Влияние фармакологического прекондиционирования с использованием ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на ишемические-реперфузионные повреждения головного мозга крыс: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Мартынова, Ольга Викторовна

• Мартынова, Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мартынова, Ольга Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Принципы коррекции ишемических - реперфузионных повреждений головного мозга. Основные лекарственные препараты для коррекции данных повреждений

1.2 Ишемическое прекондиционирование как новая стратегия при ишемическом поражении головного мозга

1.3 Тадалафил - ингибитор фосфодиэстеразы - 5 как агент фармакологического прекондиционирования

1.4 Рекомбинантный эритропоэтин («Эпокрин»): физиологическая роль

и нейропротекторные свойства

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ

2.1.3 Список использованного программного обеспечения

2.1.4 Экспериментальные животные

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы изучения нейропротекторных свойств in vivo

2.2.2 Оценка адекватности окклюзии артерий, кровоснабжающих головной мозг

2.2.3 Методы оценки неврологического дефицита у крыс

2.2.4 Определение маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE

2.2.5 Морфометрические методы исследования

2.2.6 Методы статистической обработки

2.3 Протокол и дизайн исследования. Обоснование доз

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Морфофункциональные нарушения, возникающие при воспроизведении моделей двухсосудистой и четырехсосудистой ИГМ

3.1.1 Выбор экспериментальной модели исследования

3.1.2 Экспериментальный подбор продолжительности ишемического эпизода

3.1.3 Электрохемилюминесцентный иммуноанализ плазмы животных на наличие маркеров повреждения головного мозга

3.1.4 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

3.2 Оценка прекондиционирующего и церебропротективного действия тадалафила

3.2.1 Оценка поведенческого статуса и неврологического дефицита групп с ИГМ и тадалафилом

3.2.2 Оценка уровня биохимических маркеров повреждения головного мозга в данных экспериментальных группах

3.2.3 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

3.3 Оценка церебропротективного действия рекомбинантного эритропоэтина «Эпокрин»

3.3.1 Оценка поведенческого статуса и неврологического дефицита групп с ИГМ и коррекцией «Эпокрином»

3.3.2 Оценка уровня биохимических маркеров повреждения головного мозга в данных экспериментальных группах

3.3.3 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

3.4 Оценка церебропротективных свойств нейропротектора «Глиатилин» 84 3.4.1 Оценка поведенческого статуса и неврологического дефицита групп с ИГМ и введением «Глиатилина» в профилактических и лечебных целях

3.4.2 Оценка уровня биохимических маркеров повреждения головного мозга в экспериментальных группах с введением «Глиатилина»

3.4.3 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

3.5 Оценка церебропротективного действия комбинации тадалафила и «Глиатилина»

3.5.1 Оценка поведенческого статуса и неврологического дефицита группы крыс при коррекции тадалафилом и «Глиатилином»

3.5.2 Оценка уровня биохимических маркеров повреждения головного мозга в данных экспериментальных группах

3.5.3 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

3.6 Оценка К+АТФ-азных каналов в реализации церебропротекторных эффектов фармакологического прекондиционирования тадалафилом и «Эпокрином»

3.6.1 Оценка поведенческого статуса и неврологического дефицита групп с фармакологическим прекондиционированием тадалафилом, рекомбинантным эритропоэтином при предварительном введении глибенкламида

3.6.2 Оценка уровня биохимических маркеров повреждения головного мозга в данных экспериментальных группах

3.6.3 Морфометрические характеристики срезов головного мозга

крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фармакологического прекондиционирования с использованием ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на ишемические-реперфузионные повреждения головного мозга крыс: экспериментальное исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одна из важнейших проблем медицины - понимание воздействия внешних неблагоприятных и повреждающих факторов окружающей среды на организм, что имеет огромное влияние на раскрытие эндогенных механизмов защиты, лежащих в основе приспособительных реакций организма [52, 53]. Данная проблема решается с целью разработки новейших и эффективных способов повышения устойчивости мозга к воздействиям и факторам, которые влекут за собой структурно-функциональные повреждения нейронов, чувствительных образований мозга к развитию патологий. Такие патологические состояния имеют большую распространенность, их частота постоянно возрастает.

Ишемический инсульт или инфаркт мозга является основной патологией среди тяжелых форм сосудистых поражений мозга. В России данная патология как причина потери трудоспособности занимает первое место, а в структуре общей смертности стоит на втором месте [69]. Невзирая на долголетнюю историю исследования проблемы цереброваскулярной недостаточности нельзя уверенно сказать, что ишемический инсульт успешно лечится. На данный момент рост числа данной патологии среди трудоспособного населения России является одним из самых острейших вопросов отечественного здравоохранения.

Проблема своевременной патогенетической терапии данной патологии является важнейшей из-за широкой распространенности, высокой летальности, инвалидизации и социальной дезадаптации перенесших ее пациентов. Также инсульт относится к ряду заболеваний, диагностика и лечение которых требуют высоких экономических затрат [55].

На сегодняшний день выделяют два подхода к решению этой проблемы: применение медикаментозных (фармакологических) препаратов и немедикаментозных методов, которые воздействуют на мобилизацию внутренних генетически-детерминированных протекторных механизмов, эволюционно приобретенных. Есть потребность в поиске и разработке новых эффективных

церебропротекторов, которые могли бы улучшить течение заболевания, а также предупредить развитие нейродегенеративных процессов мозга, тем самым повысить качество жизни пациентов.

Раннее вмешательство в этапы патологического процесса с помощью новых фармакологических агентов дает возможность оптимизировать терапию больных с инсультами, более продуктивно оказать экстренную помощь, понизить летальность, уменьшить продолжительность острого периода, снизить инвалидизирующие последствия заболевания.

Одним из более эффективных немедикаментозных методов является фармакологическое прекондиционирование [135, 150].

Фармакологическая нейропротекция является одним из направлений лечения для сокращения повреждения при ишемическом инсульте, а также других модификациях ишемии мозга. Один из механизмов нейропротекции - воздействие ростовых факторов и эритропоэтина.

К сожалению, систематических исследований, позволяющих разработать принципы и подходы для использования механизмов внутренней нейропротекции в ЛПУ, которые дали бы возможность оценить защитный потенциал пациента для индивидуализации повторной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, к настоящему времени сделано мало. Поэтому разработка и внедрение новых фармакологических агентов, которые способны снизить степень ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга, остается одной из основных задач современной медицины.

Степень разработанности темы

В настоящее время в нейрореаниматологии постоянно требуется внедрение новейших методов раннего выявления и предупреждения вторичных повреждающих факторов, в том числе и при острой недостаточности мозгового кровообращения (ОНМК). В последних рекомендациях American Heart Association / American Stroke Association и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта не предложено методов прогнозирования течения ишемического инсульта (ИИ). Согласно ведущим международным клиническим рекомендациям по лечению и

профилактике последствий ОНМК и данным, полученным большинством больших рандомизированных исследований по изучению эффективности церебропротективных препаратов, на сегодня отсутствует нейропротективная схема назначения лекарственных препаратов, показавших достоверное улучшение исхода инсульта. Сейчас известен большой ряд механизмов, являющихся базисом прекондиционирования: открыты пусковые агенты, вещества-посредники, ряд окончательных мишеней [19,135, 150].

Одной из многих ветвей исследования средств, обладающих фармакологическим прекондиционированием, является воздействие на путь N0-цГМФ-протеинкиназа О (ПК-О) [28]. Недавно появилась новая потенциальная терапевтическая стратегия для ингибитора фосфодиэстеразы типа 5, что иФДЭ-5 оказывает протективное воздействие на мозг при нейрогенных, нейродегенеративных заболеваниях и потере памяти [84, 121, 176].

В настоящее время нет препаратов на основе иФДЭ - 5, разрешенных для клинического применения при ОНМК, поэтому представляется целесообразным изучить наличие церебропротективных свойств иФДЭ-5 и их эффективность.

Цель исследования: повышение эффективности фармакологической церебропротекции с использованием фармакологического прекондиционирования ингибитором ФДЭ-5 (тадалафил) в сравнении с рекомбинантным эритропоэтином («Эпокрин») и нейропротектором «Глиатилин».

Задачи:

1. Провести количественную оценку нарушений при ишемических-реперфузионных повреждениях головного мозга с исследованием неврологического статуса, поведенческих реакций, значений биохимических маркеров ишемического повреждения головного мозга и морфометрических критериев.

