Изучение противоишемической активности тропоксина и поиск новых комбинированных противомигреневых препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Горбунов, Александр Анатольевич

• Горбунов, Александр Анатольевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Горбунов, Александр Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

50

51

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез мигрени

1.2. Классификация серотониновых рецепторов

1.3. Экспериментальное моделирование мигрени

1.4. Современные методы терапии мигрени

1.5. Мигрень и ишемическое поражение мозга

1.6. Мексидол

1.7. Тропоксин 46 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Метод регистрации мозгового кровотока с помощью ультразвуковой флоуметрии

2.2. Оценка локального кровотока в коре головного мозга крыс с помощью лазерного допплеровского флоуметра

2.3. Моделирование глобальной преходящей ишемии

2.4. Моделирование серотонинового спазма сосудов мозга

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ТРОПОКСИНА И КОМБИНАЦИИ ТРОПОКСИНА С МЕКСИДОЛОМ НА МОЗГОВОЙ КРОВОТОК У КРЫС В УСЛОВИЯХ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА

3.1. Влияние тропоксина на мозговой кровоток у интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии мозга

3.2. Влияние мексидола на регионарный кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии мозга

3.3. Влияние комбинации тропоксина и мексидола на регионарный кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии мозга

54

54

59

62

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ГЕМИСУКЦИНАТА 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С 65 ТРОПОКСИНОМ НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА КРЫС

4.1. Влияние гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на

65

приток крови в мозг у интактных крыс

4.2. Влияние комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и тропоксина на общий мозговой кровоток у 68 интактных крыс.

4.3. Влияние гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на регионарный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной 70 преходящей ишемии мозга.

4.4. Влияние комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и тропоксина на локальный мозговой кровоток в 72 коре ишемизированного мозга крыс

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОПОКСИНА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕКСИДОЛОМ И ГЕМИСУКЦИНАТОМ В УСЛОВИЯХ 75 СПАЗМА СОСУДОВ МОЗГА, ВЫЗВАННОГО МЕТА-ХЛОРФЕНИЛПИПЕРАЗИНОМ

5.1. Разработка модели серотонинового спазма сосудов мозга с использованием избирательного агониста 5НТ2в/2с-рецепторов мета- 76 хлорфенилпиперазина

5.2. Влияние тропоксина на изменения мозгового кровотока у крыс, ^ вызванные мета-хлорфенилпиперазином

5.3. Влияние комбинации тропоксина и мексидола на изменения мозгового кровотока у крыс, вызванные мета- 88 хлорфенилпиперазином

5.4. Влияние комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и тропоксина на изменения мозгового кровотока 93 у крыс, вызванные мета-хлорфенилпиперазином

ГЛАВА 6. ПОИСК НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ

СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СРЕДИ 100 ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАНА И ПИПЕРИДИНА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение противоишемической активности тропоксина и поиск новых комбинированных противомигреневых препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Мигрень - одно из наиболее распространенных хронических нейроваскулярных заболеваний в современном мире, которое в основном поражает людей в наиболее работоспособном возрасте. В Европе мигренью страдает 26% населения, в Южной Америке - до 30%, в США и Японии - 11% и 18%, соответственно. В России приступы мигрени отмечаются у 12% населения, при этом количество пациентов с данным заболеванием ежегодно увеличивается [Амелин А.В. и соавт., 2001; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003; Kurth Т. et al., 2010; Rist Р.М. et al., 2010; Dent W. et al., 2011; Pezzini A. et al., 2011].

Существует несколько гипотез, объясняющих этиологию и патогенез мигрени, основными из которых являются сосудистая, нейрогенная и тригеминоваскулярная. Сторонники этих гипотез признают существенную роль серотонина и сосудов мозга в развитии приступов данного заболевания. Серотонин с одной стороны оказывает выраженное влияние на мозговые сосуды, а с другой - участвует в проведении болевых импульсов [Izzati-Zade K.F., 2008; Goadsby P.J., 2011]. Первая фаза приступа мигрени характеризуется спазмом сосудов мозга под влиянием серотонина. Затем спазм сменяется патологическим расширением сосудов, которое сопровождается развитием периваскулярного отека и асептического воспаления в сосудистой стенке.

В патогенезе мигрени участвуют лишь некоторые подтипы 5НТ-рецепторов, относящиеся к первому и второму классам, а именно, 5HTia/ib/id/if и 5НТ2А/2в/2с -рецепторы. Поэтому для фармакотерапии данного заболевания в основном используются препараты, воздействующие на данные подтипы серотониновых рецепторов [Hoyer D., Martin G., 1997; Granados-Soto V. et al., 2010].

Для купирования приступа мигрени применяются селективные агонисты 5-HTiB/1D/^-рецепторов - суматриптан, золмитриптан, наратриптан и др. [Амелин А.В. и соавт., 2001; Соколов А.Ю. и соавт., 2011; Tepper S.J. et

al., 2002; Muller T., Lohse L., 2011], a для межприступного лечения мигрени -блокаторы 5НТ2в/2С-рецепторов (метисергид, пизотифен, ципрогептадин, ницерголин), которые ослабляют сосудосуживающий эффект серотонина [Schmuck К. et al., 1996; Casucci G. et al., 2008; Charles J.A., 2011]. Тем не менее, современные препараты для лечения мигрени не всегда отличаются достаточной эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами [Raizada A. et al., 2011]. Поэтому поиск новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени является одной из наиболее актуальных задач современной фармакологии и медицины.

