Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Винтизенко, Станислав Игоревич

• Винтизенко, Станислав Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Винтизенко, Станислав Игоревич

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Хирургическое лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.2. Химиотерапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.3. Использование ЦВС в качестве опухолевого маркера рака мочевого пузыря.

1.4. Аутофлюоресценция в комплексной эндоскопической диагностике рака мочевого пузыря.

Глава II. Материалы и методы

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Инструментальные методы исследования.

2.3. Методика проведения локальной аутофлюоресцентной спектроскопии.

2.4. Методика проведения ЦВС-теста.

2.5. Методика выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря.

2.6. Морфологическое исследование материала.

2.7. Оценка эффективности неоадъювантной-химиотерапии.

2.8. Методы статистической обработки полученных результатов.

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.2. Анализ частоты, сроков появления и клинических особенностей рецидивов опухоли в зависимости от вида лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.3. Отдаленные 2-летние результаты проведенного органосохранного лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.4. Исследование ЦВС-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря.

3.5. Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе проводимого лечения.

3.6. Разработка алгоритма оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря»

В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют 2-5% от всех новообразований. Заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) постоянно растет. Ежегодно в мире данной патологией заболевают более 330 тыс. человек. За последние 10 лет прирост больных РМП в России составил 58,6%. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет около 30%. В России ежегодно от РМП умирают свыше 7000 человек [1,4,5,11,41].

На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 60% новообразований этой локализации, и до сих пор лечение таких больных остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач онкоурологии [97]. Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007), стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта [2,5,17,54]. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистэктомии у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% местные рецидивы опухоли в полости малого таза. В связи с этим в последнее время растет число сторонников органосохраняющего подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолучевой терапии [13,14,30,127]. Считается, что органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с мышечно-инвазивным раком, у которых размер солитарной опухоли составляет не более 5 см, новообразование имеет папиллярное строение, отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, нет проявлений гидронефроза, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии [5,6,21,27,31,113]. Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения показателей выживаемости применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем (СМУ, МУАС, ОС и др.) и режимов, как один из важнейших этапов комбинированного лечения [14,21].

На сегодняшний день хорошо изучено влияние адъювантной химиотерапии. Так, по мнению Болотиной И.В. с соавт., (2007), почти у трети больных РМП она позволяет снизить частоту развития рецидивов, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что химиотерапия выполняется послё морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется распространенность процесса и возможный прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена.

В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в органосохраняющем лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реимплантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценке чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) [19,59,78]. Однако результаты НАХТ противоречивы. Некоторые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10-15%, другие полагают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим и плохим исходом заболевания, следовательно, НАХТ может трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза [46,76,77,83]. Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет [105,107,108].

Для оценки эффективности НАХТ в мировой практике чаще всего используют светооптическую цистоскопию с множественной биопсией, ультрасонографию (трансабдоминальную, трансректальную, трансвагинальную), спиральную и магниторезонансную компьютерную томографию (КТ). К особенностям проведения цистоскопии относиться тот факт, что это оператор-зависимая методика, при которой тяжело измерить новообразования из-за отсутствия метрической шкалы в окуляре цистоскопа, а также сложно определить наличие и степень опухолевой инвазии. Кроме этого, исследование выполняется в водной среде, где ворсины опухоли находятся в постоянном движении, и потому не всегда представляется возможным получение полноценного статического изображения новообразования для адекватного измерения его размеров.

При использовании КТ визуализируется преимущественно солидный компонент опухоли без ворсинчатых структур, что нередко при интерпретации данных приводит к несоответствию линейных размеров новообразования по результатам цистоскопии и спиральной компьютерной томографии (СКТ) [104].

С этих позиций становится очевидным, что цистоскопия и СКТ не всегда позволяют оценить истинные размеры новообразования и эффективность проведенного лечения, а потому необходим поиск дополнительных диагностических критериев [58,112,113]. К таким методам можно отнести локальную аутофлюоресцентную спектроскопию и определение уровня ЦВС в моче.

По данным зарубежной литературы изучение возможностей использования фотодинамической диагностики и терапии в онкологии проводится с 1984 года. В основе феномена аутофлюоресцентной диагностики лежат различия в спектрах аутофлюоресценции (АФ) между нормальными тканями и злокачественными опухолями.

