Исследование церебропротективной активности производных 3-гидроксипиридина при моделировании пневмококкового менингита в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Агаркова Алина Анатольевна

• Агаркова Алина Анатольевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Агаркова Алина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология, эпидемиология и особенности патогенеза пневмококкового менингита

1.2 Современные методы диагностики бактериальных гнойных менингитов

1.3 Лечение пневмококкового менингита

1.4 Роль церебропротекторов при лечении бактериальных гнойных менингитов

1.5 Механизм действия и фармакологические эффекты диклофенака натрия

1.6 Механизм действия и фармакологические эффекты производных

гидроксипиридина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ

2.1.3 Список использованного программного обеспечения

2.1.4 Экспериментальные животные

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы изучения нейропротекторных свойств in vivo

2.2.2 Методы оценки неврологического дефицита у крыс

2.2.3 Определение удельной силы крыс

2.2.4 «Инфракрасный монитор активности»

2.2.5 Определение кратковременной и долговременной памяти распознавания объектов у крыс

2.2.6 Определение показателей окислительного стресса в гомогенате головного мозга крыс

2.2.7 Определение степени отека мозга у крыс

2.2.8 Морфологические методы исследования

2.2.9 Методы статистической обработки

2.3 Протокол и дизайн исследования. Обоснование доз

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Морфофункциональные нарушения, возникающие у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.1.1 Динамика неврологических нарушений у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.1.2 Когнитивные нарушения у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.1.3 Динамика показателей окислительного стресса при моделировании пневмококкового менингита

3.1.4 Изучение процессов гидратации в головном мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.1.5 Морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

3.2 Оценка церебропротективной активности ЭМГДФА

3.2.1 Оценка выживаемости, неврологического дефицита и поведенческой активности групп, получавших ЭМГДФА

3.2.2 Влияние ЭМГДФА на когнитивные нарушения у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.2.3 Влияние ЭМГДФА на показатели окислительного стресса при моделировании пневмококкового менингита

3.2.4 Влияние ЭМГДФА на процессы гидратации в головном мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.2.5 Влияние ЭМГДФА на морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

3.3 Оценка церебропротективной активности Б-ЭМГДФА

3.3.1 Оценка выживаемости, неврологического дефицита и поведенческой активности групп, получавших Б-ЭМГДФА

3.3.2 Влияние Б-ЭМГДФА на когнитивные нарушения у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.3.3 Влияние Б-ЭМГДФА на показатели окислительного стресса при моделировании пневмококкового менингита

3.3.4 Влияние Б-ЭМГДФА на процессы гидратации в головном мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.3.5 Влияние Б-ЭМГДФА на морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

3.4 Оценка церебропротективной активности препарата «Мексидол»

3.4.1 Оценка выживаемости, неврологического дефицита и поведенческой активности групп, получавших препарат «Мексидол»

3.4.2 Влияние препарата «Мексидол» на когнитивные нарушения у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.4.3 Влияние препарата «Мексидол» на показатели окислительного стресса

при моделировании пневмококкового менингита

3.4.4. Влияние препарата «Мексидол» на процессы гидратации в головном

мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.4.5 Влияние препарата «Мексидол» на морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

3.5 Изучение влияния препарата «Диклофенак» на течение БГМ

3.5.1 Оценка выживаемости, неврологического дефицита и поведенческой активности групп, получавших препарат «Диклофенак»

3.5.2 Влияние препарата «Диклофенак» на показатели окислительного стресса при моделировании пневмококкового менингита

3.5.3 Влияние препарата «Диклофенак» на процессы гидратации в головном мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.5.4 Влияние препарата «Диклофенак» на морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

3.6 Оценка церебропротективного эффекта комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» при лечении БГМ

3.6.1 Оценка выживаемости, неврологического дефицита и поведенческой

активности групп, получавших комбинацию препаратов «Мексидол» и «Диклофенак»

3.6.2 Влияние комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» на когнитивные нарушения у крыс при моделировании пневмококкового менингита

3.6.3 Влияние комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» на показатели окислительного стресса при моделировании пневмококкового менингита

3.6.4 Влияние комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» на процессы гидратации в головном мозге при моделировании пневмококкового менингита

3.3.5 Влияние комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» на морфологические изменения при моделировании пневмококкового менингита

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование церебропротективной активности производных 3-гидроксипиридина при моделировании пневмококкового менингита в эксперименте»

Актуальность темы исследования

В настоящее время частота бактериального гнойного менингита (БГМ) составляет 2-10 случаев на 100 000 населения. Но несмотря на общее снижение заболеваемости, смертность от бактериального менингита незначительно изменилась за последние 20 лет и, находится в диапазоне от 15% до 25% в развитых странах. В странах с ограниченными ресурсами летальность остается на высоком уровне от 54 до 70 % [39, 48, 58, 90].

Пневмококк является основным возбудителем БГМ у взрослых и вторым по распространенности у детей. Именно пневмококк поражает наиболее широкую и активную возрастную группу населения. Следовательно, пневмококковый менингит продолжает оставаться тяжелым бременем для современного здравоохранения.

У 50 % выживших развиваются резидуальные неврологические нарушения, в том числе когнитивные [80, 94, 110].

Исход менингита во многом определяет своевременность его выявления и начала лечения. Существуют две основные терапевтические стратегии с клинически доказанной эффективностью для лечения больных БГМ: оптимизация антибактериальной терапии и уменьшение выраженности воспалительной реакции в субарахноидальном пространстве с помощью адьювантной гормональной терапии. Помимо рациональной этиотропной антибактериальной терапии, важную роль играет церебропротективная составляющая лечения. Исследования показывают, что окислительный стресс может быть связан с когнитивными нарушениями при БГМ [41, 69].

В научных источниках освещаются результаты экспериментального исследования на животных различных препаратов, с нейпротективными свойствами. Научно доказано, что промежуточные формы активных форм кислорода и активных форм азота образуются в больших количествах при развитии в организме бактериальной инфекции [100]. Антиоксиданты ослабляют

степень неврологического повреждения при БГМ и являются перспективной стратегией в лечении.

В настоящее время возникла необходимость пристального изучения существующих и поиск новых эффективных нейропротекторов, применение которых в клинической практике позволило бы улучшить течение и исход БГМ, а, следовательно, повысить качество жизни пациентов.

Оптимизация терапии БГМ путем совместного применения антибактериальных препаратов и нейропротекторов позволит сократить продолжительность острого периода заболевания, снизить летальность, уменьшить степень инвалидизации пациентов.

К сожалению, несмотря на широкое использование в клинической практике при лечении нейроинфекций различных препаратов с нейропротективным действием, экспериментальных и клинических исследований, доказывающих эффективность и преимущество какой-либо группы лекарственных средств, не проводилось. Поэтому изучение и поиск новых нейропротективных препаратов представляет собой перспективную и многообещающую область для экспериментальных и клинических исследований.