2. Исследовать церобропротективные эффекты ингибитора ФДЭ-5, тадалафила при моделировании ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга у крыс.

3. Изучить в сравнительном аспекте церобропротективные эффекты рекомбинантного эритропоэтина «Эпокрин» при моделировании ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга у крыс.

4. Исследовать церобропротективные эффекты нейропротектора «Глиатилина» при моделировании ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга у крыс.

5. Изучить аддитивное действие сочетанного использования ингибитора ФДЭ-5, тадалафила и нейропротектора «Глиатилина» при моделировании ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга у крыс.

6. Исследовать вклад К+АТФ-азных каналов в реализацию церебропротекторных эффектов фармакологического прекондиционирования тадалафилом.

Научная новизна исследования

Впервые были изучены свойства ингибитора ФДЭ-5, тадалафила как церебропротектора при моделировании тотальной ишемии головного мозга у крыс.

Впервые доказано, что ингибитор фосфодиэстеразы-5 обладает церебропротективным свойством в дозе 1мг/кг.

Наличие церебропротективных свойств тадалафила в дозе 1 мг/кг подтверждается достоверным снижением тяжести неврологического дефицита, увеличением активности животных в поведенческих тестах, снижением маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE, увеличением количества двуядрышковых и гипохромных нейронов на гистологических срезах при морфометрии.

Количественные значения церебропротективных эффектов тадалафила сопоставимы с эффектами рекомбинантного эритропоэтина «Эпокрин» в дозе 50 МЕ/кг.

Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом в дозе 5 мг/кг блокировала развитие церебропротективных эффектов тадалафила, что

свидетельствует об участии АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации церебропротекции за счет механизма прекондиционирования.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования включены в материалы лекций и практических занятий для студентов и аспирантов на кафедре фармакологии НИУ «БелГУ», КГМУ, ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

В работе экспериментально обоснована эффективность применения ишемического и фармакологического прекондиционирования для профилактики и коррекции ишемических повреждений мозга, а также возможность инициации процесса прекондиционирования ингибитором ФДЭ-5, тадалафилом. Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания фармакологического прекондиционирования ингибитором ФДЭ-5 для профилактики и коррекции ишемических повреждений при сочетанной патологии сосудов головного мозга и эректильной дисфункции.

Методология и методы исследования

В экспериментальном исследовании использован комплексный подход к изучению нейропротекторного влияния фармакологического

прекондиционирования на животных с ишемическими-реперфузионными повреждениями головного мозга на четырехсосудистой тотальной ишемии головного мозга.

Эксперимент был выполнен согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению лекарственных средств [51, 53, 54].

Исследование проводили на половозрелых самцах линии Wistar. Экспериментальное исследование было проведено с использованием современных высокоинформативных методов, которые используются на кафедре фармакологии медицинского института и в Центре доклинических и клинических исследований НИУ «БелГУ». Исходя из поставленной цели и задач исследования, были использованы современные методы in vitro и in vivo, позволяющие с высокой степенью достоверности выявить эффекты экспериментальных веществ.

Реализация результатов исследования

В результате выполнения диссертационного исследования будет сформировано представление о возможности применения ингибитора фосфодиэстеразы-5, тадалафила, для фармакологической коррекции ишемических нарушений головного мозга. Полученные результаты будут использоваться в обучающих лекционных курсах по фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета, Курского и Воронежского государственных медицинских университетов. Диссертационное исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры фармакологии факультета лечебного дела и педиатрии медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Номер государственной регистрации темы - АААА-А16-116111750046-9.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Адекватной моделью является «четырехсосудистая» 4-минутная тотальная ишемия с последующей реперфузией под контролем ЭЭГ и ЛДФ-метрии сетчатки, с количественной оценкой неврологического статуса, поведенческих реакций, значений нейронспецифической енолазы и белка S100b в сыворотке крови и морфометрии гистологических препаратов головного мозга крыс.

2. Фармакологическое прекондиционирование ингибитором ФДЭ-5 тадалафилом (1 мг/кг) и рекомбинантным эритропоэтином («Эпокрин», 50 МЕ/кг) превосходит эффективность нейропротектора «Глиатилина» (85,7 мг/кг) по совокупности функциональных, биохимических и морфологических критериев церебропротекции при ишемии-реперфузии.

3. Сочетанное использование фармакологического прекондиционирования тадалафилом(1 мг/кг) и нейропротекции «Глиатилином» (85,7 мг/кг) проявляет адитивнвное церебропротекторное действие.

4. Блокада К+АТФ-азных каналов глибекламидом (5 мг/кг) снимает эффекты фармакологического прекондиционирования и не влияет на нейропротекцию, опосредованную «Глиатилином».

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается значительным объемом экспериментальных исследований с использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологичного оборудования в соответствии с рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств с противоишемическим действием [90] и адекватных, общепринятых методов, критериев статистической обработки данных.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались: на пятой конференции Rus-LASA, 23-25 сентября 2015 г. в г. Белгород; Х конгрессе «Рациональная фармакотерапия», октябрь 2015г. в г. Санкт- Петербург; Второй международной научно-практической конференции «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и функции эндотелия», 16-17 ноября 2016 г. в г. Смоленск. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии и анатомии человека, гистологии, Центра доклинических и клинических исследований НИУ «БелГУ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 1 статья в издании, входящем в базы данных Scopus, 1 ноу-хау, подана 1 заявка на патент РФ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 147 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 192 источника, в том числе 116 зарубежных, проиллюстрирована 44 рисунками, 33 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Принципы коррекции ишемических-реперфузионных повреждений головного мозга. Основные лекарственные препараты для коррекции

данных повреждений

Недостаток кислорода, поступающего в головной мозг, является основной причиной патологических нарушений. Развитие некроза нервной ткани при ишемии зависит от этиологии ишемии, степени выраженности, сопутствующей патологии. Ишемия головного мозга является главным патогенетическим фактором развития цереброваскулярной патологии (инсульт, сосудистая деменция, дисциркуляторная энцефалопатия и др.). При инсульте мгновенно погибают нейроны, которые локализируются в самом «ядре» ишемии, а в области вокруг него (зона-пенумбра), которая в 5-6 раз больше площади «ядра», могут наблюдаться обратимые изменения. Именно обратимость данного процесса жизнеспособности нейроном, сохранения их функции зависит от своевременно начатой рациональной лекарственной терапии, т.е. изменения могут пройти практически «бесследно» [25]. Область вокруг «ядра» - пенумбра или полутень, является основной целью терапевтического лечения при инсульте [2, 25].

Инсульт является одной из основных причин смертности, инвалидизации и длительной нетрудоспособности населения. Более 80% инсультов ишемического генеза наступает вследствие острого нарушения кровоснабжения головного мозга. Рассчитано, что каждую минуту в условиях ишемии гибнет 1,8 миллиона нейронов и последствия не всегда поддаются желаемому лечению [169]. По этим причинам своевременно оказанная помощь имеет решающее значение и должна быть оказана быстро и эффективно (рисунок 1.1). Около 25-35% инсультов происходит вследствие окклюзии магистральных сосуда. Пациенты, входящие в эту категорию, имеют тяжелые неврологические нарушения, и прогноз, зачастую, оставляет желать лучшего, особенно если помощь была оказана с опозданием [67, 77]. Эффективные и

стандартизированные протоколы ведения таких пациентов необходимы для принятия клинических решений и для правильного проектирования перспективных исследований по острым инсультам. Как было сказано ранее, ишемия головного мозга (ИГМ) в результате нарушений мозгового кровообращения - пусковой фактор развития комплекса патобиохимических реакций, поэтому фармакотерапевтическое воздействие при различных формах ишемического поражения мозга (как острой, так и хронической) должно быть максимум комплексным и направленным:

- на восстановление нормального кровотока в пораженном участке мозга;

- уменьшение (или устранение) ишемического каскада (совокупность нейротрофических, нейрометаболических, нейромедиаторных, а также иных реакций, которые могут привести к дегенеративно-деструктивным изменениям в нейронах и к формированию неврологического дефицита) [12]. Важной задачей данной терапии является максимально возможное

ограничение полипрагмазии, то есть использование препаратов с многосторонним нейрометаболическим механизмом действия. Такое средство должно иметь следующие эффекты:

- оказывать антиоксидантное действие,

- стимулировать транспорт О2 не только из крови в нейроны, но и на внутринейрональном уровне,

- стимулировать накопления АТФ в нейронах,

- активизировать дыхательную цепь в митохондриях,

- активизировать транспорт и утилизации глюкозы.