Основным достоинством этого метода является возможность в реальном времени in vivo получить информацию о состоянии уротелия в той точке, где производятся измерения спектров неинвазивным способом.

В зарубежных исследованиях для возбуждения АФ преимущественно используют лазерные источники с длиной волны генерации в УФ-области спектра 308, 337, 355 и 365 нм, где эффективно возбуждается большинство эндогенных флюорофоров. В то же время практически не изучались возможности АФ-диагностики при возбуждении лазерным излучением в видимой области спектра, которое проникает в уротелий значительно глубже, чем УФ-излучение.

В России такие исследования впервые были проведены в МНИОИ им. П.А. Герцена, где для возбуждения АФ использовались лазерные источники с длиной волны 442 нм и 532 нм и получены выраженные различия в интенсивности АФ между нормальным и неоплазированным уротелием. В 77% очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5-20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450-800 нм [39]. Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ-методов в диагностике переходно-клеточного РМП, и это направление требует дальнейшего развития.

В последние годы в качестве одного из перспективных направлений в диагностике РМП рассматривается использование опухолевых маркеров. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда авторов эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность

67-81%, но, что более значимо, и специфичность - 78-90% в отношении диагностики РМП [13,32,55,103]. Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток [18]. Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В исследованиях, проведенными Сергеевой Н.С. с соавт., (2004), было показано, что чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%, а специфичность - 91% [32]. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП [13,18,43,53]. При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.

Все вышесказанное и определяет актуальность планируемого исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Оценить возможность использования дополнительных диагностических критериев.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии. Провести сопоставление клинических результатов с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухоли.

2. Проанализировать частоту, сроки появления и клинические особенности рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от использования различных режимов системной химиотерапии. Оценить 2-летние результаты лечения - общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость.

3. Определить возможность применения опухолевого маркера ЦВС в качестве дополнительного критерия оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.

4. Изучить изменения спектральных характеристик в центральных и периферических отделах опухоли на фоне проведения цитостатической терапии. Сопоставить полученные результаты с клинической эффективностью лечения.

5. Разработать комплексный метод оценки непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проведение неоадъювантной химиотерапии по сравнению с адъювантным режимом, способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли, увеличению сроков до их появления и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания.

Отмечено, что показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6% пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.

Выявлено, что предоперационная цитостатическая терапия позволяет в 2 раза уменьшить количество органоуносящих операций.

Показана возможность использования ИВС-теста и локальной аутофлюоресцентной спектроскопии в качестве дополнительных критериев, позволяющих оценить эффективность предоперационной цитостатической терапии.

Представлено обоснование целесообразности комплексного метода оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, включающего проведение цистоскопического исследования, аутофлюоресцентной спектроскопии опухоли и определение маркера ЦВС для выбора наиболее адекватной тактики лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря способствует улучшению качества жизни этого контингента пациентов, поскольку расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций и снижает количество органоуносящих хирургических вмешательств.

Предложенный комбинированный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии позволяет более достоверно характеризовать изменения, происходящие в опухоли, и дифференцированно подходить к выбору тактики лечения. \

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления заболевания и уменьшить количество органоуносящих операций.

2. Определение уровня онкомаркера ЦВС и выполнение локальной аутофлюоресцентной спектроскопии опухолевой ткани на этапах лечения можно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев эффективности неоадъювантной химиотерапии.

3. Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на первой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2006), заседании областного общества онкологов (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2007), четвертой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Инноватика 2008" (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых . "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2009).

Фрагменты работы представлены в материалах: шестой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 2005), первого конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2006), первой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы 1 экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2006), 8-ой международной конференции "Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул", (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2007), второго конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2007), четвертой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Инноватика 2008" (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии"

Томск, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН (Томск, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, в том числе статей в рецензируемых и рекомендованных ВАК изданиях — 2, сделаны 2 заявки на изобретение "Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря".