Степень разработанности темы

Производные 3-гидроксипиридина (3-ГОП) давно используются в медицине и фармакологии. По фармакологической структуре относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов, проявляя антирадикальные и антиоксидантные свойства. Структурными аналогами 3-ГОП являются метаболиты группы витамина В (приридоксамин или пиридоксол).

Они обладают разнообразным фармакологическим действием-нейропротективным, антигипоксическим, ноотропным, противоишемическим, антистрессовым, вегетотропным, кардиопротекторным, геропротекторным, анксиолитическим, противосудорожным, антиалкогольным. Фармакологическое действие соединений этой группы в основном направлено на блокирование процессов перекисного окисления липидов и активацию ферментов антиоксидантной защиты (например, супероксиддисмутазы), которые участвуют в

образовании и потреблении активных форм кислорода и перекисей липидов. В результате разносторонних экспериментальных исследований были синтезированы лекарственные препараты на основе 3-ГОП, прошедшие клинические испытания: этилметилгидроксипиридина сукцинат (мескикор, мексидол, мексидант, мексифин и др), метилэтилпиридинол (эмоксибел, эмоксипин), этилметилгидроксипиридина малат (этоксидол).

Спектр биологического действия 3-ГОП достаточно широк. Из экспериментальных исследований известно, что производные 3-ГОП обладают высокой антирадикальной активностью. Алкильные заместители с электронодонорными свойствами повышает константы скоростей ингибирования. При проведении сравнительной оценки антиоксидантной активности на модели черепно-мозговой травмы было выявлено, что применение производных 3-ГОП в дозе 10 мг/кг способствует полному восстановлению показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и гомогенате мозговой ткани. Помимого этого, производные 3-ГОП подавляют свободнорадикальные стадии образования простагландинов, катализируемые липооксигеназой и циклооксигеназой; меняют пропорцию простациклин\тромбоксан А2; влияют на активносить мембраносвязывающих ферментов, таких как аденилатциклаза и фосфодиэстераза; снижают синтез лейкотриенов. Производные 3-ГОП могут связываться с цитохромом Р-450, формируя комплексы, которые уменьшают выраженность микросомальных реакций. Это особенно значимо для метаболизма полициклических ароматических углеводов. В итоге снижается степень эндотоксикоза при различных патологических состояниях как в отдельном органе, так и в организме в целом.

Биологические свойства производных 3-ГОП, в настоящее время, достаточно всесторонне изучены. Достоверно установлено, что при воздействии различных повреждающих факторов на организм данные соединения являются потенциальными защитными «инструментами» и могут быть рассмотрены как универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии.

Активно изучены свойства производных 3-ГОП при лечении острых

нарушений мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушений функций мозга, вегетососудистой дистонии, дисциркуляторной энцефалопатии и других состояниях. Изучение церебропротективных свойств производных 3-ГОП при лечении нейроинфекций представляется перспективным. Тем более, что экспериментальных исследований в этом направлении еще не было. Создание нового церебропротектора, предотвращающего повреждение мозговой ткани, может значительно улучшить исход БГМ.

Исследуемые производные 3-гидроксипиридина, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния 2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановая кислота (ЭМГДФА) и бис(2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния)2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановая кислота (Б-ЭМГДФА), являются новыми синтезированными соединениями, которые не описывались ранее в литературе. Данные соединения синтезированы и предоставлены Скачиловой С.Я. - доктором химических наук, профессором, заведующей отелом химии и технологии синтетических лекарственных средств АО «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ».

Учитывая доказанный церебропротективный эффект производных 3-гидроксипиридина, имеет смысл исследовать на предмет эффективности лечения БГМ вновь синтезированных соединений.

Цель исследования: повышение эффективности фармакологической церебропротекции при бактериальном гнойном менингите с использованием новых соединений - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния2,6-дихлорфенил (амино)фенилэтановой кислоты и бис(2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния)2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановой кислоты.

Задачи:

1. Изучить и провести количественный анализ церебрального повреждения при бактериальном гнойном менингите с помощью исследования выживаемости, степени неврологического дефицита, оценки поведенческих реакций, когнитивных нарушений, уровню окислительного стресса, степени выраженности отека мозга и данных морфологического исследования.

2. Исследовать церебропротективные свойства 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния 2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановой кислоты (ЭМГДФА) в дозах 50 мг/кг, 25 мг/кг и 12,5 мг/кг при моделировании пневмококкового менингита у крыс.

3. Исследовать церебропротективные свойства бис(2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния)2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановой кислоты (Б-ЭМГДФА) в дозах 50 мг/кг, 25 мг/кг и 12,5 мг/кг при моделировании пневмококкового менингита у крыс.

4. Исследовать церебропротективные свойства этилметилгидроксипиридина сукцината (препарат «Мексидол») при моделировании пневмококкового менингита у крыс в сравнительном аспекте.

5. Исследовать церебропротективные свойства диклофенака натрия (препарат «Диклофенак) при моделировании пневмококкового менингита у крыс в сравнительном аспекте.

6. Исследовать церебропротективные свойства комбинации препаратов «Мексидол» и «Диклофенак» в дозах 50 мг/кг, 5 мг/кг и 25 мг/кг, 2,5 мг/кг при моделировании пневмококкового менингита у крыс в качестве терапии сравнения.

Научная новизна исследования

Впервые было проведено исследование церебропротективных свойств новых соединений, ЭМГДФА и Б-ЭМГДФА, на модели пневмококкового менингита у крыс.

Впервые было доказано, что ЭМГДФА в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг, а Б-ЭМГДФА в дозах 12,5 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг, обладают церебропротективным действием в дозе 25 мг/кг при лечении БГМ у крыс в условиях эксперимента.

Церебропротективные свойства подтверждены достоверным снижением степени неврологического дефицита, повышением выживаемости, поведенческой активности, улучшением кратковременной и долговременной памяти распознавания объектов, снижением показателей окислительного стресса, уменьшением степени отека мозга, морфологическим данными.

Количественные показатели церебропротективных эффектов ЭМГДФА и Б-

ЭМГДФА в дозе 25 мг/кг сопоставимы с эффектами комбинированной терапии препаратами «Мексидол» 50 мг/кг и « Диклофенак» 5 мг/кг.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты были включены в состав семинарских занятий и лекций для студентов, клинических ординаторов и аспирантов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии и в НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

В ходе проведенных экспериментальных исследований доказана эффективность применения новых соединений, ЭМГДФА и Б-ЭМГДФА при лечении бактериального гнойного менингита. Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение клинических исследований церебропротективных свойств ЭМГДФА и Б-ЭМГДФА при лечении бактериальных гнойных менингитов.

Методология и методы исследования

Во время проведения исследования применялся комплексный подход при изучении церебропротективных свойств ЭМГДФА на модели БГМ у крыс.

Экспериментальное исследование выполнялось в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств [14-17].