На первой ступени снижения кровотока (меньше 50 мл/100 г ткани мозга/мин) идет уменьшение выработки белков и экспрессии генов. Вторая ступень начинается при выраженной ИГМ (когда объемный кровоток меньше 30 мл/100 г ткани мозга/мин). Она характеризуется проявлением активации анаэробного гликолиза, а также нарастанием лактацидоза. На третьей ступени (уменьшение объемного кровотока до 20 мл/100 г ткани мозга/мин) начинается дестабилизация клеточных мембран, избыточное освобождение глутамата и

изменения каналов ионного транспорта. При частичной и полной окклюзии (от нескольких минут или даже часов), и последующего восстановления кровотока, влечет за собой каскад патологических изменений, связанный с реперфузией. Прежний объем крови заполняет ранее ишемизированную зону, сосуды данной зоны обладают высокой проницаемостью, в результате продукты некроза попадают в кровоток, вызывая последующий комплекс патологических изменений [73] (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1-Зависимость снижения кровотока и тяжести патологии

В зависимости от клинической формы проявления (ОНМК или ХНМК) указанные нейрометаболические процессы развиваются в течение от нескольких минут (при остром ишемическом инсульте) или на протяжении месяцев и даже нескольких лет (при дисциркуляторной энцефалопатии). Отдельные звенья этого каскада могут быть более или менее выраженными, но все равно результатом ишемии является дегенерация и гибель нейронов [73].

Существуют основные рекомендации (Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, Методические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации, 2010) базисной терапии при ОНМК, которые включают:

1 ) мероприятия, направленные на нормализацию функции внешнего дыхания и оксигенации;

2) регуляцию функции сердечно-сосудистой системы;

3) контроль и регуляцию гомеостаза, включая биохимические константы, водно-солевой и кислотно-щелочной баланс;

4) нейропротекцию - комплекс универсальных методов защиты мозга от структурных повреждений (начинается на догоспитальном этапе);

5) мероприятия, направленные на уменьшение отека головного мозга (имеют особенности в зависимости от характера инсульта);

6) мероприятия по профилактике и лечению соматических осложнений: пневмонии, пролежней, уроинфекции, ДВС-синдрома, флеботромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, контрактур и др. ;

7) симптоматическую терапию, в том числе противосудорожную, психотропную, миорелаксанты и др.

Восстановление кровотока в ишемизированной области достигается при помощи реперфузионной терапии, составляющими которой являются: тромболитическая, антикоагулянтная и антиагрегантная терапия, а также гемоделюция (с использованием низкомолекулярных декстранов).

Но вопрос и проблема терапевтической реперфузии чрезвычайно сложны. Эффект при острой фокальной ишемии мозга наиболее выражен лишь в первые 4,5-6 ч после развития инсульта. Чем дольше длится дореперфузионный период, тем ниже шансы нормализовать микроциркуляцию в ишемизированном участке, восстановить жизнеспособность обратимых нейронов, и тем выше риски дополнительного реперфузионного повреждения головного мозга (ГМ) из-за высвобождения из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов, участия О2 в процессах свободнорадикального окисления, увеличения токсического клеточного отека как результата избытка Н2О и осмотически активных веществ.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость комплексной этиологической и патогенетической коррекции действия фактора ишемии на

центральную нервную систему (ЦНС). Для этого применяют различные фармакологические препараты (ноотропы, вазотропы, антиагреганты, тромболитики, нейропротекторы, ангиопротекторы, нейротрофические факторы и др.) [12, 18, 37, 85, 103, 138].

Тромболитическая терапия заключается вприменении методов внутривенного и внутриартериального тромболизиса. Для внутривенного тромболизиса применяют лекарственные препараты тканевого активатора плазминогена. Временные рамки для его проведения составляют 4,5 ч. Наибольшая безопасность и эффективность наблюдается при введении в первые 90 мин от момента развития ишемии [119, 143,190, 191]. Внутриартериальный тромболизис можно провести только в центрах с высокоспециализированными кадрами, а также с возможностью проведения церебральной ангиографии. Показаниями для проведения данной процедуры чаще всего является закупорка средней мозговой артерии (СМА) и частные случаи ишемического инсульта в вертебробазилярной системе.

Антикоагуляционная терапия заключается в методах введения гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показанием для проведения данной терапии является вероятный эмболический характер инсульта, но несмотря на снижение риска повторного развития ишемии и высокую эффективность таких методов при тромбоэмболии лёгочной артерии, венозных тромбозах, эмболических инсультах, частота развития геморрагических осложнений высока.

Антиагрегантная терапия применяется при риске развитии ишемического инсульта. Всем пациентам с первых двух суток от начала заболевания назначается ацетилсалициловая кислота в дозах до 325 мг/сут [119,120].

В блоке патогенетической терапии выделяют также методы первичной и вторичной нейропротекции. По экспериментальным данным доклинических и клинических исследований, раннее назначение нейропротективных препаратов позволяет уменьшить количество транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди ОНМК ишемического типа, происходящих за счет уменьшения числа осложненных инсультов, значительно снизить площадь инфаркта мозга,

пролонгировать период «терапевтического окна». Необходимо производить протекцию от реперфузионного повреждения [99,120, 137, 158]. Нейропротекция представляет собой комплекс методов, по средством которых предотвращается или снижается возникновение главных звеньев патохимического каскада, которые приводят к метаболическим изменениям ткани мозга. Для первичной нейропротекции используют лекарственные средства, функцией которых является быстрое прерывание глутамат-кальциевого каскада. Это необходимо для коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем, активизации природных тормозных процессов. Учитывая важную роль Са2+-индуцированной эксайтотоксичности в повреждении нервной ткани при ишемии, обосновано применение антагонистов кальция. Другие же антогонисты кальция (АК) (дародипина, исрадипина, цереброкраста) при ишемии мозга не обладают существенным нейропротективным действием. При этом артериальная гипотония являтся основным параметром ограничением для их назначения в первые часы после развития ишемического инсульта.

Первичную нейропротекцию нужно начинать с момента развития патологии. Курс терапии составляет минимум 72 ч, а особенно активно проводится в первые 12 ч. Первыми нейропротективными препаратами в экспериментальных условиях, для которых установили способность существенно (до 70 %) ограничивать зону инфаркта с помощью сохранения жизнеспособности места «ишемической полутени», являются антагонисты ММОА-рецепторов.

Нецелесообразно назначать при ишемическом инсульте другие лекарственные средства этой группы, которые являются низкоаффинными антагонистами ММОА-рецепторов и обладают способностью ингибировать потенциалзависимые кальциевые каналы (дизолципин, ремацемид, аптиганел), так как они обладают нефротоксическим действием. На сегодняшний день были получены данные об эффективности лекарственных средств магния и глицина, использование которых ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, очагового дефекта, признаков отёка мозга и ускоряет регенерацию нарушенных неврологических функций [25, 43, 89, 106]. Глицин

оказывает не только нейротрансмиттерное, но и общеметаболическое действие. Он связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды и кетоны), которые в больших количествах образуются в процессе ишемии. Сублингвальное назначение глицина в первые дни инсульта (в дозе 20 мг/кг; в среднем 1,0-2,0 г/сут) безопасно и может обеспечить церебропротекцию у больных с разной локализацией сосудистого поражения.

Вторичная нейропротекция оказывает антиоксидантное воздействие. Основные направления вторичной антиоксидантной нейропротекции: замедление местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии), повышение трофического обеспечения мозга (нейротрофины), нейроиммуномодуляция (нейропептиды), регуляция рецепторных структур (ганглиозиды). В России к более активно применяемым препаратам метаболического и трофического действия относят: производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - ноотропы («Пирацетам»); средства, участвующие в метаболизме ацетилхолина («Глиатилин», «Цитиколин»); вещества, влияющие на текучесть мембран (АКТГ-подобные пептиды); препараты карнитина гидрохлорида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартынова, Ольга Викторовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Основы количественной патологической анатомии [Текст] : учеб.пособие для слушателей системы последиплом. образования / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 2002. - 238 с. - (Учеб.лит. для слушателей системы последиплом. образования).

2. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта [Текст] : метод.пособие / А. И. Федин, С. А. Румянцева, О. Р. Кузнецов [и др.]. - Москва :М-во здравоохранения, 2004. - 48 с.

3. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта. Клинико-электрофизиологические корреляции [Текст] / А. И. Федин, В. Н. Евсеев, О. Р. Кузнецов [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, № 5. - С. 332334.

4. Бакшеев, В. И. Ингибиторы фосфодиэстеразы - реалии и перспективы использования в клинической практике. [Текст] Часть I / В. И. Башкеев, Н. М. Коломоец // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85, № 3. - С. 4-11; Т. 85, № 4. - С. 1-11.

5. Бакшеев, В. И. Эритропоэтин в клинической практике [Текст] / В. И. Башкеев, Н. М. Коломоец // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85, № 9. - С. 3037.

6. Белошицкий, В. В. Возможности биохимическихбиомаркеров как средство прогнозирования течения черепно-мозговой травмы [Текст] / В. В. Белошицкий, О. Я. Кобылецкий // Украiнськийнейрохiрурriчний журнал. - 2015. -№ 1. - С. 4-15.

7. Бокерия, Л. А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» [Текст] / Л. А. Бокерия, И. Н. Чичерин. - Москва : НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 302 с.

8. Бокерия, Л. А. Современное состояние и перспективы использования ангиогенеза в лечении ишемической болезни сердца [Текст] / Л. А. Бокерия, М. В. Еремеева // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2000. - № 2. - С. 57-61. 3

9. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере [Текст] : для профессионалов / В. Боровиков. - 2-е изд. - Санкт-Петербург : Питер, 2003. - 688 с.

10. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 3. - С. 202-208.

11. Бузиашвили, Ю. И. Ангиогенез как антиишемический механизм [Текст] / Ю. И. Бузиашвили, E. Picano, С. Г. Амбатьелло [и др.] // Кардиология. -2000. - Т. 40, № 12. - С. 82-86.

12. Бурчинский, С. Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции [Текст] / С. Г. Бичуринский // Украшськийвюникпсихоневрологп. - 2006. - Т. 14, № 1. - С. 15-18.

13. Бурчинский, С. Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия [Текст] / С. Г. Бурчинский // Therapia. Украшськиймедичнийвюник. - 2008. - № 2. - С. 53-56.

14. Бурчинський, С. Г. Вш-залежнапатолопяцентральношервовоюистеми: вщфармакологп до фармакотерапп [Текст] / С. Г. Бурчинський // Рациональная фармакотерапия. - 2010. - № 2. - С. 30-32.

15. Вазапростан (простагландин Е1) в комплексном лечении больных с ишемической диабетической стопой [Текст] / А. В. Покровский, В. Н. Дан, А. В. Чупин [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2000. - Т. 6, № 2. - С. 19-26.

16. Василевский, В. П. Критическая ишемия нижних конечностей: коррекция регионарного кровотока и метаболических нарушений [Текст] : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.27 / В. П. Василевский. - Гродно, 1997. - 136 с.

17. Виленский, Б. С. Принципы доказательной медицины применительно к назначению нейропротективной терапии при ишемическоминсульте [Текст] / Б. С. Виленский // Поликлиника. - 2010. - № 2. - С. 28-31.

18. Виничук, С. М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения [Текст] :моногр. / С. М. Виничук, Т. М. Черенько. - Киев :Комполис, 2003. - 120 с.

19. Власов, Т. Д. Системные нарушения микроциркуляции как следствие органной постишемическойреперфузии [Текст] / Т. Д. Власов // Патофизиология микроциркуляции и гемостаза : сб. науч. работ / М-во здравоохранения РФ, С.-Петерб. гос. мед.ун-т им. акад. И. П. Павлова ; под ред. Н. Н. Петрищева. - Санкт-Петербург, 1998. - С. 90-106.

20. Гамбарян, П. П. Крыса [Текст] : учеб.пособие для ун-тов / П. П. Гамбарян, Н. М. Дукельская. - Москва : Сов.наука, 1955. - 255 с. - (Лабораторные животные).

21. Ганнушкина, И. В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга [Текст] / И. В. Ганнушкина // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 9. - С. 22-27.

22. Герштейн, Л. М. Морфохимическая характеристика нейронов гиппокампа крыс, различающихся по отношению к эмоциональному стрессу [Текст] / Л. М. Герштейн, Н. Н. Боголепов // Международный симпозиум "Интегративная медицина - путь к здоровью человека в сегодняшнем мире" и 2-й международный симпозиум "Стресс и экстремальные состояния"

23. Гришанова, Т. Г. Повреждение головного мозга при тяжелой травме: значимость клинических шкал и нейрональных маркеров [Текст] / Т. Г. Гришанова, А. В. Будаев, Е. В. Григорьев // Медицина неотложных состояний. -2011. - № 1-2 (32-33). - С. 86-90.

24. Громова, О. А. Механизмы нейротрофического и нейропротекторного действия препарата церебролизин при ишемии головного мозга [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, И. В. Гоголева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 3. - С. 43-50.

25. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга [Текст] / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - Москва : Медицина, 2001. - 327 с. : ил.

26. Дамулин, И. В. Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии [Текст] / И. В. Дамулин, Л. М. Антоненко, Н. Н. Коберская // Российский медицинский журнал. - 2006. - № 1. - С. 28-32Ю16

27. Деменции [Текст] : руководство для врачей / Н. Н. Яхно, В. В. Захаров, А. Б. Локшина [и др.]. - 3-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2011. -272 с. : ил.

28. Должикова, И. Н. Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек [Текст]:дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06 / И. Н. Должикова. - Белгород, 2012. - 114 с.

29. Дробленков, А. В. Краткий микроскопический атлас ядерных и корковых центров мезокортиколимбической и некоторых других дофаминэргических систем головного мозга крысы [Текст] : метод.пособие по микроскопической топографии групп дофаминергических нейронов среднего мозга и иннервируемых ими центров головного мозга у интактных половозрелых крыс-самок / А. В. Дробленков ; С.-Петерб. гос. педиатр. мед. акад. Федер. агентства по здравоохранению и социал. развитию. - Санкт-Петербург :СПбГПМА, 2006. - 33 с. :цв. ил.

30. Евтушенко, И. С. Ноотропы и нейропротекторы в современной нейрофармакологии [Текст] / И. С. Евтушенко // Международный неврологический журнал. - 2013. - № 3 (57). - С. 20-27.

31. Ермоленко, В. М. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике [Текст] / В. М. Ермоленко, А. Ю. Николаев // Терапевтический архив. - 1990. - Т. 62, № 11. - С. 141-145.

32. Захаров, Ю. М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина [Текст] / Ю. М. Захаров // Российский физиологический журн. им. И. М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 6. - С. 592-608.

33. Изменения содержания фракций фосфолипидов, нейронспецифичнойенолазы (NSE), нейроспецифического белка (S100B) у больных после поэтапного хирургического лечения сонных артерий [Текст] / А. А. Власко, Д. Б. Сумная, Д. И. Алехин [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 2-1 (35). - С. 118-119.

34. Изучение острой токсичности лекарственного средства «холина альфосцерат» [Текст] / Т. О. Павлють, Е. В. Благун, Е. О. Полещук [и др.] // Вестник фармации. - 2014. - № 1 (63). - С. 72-82.

35. Исследование поведенческих реакций при моделировании тотальной ишемии головного мозга [Текст] / О. В. Мартынова, Л. А. Жилинкова, В. В. Гуреев [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 6 (155). -С. 77-82.

36. Клиническая ангиология [Текст] : руководство для врачей : в 2 т. / под ред. А. В. Покровского. - Москва: Медицина, 2004. - Т. 1. - 808 с. : ил.

37. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемическом инсульте [Текст] / М. Ю. Максимова, Б. А. Кистенев, М. А. Домашенко [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2009. - № 4. - С. 54-62.

38. Колесник, И. М. Влияние дистантногопрекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина на выживаемость ишемизированных тканей и неоваскулогенез: экспериментальное исследование [Текст] :дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 : 14.01.17 / И. М. Колесник. - Курск, 2010. - 126 с.

39. Колесник, И. М. Фармакологическоепрекондиционированиеэритропоэтином при ишемии конечности [Текст] / И. М Колесник, М. В. Покровский, Т. Г. Покровская [и др.] // Биомедицина. - 2011. - Т. 1, № 4. - С. 90-92.