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 24 таблицы и 24 рисунка. Список литературы включает 139 источников, из них 43 -отечественных и 96 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Винтизенко, Станислав Игоревич

выводы

1. Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволило получить частичную регрессию опухоли у 42,3% пациентов, стабилизация процесса наблюдалась у 50% пациентов. Показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6% пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.

2. Использование системной химиотерапии в предоперационном периоде по сравнению с адъювантным режимом способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли (53,8% и 61,8% соответственно), увеличению времени до их появления (10,5±0,5 мес. и 7,8±0,5 мес.) и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания. Количество органоуносящих операций уменьшилось в 2 раза (7,7% и 14,7% соответственно).

3. ЦВС-тест может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, свидетельствующего о наличии инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При достижении частичной регрессии отмечается снижение уровня опухолевого маркера по сравнению с исходными значениями с 60,4±14,1 до 24,6±12,5 мкг/мкмоль соответственно (р<0,05).

4. Предоперационная химиотерапия сопровождается изменениями показателей аутофлюоресценции, которые наиболее выражены в периферических отделах опухоли. При прогрессировании процесса отмечено снижение интенсивности свечения по сравнению с исходными значениями (с 180±12,6 до 130±6,8 отн. ед. соответственно), а при частичной регрессии эти показатели возрастают (с 180±12,6 до 210±9,1 отн. ед.), приближаясь к уровню, соответствующему нормальному уротелию.

5. Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря целесообразно использовать неоадъювантную химиотерапию, которая способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста и сократить число органоуносящих хирургических вмешательств

2. Выполнение аутофлюоресцентной спектроскопии и определение ЦВС-теста могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических методов при оценке распространенности опухолевого процесса и эффективности химиотерапии у больных раком мочевого пузыря.

2. Для более объективной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и выбора адекватной тактики лечения следует использовать комплекс диагностических мероприятий, включающий проведение стандартных (цистоскопия + биопсия, УЗИ, СКТ) и дополнительных (АФ-спектроскопия, ИВС-тест) методов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Винтизенко, Станислав Игоревич, 2009 год

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России Текст. / Е.М. Аксель // Онкоурология. 2005. — №1. - С. 3-9.

2. Аль-Шукри С.Х. Радикальная цистэктомия при раке мочевого пузыря Текст. / С.Х. Аль-Шукри, Б.К. Комяков, А.И. Горелов, А.Ю. Прохожев // II Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ: Материалы конференции. — Обнинск, 1997. -С. 8-9.

3. Аль-Шукри С.Х. Опухоли мочеполовых органов: Руководство для врачей Текст. / С.Х. Аль-Шукри, В.Н. Ткачук. СПб.: «Питер», 2000. - 309 с.

4. Аполихин О.И. Состояние урологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики Текст. / О.И. Аполихин, Е.П. Какорина, A.B. Сивков // Урология. 2008. -№ 3. — С. 3-9.

5. Арзуманов A.A. Гемзар в комбинации с цисплатином в терапии инфильтративных форм рака мочевого пузыря Текст. / A.A. Арзуманов // Современная онкология. — 2004. Т. 6. — № 1. С. 3031.

6. Блинов H.H. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 6-е издание Текст. / H.H. Блинов. СПб.: Изд-во «Питер», 2003. - 345 с.

7. Болотина Л.В. Инвазивный рак мочевого пузыря: современные подходы к лечению Текст. / Л.В. Болотина, И.Г. Русаков //

8. Российский онкологический журнал. 2007. - № 6. - С. 47-51.

9. Галеев Р.Х. Илеоцистопластика при раке мочевого пузыря Текст. / Р.Х. Галлеев // II Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ: Материалы конференции. Обнинск, 1997. — С. 20-21.

10. Галеев Р.Х. Функция артифициального кишечного мочевого пузыря Текст. / Р.Х. Галеев, И.М. Гайнетдинов // Урология и нефрология. — 1993. -№ 2.-С. 35-37.

11. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ Текст. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. // Вести РОНЦ им. H.H. Блохина, РАМН. 2006. - № 17. - С. 111-132.

12. Давыдов М.И. Тактика оперативного лечения при местно-распространенных опухолях органов малого таза с поражением мочевого пузыря Текст. / М.И. Давыдов, Т.С. Одарюк, М.И. Нечушкин и др. // Онкоурология. — 2006. №2. — С. 26-30.