Исследование проводили с участием лабораторных животных, половозрелых крысах-самках линии Wistar. При проведении эксперимента использовали высокоинформативные современные методы исследования кафедры фармакологии клинической фармакологии медицинского института и Центра доклинических и клинических исследований НИУ «БелГУ». В соответствии с поставленными целями для исследования были выбраны те методы ¡тЫто и туыо, которые позволяют наиболее достоверно выявить и оценить фармакологические эффекты заявленных веществ.

Реализация результатов исследования

В результате выполнения диссертационного исследования будут изучены церебропротективные свойства новых соединений, ЭМГДФА и Б-ЭМГДФА, на

модели БГМ у крыс. На основе полученных результатов возможно проведение дальнейших клинических исследований данных соединений. Также результаты диссертационного исследования будут использованы для подготовки лекций и практических занятий по дисциплине «Фармакология» Белгородского государственного национального исследовательского университета, Курского и Воронежского государственных медицинских университетов. Диссертационное исследование проводилось в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры фармакологии факультета лечебного дела и педиатрии медицинского института ФГАОУВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Номер государственной регистрации темы - АААА-А16-116111750046-9.

Положения, выносимые на защиту:

1. Новое соединение, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния 2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановая кислота, обладает церебропротективным эффектом в дозах 50 мг/кг и 25 мг/кг при лечении БГМ у крыс в условиях эксперимента.

2. Новое соединение, бис-(2-этил-6-метил-3- гидроксипиридиния)2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановая кислота, обладают церебропротективным эффектом в дозах 50 мг/кг, 25 мг/кг и 12,5 мг/кг при лечении БГМ у крыс в условиях эксперимента.

3. Церебропротективный эффект, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния 2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановой кислоты и бис-(2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния)2,6-дихлорфенил(амино)фенилэтановой кислоты, в дозах 50 мг/кг и 25 мг/кг сопоставим с эффектом комбинированной терапии препаратами «Мексидол» 50 мг/кг и « Диклофенак» 5 мг/кг.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена широким и разносторонним спектром оценки степени церебрального повреждения с использованием современных подходов и методов проведения экспериментальных исследований. В ходе диссертационного исследования использовалось

высотехнологическое оборудование, статистическая обработка данных проводилась в соответствии с общепринятыми методами.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались 21-23 марта 2020 г. на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета, 120-летию со дня рождения профессора К.С. Богоявленского, 100-летию со дня рождения профессора Д.А. Сигалевича, 100-летию со дня рождения профессора З.Н. Горбацевич. Апробация диссертации проведена на заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 1 статья в журнале, входящем в международную базу данных Scopus, получено 2 патента на изобретения, 1 патент на полезную модель и 1 свидетельство на базу данных.

Личный вклад автора

Состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования, в наборе экспериментального материала, углубленном анализе отечественной и зарубежной научной литературы по теме диссертационного исследования, анализе и интерпретации лабораторных и инструментальных данных, их систематизации, статистической обработке с последующим описанием полученных результатов, написании и оформлении рукописи диссертации, основных публикаций по выполненной работе.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 171 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 118 источников, в том числе 87 зарубежных, содержит 85 рисунков, 28 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология, эпидемиология и особенности патогенеза пневмококкового

менингита

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) - это группа заболеваний, характеризующихся развитием воспалительного процесса в мягких мозговых оболочках в ответ на инвазию различных бактериальных агентов, и имеющих общие патоморфологические и клинические проявления. БГМ представляет собой острую нейроинфекцию, основными симптомами которой являются общеинфекционные (повышение температуры тела, интоксикация), повышения внутричерепного давления (головная боль, рвота) и раздражения мозговых оболочек (менингеальные симптомы). БГМ представляет собой одну из наиболее тяжелых форм инфекционной патологии, отличаются высокими показателями летальности и развитием грубых резидуальных неврологических нарушений в психоэмоциональных и двигательных сферах.

После введения в практику вакцинации от менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекций заболеваемость бактериальным менингитом несколько снизилась [63]. В настоящее время частота БГМ составляет 2-10 случаев на 100 000 населения. Но, несмотря на общее снижение заболеваемости, смертность от бактериального менингита незначительно изменилась за последние 20 лет и, находится в диапазоне от 15% до25% в развитых странах. В странах с ограниченными ресурсами летальность остается на высоком уровне от 54 до 70%. У многих выживших пациентов имеют место серьезные резидуальные неврологические и психоорганические последствия вплоть до инвалидизации (5-40 % пациентов) [39, 48, 58, 89, 90].

Подробные эпидемиологические данные приведены в таблицах 1.1-1.2 [106].

По представленным таблицам видно, что среди возбудителей БГМ преобладает S. pneumoniae. Он является основным возбудителем БГМ у взрослых и вторым по распространенности у детей. Именно пневмококк поражает наиболее широкую и активную возрастную группу населения. Следовательно,

пневмококковый менингит продолжает оставаться тяжелым бременем для современного здравоохранения.

Таблица 1.1 - Эпидемиология БГМ в США.

S. L.monocytoge S.pneumoni N.meninigiti H.influenz Другая

agalacti ae nes ae dis ae грамотрицатель ная флора

Частота на 0,25 0,05 0,81 0,19 0,08

10 000

Процент 5 8 61 7

от всех

случаев

менингита,

%

Летальнос 15-29 19-26 3-13 3-6 7-27

ть, %

Примечание. По данным Tunkel AR, van de Beek D, Scheld MW. Acute meningitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 7th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. p. 1189-229; and Thigpen MC, Whitney CG, Messonier NE, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl J Med 2011; 364:2016-25.

Таблица 1.2 - Этиологическая структура БГМ по возрастным группам.

S. agala ctiae E. coli L.monocy togenes S.pneumon iae N.meninigiti dis H.influenz ae Другая грамотрица тельная флора

Дети до 3-х месяцев +++ ++ +

Дети и взрослы е +++ ++ редко

Старше 50 лет + +++ ++ +

Примечание. По данным Tunkel AR, van de Beek D, Scheld MW. Acute meningitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 7th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. p. 1189-229; and Thigpen MC, Whitney CG, Messonier NE, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl J Med 2011; 364:2016-25.

S. pneumoniae, устойчивый к пенициллину и цефалоспоринам 3-го поколения представляет собой растущую проблему для Европы, несмотря на то,

что его чувствительность варьирует в разных странах. Например, штаммы, устойчивые к пенициллину в Нидерландах, Англии, Дании и Германии составляют менее 1 %, а в Испании, Франции и Румынии 20-50% (данные Европейского центра профилактики и контроля заболеваемости за 2011 г) [39].

Менингиты по механизму возникновения бывают первичные и вторичные. Первичные менингиты возникают у здоровых людей. Вторичные менингиты развиваются в результате распространения гнойного процесса в организме (отиты, синуситы, мастоидиты) или инфицирования мягких мозговых оболочек в результате открытых травм головного мозга.

