Международная заявка № РСТ/БШ2011/000913, номер международной публикации \\Ю 2012/082013 А2 от 21.06.2012/ Большакова А.Е., Боришпольский А.Л., Князькин Г.Ю., Мельникова Н.Б., Полухин И.В., Полухин О.В., Пьянзина И.П.

12. Фармацевтическая композиция «Мицефосфон», стимулирующая регенерацию опорных тканей : Международная заявка № РСТ/ЯШО11/000914, номер международной публикации \\Ю 2012/082014 А2 от 21.06.2012/ Большакова А.Е., Боришпольский А.Л., Князькин Г.Ю., Мельникова Н.Б., Полухин И.В., Полухин О.В., Пьянзина И.П.

Автор выражает глубокую признательность ООО «СОЗИДАТЕЛЬ» за финансовую поддержку исследований и лично И.П. Пьянзиной.