40. Коржевский, Д. Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов [Текст] / Д. Э. Коржевский. - Санкт-Петербург :Крофт, 2005. - 48 с.

41. Костинский, В. Г. Экспериментальные модели ишемического повреждения головного мозга [Текст] / В. Г. Костинский // Украшськийневролопчний журнал. - 2009. - № 3. - С. 77-84.

42. Кулинский, В. И. Молекулярные механизмы действия гормонов. I. Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками [Текст] / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 1. - С. 33-50.

43. Мамчур, В. И. Церебропротекция: возможности медикаментозной защиты ишемизированного мозга [Текст] / В. И. Мачур, С. Н. Дронов, В. И. Жилюк // Рациональная фармакотерапия. - 2008. - № 3. - С. 59-65.

44. Марков, Х. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система [Текст] / Х. М. Марков // Успехи физиологических наук. - 2001. - Т. 32, № 3. - С. 9-65.

45. Марков, Х. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы [Текст] / Х. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2006. - № 3. - С. 2-7.

46. Маслов, Л. Н. Адаптация миокарда к ишемии [Текст] / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Н. В. Соленкова // Успехи физиологических наук. - 2006. - Т. 37, № 3. - С. 25-41.

47. Машковский, М. Д. Лекарственные средства [Текст] : пособие для врачей : в 2 т. / М. Д. Машковский. - 14-е изд., перераб, испр. и доп. - Москва : Новая волна : С. Б. Дивов, 2002. - Т. 1. - 539 с.

48. Мельникова, Е. В. Нейропротекция при ишемии головного мозга [Текст] / Е. В. Мельникова, А. А. Шмонин // Фарматека. - 2012. - № 9. - С. 36-42.

49. Метаболический синдром и ишемический инсульт [Текст] / М. М. Танашян, С. В. Орлов, М. А. Домашенко [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1, № 3. - С. 5-11.

50. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия [Текст] / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова, О. А. Литинская // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2004. -№ 9. - С. 86.

51. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия [Текст] / сост.: Т. А. Воронина, Р. У. Островская, Т. Л. Гарибова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва, 2012. - Ч. 1. - С. 276-296.

52. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени [Текст] / Р. С. Мирзоян, М. Б. Плотников, Т. С. Ганьшина [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед.применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. -Москва, 2012. - Ч. 1. - С. 480-488.

53. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ [Текст] / сост.: Т. А. Воронина, Р. У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Департамент контроля качества, эффективности и безопасности лекарств.средств, Науч. центр экспертизы и гос. контроля лекарств. средств [и др.] ; ред. совет: В. П. Фисенко [и др.]. - Москва, 2000. - С. 153-158.

54. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ [Текст] / сост.: Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Департамент контроля качества, эффективности и безопасности лекарств.средств, Науч. центр экспертизы и гос. контроля лекарств. средств [и др.] ; ред. совет: В. П. Фисенко [и др.]. - Москва, 2000. - С. 126-129.

55. Методологический подход для изучения нейропротекторной активности в эксперименте [Текст] / А. А. Спасов, В. Ю. Федорчук, Н. А. Гурова [и др.] // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2014. - № 4. - С. 39-45.

56. Первые результаты клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена УЕОБ165 человека [Текст] / Л. А. Бокерия, Е. З. Голухова, М. В. Еремеева [и др.] // Бюллетень НЦССХ РАМН. - 2003. - Т. 4, № 11. - 326 с.

57. Пизова, Н. В. Производные янтарной кислоты в терапии цереброваскулярных заболеваний [Текст] / Н. В. Пизова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. - № 1. - С. 67-68.

58. Покровский, А. В. Артериализация венозного кровотока стопы в спасении конечности от ампутации у больных облитерирующим тромбангиитом с окклюзией артерий голени и стопы при критической ишемии [Текст] / А. В. Покровский, В. Н. Дан, А. В. Чупин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2000. - Т. 6, № 1. - С. 86-99.

59. Покровский, В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства [Текст] / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевтический архив. - 2005. - № 1. - С. 82-87.

60. Полуэктов, М. Г. Дополнительные возможности восстановления больных, перенесших ишемический инсульт [Текст] / М. Г. Полуэктов, С. Л. Центерадзе // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 13. - С. 20-26.

61. Применение эпрекса (эпоэтин-альфа) при анемии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности [Текст] : учеб. пособие / Моск. обл. науч.-исслед. клин. ин-т им. М. Ф. Владимирского, Фак. усовершенствования врачей ; под ред. А. В. Ватазина. - Москва : Мед.информ. агентство, 2003. - 37 с.

62. Рафальский, В. В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у пациентов с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниям [Текст] / В. В. Рафальский, А. Н. Багликов // Проблемы эндокринологии. - 2010. - Т. 56, № 6. - С. 63-72.

63. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О. Ю. Реброва. - 3-е изд. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

64. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильев, О. Л. Верстакова [и др.] ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

65. Румянцев, А. Г. Эритропоэтин: диагностика, профилактика и лечение анемий [Текст] / А. Г. Румянцев, Е. Ф. Морщакова, А. Д. Павлов. - Москва :Медпрактика, 2003. - 448 с.

66. Семененко, А. И. Влияние инфузионных растворов на динамику активности нейрон-специфической энолазы и белка S 100 у крыс в условиях острого нарушения мозгового кровообращения [Текст] / А. И. Семененко, Б. А. Кондрацкий, Ю. Ю. Кобеляцкий // Человек и его здоровье : Курский науч.-практ. вестник. - 2013. - № 4. - С. 38-41.

67. Скворцова, В. И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция [Текст] / В. И. Скворцова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 11. - С. 74-80.

68. Скворцова, В. И. Сравнительный анализ факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в молодом и пожилом возрасте [Текст] / В. И. Скворцова, Е. А. Кольцова, Е. И. Кимельфельд // Человек и его здоровье : Курский науч.-практ. вестник. - 2012. - № 3. - С. 81-87.

69. Суслина, З. А. Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Патогенетические механизмы. Профилактика [Текст] / З. А. Суслина, Ю. Я. Варакин, Н. В. Верещагин. - 2-е изд. - Москва :МЕДпресс-информ, 2009. - 356 с.

70. Усенко, Л. В. Ишемический инсульт с позиции реаниматолога: соврем. подходы к интенсивной терапии [Текст] / Л. В. Усенко, Л. А. Мальцева, А. В. Царев // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1, № 1. - С. 60-70.

71. Царева, Н. А. Ингибитор фосфодиэстеразы-5 в лечении легочной артериальной гипертензии [Текст] / Н. А. Царева, С. Н. Авдеев // Медицинский совет. - 2013. - № 5-6. - С. 78-82.

72. Церебральный инсульт [Текст] / Е. И. Гусев, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов [и др.] // СошШитМеёюит. - 2014. - Т. 16, № 12. - С. 13-17.

73. Чуканова, Е. И. Отдельные механизмы патогенеза формирования недостаточности мозгового кровообращения [Текст] / Е. И. Чуканова, А. С. Чуканова // Фарматека. - 2014. - № 13. - С. 14-19.

74. Экспериментальные модели ишемического повреждения головного мозга [Текст] / О. В. Мясищева, М. В. Покровский, В. В. Гуреев[и др.] // Научные

ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 1 (182), вып. 26/1. - С. 123-126.

75. Экспрессия эндоглина и эндотелиальнойКО-синтазы в почках при дистантном и фармакологическом прекондиционировании [Текст] / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская [и др.] // Буковинськиймедичнийвюник. - 2012. - Т. 16, № 3 (63), ч. 2. - С. 185-188.

76. A review of the S100 proteins in cancer [Text] / I. Salama, P. S. Malone, F. Mihaimeed [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 34, № 4. - P. 357-364.

77. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke [Text] / C. S. Kidwell, R. Jahan, J. Gornbein [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, № 10. - P. 914-923.

78. Analysis of protein S-100B in serum: a methodological study [Text] / K. Müller, A. Elverland, B. Romner [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44, № 9. - Р.1111-1114.

79. Babu, K. S. Role of long term antibiotics in chronic respiratory diseases [Text] / K. S. Babu, J. Kastelik, J. B. Morjaria // Respir. Med. - 2013. - Vol. 107, № 6. - P. 800-815.