Входными воротами инфекции при первичных БГМ является эпителий верхних дыхательных путей, поверхность которого, как правило, колонизирована различными микроорганизмами. Менингит часто развивается после перенесенной ОРВИ. В результате гибели бактерий происходит выброс микробных токсинов, который вызывает в организме «цитокиновый взрыв» с последующим развитием системной воспалительной реакции. Повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и становится возможным проникновение микроорганизмов в ЦНС. ГЭБ представляет собой гистоанатомическую структуру, образованную эндотелиальными клетками капилляров мозга, защищающего его от проникновения чужеродных агентов, циркулирующих в крови. Но уже доказано, что некоторые микроорганизмы, в том числе S. pneumoniae, ГЭБ не задерживает. Существуют следующие пути проникновения возбудителей через ГЭБ: трансцеллюлярный и парацеллюлярный пути. Парацеллюлярный путь реализуется с помощью инфицированных фагоцитов (механизм «Троянского коня»). Чаще всего возбудитель проникает трансцеллюлярным путем (при первичном инфицировании). Чаще всего это происходит на уровне сосудистых сплетений. Гематогенно (при вторичном инфицировании) микроорганизмы проникают в ЦСЖ в местах повреждения ГЭБ: при травмах, оперативных вмешательствах, синусите, отите и др [24]. Бактерии проникают в субарахноидальное пространство и активно размножаются, вызывая воспаление. К тому же в СМЖ практически полностью отсутствуют механизмы

противоинфекционной защиты. В таблице 1.3 представлены основные звенья патогенеза гнойного менингита [76, 106].

Таблица 1.3 - Стадии патогенеза БГМ.

Стадии инфекционного процесса Факторы защиты хозяина Факторы бактериальной патогенности

Колонизация слизистой оболочки Торможение выработке секреторного IgA, антител к капсулам бактерий Фимбрии, полисахаридная капсула, IgA протеазы

Проникновение в кровоток Плотные межэпителиальные соединения Прорыв межэпителиальных соединений с помощью эндоцитоза

бактериемия Нейтрофильный фагоцитоз, система комплемента, выработка специфических антител полисахаридная капсула

Проникновение через гематоэнцефалический барьер Гематоэнцефалический барьер Фимбрии, поверхностный протеин ОтрА, рецептор РАБ (фактора активации тромбоцитов),

Проникновение в субарахноидальное пространство Воспаление мозговых оболочек/слабая активация системы комплемента, лейкоциты СМЖ Полисахаридная капсула

Воспаление в субарахноидальном пространстве Образование воспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1, ФНО, активации тромбоцитов), отек мозга, повышение проницаемости ГЭБ Пептидогликан для грамположительных бактерий, липо-олигосахарид для грамотрицательных

Повышенная проницаемость ГЭБ Воспалительные цитокины Липо-олигосахариды

Примечание. По данным Tunkel AR, van de Beek D, Scheld MW. Acute meningitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 7th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. p. 1189-229; and Thigpen MC, Whitney CG, Messonier NE, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl J Med 2011; 364:2016-25.

Токсины бактерий активируют выработку противовоспалительных цитокинов эндотелием мозговых капилляров. В ответ на воспалительный процесс происходит прогрессирование внутричерепной гипертензии, нарушается кровоток и метаболизм головного мозга. Для гнойного менингита характерна гиперпродукция и гипорезорбция СМЖ. Возникает гипернатриемия вследствие

повышенной секреции антидиуретического гормона. В результате нарушения секреции и резорбции ликвора нарастает внутричерепная гипертензия, возникает отек мозга. В ткани головного мозга происходят гипоксически-ишемические процессы, активируется анаэробный гликолиз, развивается гипогликемия и лактатацидоз. Образование свободных радикалов и продуктов оксида азота, накопление глутамата приводят к апоптозу и гибели нейронов. Это приводит к паренхиматозному повреждению мозга, которое проявляется разнообразными двигательными, сенсорными и когнитивными нарушениями [24, 45]. Тяжесть течения ПМ обусловлена патогенными свойствами его возбудителя - S. pneumoniae. Тейхоевая кислота и капсула являются основными факторами патогенности S. pneumoniae. Благодаря наличию капсулы фагоцитоз при пневмококковом менингите всегда имеет незавершенный характер. В связи с этим возбудитель располагается внеклеточно, являясь стимулятором для выброса медиаторов воспаления. Которые, в свою очередь, способствуют повышению проницаемости стенок сосудов с формированием экссудата, содержащего огромное количество фибриногена. Как известно, фибриноген превращается в фибрин, среди которого и «прячется» от антител пневмококк [18]. Поскольку фагоцитоз при ПМ имеет незавершенный характер, S. pneumoniae легко распространяется по межклеточному пространству из оболочек в вещество мозга. Поэтому для ПМ характерно раннее развитие менингоэнцефалита, характеризующегося повреждением вещества головного мозга, снижением мозгового кровотока и быстрым появлением отека-набухания головного мозга [18].

В связи с описанными выше особенностями патогенеза пневмококковый менингит всегда протекает с клиникой менингоэнцефалита. Поскольку рано появляется очаговая неврологическая симптоматика, обусловленная выраженным отеком головного мозга с явлениями дислокации, распространенными инфарктами мозга и инфекционным васкулитом. Менингеальный синдром обычно ярко выражен с первых суток заболевания, особенно ригидность затылочных мышц. Для пневмококкового менингита характерна быстрая потеря сознания, развитие судорог к 3-4 дню болезни [24].

1.2 Современные методы диагностики бактериальных гнойных менингитов

В настоящее время в РФ отсутствуют клинические рекомендации по диагностике и лечению бактериальных менингитов у взрослых. 8-9 октября 2013 года были утверждены Федеральные рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению бактериальных гнойных менингитов у детей. Согласно этим рекомендациям больному с подозрением на БГМ необходимо провести следующее обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением уровня мочевины, креатинина, билирубина, АЛТ, АСТ, электролитов, глюкозы, СРБ; бактериологический посев и микроскопия крови, исследование крови методом ПЦР на основные возбудители БГМ, клиническое и биохимическое исследование СМЖ, бактериологический посев и микроскопия СМЖ, исследование СМЖ методом ПЦР, общий анализ мочи, бактериологический посев мазка из носоглотки на менингококк, коагулограмма, определение прокальцитонина, КТ или МРТ головного мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агаркова Алина Анатольевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Основы количественной патологической анатомии : учеб. пособие для слушателей системы последипломного образования / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 2002. - 238 с. : ил. - ISBN 5-225-04151-5.

2. Агаркова, А. А. Исследование поведенческой активности и когнитивных нарушений у крыс при моделировании пневмококкового менингита / А. А. Агаркова, М. В. Покровский, П. Д. Колесниченко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26, № 6. - С. 80-92.

3. Боровиков, В. П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере /

B. П. Боровиков. - 2-е изд. - Москва [и др.] : Питер, 2003. - 688 с. : ил., таблица -(Для профессионалов). - ISBN 5-272-00078-1.