В последние годы широко обсуждается взаимосвязь мигрени и ишемического инсульта [Cole J.W., Kittner S.J., 2010]. Согласно клиническим данным при мигрени возникают очаги ишемии головного мозга, и отмечается повышение риска развития инсульта в 1,5-2 раза [Kruit М.С. et al., 2004, 2006, 2010; Etminan M. et al., 2005; Bigal M.E. et al., 2010]. У больных мигренью обнаружено увеличение уровня глутамата в плазме, тромбоцитах и спинномозговой жидкости, а также гиперактивация тригеминоваскулярной системы [Moskowitz М.А., Macfarlane R., 1993; Ma Q.P., 2001; Ramadan N.M., 2003]. Показано, что снижение уровня глутамата в крови больных мигренью приводит к уменьшению частоты приступов заболевания [Ramadan N.M., 2003; Ferrari A. et al., 2009]. Кроме того, для профилактики приступов мигрени применяются агонисты ГАМКА-рецепторов (пикамилон, вальпроат натрия, габапентин, топирамат) [Колосова O.A., Осипова В.В. 1991; Колосова O.A., 1998; Hering-Hanit R., Kuritzky А., 1992; Klapper J., 1997; D'Andréa G. et al., 2001; Fernandez F. et al., 2008; Andreou A.P., Goadsby P J., 2011].

В НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН создан противомигреневый препарат тропоксин, который является антагонистом 5НТ2-рецепторов и эффективен при межприступной профилактике мигрени [Мирзоян P.C. и соавт. 1998; Амелин A.B. и соавт. 2001]. Настоящее исследование посвящено разработке комбинаций тропоксина с соединениями, обладающими выраженными противоишемическими

цереброваскулярными свойствами. Для этой цели предлагается комбинация тропоксина с производными 3-гидроксипиридина: мексидолом и гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Первый обладает антигипоксическими, анксиолитическими, противоишемическими и цереброваскулярными свойствами и широко применяется в неврологической практике [Воронина Т.А. и соавт., 2000; Кадин И.М., 2006; Гнездилова A.B. и соавт., 2010]. Второй обладает антигипоксическими свойствами, при этом его влияние на мозговое кровообращение не изучено [Кузин В.Б. и соавт., 2007].

Цель исследования: изучение противоишемических свойств тропоксина, цереброваскулярных и антисеротониновых свойств комбинации тропоксина с мексидолом и тропоксина с гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, а также поиск новых противомигреневых препаратов среди производных тропана и пиперидина.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние тропоксина и его комбинации с мексидолом на мозговой кровоток в условиях глобальной преходящей ишемии мозга.

2. Изучить цереброваскулярные свойства гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина у интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии мозга.

3. Изучить цереброваскулярные свойства комбинации тропоксина и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина у интактных крыс и крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга.

4. Разработать модель спазма сосудов мозга с применением избирательного агониста 5НТ2в/2сгрецепторов мета-хлорфенилпиперазина и изучить влияние тропоксина на констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные мета-хлорфенилпиперазином.

5. Изучить влияние комбинаций тропоксина с мексидолом и тропоксина с гемисукцином 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на изменения мозгового кровотока, вызванные мета-хлорфенилпиперазином.

6. Провести поиск новых соединений среди производных тропана и пиперидина с использованием модели спазма, вызванного серотонином или мета-хлорфенилпиперазином.

Научная новизна работы.

Впервые установлено, что тропоксин не улучшает кровоснабжение мозга у экспериментальных животных в условиях глобальной преходящей ишемии. Комбинация тропоксина с мексидолом увеличивает мозговой кровоток в ишемизированном мозге. Разработана методика изучения цереброваскулярной антисеротониновой активности соединений с использованием избирательного агониста 5НТ2в/2сгрецепторов мета-хлорфенилпиперазина и показано, что тропоксин угнетает реакции сосудов мозга, вызванные мета-хлорфенилпиперазином. Обнаружено, что комбинация тропоксина с мексидолом ослабляет реакции сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин и вызывает увеличение мозгового кровотока в системе сонных артерий.

Выявлена способность гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина увеличивать объемную скорость мозгового кровотока, как у интактных животных, так и у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии мозга. При использовании комбинации тропоксина и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина проявляются как антисеротониновые свойства тропоксина, так и цереброваскулярная активность гемисукцината 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина.

Среди производных тропана и пиперидина выявлено новое соединение с выраженной антисеротониновой активностью (ЛК-836) и соединения, усиливающие констрикторное влияние серотонина на сосуды мозга (ЛК-829, ЛК-841).

Научно-практическое значение работы.

Полученные в диссертации данные указывают на целесообразность проведения поиска новых комбинированных противомигреневых препаратов. Результаты проведенного исследования, свидетельствующие о выраженной

антисеротониновой и противоишемической активности комбинаций тропоксина с мексидолом и тропоксина с гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, позволяют рекомендовать дальнейшее изучение этих комбинаций с целью разработки новых противомигреневых препаратов.

Использование реакции сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин дает возможность проводить направленный поиск противомигреневых препаратов с антисеротониновой активностью.