13. Кадакидзе З.Г. Опухолевые маркеры в современной клинической практике Текст. / З.Г. Кадакидзе, В.М. Шелепова // Вестник московского онкологического общества. 2007. — №1. - С. 56-59.

14. Карякин О.Б. Неоадъювантная химиотерапия рака мочевого пузыря: за и против Текст. / О.Б. Карякин, A.M. Попов // Онкоурология. — 2006.-№ 2-С. 31-34.

15. Красный С.А. Результаты лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарных лимфоузлах Текст. / С.А. Красный, О.Г. Суконко, А.И. Ролевич // Онкоурология. — 2007. №3. - С. 3541.

16. Лакин Г.Ф. Биометрия Текст. / Г. Ф. Лакин. М.Ж Изд-во «Высшая школа», - 1980. - 293с.

17. Лопаткин H.A. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / H.A. Лопаткин, С.П. Даренков, И.В. Чернышев // Урология. -2003. №4. - С. 3-8.

18. Маршутина H.B. Оценка новых опухолевых маркеров TAG12, СА242 и UBC у онкологических больных Текст. / Н.В. Маршутина, Н.С. Сергеева, И.В. Стороженко // V Всероссийский съезд онкологов: материалы конференции. — Казань, 2000. — С. 190—191.

19. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря Текст. / Б.П. Матвеев, K.M. Фигурин. М:: Изд-во «Вердана», - 2001. - 243 с.

20. Матвеев Б.П. Результаты оперативного лечения больных раком мочевого пузыря, Текст. / Б.П. Матвеев, K.M. Фигурин // Урология и нефрология. 1997. - № 2 - С. 2-28:

21. Матвеев Б.П. Результаты органосохроняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / Б.П. Матвеев, K.Mi Фигурин, А.Т. Токтомушев // Урология. 2002. - № 3 - С. 3-5.

22. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология Текст. / Б.П. Матвеев М., -2003.-257 с.

23. Матвеенко A.A. Цитодиагностические критерии прогрессии рака мочевого пузыря Текст. / A.A. Матвеенко // V Всероссийский съезд онкологов: Материалы конференции. Казань, - 2000. — С. 340-342.

24. Мационис А.Э. Поверхностный рак мочевого пузыря. Роль патолога Текст. / А.Э. Мационис, A.A. Матвеенко, JI.A. Медведева, Ю;Т. Ягубянц Н IV Всероссийская онкологическая конференция: Материалы конференции. Москва, -2001. - С. 30-38.

25. Меньшиков В.В. Качество клинических лабораторных исследований Текст. / В.В. Меньшиков М., 2002. - 159 с.

26. Митряев Ю.И; Уретеросигмостомия после радикальной цистэктомии в комбинированном, лечении рака' мочевого пузыря: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.И. Митряев Москва, 1996. - 24 с.

27. Микич Д.Х. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке мочевого пузыря Текст. / Д.Х. Микич // Онкоурология. — 2005. № 2. -С. 27-31.

28. Морозов A.B. Замещение мочевого пузыря сегментом кишечникаортотопическая реконструкция мочевого пузыря) Текст. / A.B. Морозов, М.И. Антонов, К.А. Павленко // Урология и нефрология. — 2000.-№3.-С. 17-22.

29. Переверзев A.C. Опухоли мочевого пузыря Текст. / A.C. Переверзев, С.Б. Петров. Харьков.: Изд-во «Факт», — 2002. — 303 с.

30. Переверзев A.C. Лечение рака мочевого пузыря Текст. / A.C. Переверзев, С.Б. Петров, М., -2002. 189 с.

31. Попов А.М. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / A.M. Попов, О.Б. Карякин // Российский онкологический журнал. 2005. - № 3. - С. 49-52.

32. Сергеева Н.С., Родина И.А., Русаков И.Г. и др. Исследование UBC-антигена как возможного уринологического маркера рака мочевого пузыря Текст. / Н.С. Сергеева, И.А. Родина, И.Г. Русаков и др. // Российский онкологический журнал. 2004. — № 1. — С. 30-33.

33. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях Текст. / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. — М.: Изд-во «гэотар-мед», 2001. - 256 с.

34. Сидоров В.А. Инвазивный рак мочевого пузыря. Хирургическое лечение: Автореф. дис. докт. мед. наук / В.А. Сидоров. — М., 2004. -20 с.

35. Ткачук В.Н. Результаты цистэктомии в зависимости от стадии инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / В.Н. Ткачук, Б.К. Комяков, А.И. Новиков // Материалы Конференция рак мочевого пузыря: Материалы конференции. Ростов-на-Дону, -1998. - С. 9192.

36. Тоначева О.Г. Комплексное лечение рака мочевого пузыря Текст. / О.Г. Тоначева, Ю.А. Дыхно, Н.В. Медведева // Конференция "Рак мочевого пузыря": Материалы конференции. Ростов-на-Дону, - * 1998-С. 92-93.

37. Хабалов Р.В., Матвеев Б.П. Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами' в регионарные лимфоузлы Текст. / Р.В. Хабалов, Б.П. Матвеев // Онкоурология. 2007. - №4. - С. 30-35.

38. Чиссов В.И. Исследование лазериндуцированной аутофлюоресценции нормального и.неоплазированного уротелия in vivo Текст. / В.И. Чиссов, В.В. Соколов, H.H. Булгакова и др. // Российский онкологический журнал. -2007. № 6. - С. 18- 24.

39. Чиссов В.П. Текст. / В.П. Чиссов, В.В. Соколов, И.И. Жаркова и др. // пауч.-практ. конф. Северо-Западного региона России "Лазерные и информационные технологии в медицине XXI": Материалы конференции. Санкт-петербург, - 2001. - С. 513- 514.

40. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2005 году Текст. / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М., - 2006. - 135с.

41. Шаплыгин Л.В. Радикальная цистэктомия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Текст. / Л.В. Шаплыгин, Н.В: Ситников, Д.В. Фурашов и др. // Военно-медицинский журнал. 2003. - № 12. -С. 43—46.

42. Шелепова В.М. Клиническое значение определения растворимого фрагмента цитокератина 19 Cyfra 21-1. Текст. / В.М. Шелепова // Лаборатория. - 2004. - № 2. - С. 3-6.

43. Abol-Enein Н., El-Mekresh М., El-Baz М. et al. // Br. J. Urol. 1997. -Vol. 80, Suppl. 2: P. 49. - Abstr. 191.

44. Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration // Eur. Urol.2005.-Vol. 48.-P. 189-201.

45. Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration // Lancet. — 2003.-Vol. 361.-P. 1927-1934.

46. Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Cjllaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data. // Eur. Urol. 2005. - Vol. 48(2). - P. 202-205.

47. Alfano R.R., Tata D.B., Tomashefsky P. et al. // IEEE Quantum Electron. 1984. - Vol. 20. - P. 1507-1511.

48. Amiing C.L. Radical cystectomy for stages Ta, Tis, and T1 transitional cell carcinoma of the bladder Text. / C.L. Amiing, J.B. Thrasher, H.A. Frazier et al. //J. Urol. -1994. Vol.151. - Vol. 1. - P. 31-36.

49. Anidjar M., Cussenot O., Blais J. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1996. -Vol. 155.-P. 1771-1774.

50. Arias F. Chemoradiotherapy for muscule invading bladder carcinoma. Final report of a single institutional organ-sparing program Text. / F. Arias, M.A. Dominguerz, E. Martinez et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phis. 2000. - Vol. 47(2). - P. 373-378.

51. Baert L„ Berg R., Van Damme B. et al. // Urology. 1993. - Vol. 41. -P. 322-330.

52. Bajorin D.F. Perioperative Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer Text. / D.F. Bajorin // ASCO Educational Book 2006. 42nd Annual Meeting, 2006. P. 271-273.

53. Bartoletti R. Early diagnosis and monitoring of superficial transitional cell carcinoma by microsatellite analysis on urine sediment Text. / R.