4. Воронина, Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т. А. Воронина // Фарматека. - 2009. - № 6 (180). - С. 35-38.

5. Воронина, Т. А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике / Т. А. Воронина // Российский медицинский журнал. -2016. - Т. 24, № 7. - С. 434-438.

6. Данилов, А. Б. Диклофенак в лечении болевых синдромов / А. Б. Данилов // Лечащий врач. - 2009. - № 5. - URL: http://www.lvrach.ru/2009/05/9211155/ (дата обращения: 10.09.2021).

7. Исследование некоторых фармакологических свойств нового производного 3-гидроксипиридина / В. В. Яснецов, Е. Г. Цублова, В. В. Яснецов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 79, № 2. -

C. 3-8.

8. Исследование поведенческих реакций при моделировании тотальной ишемии головного мозга / О. В. Мартынова, Л. А. Жилинкова, В. В. Гуреев [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 6 (155). - С. 77-82.

9. Костюк, В. А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В. А. Костюк, А. И. Потапович, Ж. В. Ковалева // Вопросы медицинской химии.

- 1990. - Т. 36, № 2. - С. 88-91.

10. Крюгер, Е. А. Содержание каталазы в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у детей больных нейроинфекциями / Е. А. Крюгер, Т. А. Вильшун // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2001. - № 4. - С. 85.

11. Кукушкин, М. Л. Хронический болевой синдром / М. Л. Кукушкин // Лечащий врач. - 2010. - № 4. - URL: http://www.lvrach.ru/2010/04/12836505/ (дата обращения: 10.09.2021).

12. Менингококковая инфекция у взрослых. Менингит : клинические рекомендации : утв. Утверждены решением Пленума правления Нац. науч. общества инфекционистов 30 окт. 2014 г. / Нац. науч. общество инфекционистов, Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. - Москва, 2014. - 71 с.

13. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

14. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия / сост.: Т. А. Воронина, Р. У. Островская, Т. Л. Гарибова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения РФ, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронова. - Москва, 2012. -Ч. 1. - С. 276-296.

15. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / сост.: Т. А. Воронина, Р. У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / М-во здравоохранения РФ, Департамент контроля качества, эффективности и безопасности лекарств. средств, Науч. центр экспертизы и гос. контроля лекарств. средств, Фармакол. гос. комитет ; пред. ред. совета В. П. Фисенко. - Москва, 2000. - С. 153-158.

16. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ / сост.: Т. А.

Воронина, С. Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / М-во здравоохранения РФ, Департамент контроля качества, эффективности и безопасности лекарств. средств, Науч. центр экспертизы и гос. контроля лекарств. средств, Фармакол. гос. комитет ; пред. ред. совета В. П. Фисенко. - Москва, 2000. - С. 126-130.

17. Методологический подход для изучения нейропротекторной активности в эксперименте / A. A. Спасов, В. Ю. Федорчук, Н. A. Гурова [и др.] // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2014. - № 4. - С. 39-45.

18. Пневмококковый менингит: проблема высокой летальности / Ю. Я. Венгеров, М. В. Нагибина, Е. П. Михалинова [и др.] // Лечащий врач. - 2013. - № 5. - URL: https://www.lvrach.ru/2013/05/15435697 (дата обращения: 10.09.2021).

19. Рагино, Ю. И. Определение резистентности к окислению гепарин-осажденных В-липопротеинов сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца / Ю. И. Рагино, М.И. Душкин // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 11. - С. 3-5.

20. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. - 3-е изд. -Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с. : ил., таблица - ISBN 5-89084-013-4.

21. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения РФ, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронова. - Москва : Гриф и К, 2012. -Ч. 1. - 944 с. - ISBN 978-5-8125-1466-3.

22. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты) / М-во здравоохранения РФ, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронова. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 2. - 536 с. - ISBN 978-5-812517667-0.

23. Селезнева, А. И. Методы рандомизации животных в эксперименте /

А. И. Селезнева, М. Н. Макарова, А. В. Рыбакова // Международный вестник ветеринарии. - 2014. - № 2. - С. 84-89.

24. Сорокина, М. Н. Бактериальные менингиты у детей : руководство / М. Н. Сорокина, В. В. Иванова, Н. В. Скрипченко. - Москва : Медицина, 2003. -313 с. : ил. - ISBN 5-225-04137-Х.

25. Сорокина, М. Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей : руководство для врачей / М. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко. - Москва : Медицина, 2004. - 416 с. : ил. - ISBN 5-225-04788-2.

26. Спасенников, Б. А. Мексидол и Феназепам: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения (клиническая характеристика больных) / Б. А. Спасенников, М. Г. Спасенникова // Вестник Международного института управления. - 2017. - № 1 (143). - С. 81-89.

27. Спасенников, Б. А. Мексидол и Феназепам: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения / Б. А. Спасенников, М. Г. Спасенникова // Вестник Международного института управления. - 2016. - № 5-6 (141-142). - С. 70-81.

28. Таточенко, В. К. Значение лекарственной устойчивости микроорганизмов в педиатрической практике / В. К. Таточенко, М. Д. Бакрадзе // Практика педиатра. - 2009. - Декабрь. - С. 5-11.

29. Федеральные рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению бактериальных гнойных менингитов у детей : утв. на заседании профильной комиссии в рамках Всерос. ежегод. конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», Санкт-Петербург, 8-9 окт. 2013 г. / Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц, М. В. Иванова. - Санкт-Петербург, 2013. - 60 с.

30. Щулькин, А. В. Мексидол: современные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики / А. В. Щулькин // Фарматека. - 2016. - № S4 : Психиатрия. Неврология. - С. 65-71.

31. Эффективность применения мексидола в комплексном лечении гнойных менингитов у детей / Е. А. Крюгер, В. В. Киржой, Н. В. Прокопенко, С. И. Белоус // Врачебная практика. - 2006. - № 1. - С. 57-61.

32. 5 versus 10 days of treatment with ceftriaxone for bacterial meningitis in children: a double-blind randomised equivalence study / E. Molyneux, S. Q. Nizami, S. Saha [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377, № 9780. - P. 1837-1845.

33. Adjunctive dexamethasone in adults with meningococcal meningitis / S. G. Heckenberg, M. C. Brouwer, A. van der Ende, D. van de Beek // Neurology. - 2012. -Vol. 79, № 15. - P. 1563-1569.

34. Adjunctive dexamethasone in bacterial meningitis: a meta-analysis of individual patient data / D. van de Beek, J. J. Farrar, J. de Gans [et al.] // Lancet Neurol. - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 254-263.

35. Adjunctive N-Acetyl-l-cysteine in treatment of murine pneumococcal meningitis / T. Högen, C. Demel, A. Giese [et al.] // Antimicrob. Agents Chemoth. -2013. - Vol. 57, № 10. - P. 4825-4830.