Выявленное среди производных тропана соединение с выраженной цереброваскулярной антисеротониновой активностью (ЛК-839), которое по своей эффективности не уступает препарату тропоксин, позволяет считать целесообразным его дальнейшее изучение.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Горбунов, Александр Анатольевич

выводы

1. Тропоксин не усиливает мозговой кровоток у экспериментальных животных в условиях глобальной преходящей ишемии, а мексидол и его комбинация с тропоксином вызывают увеличение мозгового кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга.

2. Гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, а также его комбинация с тропоксином, вызывают увеличение мозгового кровотока, как у интактных крыс, так и у животных в условиях глобальной преходящей ишемии.

3. Агонист 5НТ2в/2с-рецепторов мета-хлорфенилпиперазин вызывает стабильную констрикторную реакцию мозговых сосудов и уменьшение церебрального кровотока. Тропоксин в значительной степени ослабляет констрикторные реакции сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин.

4. При комбинированном применении тропоксина с мексидолом на фоне агониста 5НТ2В/2с-рецепторов сохраняются антисеротониновые свойства тропоксина и цереброваскулярная активность мексидола.

5. При использовании комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и тропоксина проявляются как антисеротониновые свойства тропоксина, так и цереброваскулярное действие гемисукцината, которое проявляется в большей степени, чем в условиях ишемического поражения мозга.

6. Соединение ЛК-836 проявляет выраженные антисеротониновые свойства, а соединения ЛК-841 и ЛК-829 усиливают констрикторное действие серотонина на сосуды мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенез мигрени до конца не изучен. Существует несколько гипотез развития приступа мигрени. Несмотря на различия в представлениях о формировании приступа мигрени, большинство исследователей указывают на существенную роль серотонина и сосудов мозга в патогенезе этого заболевания. Серотонин является одним из основных регуляторов тонуса мозговых сосудов. Серотонин, с одной стороны, оказывает выраженное влияние на мозговые сосуды, с другой - участвует в проведении болевых импульсов [Прусинский А., 1979]. Установлено, что при мигрени вначале развивается обусловленный выбросом серотонина спазм сосудов мозга, который затем сменяется их расширением, развитием периваскулярного отека и асептического воспаления в сосудистой стенке [Izzati-Zade K.F., 2008; GoadsbyP.J., 2011].

В настоящее время одними из наиболее изученных и часто применяемых препаратов для купирования приступа мигрени являются селективные агонисты 5-НТ]В/Ю-рецепторов группы триптанов [Hoyer D., Martin G., 1997; Granados-Soto V. et al., 2010]. В свою очередь, для профилактики мигрени в основном применяются блокаторы 5НТ2в- и 5НТ2С-рецепторов [Амелин А.В. и соавт., 2001; Casucci G. et al., 2008; Andreou A.P., Goadsby P.J., 2011; Charles J.A., 2011]. Их механизм действия связывают с угнетением сосудосуживающего эффекта серотонина и уменьшением асептического воспаления. Тем не менее, современные препараты для лечения мигрени не всегда отличаются достаточной эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами. Поэтому поиск новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени является одной из наиболее актуальных задач современной фармакологии и медицины.

В литературе также имеются данные о связи мигрени и ишемического инсульта. В процессе приступа мигрени возникает спазм сосудов мозга, приводящий к образованию в головном мозге очагов ишемии, в результате повышается риск развития инсульта. Согласно результатам клинических исследований по сравнению со здоровыми людьми у пациентов с мигренью (как с аурой, так и без ауры) риск ишемического инсульта в 1,5-2 раза выше [Cole J.W., Kittner S.J., 2010].

Таким образом, терапию мигрени необходимо осуществлять в соответствии с современными представлениями о патогенезе данного заболевания. При этом следует учитывать как факторы, определяющие генез приступа мигрени, так и располагать сведениями о механизме действия известных препаратов, применяемых для лечения этого заболевания. С одной стороны, ввиду наличия цереброваскулярного компонента и значимости серотонина в генезе приступа мигрени при поиске новых противомигреневых препаратов необходимо, чтобы вещество проявляло антисеротониновую активность по отношению к сосудам мозга. С другой стороны, при лечении мигрени важно не только купировать болевой приступ и другую субъективную симптоматику, но также уменьшать последствия ишемического поражения и восстанавливать кровоснабжение головного мозга.

В настоящее время, как при лечении, так и для профилактики приступов мигрени эффективны агонисты ГАМКА-рецепторов (пикамилон, вальпроат натрия, габапентин, топирамат). Эти препараты вызывают сокращение частоты и силы приступов мигрени [Колосова O.A., Осипова В.В. 1991; Колосова O.A., 1998; Klapper J, 1997; D'Andréa G. et al, 2001; Fernandez F. et al, 2008].

Благодаря сосудорасширяющему действию, данные средства препятствуют развитию ишемии головного мозга и активации тригеминоваскулярной системы, а, следовательно, и развитию асептического нейрогенного воспаления и приступу головной боли.

В настоящем исследовании представляло интерес изучить цереброваскулярную активность ГАМК-ергических веществ с нейропротекторной активностью в комплексе с тропоксином, обладающим антисеротониновой активностью. Кроме того, необходимо совершенствовать методологию поиска новых средств лечения мигрени.