54. Bartoletti R, M. Dal Canto et al. // Urology. 2004. - Vol. 64. - № 6. -P. 1121-1126.

55. Bass P., Pagano F., Pappagallo G. et al. // Eur. Urol. 1998. - Vol. 33. -P. 142. — Abstr. 567.

56. Black P.C. Neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer Text. / P.C. Black, G.A. Brown, H.B. Grossman, C.P. Dinney // World Journal of Urology. 2006. - Vol. 24. - № 5. P. 531-542.

57. Brauers A. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer Text. / A. Brauers, G. Jakse // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. -Vol. 126.-P. 575-583.

58. Cervec J. Invasive bladder cancer: our experience with bladder sparing approach Text. / Cervec J. et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phis. 1998. -Vol. 41(2).-P. 273-278.

59. Chang S.S. Radical cystectomy is safe in elderly patients at high risk Text. / S.S. Chang, G. Alberts, M.S. Cookson, J.A. Jr. Smith. // J. Urol. -2001.-Vol. 166.-P. 938-941.

60. Chen W.C. Concurrent cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin, and radiotherapy for invasive bladder cancer Text. / W.C. Chen, C.C. Liaw, C.K. Chuang et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol. 56. P - 726-733

61. Cortesi E. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 14. - P. 237. -Abstr. 623.

62. Curotto A., Martorana G., Venturini M. et al. // Urology. 1992. - P. 489-493.

63. Dai G. Development of bladder cancer chemoprevention Text. / G. Dai, X. Wang // Wei. Sheng. Yan. Jiu. 2003. - Vol. 32. - P. 159-162.

64. D'Hallewin M.A., Baert L., Vanherzeele H. // 11 Acta Urol. Belg. -1994.-Vol. 62.-P. 49.

65. D'Hallewin M.A:, Bezdetnaya L., Guillemin F. // Eur. Urol. 2002. -Vol. 42.-P. 417-425.

66. Donat S.M. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and .cisplatin chemotherapy and cystectomy for unresectable bladder cancer Text. / S.M. Donat, H.W. Herr, D.F. Bajorin et al. // J.Urol. 1996. - Vol. 156. -P: 368-371.

67. Dunst J. Organ-sparing treatment in muscle-invasive, bladder cancer Text. / J. Dunst, A. Diestelhorst, R. Kuhn et al. Strahlenther Onkol. -2005. -Vol. 181. P. 632-637.

68. Elmajian D.A. The Knock ileal neobladder: updated experience in 295 male patients Text. / D.A. Elmajian, J.R. Stain, D. Esrig, J.A. Freeman etal.// J.Urol. 1996. -Vol. 156.-N3.-P. 920-925.

69. Fellin G. Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle-invasive bladder carcinoma: A single institution phase II study Text. / G. Fellin., U. Graffer, A. Bolner et al // Br. J. Urol. 1997. - Vol. 80. - P. 44-49.

70. Georgakoudi I. NAD(P)H and collagen as in vivo quantitative fluorescent biomarkers of epithelial precancerous changes Text. / I. Georgakoudi, B.C. Jacobson, M.G. Muller et al. // Cancer Res. 2002. -Vol. 62.-P. 682-687.

71. Given R.W. Bladder-sparing multimodality treatment of muscle-invasive bladder cancer: A five-year follow-up Text. / R.W. Given, J.T. Parsons, D. McCarley et al. // Urology. -1995. Vol. 46. P. 499-504.

72. Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M. et alr. // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349. - P. 859-866.

73. Hautmann R.E. Neobladder with prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: A step in the wrong direction Text. / R.E. Hautmann, G.P. Stein. // Urol. C. Un. North Am. 2005. - Vol. 32(2).-P. 177-85.

74. Hall R. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 21'. - P. 178a: -Abstr. 710.

75. Herr H.W., Neoadjuvant chemotherapy and'bladder sparing^ surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome Text. / H.W. Herr, D.F. Bajorin, H.I. Scher // J. Clin. Oncol. -1998. Vol. 16. -P. 1298-1301.

76. Herr H.W. Defining optimal therapy for, muscle invasive bladder cancer

77. Text. / H.W. Herr, Z. Dotan, S.M. Donat, D.F. Bajorin // J. Urol. -2007.- Vol. 177.-P. 437-443.

78. Housset M. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: A prospective study Text. / M. Housset, C. Maulard, Y. Chretien et al. // J. Olm. Oncol. 1993. - Vol. 11.-P. 2150-2157.