36. Adjuvant treatment with dexamethasone plus anti-C5 antibodies improves outcome of experimental pneumococcal meningitis: a randomized controlled trial / E. S. Kasanmoentalib, M. V. Seron, B. P. Morgan [et al.]. - DOI: 10.1186/s12974-015-0372-y // J. Neuroinflammation. - 2015. - Vol. 12. - Art. 149. - URL: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s 12974-015-0372-y (date of the application: 11.09.2021).

37. Adult bacterial meningitis: earlier treatment and improved outcome following guideline revision promoting prompt lumbar puncture / M. Glimaker, B. Johansson, O. Grindborg [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 60, № 8. - P. 1162-1169.

38. Adults with suspected central nervous system infection: a prospective study of diagnostic accuracy / U. Khatib, D. van de Beek, J. A. Lees, M. C. Brouwer // J. Infect. - 2017. - Vol. 74, № 1. - P. 1-9.

39. Advances in treatment of bacterial meningitis / D. van de Beek, M. C. Brouwer, G. E. Thwaites, A. R. Tunkel // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9854. - P. 1693-1702.

40. Antibiotic therapy prevents, in part, the oxidative stress in the rat brain after meningitis induced by Streptococcus pneumoniae / T. Barichello, G. D. Savi, G. Z. Silva [et al.] // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 478, № 2. - P. 93-96.

41. Antioxidant treatment prevents cognitive impairment and oxidative damage in pneumococcal meningitis survivor rats / T. Barichello, A. L. B. Santos, G. D. Savi [et al.] // Metab. Brain Dis. - 2012. - Vol. 27, № 4. - P. 587-593.

42. Beek van de, D. Progress and challenges in bacterial meningitis / D. van de Beek // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9854. - P. 1623-1624.

43. Betamethasone and dexamethasone in adult community-acquired bacterial meningitis: a quality registry study from 1995 to 2014 / M. Glimaker, M. Brink, P. Naucler, J. Sjolin // Clin. Microbiol. Infect. - 2016. - Vol. 22, № 9. - P. 814e1-814e7.

44. Boving, M. K. Eight-plex PCR and liquid-array detection of bacterial and viral pathogens in cerebrospinal fluid from patients with suspected meningitis / M. K. Boving, L. N. Pedersen, J. K. Moller // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47, № 4. - P. 908-913.

45. Brain-blood barrier breakdown and pro-inflammatory mediators in neonate rats submitted meningitis by Streptococcus pneumoniae / T. Barichello, G. D. Fagundes, J. S. Generoso [et al.] // Brain Res. - 2012. - Vol. 1471. - P. 162-168.

46. Brouwer, M. C. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis / M. C. Brouwer, A. R. Tunkel, D. van de Beek // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 467-492.

47. Brouwer, M. C. Management of bacterial central nervous system infections / M. C. Brouwer, D. van de Beek // Handb. Clin. Neurol. - 2017. - Vol. 140. - P. 349364.

48. Busl, K. M. Bacterial infections of the central nervous system / K. M. Busl, T. P. Bleck // Cur. Infect. Dis. Rep. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 612-630.

49. Cerebral infarction in adults with bacterial meningitis / E. S. Schut, M. J. Lucas, M. C. Brouwer [et al.] // Neurocrit. Care. - 2012. - Vol. 16, № 3. - P. 421-427.

50. Cerebrospinal fluid complement activation in patients with pneumococcal and meningococcal meningitis / B. B. Mook-Kanamori, M. C. Brouwer, M. Geldhoff [et al.] // J. Infect. - 2014. - Vol. 68, № 6. - P. 542-547.

51. Cerebrospinal fluid lactate concentration to distinguish bacterial from aseptic meningitis: a systemic review and meta-analysis / N. T. Huy, N. T. N. Thao, D. T. N.

Diep [et al.]. - DOI: 10.1186/cc9395 // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14, № 6. - Art. R240. - URL: https://ccforum.biomedcentral.com/track/

pdf/10.1186/cc9395.pdf (date of the application 10.09.2021).

52. Community-acquired bacterial meningitis / D. van de Beek, M. C. Brouwer, R. Hasbun [et al.]. - DOI: 10.1038/nrdp.2016.74 // Nat. Rev. Dis. Primers. -2016. - Vol. 2. - Art. 16074. - URL: https://www.nature.com/articles/nrdp201674 (date of the application: 11.09.2021).

53. Community-acquired bacterial meningitis in adults in the Netherlands, 200614: a prospective cohort study / M. W. Bijlsma, M. C. Brouwer, E. S. Kasanmoentalib [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2016. - Vol. 16, № 3. - P. 339-347.

54. Community-acquired bacterial meningitis in alcoholic patients / M. Weisfelt, J. de Gans, A. van der Ende, D. van de Beek. - DOI: 10.1371/journal.pone.0009102 // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 2. - Art. e9102. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0009102 (date of the application 10.09.2021).

55. Complement component 5 contributes to poor disease outcome in humans and mice with pneumococcal meningitis / B. Woehrl, M. C. Brouwer, C. Murr [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 10. - P. 3943-3953.

56. Corticosteroids for acute bacterial meningitis / M. C. Brouwer, P. McIntyre, K. Prasad, D. van de Beek. - DOI: 10.1002/14651858.CD004405.pub5 // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 2015, № 9. - Art. CD004405. - URL: https://www.cochranelibrary. com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004405. pub5/epdf/full (date of the application 10.09.2021).

57. Davis, L. E. Acute bacterial meningitis / L. E. Davis // Continuum: Lifelong Learning in Neurology (Minneap Minn). - 2018. - Vol. 24, № 5 : Neuroinfection Disease. - P. 1264-1283.

58. Development of real-time PCR methods for the detection of bacterial meningitis pathogens without DNA extraction / J. Vuong, J.-M. Collard, M. J. Whaley [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0147765 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. -Art. e0147765. - URL: https://journals.plos.org/plosone/ar-

ticle?id=10.1371/journal.pone.0147765 (date of the application 10.09.2021).

59. Dexamethasone treatment and prognostic factors in community-acquired bacterial meningitis: a Danish retrospective population-based cohort study / J. Bodilsen, M. Dalager-Pedersen, H. C. Schonheyder, H. Nielsen // Scand. J. Infect. Dis. - 2014. -Vol. 46, № 6. - P. 418-425.

60. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid lactate for differentiating bacterial meningitis from aseptic meningitis: a meta-analysis / K. Sakushima, Y. Hayashino, T. Kawaguchi [et al.] // J. Infect. - 2011. - Vol. 62, № 4. - P. 255-262.

61. Dilemmas in the diagnosis of acute community-acquired bacterial meningitis / M. C. Brouwer, G. E. Thwaites, A. R. Tunkel, D. van de Beek // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9854. - P. 1684-1692.

62. DNA repair protein APE1 is involved in host response during pneumococcal meningitis and its expression can be modulated by vitamin B6 / L. G. Coutinho, A. H. S. de Oliveira, M. Witwer [et al.]. - DOI: 10.1186/s12974-017-1020-5 // J. Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 14, № 1. - Art. 243. - URL: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12974-017-1020-5.pdf (date of the application 10.09.2021).