В последние годы широкое использование в комплексной терапии больных инсультом получил препарат мексидол. В нашей лаборатории показано, что мексидол увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс, пониженный в результате ишемического поражения мозга, и не оказывает влияния на кровоснабжение мозга интактных животных. Показано также, что в цереброваскулярном эффекте мексидола принимают участие ГАМК-рецепторы [Воронина Т.А. и соавт., 2000; Гнездилова A.B. и соавт., 2010].

На основании вышесказанного, в работе были изучены противоишемические свойства протвомигреневого препарата тропоксин, синтезированного в НИИ Фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, а также противоишемические и антисеротониновые свойства комбинации тропоксина с мексидолом и с гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Кроме того, был осуществлен поиск новых противомигреневых препаратов с учетом основных патогенетических факторов развития приступа мигрени среди производных тропана и пиперидина.

Вначале было исследовано влияние тропоксина на регионарный мозговой кровоток у интактных крыс. В опытах на наркотизированных крысах было показано, что тропоксин в течение часа в большинстве опытов вызывает снижение мозгового кровотока во внутренней сонной артерии в среднем на 4,6% в течение 60 минут. Статистически значимых изменений уровня артериального давления выявлено не было.

Противоишемические свойства тропоксина были изучены в опытах на крысах, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга. В этих условиях было изучено влияние тропоксина как на локальный кровоток в коре головного мозга, так и на кровоток в сонной артерии. Было показано, что препарат в обоих случаях вызывает небольшое снижение кровотока, не оказывая существенного влияния на артериальное давление.

Для изучения пртивоишемических свойств тропоксина и его комбинаций была использована методика глобальной преходящей ишемии, которая была адаптирована для регистрации кровотока в системе сонных артерий. Проведенные исследования показали, что при глобальной преходящей ишемии через 30-40 минут после реперфузии кровоток в сонной артерии понижается в среднем на 20% и сохраняется на таком уровне до конца эксперимента. Следует отметить, что антисеротониновые препараты, блокаторы 5НТ2-рецепторов, используемые для профилактики приступов мигрени (метисергид, ципрогептадин и др.) ослабляют констрикторное влияние серотонина на сосуды мозга, но не увеличивают мозговой кровоток в системе сонных артерий [Ганыпина Т.С., 2003].

В опытах с регистрацией мозгового кровотока в сонной артерии было показано, что мексидол в дозе 200 мг/кг при внутривенном введении вызывает увеличение кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию. Эффект развивается постепенно и достигает своего максимума к 40-й минуте (в среднем на 18,6%, рис.24). Следует отметить, что мексидол не оказывал влияние на кровоснабжение мозга интактных животных. Полученные данные согласуются с результатами Гнездиловой A.B. и соавторов (2010), которые показали, что мексидол увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс после глобальной преходящей ишемии и не оказывает влияние на кровоснабжение мозга интактных животных.

Далее были изучены противоишемические свойства комбинации тропоксина (10 мг/кг) и мексидола (200 мг/кг) на наркотизированных крысах в условиях глобальной преходящей ишемии. Было показано, что после внутривенного введения комбинации у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию так же, как и под влиянием одного мексидола, наблюдается постепенное увеличение притока крови в мозг, которое в среднем составляет 13,7% (рис.24) и продолжается в течение часа, а затем с 60-ой минуты эффект препарата ослабевает. Комбинация тропоксина и мексидола, так же, как и оба препарата в отдельности, не оказывает статистически значимого влияния на уровень артериального давления.

Таким образом, результаты проведенных экспериментов показали, что тропоксин не оказывает влияния на приток крови в мозг, как у интактных крыс, так и у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию. В то же время мексидол усиливает регионарный мозговой кровоток в условиях преходящей глобальной ишемии, при этом его цереброваскулярный эффект сохраняется и при использовании данного препарата в комбинации с тропоксином.

Из литературы известно, что производные 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин) обладают антигипоксическими, противоишемическими, анксиолитическими и ноотропными свойствами. Они нашли широкое применение в клинической практике у больных с нарушениями мозгового кровообращения [Кузин В.Б. и соавт., 2007]. Однако влияние производных 3-оксипиридина на кровоснабжение мозга изучено недостаточно. В опытно-технологическом отделе НИИ фармакологии им. Закусова РАМН было синтезировано производное 3-оксипиридина, которое представляет собой среднюю соль (гемисукцинат) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.

При изучении влияния гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (200 мг/кг, в/в) на кровоток во внутренней сонной артерии у интактных крыс было установлено, что данное соединение увеличивает приток крови в мозг в среднем на 25%, что отличает его эффект от мексидола, который не оказывает влияния на кровоснабжение мозга интактных животных. Эффект препарата развивается постепенно и сохраняется на протяжении 40 минут. Уровень артериального давления при этом практически не меняется.

Проведенные эксперименты позволили установить, что гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (200 мг/кг) в комбинации с тропоксином (10 мг/кг) увеличивает мозговой кровоток во внутренней сонной артерии у интактных животных также, как и один гемисукцинат, в среднем на 24%. Эффект также развивался к 20-40 минуте и сохранялся в течение 40 минут.

Статистически значимых изменений уровня артериального давления не наблюдалось.