79. Hussain S.A. Long-term results of a phase II study of synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer Text. / S.A. Hussain, D.D. Stocken, O.R. Peake et al. // Br. J. Cancer. 2004. -Vol. 90.-P. 2106-2111.

80. International collaboration of trialists. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomized controlled trial. Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 533-540.

81. Kachnic L.A. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer Text. / L.A. Kachnic, D.S. Kaufman, P.P. Griffin et al. // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. - P. 1022-1029.

82. Koenig F., McGovern F.J., Allhausen A.F. et al. //J. Urol. (Baltimore). -1996.-Vol. 156.-P. 1597-1601.

83. Koenig F., McGovern F. J., Enaitist H. et al. //J. Urol. (Baltimore).1998.-Vol. 159.-P. 1871-1875.

84. Kolli V. Native cellular fluorescence of neoplastic upper aerodigestive mucosa Text. / V. Kolli, H.E. Savage, T.J. Yao, S.P. Schantz // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. - Vol. 121. - P. 1287-1292.

85. Konety B.R. Urine based markers of urological malignancy Text. / B.R. Konety, R.H. Getzenberg//J. Urol. 2001.-Vol. 165.-P. 600-611.

86. Kragelj B. Phase II study of radiochemolherapy with vinblastine in invasive bladder cancer Text. / B. Kragelj, L. Zaletel-Kragelj, B. Sedmak et al. // Radiother. Oncol. 2005. - Vol. 75. - P. 44-47.

87. Lam S., MacAulay C, Hung J. et al // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-Vol. 105.-P. 1035-1040.

88. Lamm D.L. 11 J. Urol. (Baltimore). 1985. - Vol. 134. - P. 40^7.

89. Lamm D.L. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review) Text. / D.L. Lamm // Urol. Clin. North. Amer. 1992. - Vol.19. - P. 573-580.

90. Malstrom P.U., Rintala E., Wahlqvist R. et al. // Eur. Urol. 1999. -Vol. 35. - Suppl. 2. - P. 60. - Abstr. 238.

91. Malstrom P.U., Rintala E., Wahlqvist R. et al. // J. Urol. (Baltimore). -1996.-Vol. 155.-P. 1903-1906.

92. Mersdorf L., Brauers A., Wolff J.M., Schneider V. et al. // J. Urol. -1998. 159. - Suppl 5. -P. 32-35.

93. Mian C. Comparison of the monoclonal UBC-ELISA test and the NMP22 ELISA test for the detection of urothelial cell carcinoma of the bladder Text. / C. Mian, M. Lodde, A. Haitel et al. // Urology. 2000. -Vol. 55. - P. 223-226.

94. Mungan N.A. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer Text. / N.A. Mungan, J.L. Vriesema, C.M. Thomas, L.A. Kiemeney, J.A. Witjes. // Urology. -2000. -P. 787-792.

95. Paik M.L. Limitations of computerized tomography in staiging invasive bladder cancer before radical cyctectomy Text. / M.L. Paik, M.J. Scolieri, S.L. Brown et al. // J. Urol. 2000. - Vol. 163. - P. 1693-1696.

96. Peyromaure M. Concurrent chemoradiotherapy for clinical stage T2 bladder cancer: Report of a single institution Text. / M. Peyromaure, J. Slama, P. Beuzeboc et al. // Urology. -2004.- Vol. 63. P. 73-77.

97. Rodel C. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: Long-term results Text. / C. Rodel, G.G. Grabenbauer, R. Kuhn et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 3061-3071.

98. Rotman M Treatment of advanced transitional cell carcinoma of the bladder with irradiation and concomitant 5-fluorouracil infusion Text. / M. Rotman, H. Aziz, M. Porrazzo et al. // Int. J. Radiat: Oncol. Biol. Phys. 1990. Vol. 18. -P. 1131-1137.

99. Russell KJ. Combined 5-fluorouracil and irradiation for transitional cell carcinoma of the urinary bladder Text. / K.J. Russell, M.A. Boileau, C. Higano et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19. - P. 693-699.