63. Effect of vaccines on bacterial meningitis worldwide / P. B. Mclntyre, K. L. O'Brien, B. Greenwood, D. van de Beek // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9854. -P. 1703-1711.

64. Elevated levels of cerebrospinal fluid S100B are associated with brain injury and unfavorable outcomes in children with central nervous system infections / Q.-L. Peng, S.-H. Tao, N. Yu [et al.] // Int. J. Neurosci. - 2016. - Vol. 127, № 1. - P. 19.

65. Erythropoietin prevents cognitive impairment and oxidative parameters in Wistar rats subjected to pneumococcal meningitis / T. Barichello, L. R. Simoes, J. S. Generoso [et al.] // Transl. Res. - 2014. - Vol. 163, № 5. - P. 503-513.

66. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis / D. van de Beek, C. Cabellos, O. Dzupova [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2016. -Vol. 22, suppl. 3. - P. S37-S62.

67. Estimating costs of care for meningitis infections in low- and middle-income countries / A. Portnoy, M. Jit, J. Lauer [et al.] // Vaccine. - 2015. - Vol. 33, suppl. 1. - P. A240-A247.

68. Ettekoven, C. N. van. Update on community-acquired bacterial meningitis: guidance and challenges / C. N. van Ettekoven, D. van de Beek, M. C. Brouwer // Clin. Microbiol. Infect. - 2017. - Vol. 23, № 9. - P. 601-606.

69. Factors influencing neurological outcome of children with bacterial meningitis at the emergency department / F. Bargui, I. D'Agostino, P. Mariani-Kurkdjian [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2012. - Vol. 171, № 9. - P. 1365-1371.

70. Fritz, D. Dexamethasone and long-term survival in bacterial meningitis / D. Fritz, M. C. Brouwer, D. van de Beek // Neurology. - 2012. - Vol. 79, № 22. - P. 21772179.

71. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis / K. Edmond, A. Clark, V. S. Korczak [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2010. - Vol. 10, № 5. - P. 317-328.

72. Glycerol and acetaminophen as adjuvant therapy did not affect the outcome of bacterial meningitis in Malawian children / E. M. Molyneux, K. Kawaza, A. Phiri [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2014. - Vol. 33, № 24. - P. 214-216.

73. Group A Streptococcal meningitis in adults / M. J. Lucas, M. C. Brouwer, S. Bovenkerk [et al.] // J. Infect. - 2015. - Vol. 71, № 1. - P. 37-42.

74. Hamed, S. A. Oxidative stress and S-100B protein in children with bacterial meningitis / S. A. Hamed, E. A. Hamed, M. M. Zakary. - DOI: 10.1186/1471-2377-951 // BMC Neurology. - 2009. - Vol. 9. - Art. 51. - URL: https://bmcneurol.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1471-2377-9-51.pdf (date of the application 10.09.2021).

75. Hearing impairment after childhood bacterial meningitis dependent on etiology in Luanda Angola / M. Karppinen, T. Pelkonen, I. Roine [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2015. - Vol. 79, № 11. - P. 1820-1826.

76. Hearing loss in adults surviving pneumococcal meningitis is associated with otitis and pneumococcal serotype / S. G. B. Heckenberg, M. C. Brouwer, A. van der

Ende [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - Vol. 18, № 9. - P. 849-855.

77. High mortality amongst adolescents and adults with bacterial meningitis in sub-Saharan Africa: an analysis of 715 cases from Malawi / E. C. Wall, K. Cartwright, M. Scarborough [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0069783 // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 7. - Art. e69783. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0069783 (date of the application 10.09.2021).

78. Hospital admission rates for meningitis and septicaemia caused by Haemophilusinfluenzae, Neisseria meningitidis, and Streptococcus pneumonia in children in England over five decades: a population-based observational study / N. G. Martin, M. Sadarangani, A. J. Pollard, M. J. Goldacre // Lancet Infect. Dis. - 2014. -Vol. 14, № 5. - P. 397-405.

79. Impact of an evidence-based guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: a prospective cohort study / J. M. Costerus, M. C. Brouwer, M. W. Bijlsma [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2016. - Vol. 22, № 11. - P. 928-933.

80. Incidence, etiology, and outcome of bacterial meningitis in infants aged <90 days in the United kingdom and Republic of Ireland: prospective, enhanced, national population-based surveillance / I. O. Okike, A. P. Johnson, K. L. Henderson [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 59, № 10. - P. e150-e157.

81. Induced hypothermia in severe bacterial meningitis: a randomized clinical trial / B. Mourvillier, F. Tubach, D. van de Beek [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 310, № 20. - P. 2174-2183.

82. Inhibition of matrix metalloproteinases-2 and -9 prevents cognitive impairment caused by pneumococcal meningitis in Wistar rats / T. Barrichello, J. S. Generoso, C. M. Michelon [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2014. - Vol. 239, № 2. - P. 225-231.

83. Intracerebral hemorrhages in adults with community associated bacterial meningitis in adults: should we reconsider anticoagulant therapy? / B. B. Mook-Kanamori, D. Fritz, M. C. Brouwer [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0045271 //

PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 9. - Art. e45271. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0045271 (date of the application: 11.09.2021).

84. Koedel, U. New understandings on the pathophysiology of bacterial meningitis / U. Koedel, M. Klein, H.-W. Pfister // Cur. Opin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 217-223.

85. Koppe, U. Recognition of Streptococcus pneumoniae by the innate immune system / U. Koppe, N. Suttorp, B. Opitz // Cell. Microbiol. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 460-466.

86. Lucas, M. J. Neurological sequelae of bacterial meningitis / M. J. Lucas, M. C. Brouwer, D. van de Beek // J. Inf. Secur. - 2016. - Vol. 73, № 1. - P. 18-27.

87. Mathur, N. B. Role of dexamethasone in neonatal meningitis: a randomized controlled trial / N. B. Mathur, A. Garg, T. K. Mishra // Indian. J. Pediatr. - 2013. -Vol. 80, № 2. - P. 102-107.

88. Metformin mediates neuroprotection and attenuates hearing loss in experimental pneumococcal meningitis / L. Muri, N. D. Le, J. Zemp [et al.]. - DOI: 10.1186/s12974-019-1549-6 // J. Neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16, № 1. - Art. 156. - URL: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/ar-ticles/10.1186/s12974-019-1549-6 (date of the application: 11.09.2021).

89. Miranda, J. Strategies and new developments in the management of bacterial meningitis / J. Miranda, A. R. Tunkel // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2009. -Vol. 23, № 4. - P. 925-943.

90. Mortality indicators in pneumococcal meningitis: therapeutic implications / H. Erdem, N. Elaldi, N. Oztoprak [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 19. - P. 13-19.

91. Mount, H. R. Aseptic and bacterial meningitis: evaluation, treatment, and prevention / H. R. Mount, S. D. Boyle // Am. Fam. Physician. - 2017. - Vol. 96, № 5. -P. 314-322.