При изучении цереброваскулярных свойств гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 200 мг/кг у животных в условиях глобальной преходящей ишемии было установлено, что данное соединение увеличивает мозговой кровоток в среднем на 18% (рис.24), а уровень артериального давления при этом кратковременно снижается, затем восстанавливается до контрольных значений.

Противоишемические свойства комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и тропоксина были также изучены в условиях глобальной преходящей ишемии с регистрацией локального мозгового кровотока в коре головного мозга крыс. Эксперименты показали, что комбинация увеличивает мозговой кровоток в коре крыс в среднем на 19 %. Увеличение локального мозгового кровотока под влиянием комбинации начинает проявляться через 10 минут после введения, достигает статистической значимой величины на 40 минуте и продолжает оставаться повышенным до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием комбинации несколько снижается и затем восстанавливается до исходного уровня.

Таким образом, гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина проявляет цереброваскулярный эффект как у интатных крыс, так и у животных после ишемического поражения мозга, который обусловлен его непосредственным влиянием на тонус сосудов мозга, так как уровень артериального давления под влиянием соединения не претерпевает существенных изменений. Здесь следует отметить, что эффект гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина по сравнению с мексидолом развивается быстрее и сохраняется дольше. Проведенные эксперименты показали, что при использовании гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина его цереброваскулярные свойства сохраняются как в случае монотерапии, так и в комбинации с тропоксином.

Исследователи сходятся во мнении, что ключевым медиатором в патогенезе приступа мигрени является серотонин. Ранее было установлено, что при внутривенном введении серотонина наблюдается кратковременное понижение мозгового кровотока и артериального давления. Эта реакция сосудов мозга сохраняется при повторном введении серотонина [Мирзоян P.C. и соавт., 1998; Ганьшина Т.С., 2003]. В нашем исследовании для изучения констрикторных реакций сосудов мозга серотониновой природы был использован избирательный агонист 5НТ2в/2с-рецепторов мета-хлорфенилпиперазин. Согласно литературным данным мета-хлорфенилпиперазин провоцирует приступ головной боли у больных мигренью, в отличие от здоровых добровольцев [Pancoesi А. et al., 1997]. Показано также, что при внутривенном введении мета-хлорфенилпиперазина экспериментальным животным (в дозе 0,1 мг/кг) отмечается увеличение пропотевания альбуминов плазмы из менингеальных сосудов, т.е. развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке [Амелин A.B. и соавт., 2001; Соколов А.Ю. и соавт., 2011]. Однако в литературе отсутствуют сведения об использовании мета-хлорфенилпиперазина для моделирования спазма сосудов мозга у экспериментальных животных с регистрацией мозгового кровотока.

Мета-хлорфенилпиперазин изучали в дозе 0,1 мг/кг [Амелин A.B. и соавт, 2001] при внутривенном введении. Проведенные опыты позволили установить, что агонист 5НТ2в/2сгрецепторов сразу после введения вызывает снижение мозгового кровотока на 30%. Цереброваскулярный эффект мета-хлорфенилпиперазина проявляется сразу же после введения, достигая максимального значения в течение первой минуты. Через 10 минут кровоток в сонной артерии постепенно восстанавливается почти до исходного уровня. При введении мета-хлорфенилпиперазина через каждые 20 минут оказалось, что реакция сосудов мозга на введение агониста 5НТ2в/2срецепторов сохраняется на протяжении всего эксперимента. Уровень артериального давления под влиянием мета-хлорфенилпиперазина снижается в среднем на

50% и так же, как и кровоток восстанавливается через 10 минут. Реакция артериального давления повторяется при последующих введениях агониста 5НТ2в/2С-рецепторов через каждые 20 минут.

В отдельной серии опытов было изучено влияние мета-хлорфенилпиперазина на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга крыс. Препарат также вызывает снижение локального мозгового кровотока. Артериальное давление при введении мета-хлорфенилпиперазина стабильно снижалось в среднем на 35% после каждого введения, затем в течение 5-10 минут восстанавливалось до значений, близких к контрольным.

Полученные данные указывают на то, что реакции сосудов мозга и артериального давления на мета-хлорфенилпиперазин отличаются стабильностью на протяжении всего эксперимента и позволяют исследовать влияние фармакологических веществ на констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные мета-хлорфенилпиперазином при многократном введении последнего.

Далее было изучено влияние тропоксина (10мг/кг, в/в) на констрикторные реакции сосудов мозга, вызываемые мета-хлорфенилпиперазином. Проведенные опыты показали, что мета-хлорфенилпиперазин до введения тропоксина вызывает снижение мозгового кровотока в среднем на 25%, а при введении после тропоксина агонист снижает кровоток в меньшей степени, а именно, через 20 минут в среднем на 19,2%, а через 40 минут - на 11,3%. Этот эффект препарата наблюдается в течение часа. Следует отметить, что тропоксин не оказывает статистически значимого влияния на реакцию артериального давления на введение мета-хлорфенилпиперазина.

В следующей серии опытов мета-хлорфенилпиперазин вводили крысам через 20 минут после тропоксина, и оказалось, что в этих условиях снижение мозгового кровотока под влиянием мета-хлорфенилпиперазина составило только 6% (20 минута) и 7,5% (40 минута). Затем констрикторная реакция сосудов мозга под влиянием мета-хлорфенилпиперазина постепенно восстанавливалась до реакции, наблюдаемой в контрольных опытах, и составила в среднем 27,5%. Как и в предыдущей серии опытов, тропоксин не оказывал статистически значимого влияния на реакцию артериального давления на мета-хлорфенилпиперазин.