80. Bauer, С. Erythropoietin - from gene structure to therapeutic applications [Text] / С. Bauer // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23, № 1-2. - P. 77-81.

81. Behavioral changes after focal cerebral ischemia by left middle cerebral artery occlusion in rats [Text] / M. Yamamoto, A. Tamura, T Kirino [et. al.] // Brain Res. - 1988. - Vol. 452, № 1-2. - P. 323-328.

82. Bhatt-Mehta, V. Sildenafil for pulmonary hypertension complicating bronchopulmonary dysplasia [Text] / V. Bhatt-Mehta, S. M. Donn // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 7, № 4. - P. 393-395.

83. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia [Text] / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 46. - Р. 17531-17536.

84. Carboxyamidotriazole: a novel inhibitor of both cAMP-phosphodiesterases and cGMP-phosphodiesterases [Text] / L. Guo, L. Luo, R. Ju [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 746. - P. 14-21.

85. Cardioprotective effects of erythropoietin in the reperfused ischemic heart: a potential role for cardiac fibroblasts [Text] / C. J. Parsa, J. Kim, R. U. Riel [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 20. - P. 20655-20662.

86. Carnot, P. Sur l'activitehemopoietique du serum au cours de la regeneration du sang [Text] / P. Carnot, C. Deflandre // ComptesRendusHebdomadaires des séances de l'Academie des Sciences. - Paris, 1906. - Vol. 143, juillet - décembre. - P. 384-386.

87. Characterization of white vatter injury in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion [Text] / B. R Choi, D. H. Kim, D. B. Back [et al.] // Stroke. - 2016. -Vol. 47, № 2. - P. 542-547.

88. Cilostazol prevents amyloid ß peptide23-25-induced memory impairment and oxidative stress in mice [Text] / M. Hiramatsu, O. Takiguchi, A. Nishiyama [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 161, № 8. - P. 1899-1912.

89. Communication between the zinc and tetrahydrobiopterin binding sites in nitric oxide synthase [Text] / G. Chreifi, H. Li, C. R. McInnes [et al.] // Biochemistry. -2014. - Vol. 53, № 25. - P. 4216-4223.

90. CT-angiographic collateralization predicts final infarct volume after intraarterial thrombolysis for acute anterior circulation ischemic stroke [Text] / A. Angermaier, S. Langner, M. Kirsch [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2011. - Vol. 31, № 2.

- P. 177-184.

91. Dahl, N. A.Prolonged anoxic survival due to anoxia pre-exposure: brain ATP, lactate, and pyruvate [Text] / N. A.Dahl, W. M. Balfour // Am. J. Physiol. - 1964.

- № 207. - P. 452-456.

92. Dassan, P. Criteria for a clinically informative serum biomarker in acute ischaemic stroke: a review of S100B [Text] / P. Dassan, G. Keir, M. M. Brown // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 27, № 3. - P. 295-302.

93. Dawson, R. Jr. Norepinephrine content in cardiovascular tissues from the aged Fischer 344 rat [Text] / R. Jr. Dawson, M. J. Meldrum // Gerontology. - 1992. -Vol. 38, № 4. - P. 185-191.

94. Delayed treatment with sildenafil enhances neurogenesis and improves functional recovery in aged rats after focal cerebral ischemia [Text] / R. L. Zhang, Z. Zhang, L. Zhang [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2006. - Vol. 83, №7. - P. 1213-1219.

95. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use [Text] / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet. Neurol. - 2009. - Vol. 8, № 4. - P. 398-412.

96. Divalent metal ion complexes of S100B in the absence and presence of pentamidine [Text] / T. H. Charpentier, P. T. Wilder, M. A. Liriano [et al.] // J. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 382, № 1. - P. 56-73.

97. Djavadian, R. L. Serotonin and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of adult mammals [Text] / R. L. Djavadian // Acta. Neurobiol. Exp. - 2004. -Vol. 64, № 2. - P. 189-200.

98. d'Uscio, L. V. Erythropoietin prevents endothelial dysfunction in GTP-cyclohydrolase I-deficient hph1 mice [Text] / L. V. d'Uscio A. V. Santhanam, Z. S. Katusic // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2014. - Vol. 64, № 6. - P. 514-521.

99. Early blood-brain barrier disruption in human focal brain ischemia [Text] / L. L. Latour, D. W. Kang, M. A. Ezzeddine [et al.] // Ann. Neurol. - 2004. -Vol. 56, № 4. - P. 468-477.

100. Effects of vagus nerve stimulation on cognitive functioning in rats with cerebral ischemiareperfusion [Electronic resource] / A. F. Liu, F. B. Zhao, J. Wang [et al.] // J. Transl. Med. - 2016. - Vol. 14. - Art. 101. - Mode of access: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-016-0858-0.

101. Erythropoietin in the cerebrospinal fluid in neurodegenerative diseases [Text] / J. Brettschneider, K. Widl, H. Ehrenreich [et al.] // Neurosci. Lett. - 2006. -Vol. 404, № 3. - P. 347-351.

102. Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction [Text] / P. van der Meer, E. Lipsic, R. H. Henning [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, № 1. - P. 125-133.

103. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization [Text] / C. Heeschen, A. Aicher, R. Lehmann [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 4. - P. 1340-1346.

104. Erythropoietin prevents chemotherapy-induced anemia: case report [Text] / W. Oster, F. Herrmann, A. Cicco [et al.] // Blut. - 1990. - Vol. 60, № 2. - P. 88-92.

105. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress [Text] / A. L. Sirén, M. Fratelli, M. Brines [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, № 7. - P. 4044-4049.

106. Erythropoietin protects from post-traumatic edema in the rat brain [Text] / O. Verdonck, H. Lahrech, G. Francony [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2007. -Vol. 27, № 7. - P. 1369-1376.

107. Erythropoietin protects sensory axons against paclitaxel-induced distal degeneration [Text] / G. Melli, C. Jack, G. L. Lambrinos [et al.] // Neurobiol. Dis. -2006. - Vol. 24, № 3. - P. 525-530.

108. Erythropoietin stimulates proliferation and interferes with differentiation of myoblasts [Text] / M. Ogilvie, X. Yu, V. Nicolas-Metral [et al.] // J. Biol. Chem. -2000. - Vol. 275, № 50. - P. 39754-39761.

109. Ficher, J. M. Erythropoietin: physiology and pharmacology update [Text] / J. M. Ficher // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2003. - Vol. 228, № 1. - P. 1-14.

110. Flores, G. Neuronal changes after chronic high blood pressure in animal models and its implication for vascular dementia [Text] / G. Flores, G. D. Flores-Gómez, M. de Jesús Gomez-Villalobos // Synapse. - 2016 Vol. 70, № 5. - P. 198-205.

111. Focal cerebral ischemic tolerance and change in blood-brain barrier permeability after repetitive pure oxygen exposure preconditioning in a rodent model [Text] / X. Wang, K. Kang, S. Wang [et al.] // J. Neurosurg. - 2016. - Vol. 125, № 4. -P. 943-952.

112. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine [Text] / M. Buemi, L. Nostro, A. Romeo [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2006. - Vol. 4, № 4. - P. 299-311.

113. Fuchs, E. Mini-review: in vivo neurogenesis in the adult brain: regulation and functional implications [Text] / E. Fuchs, E. Gould // Eur. J. Neurosci. - 2000. -Vol. 12, № 7. - P. 2211-2214.

114. Functional recovery in aged and young rats after embolic stroke: treatment with a phosphodiesterase type 5 inhibitor [Text] / L. Zhang, R. L. Zhang, Y. Wang [et al.] // Stroke. - 2005. -Vol. 36, № 4. - P. 847-852.

115. Gidday, J. M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance [Text] / J. M. Gidday // Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7, № 6. - P. 437-448.

116. Ginsberg, M. D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia. synoptic overview [Text] / M. D. Ginsberg // Stroke. - 2009. - Vol. 40, suppl. 3. - P. S111-S114.

117. González, R. G. Clinical MRI of acute ischemic stroke [Text] / R. G. González // J. Magn. Reson. Imaging. - 2012. - Vol. 36, № 2. - P. 259-271.

118. González, R. G. Low signal, high noise and large uncertainty make CT perfusion unsuitable for acute ischemic stroke patient selection for endovascular therapy [Text] / R. G. González // J. Neurointerv. Surg. - 2012. - Vol. 4, №4. - P. 242-240.

119. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack [Text] / European Stroke Organisation (ESO), Executive Committee, ESO Writing Committee // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - Vol. 25, № 5. - P. 457-507.

120. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke [Text] / H. P. Adams, G. del Zoppo, M. J. Alberts [et al.] // Stroke. - 2007. - № 38. - P. 16551711.

121. Gulati, P. Tadalafil enhances the neuroprotective effects of ischemic postconditioning in mice, probably in a nitric oxide associated manner [Text] / P. Gulati, N. Singh // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2014. - Vol. 92, № 5. - P. 418-426.

122. Hasselblatt, M. The brain erythropoietin system and its potential for therapeutic exploitation in brain disease [Text] / M. Hasselblatt, H. Ehrenreich, A. L. Siren // J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2006. - Vol. 18, № 2. - P. 132-138.

123. Heiss, W. D. The ischemic penumbra [Text] / W. D. Heiss, R. Graf // Curr. Opin. Neurol. - 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 11-19.

124. How common are the «common» neurologic disorders? [Text] / D. Hirtz, D. J. Thurman, K. Gwinn-Hardy [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 68, № 5. - P. 326337.

125. Hypoxic preconditioning and erythropoietin protect retinal neurons from degeneration [Text] / C. Grimm, A. Wenzel, N. Acar [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. -2006. - Vol. 588. - P. 119-131.

126. Impact of collateral flow on tissue fate in acute ischaemic stroke [Text] /

0. Y. Bang, J. L. Saver, B. H. Buck [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. - Vol. 79, № 6. - P. 625-629.

127. Inactivation of erythropoietin leads to defects in cardiac morphogenesis [Text] / H. Wu, S. H. Lee, J. Gao [et al.] // Development. - 1999. - Vol. 126, № 16. - P. 3597-3605.

128. Intracranial thrombus extent predicts clinical outcome, final infarct size and hemorrhagic transformation in ischemic stroke: the clot burden score [Text] / V. Puetz,

1. Dzialowski, M. D. Hill [et al.] // Int. J. Stroke. - 2008. - Vol. 3, № 4. - P. 230-236.

129. Ischemia-induced neurogenesis is preserved but reduced in the aged rodent brain [Text] / K. Jin, M. Minami, L. Xie[et al.] // Aging.Cell. - 2004. - Vol. 3, № 6. - P. 373-377.

130. Ischemic preconditioning blocks BAD translocation, Bcl-xL cleavage, and large channel activity in mitochondria of postischemic hippocampal neurons [Text] / T. Miyawaki, T. Mashiko, D. Ofengeim [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 105, № 12. - P. 4892-4897.

131. Ischemic tolerance phenomenon found in the brain [Text] / K. Kitagawa, M. Matsumoto, M. Tagaya[et al.] // Brain Res. - 1990. - Vol. 528, № 1. - P. 21-24.

132. Jelkmann, W. Renal erythropoietin: properties and production [Text] / W. Jelkmann // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 1986. - Vol. 104. - P. 139-215.

133. Juul, S. Erythropoietin in the central nervous system, and its use to prevent hypoxic-ischemic brain damage [Text] / S. Juul // ActaPaediatr. Suppl. - 2002. - Vol. 91, № S438. - P. 36-42.

134. Kurtzke, J. F. The current neurologic burden of illness and injury in the United States [Text] / J. F.Kurtzke // Neurology. - 1982. - Vol. 32, № 11. - P. 12071214.

135. Longitudinal imaging of the availability of dopamine transporter and D2 receptor in rat striatum following mild ischemia [Text] / S. Momosaki, M. Ito, H. Yamato [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - Vol. 37, № 2. - P. 605-613.

136. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study [Text] / L. J. Rubin, D. B. Badesch, T. R. Fleming [et al.] // Chest. - 2011. - Vol. 140, № 5. - P. 1274-1283.

137. Low cerebral blood volume is predictive of diffusion restriction only in hyperacute stroke [Text] / M. Knash, A. Tsang, B. Hameed [et al.] // Stroke. - 2010. -Vol. 41, № 12. - P. 2795-2800.

138. Luoyutong treatment promotes functional recovery and neuronal plasticity after cerebral ischemia-reperfusion injury in rats [Electronic resource] / N. Q. Wang, L. Y. Wang, H. P. Zhao [et al.] // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. - 2015. -Vol. 2015. - Art. 369021. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/ecam/2015/369021/.

139. Marti, H. H. Erythropoietin and the hypoxic brain [Text] / H. H. Marti // J. Exp. Biol. - 2004. - Vol. 207, № 18. - P. 3233-3242.

140. Masuda, S. Insulin-like growth factors and insulin stimulate erythropoietin production in primary cultured astrocytes [Text] / S. Masuda, M. Chikuma, R. Sasaki // Brain Res. - 1997. - Vol. 746, № 1-2. - P. 63-70.

141. Matsushima, K. Apoptosis is restricted to the thalamus in thiamine-deficient rats [Text] / K. Matsushima, J. P. MacManus, A. M. Hakim // Neuroreport. -1997. - Vol. 8, № 4. - P. 867-870.

142. McGraw, C. P. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment [Text] / C. P. McGraw, A. G. Pashayan, O. T. Wendel // Stroke. - 1976. - Vol. 7, № 5. - P. 485-488.

143. Mechanisms of erythropoietin-induced brain protection in neonatal hypoxia-ischemia rat model [Text] / Y. Sun, C. Zhou, P. Polk [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 259-270.

144. Min, J. Y. Macrolide therapy in respiratory viral infections [Electronic resource] / J. Y. Min, Y. J. Jang // Mediators Inflamm. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 649570. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/mi/2012/649570.031

145. Moore, E. M. Erythropoietin as a novel brain and kidney protective agent [Text] / E. M. Moore, R. Bellomo, A. D. Nichol // Anaesth. Intensive Care. - 2011. -Vol. 39, № 3. - P. 356-372.

146. Murry, C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [Text] / C. E. Murry, R. B. Jennings, K. A.Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

147. Nash, D. L. S100 as a marker of acute brain ischemia: a systematic review [Text] / D. L. Nash, M. F. Bellolio, L. G. Stead // Neurocrit. Care. - 2008. - Vol. 8, № 2. - P. 301-307.

148. Neural stem and progenitor cells retain their potential for proliferation and differentiation into functional neurons despite lower number in aged brain [Text] / H. Ahlenius, V. Visan, M. Kokaia [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 14. - P. 4408-4419.

149. Nitric oxide generation affects pro- and anti-angiogenic growth factor expression in primary human trophoblast [Text] / K. A. Groesch, R. J. Torry, A. C. Wilber [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32, № 12. - P. 926-931.

150. One-stage anterior approach for four-vessel occlusion in rat [Text] / M. Yamaguchi, J. W. Calvert, G. Kusaka [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, № 10. - P. 2212-2214.

151. PDE5 inhibition improves acquisition processes after learning via a central mechanism [Text] / S. Akkerman, A. Blokland, N. P. van Goethem [et al.] // Neuropharmacology. - 2015. - № 97. - P. 233-239.

152. Persistent improvement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment [Text] / B. Gong, O. V. Vitolo, F. Trinchese [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114, № 11. - P. 1624-1634.

153. Phosphodiesterase 5 inhibition improves synaptic function, memory, and amyloid-beta load in an Alzheimer's disease mouse model [Text] / D. Puzzo, A. Staniszewski, S. X. Deng [et all.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 25. - P. 80758086.

154. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibition improves object recognition memory: indications for central and peripheral mechanisms [Text] / O. A. Reneerkens, K. Rutten, S. Akkerman [et al.] // Neurobiol. Learn Mem. - 2012. - Vol. 97, № 4. - P. 370-3799.

155. Phosphodiesterase type 5 inhibition improves early memory consolidation of object information [Text] / J. Prickaerts, A. Sik, W.C. van Staveren [et al.] // Neurochem. Int. - 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 915-928.

156. Phosphodiesterase type 5 inhibitors and risk of malignant melanoma matched cohort study using primary care data from the UK clinical practice research Datalink [Electronic resource] / A. Matthews, S. M. Langan, I. J. Douglas [et al.] // PLoS Med. - 2016. - Vol. 13, № 6. - Art. e1002037. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002037.