92. Nationwide implementation of adjunctive dexamethasone therapy for pneumococcal meningitis / M. C. Brouwer, S. G. B. Henberg, J. de Gans [et al.] // Neurology. - 2010. - Vol. 75, № 17. - P. 1533-1539.

93. Nau, R. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections / R. Nau, F. Sorgel, H. Eiffert // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23, № 4. - P. 858-883.

94. Neurodevelopmental sequelae in pneumococcal meningitis cases in Bangladesh: a comprehensive follow-up study / S. K. Saha, N. Z. Khan, A. S. Ahmed [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48, suppl. 2. - P. S90-S96.

95. Neuro-intensive care of patients with severe community-acquired meningitis / M. Edberg, M. Furebring, J. Sjolin, P. Enblad // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2011. -Vol. 55, № 6. - P. 732-739.

96. Neuro-intensive treatment targeting intracranial hypertension improves outcome in severe bacterial meningitis: an intervention-control study / M. Glimaker, B. Johansson, H. Halldorsdottir [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0091976 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - Art. e91976. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0091976 (date of the application 10.09.2021).

97. Neuron-specific enolase is correlated to compromised cerebral metabolism in patients suffering from acute bacterial meningitis; an observational cohort study / J. Bartek, E. P. Thelin, P. H. Ghatan [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0152268 // Plos One. - 2016. - Vol. 11, № 3. - Art. e0152268. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/jour-nal.pone.0152268 (date of the application 10.09.2021).

98. Neutrophilic bacterial meningitis: pathology and etiologic diagnosis of fatal cases / J. Guarner, L. Liu, J. Bhatnagar [et al.] // Mod. Pathol. - 2013. - Vol. 26, № 8. -P. 1076-1085.

99. Osmotic therapies added to antibiotics for acute bacterial meningitis / E. C. Wall, K. M. Ajdukiewicz, R. S. Heyderman, P. Garner. - DOI: 10.1002/14651858.CD008806 // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 3, № 3. -Art. CD008806. - URL: https://www.cochranelibrary.com/ cdsr/doi/10.1002/14651858.CD008806.pub2/full?cookiesEnabled (date of the application 10.09.2021).

100. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis / B. B. Mook-Kanamori, M. Geldhoff, T. van der Poll, D. van de Beek // Clin. Microbiol. Rev.

- 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 557-591.

101. Pharmacokinetics of doripenem in CSF of patients with non-inflamed meninges / R. Nalda-Molina, A. Dokoumetzidis, G. Charkoftaki [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - Vol. 67, № 7. - P. 1722-1729.

102. Plasminogen activator inhibitor-1 influences cerebrovascular complications and death in pneumococcal meningitis / M. C. Brouwer, J. C. M. Meijers, F. Baas [et al.] // Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 127, № 4. - P. 553-564.

103. Pneumococcal meningitis and vaccine effects in the era of conjugate vaccination: results of 20 years of nationwide surveillance in Germany / M. Imöhl, J. Möller, R. R. Reinert [et al.]. - DOI: 10.1186/s12879-015-0787-1 // BMC Infect Dis. -2015. - Vol. 15. - Art. 61. - URL: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12879-015-0787-1.pdf (date of the application 10.09.2021).

104. Pneumococcal meningitis: clinical-pathological correlations (MeninGene-Path) / J. Y. Engelen-Lee, M. C. Brouwe, E. Aronica, D. van de Beek. - DOI: 10.1186/s40478-016-0297-4 // Acta Neuropathol. Commun. - 2016. - Vol. 4. - Art. 26.

- URL: https://actaneurocomms.biomed-central.com/track/pdf/10.1186/s40478-016-0297-4.pdf (date of the application 10.09.2021).

105. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibition in brain endothelium protects the blood-brain barrier under physiologic and neuroinflammatory conditions / S. Rom, V. Zuluaga-Ramirez, H. Dykstra [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 28-36.

106. Putz, K. Meningitis / K. Putz, K. Hayani, F. A. Zar // Prim. Care. - 2013. -Vol. 40, № 3. - P. 707-726.

107. Radetsky, M. Fulminant bacterial meningitis / M. Radetsky // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2014. - Vol. 33, № 2. - P. 204-207.

108. Real-time PCR for detection of Streptococcus suis serotype 2 in cerebrospinal fluid of human patients with meningitis / T. V. Nga, H. D. Nghia, T. P. Tu

le [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 4. - P. 461-467.

109. Repeat lumbar puncture in adults with bacterial meningitis / J. M. Costerus, M. C. Brouwer, A. van der Ende, D. van de Beek // Clin. Microbiol. Infect. - 2016. -Vol. 22, № 5. - P. 428-433.

110. Rifampicin+ceftriaxone versus vancomycin+ceftriaxone in the treatment of penicillin- and cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis in an experimental rabbit model / B. M. Suntur, T. Yurtseven, O. R. Sipahi [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 258-260.

111. S100B in the cerebrospinal fluid - a marker for glial damage in the rabbit model of pneumococcal meningitis / H. Schmidt, J. Gerber, K. Stuertz [et al.] // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 475, № 2. - P. 104-107.

112. Short versus long duration of antibiotic therapy for bacterial meningitis: a meta-analysis of randomised controlled trials in children / D. E. Karageorgopoulos, P. E. Valkimadi, A. Kapaskelis [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2009. - Vol. 94, № 8. - P. 607-614.

113. Short-term rifampicin pretreatment reduces inflammation and neuronal cell death in a rabbit model of bacterial meningitis / A. Spreer, R. Lugert, V. Stoltefaut [et al.] // Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 37, № 7. - P. 2253-2258.

114. Slow initial beta-lactam infusion and oral paracetamol to treat childhood bacterial meningitis: a randomised, controlled trial / T. Pelkonen, I. Roine, M. L. Cruzeiro [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11, № 8. - P. 613-621.

115. Streptococcus suis meningitis in the Netherlands / A. van Samkar, M. C. Brouwer, C. Schultsz [et al.] // J. Infect. - 2015. - Vol. 71, № 5. - P. 602-604.

116. Streptococcus suis meningitis: a systematic review and meta-analysis / A. van Samkar, M. C. Brouwer, C. Schultsz. - DOI: 10.1371/journal.pntd.0004191 // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2015. - Vol. 9, № 10. - Art. e0004191. - URL: https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0004191 (date of the application 10.09.2021).

117. The use of S100B and Tau protein concentrations in the cerebrospinal fluid for the differential diagnosis of bacterial meningitis: a retrospective analysis / K. Jung,

C. Goerdt, P. Lange [et al.] // Eur. Neurol. - 2011. - Vol. 66, № 3. - P. 128-132.

118. Use of 2 pneumococcal common protein real-time polymerase chain reaction assays in healthy children colonized with Streptococcus pneumoniae / N. Rouphael, S. Steyn, M. Bangert [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 4. - P. 452-454.