В контрольных опытах было изучено влияние тропоксина на изменения кровотока во внутренней сонной артерии у наркотизированных крыс, вызываемые внутривенным введением серотонина. При первом введении серотонин снижал мозговой кровоток во внутренней сонной артерии в среднем на 40,1%. После введения тропоксина реакция сосудов мозга на серотонин ослабевала и составила в среднем 27,8% (20 минута) и 31,5% (40 минута), что согласуется с данными, полученными ранее в нашей лаборатории [Ганыпина Т.С. и соавт., 2003].

Таким образом, проведенное исследование показало, что агонист 5НТ2в/2с-рецепторов мета-хлорфенилпиперазин в такой же степени, как и серотонин, вызывает снижение мозгового кровотока в системе внутренней сонной артерии. Следовательно, констрикторная реакция сосудов мозга в системе каротидной артерии при введении как мета-хлорфенилпиперазина, так и серотонина опосредуется через 5НТ2в/2с-рецепторы. Необходимо отметить, что при повторных введениях мета-хлорфенилпиперазина через каждые 20 минут реакция сосудов мозга сохраняется на протяжении всего эксперимента. Это дает возможность использовать реакцию сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин для направленного поиска новых противомигреневых препаратов-антагонистов 5НТ2в/2с-рецепторов. Полученные данные о способности тропоксина значительно ослаблять констрикторные реакции сосудов мозга, вызываемые мета-хлорфенилпиперазином, как до, так и после введения агониста, указывают на возможность использования тропоксина как для профилактического лечения больных мигренью, так и купирования приступа мигрени.

При изучении влияния комбинации тропоксина и мексидола на констрикторную реакцию сосудов мозга, вызванную метахлорфенилпиперазином у наркотизированных крыс, оказалось, что комбинация вызывает ослабление спазма сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин. Так в контроле мета-хлорфенилпиперазин вызывает снижение кровотока в среднем на 23,8%, а после введения комбинации -5,5% и 8,6% через 20 и 40 минут после комбинации соответственно. Кроме того, проведенные опыты также показали, что комбинация вызывала увеличение фонового мозгового кровотока в среднем на 20% и эффект сохранялся до конца эксперимента (рис.24). Артериальное давление при введении мета-хлорфенилпиперазина снижалось в среднем на 35%. Данная реакция не претерпевала статистически значимых изменений. При этом само артериальное давление несколько снижалось после введения комбинации.

Таким образом, в результате проведенного исследования было показано, что при использовании комбинации тропоксина и мексидола у животных сохраняется и антисеротониновый эффект тропоксина и цереброваскулярный эффект мексидола.

В отдельной серии экспериментов было изучено влияние комбинации гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с тропоксином (10 мг/кг) на констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные мета-хлорфенилпиперазином. Опыты показали, что комбинация ослабляет констрикторную реакцию сосудов мозга на мета-хлорфенилпиперазин. Так через 20 минут после введения комбинации снижение кровотока под влиянием мета-хлорфенилпиперазина составляет в среднем 8,4%, а через 40 минут - 10,9% (в контроле снижение кровотока составляет в среднем 25,1%). Характерно, что при этом комбинация не оказывает существенного влияния на изменения артериального давления, вызванные метахлорфенилпиперазином. Следует отметить, что гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина при совместном применении с тропоксином в этой серии опытов увеличивает фоновый мозговой кровоток в системе сонных артерий в среднем на 38% (рис.25), что несколько превышает эффект гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина как у интактных крыс, так и у животных в условиях ишемического поражения мозга. Комбинация гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с тропоксином вызывает небольшое снижение уровня артериального давления, которое восстанавливается к концу эксперимента (60-80 минут).

МК

М-г" 30 20 10 0 -10 -20

ГЛбигькш

1 ' НИКШК

1-'

Тр опокепн

М ексцц ол+ Тр оп оке! ш ГевдюукщшатН-Тропокепн шита

СРР

Рис. 25. Влияние исследуемых препаратов на мозговой кровоток (МК в % к исходному уровню) крыс в условиях глобальной преходящей ишемии и после введения мета-хлорфенилпиперазина (т-СРР).

Таким образом, на основании полученных данных можно рекомендовать применение комбинации тропоксина с мексидолом и тропоксина с гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина для профилактики у больных мигренью.

В работе был также проведен скрининг среди производных тропана и пиперидина. Было выявлено соединение, производное тропана, которое проявляет антагонистические свойства к 5-НТ2в/2С-рецепторам и может быть в дальнейшем изучено как потенциальное профилактическое средство для лечения мигрени. Кроме того, показано, что производные пиперидина, напротив, проявляют агонистические свойства к 5НТШ/ т- рецепторам, как и известный препарат суматриптан и могут быть в дальнейшем изучены как препараты, купирующие приступ мигрени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Горбунов, Александр Анатольевич, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амелин, A.B. Мигрень - патогенез, клиника и лечение. [Текст] / A.B. Амелин, Ю.Д. Игнатов, A.A. Скоромец // СПб., СПб медицинское издательство. - 2001.- 200с.