100. Sanchez-Carbayo M. Comparative sensitivity of urinary CYFRA 21-1, UBC, TPA and NMP22 in the detection of bladder cancer Text. / M. Sanchez-Carbayo, E. Herrero, J. Megias, A. Mira, F. Soria // J. Urol.1999.-Vol. 162. — P. 1951-1956.

101. Sanchez-Carbayo M. Serial urinary IL-2, IL-6, IL-8, TNFalpha, UBC, CYFRA. 21-1 and NMP22 during follow-up of patients with bladdercancer receiving intravesical BCG Text. / M. Sanchez-Carbayo // Urology. 2000. - Vol. 56(2). - P. 228-231.

102. Hl- Sarosdy M.F. // World J. Urol. 1997. -Vol. 15. - №2. - P. 103-106.

103. Sauer R. Radiotherapy with and without cisplatin in bladder cancer Text. / R. Sauer, J. Dunst, A. Altendorf-Hofmann et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19. - P. 687-691.

104. Sherif A. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: A combined analysis of two Nordic studies Text. / A. Sherif, L. Holmberg, E. Rintala et al. // Eur. Urol. 2004. - Vol. 45. - P. 297-303.

105. Stein J.R. Complications of the afferent antireflux valve mechanism in the Kock ileal reservoir Text. / J.R. Stein, J.A. Freeman, D. Esrig, D.A. Elmajian et al. // J. Urol. 1996. -Vol. 155. - №5. - P. 1579-1584.

106. Stein J.R. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients Text. / J.R. Stein, G. Lieskovsky, R. Cote et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 666675.

107. Stein J.R. Lymphadenectomy for invasive bladder cancer Text. / J.R.

108. Stein, M.L. Quek, D.K. // Technical aspects and practic factors. 2006. -Vol. 97.-P. 227-232.

109. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. et al. Can we select patients for bladder preservation based upon response to chemotherapy? // J. Urol. — 2000. P. 163. - 216. (Abstr).

110. Sternberg C.N. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder Text. / C.N. Sternberg, V. Pansadoro, F. Calabro et al. // Ann. Oncol. 1999. - Vol. 10.- P. 1301-1305.

111. Sternberg C.N. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer: Is there a role? Text. / C.N. Sternberg. // European Society for Medical Oncology. 2002. - P. 273-279.

112. Sternberg C.N. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in locally advanced disease: What are the effects on survival and prognosis? Text. / C.N. Sternberg, D. Raghavan, Y. Ohi // Int. J. Urol. 1995. - №2. - P. 76-88.

113. Studer U.E. Experience in 100 patients with ileal low pressure Text. / U.E. Studer, H. Danuser, V.W. Merz et al. // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 10.- P. 354-359.

114. Tester W. Combined modality program with possible organ preservationlor invasive bladder carcinoma: Results of RTOG protocol 8512. Text. / W. Tester, A. Porter, S. Asbell, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol. 25. - P. 783-790.

115. Waehre H. A bladder cancer multi-institutional experience with total, cystectomy for muscle invasive bladder cancer Text. / H. Waehre, S. Ous, B. Klevmark et al. // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 3044-3051.

116. Winquist E. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis Text. / E. Winquist, T.S. Kirchneretal.//J. Urol.-2004.-Vol. 171.-P. 561-569.

117. Wong Kee Song L.M., Marcon N.E. Novel optical diagnostic techniques for the recognition of metaplasia and dysplasia / Eds. P. Sharma, R.E. Sampliner. Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma. Boston: MA, Blackwell Science. -2001. P. 123-136.

118. Yamashita S. Urethral reccurence following neobladder in bladder cancer patients Text. / S. Yamashita, S. Hoshi, C. Ohyama et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2003. - Vol. 199. - P. 197-203.

119. Zaak D., Stepp H., Baumgartner R. et al. // Urology. 2002. - Vol. 60. -P. 1029-1033.

120. Zapatero A. Invasive bladder cancer: A single-institution experience with bladder-sparing approach Text. / A. Zapatero, C. Martin de Vidales, A. Marin, et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 90. - P. 287294.