157. Phosphodiesterases as therapeutic targets for Alzheimer's disease [Text] / A. García-Osta, M. Cuadrado-Tejedor, C. García-Barroso [et al.] // ACS Chem. Neurosci. - 2012. - Vol. 3, № 11. - P. 832-844.

158. Postoperative cognitive dysfunction and neuroinflammation; Cardiac surgery and abdominal surgery are not the same [Text] / I. B. Hovens, B. L. van Leeuwen, M. A. Mariani [et al.] // Brain. Behav. Immun. - 2016. - Vol. 54. - P. 178193.

159. Propensity of Withaniasomnifera to attenuate behavioural, biochemical, and histological alterations in experimental model of Stroke [Text] / A. Sood, A. Kumar, D. K. Dhawan[et al.] // Cell. Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 36, № 7. - P. 1123-1138.

160. Protective effect of the phosphodiesterase III inhibitor cilostazol on amyloid ß-induced cognitive deficits associated with decreased amyloid ß accumulation [Text] / S. H. Park, J. H. Kim S. S. Bae [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2011. - Vol. 408, № 4. - P. 602-608.

161. Pulsinelli, W. A. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation [Text] / W. A. Pulsinelli, A. M. Buchan // Stroke. - 1988. - Vol.19, № 7. - P. 913-914.

162. Raabe, A. Serum markers of brain damage and outcome prediction in patients after severe head injury [Text] / A. Raabe, C. Grolms, V. Seifert // Br. J. Neurosurg. - 1999. - Vol. 13, № 1. - P. 56-59.

163. Reduction of myocardial ischemia-reperfusion injury with pre-and postconditioning: molecular mechanisms and therapeutic targets [Text] / M. M. Galagudza, I. O. Blokhin, A. A. Shmonin [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 47-65.

164. Regional ischemic vulnerability of the brain to hypoperfusion: the need for location specific computed tomography perfusion thresholds in acute stroke patients [Text] / S. Payabvash, L. C. Souza, Y. Wang [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42, № 5. -P. 1255-1260.

165. Regulation of hippocampal cGMP levels as a candidate to treat cognitive deficits in Huntington's disease [Electronic resource] / A. Saavedra, A. Giralt, H Arumi [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - Art. 73664. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073664.

166. Repression of arginase-2 expression in dendritic cells by microRNA-155 is critical for promoting T cell proliferation [Text] / I. Dunand-Sauthier, M. Irla, S. Carnesecchi [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193, № 4. - P. 1690-700.

167. Role of serum S100B as an early predictor of high intracranial pressure and mortality in brain injury: a pilot study [Text] / A. Petzold, A. J. Green, G. Keir [et al.] // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, № 12. - P. 2705-2710.

168. S100A1 and calmodulin compete for the same binding site on ryanodine receptor [Text] / N. T. Wright, B. L. Prosser, K. M. Varney [et al.] // J. Biol. Chem. -2008. - Vol. 283, № 39. - P. 26676-26683.

169. Saver, J. L. Time Is Brain-Quantified [Text] / J. L. Saver // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 1. - P. 263-266.

170. Screening of synthetic phosphodiesterase-5 inhibitors in herbal dietary supplements using transmission-mode desorption electrospray and high-resolution mass spectrometry [Text] / P. Frycak, L. Hartmanova, I. Lorencova [et al.] // J. Mass. Spectrom. - 2016. - Vol. 51, № 5. - P. 358-362.

171. Seftel, A. Re: tadalafil treatment had a modest effect on endothelial cell damage and repair ability markers in men with erectile dysfunction and vascular risk [Text] / A. Seftel // J. Urol. - 2014. - Vol. 192, № 1. - P. 179-180.

172. Serum S100B predicts a malignant course of infarction in patients with acute middle cerebral artery occlusion [Text] / C. Foerch, B. Otto, O. C. Singer [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 9. - P. 2160-2164.

173. Serum S-100B protein in severe head injury [Text] / A. Raabe, C. Grolms, O. Sorge [et al.] // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 45, № 3. - P. 477-483.

174. Sildenafil (Viagra) induces neurogenesis and promotes functional recovery after stroke in rats [Text] / R. Zhang, Y. Wang, L. Zhang [et al.] // Stroke. - 2002. -Vol. 33, № 11. - P. 2675-2680.

175. Sildenafil citrate for the prevention of high altitude hypoxic pulmonary hypertension: double blind, randomized, placebo-controlled trial [Text] / M. G. Bates, A. A. Thompson, J. K. Baillie [et al.] // High. Alt. Med. Biol. - 2011. - Vol. 12, № 3. -P. 207-214.

176. Sildenafil enhances neurogenesis and oligodendrogenesis in ischemic brain of middle-aged mouse [Electronic resource] / R. L. Zhang, M. Chopp, C. Roberts [et al.]

// PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - Art. e48141. - Mode of access: http: //j ournal s.plos.org/plosone/article?id= 10.1371/j ournal .pone.0048141.

177. Sildenafil protects against 3-nitropropionic acid neurotoxicity through the modulation of calpain, CREB, and BDNF [Text] / E. Puerta, I. Hervias, L. Barros-Miñones [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2010. - Vol. 38, № 2. - P. 237-245.

178. Sildenafil restores cognitive function without affecting ß-amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease [Text] / M. Cuadrado-Tejedor, I. Hervias, A. Ricobaraza [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 164, № 8. - P. 2029-2041.

179. Smit, L. H. Comparison of four different assays for determination of serum S-100B [Text] / L. H. Smit, C. M. Korse, J. M. Bonfrer // Int. J. Biol. Markers. - 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 34-42.

180. Sommer, C. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain [Text] / C. Sommer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 67, № 2. -P. 85-92.

181. Spivak, J. L. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease [Text] / J. L. Spivak // Int. J. Cell Cloning. - 1990. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 211-224. O71

182. Stewart, D. J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders [Text] / D. J. Stewart // Agents Actions. Suppl. - 1995. - Vol. 45. - P. 227-235.

183. Stimulation of neural stem cell proliferation by inhibition of phosphodiesterase 5 [Electronic resource] / A. I. Santos, B. P. Carreira, R. J. Nobre [et al.] // Stem. Cells Int. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 878397. - Mode of access: https: //www.hindawi. com/j ournals/sci/2014/878397.

184. Su, Q. Neuroprotection by combination of resveratrol and enriched environment against ischemic brain injury in rats [Text] / Q. Su, H. Pu, C. Hu // Neurol. Res. - 2016. - Vol. 38, № 1. - P. 60-68.

185. Subirós, N. Erythropoietin: still on the neuroprotection road [Text] / N. Subirós, D. G. Del Barco, R. M. Coro-Antich // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2012. -Vol. 5, № 3. - P. 161-173.

186. Tadalafil crosses the blood-brain barrier and reverses cognitive dysfunction in a mouse model of AD [Text] / C. García-Barroso, A. Ricobaraza, M. Pascual-Lucas [et al.] // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 64. - P. 114-123.

187. The effects of trimetazidine and sildenafil on bilateral cavernosal nerve injury induced oxidative damage and cavernosal fibrosis in rats [Electronic resource] / D. Atilgan, B. S. Parlaktas, N. Uluocak [et al.] // Scientific. World. J. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 970363. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/tswj/2014/970363/.

188. The upregulation of glial glutamate transporter-1 participates in the induction of brain ischemic tolerance in rats [Text] / M. Zhang, W. B. Li, J. X. Geng [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27, № 7. - P. 1352-1368.

189. Time profile of calcium accumulation in hippocampus, striatum and frontoparietal cortex after transient forebrain ischemia in the gerbil [Text] / P. Bonnekoh, T. Kuroiwa, O. Kloiber [et al.] // Acta. Neuropathol. - 1992. - Vol. 84, № 4. - p. 400-406.

190. Trial design and reporting standards for intra-arterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke [Text] / R. T. Higashida, A. J. Furlan, H. Roberts [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, № 8. - P. e109-e137.

191. Vink, R. Magnesium in acute and chronic brain injury: an update [Text] / R. Vink, N. L. Cook, C. van den Heuvel // Magnes. Res. - 2009. - Vol. 22, № 3. - P. 158S-162S.

192. Watowich, S. S. The erythropoietin receptor: molecular structure and hematopoietic signaling pathways [Text] / S. S. Watowich // J. Investig. Med. - 2011. -Vol. 59, № 7. - P. 1067-1072.

145