2. Бежанян, С.Г. Особенности цереброваскулярных эффектов агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов. [Текст] / С.Г. Бежанян // Автореф. канд. биол. наук. - 2007. - 25с.

3. Борисова, H.A. Применение эндоназального электрофореза с мексидолом при ранних формах сосудистых заболеваний мозга. [Текст] / H.A. Борисова, М.А. Иванова, Г.Н. Аверцев, Л.И. Байкова, К.Ф. Нигматуллина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С. 14-16.

4. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. [Текст] / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Горяйнова // М. - 2000. - 14с.

5. Ганынина, Т.С. Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами. [Текст] / Т.С. Ганынина // Экспер. и клин, фармакол. - 2003. - Т.66, №3. - С. 17-20.

6. Ганынина, Т.С. Разработка методологии поиска новых противомигреневых средств. Создание оригинального препарата-тропоксин. [Текст] / Т.С. Ганынина // Дисс. докт. биол. наук. - 2004. - 230с.

7. Гнездилова, A.B. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола. [Текст] / A.B. Гнездилова, Т.С. Ганынина, P.C. Мирзоян // Экспер. и клин, фармакол. - 2010. - Т.71, №10. -С.11-13.

8. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. [Текст] / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // М., Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН. - 1995. - 52с.

9. Кадин, И.М. Применение препарата мексидол для лечения больных, перенесших инсульт. [Текст] / И.М. Кадин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С.28-31.

10. Колосова, O.A. Дифференциальная терапия различных форм мигрени. [Текст] / O.A. Колосова, В.В. Осипова, Т.В. Лунева // Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства. - 1991. - Т.26. -С.156-162.

11. Колосова, O.A. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени. [Текст] / O.A. Колосова // Журн. невр. и психиатр. - 1998. - №4. - С.44-46.

12. Кузин, В.Б. Исследование антигипоксической активности некоторых новых производных 3-оксипиридина. [Текст] /В.Б. Кузин, И.В. Чечет, О.Ю.Чечет // Материалы III съезда фармакологов. Психофармакология и биологическая фармакология. - 2007. - Т.7, 4.1. -С.1755.

13. Мирзоян, P.C. Тропоксин - новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство. [Текст] /P.C. Мирзоян, С.Б. Середенин, Т.С. Ганыпина, Л.М. Косточка, H.A. Романычева, Д.Ю. Русаков // Экспер. и клин, фармакол. - 1998. - Т.61, №2. - С.28-31.

14. Мирзоян, P.C. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина. [Текст] / P.C. Мирзоян, A.B. Топчан, Т.С. Ганыпина, Л.М. Косточка // Экспер. и клин, фармакол. - 2000. - Т.63, №3. - С.21-23.

15. Прусинский, А. Мигрень. [Текст] / А. Прусинский // М., Изд-во Медицина. - 1979. - 198с.

16. Рябцева, E.H. Флоуметры фирмы "Transonic System Inc." [Текст] / E.H. Рябцева // В сб. " Методология флоуметрии". - М. - 1998. - С.7-19.

17. Соколов, А.Ю. Роль серотониновых рецепторов в механизмах формирования мигрени. [Текст] / А.Ю. Соколов, O.A. Любашина, С.С. Пантелеев // Нейрохимия. - 2011. - №2. - С. 104-112.

18. Топчян, A.B. Фармакологическая коррекция кровоснабжения и функционального состояния мозга при его локальном ишемическом

поражении. [Текст] / А.В. Топчян // Автореф. дисс. докт. мед. наук. - 1998. -24с.

19. Шетекаури, С.А. Современные возможности антиоксидантной терапии и опыт лечения мексидолом больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью. [Текст] / С.А. Шетекаури // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. -2006. - С.156-158.

20. Яхно, Н.Н. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. [Текст] / Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман // М., Изд-во Медицина. - 2003. - 744с.

21. Adham, N. Cloning of another human serotonin receptor (5-HT]F): a fifth 5-HT] receptor subtype coupled to the inhibition of adenylate cyclase. [Текст] / N. Adham, H.T. Kao, L.E. Schecter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993(a). - V.90. - P.408-412.

22. Adham, N. Cell-specific coupling of the cloned human 5-HTiF receptor to multiple signal transduction pathways. [Текст] / N. Adham, L.A. Borden, L.E. Schechter // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1993(b). -V.348. - P.566-575.

23. Alafaci, C. Cerebral perivascular serotoninergic febres have a peripheral origin in gerbils. [Текст] / С. Alafaci, T. Cowen, H.A. Crockard, G. Burnstock // Brain Res. Bull. - 1986 - V.16. - P.303-304.

24. Alajbegovic, A. Treatment of migraine. [Текст] / A. Alajbegovic, D. Kantardzic, N. Loncarevic, E. Mehmedika-Suljic, S. Alajbegovic, F. Kovac // Med. Arh. - 2004. - V.58, №3. - P. 171-173.

25. Andreou, A.P. Topiramate in the treatment of migraine: a kainate (glutamate) receptor antagonist within the trigeminothalamic pathway. [Текст] / A.P. Andreou, P.J. Goadsby // Cephalalgia. - 2011. - V.31, №13. - P.1343-1358.

26. Arulmani, U. Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology. [Текст] / U. Arulmani, A. Maassenvandenbrink, C.M. Villalon, P.R. Saxena // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - V.500, №1-3. - P.315-330.

27. Ayata, С. Suppressing cortical spreading depression in migraine prophylaxis. [Текст] / С. Ayata, H. Jin, C. Kudo //Ann. Neurol. - 2006. - V.59. -P.652-661.

28. Back, T. Ritanserin, a 5-HT2 receptor antagonist, increases subcortical blood flow following photothrombotic middle cerebral artery occlusion in rats. [Текст] / Т. Back, R. Prado, W. Zhao, B.D. Watson, M.D. Ginsberg // Neurol. Res. - 1998. - V.20, №7. - P.643-647.

29. Bekkelund, S.I. Migraine prophylactic drugs - something new under the sun? [Текст] / S.I. Bekkelund, K.B. Alstadhaug // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2011. - V.20, №9. - P. 1201-1210.

30. Bergerot, A. Animal models of migraine: looking at the component parts of a complex disorder. [Текст] / A. Bergerot, P.R. Holland, S. Akerman, T. Bartsch, A.H. Ahn, A. MaassenVanDenBrink, U. Reuter, C. Tassorelli, J. Schoenen, D.D. Mitsikostas, A.M.J.M. van den Maagdenberg, P.J. Goadsby // European Journal of Neuroscience. - 2006. - Y.24. - P. 1517-1534.

31. Bigal, M. E. Migraine in the triptan era: lessons from epidemiology, pathophysiology, and clinical science. [Текст] / M. E. Bigal, M. Ferrari, S. D. Silberstein, R. B. Lipton, P. J. Goadsby // Headache. - 2009. - V.49, suppl.l. -P.21-33.

32. Bigal, M. E. Migraine and cardiovascular disease: A population-based study. [Текст] / M. E. Bigal, T. Kurth, N. Santanello // Neurology. - 2010. -V.74. -P.628-635.

33. Bigal, M.E. Migraine and cardiovascular disease. [Текст] / M.E. Bigal // Arq Neuropsiquiatr. - 2011. - V.69, №1. - P. 122-129.

34. Blau, J. N. Migraine: theories of pathogenesis. [Текст] / J. N. Blau // Lancet. - 1992. - V.339, №8803. - P. 1202.

35. Boers, P.M. 5-HTiA and 5-HTib/id receptors are involved in the modulation of the trigeminovascular system of the cat: a microiontophoretic study. [Текст] / P.M. Boers, C. Donaldson, A.S. Zagami, G.A. Lambert // Neuropharmacology. - 2000. - V.39. - P. 1833-1847.

36. Boers, P.M. Naratriptan has a selective inhibitory effect on trigeminovascular neurones at central 5-HTiA and 5-НТш/т receptors in the cat: implications for migraine therapy. [Текст] / P.M. Boers, C. Donaldson, A.S. Zagami, G.A. Lambert // Cephalalgia. - 2004. - V.24, №2. - P.99-109.

37. Bouchelet, I. Differential expression of sumatriptan-sensitive 5-hydroxytryptamine receptors in human trigeminal ganglia and cerebral blood vessels. [Текст] / I. Bouchelet, Z. Cohen, B. Case, P. Seguela, E. Hamel // Mol Pharmacol. - 1996. - V.50. - P.219 -223.

38. Bouchelet, I. No contractile effect for 5-НТш and 5-HTiF receptor agonists in human and bovine cerebral arteries: similarity with human coronary artery. [Текст] / I. Bouchelet, B. Case, A. Olivier, E. Hamel // Br J Pharmacol. -2000. -V. 129. -P.501-508.

39. Brandes, J. L. The influence of estrogen on migraine: a systematic review. [Текст] / J. L. Brandes // Jama. - 2006. - V.295, №15. - P. 1824-1830.

40. Bruinvels, A.T. Localization of 5-HTiB, 5-НТш alpha, 5-HTjE and 5-HT1F receptor messenger RNA in rodent and primate brain. [Текст] / A.T. Bruinvels, B. Landwehrmeyer, E.L. Gustafson // Neuropharmacology. - 1994. -V.33. - P.367-386.

41. Buring, J.E. Migraine and subsequent risk of stroke in the Physicians' Health Study. [Текст] / J.E. Buring, P. Hebert, J. Romero // Arch Neurol. - 1995. - V.52. -P.129-134.

42. Cady, R.K. Two centers randomized pilot study of migraine prophylaxis comparing paradigms using pre-emptive frovatriptan or daily topiramate: research and clinical implications. [Электронный ресурс] / R.K. Cady, J. Voirin, K. Farmer, R. Browning, M.E. Beach, J. Tarrasch // Headache. -2011. - doi: 10.1111/j. 1526-4610.2011.02054.x.

43. Calabresi, P. Antiepileptic drugs in migraine: from clinical aspects to cellular mechanisms. [Текст] / P. Calabresi, F. Galletti, C. Rossi, P. Sarchielli, L.M. Cupini // Trends Pharmacol. Sci. - 2007. - V.28, №4. - P. 188-195.

44. Caminero, A.B. Migraine as a cerebrovascular risk factor. [Электронный ресурс] / A.B. Caminero, S. Del Rio, M. Gonzalez // Neurologia. - 201 l.-PMID 21570744.

45. Campo-Arias, A. Antidepressants in migraine prophylaxis: an approximation. [Текст] / A. Campo-Arias // Rev Neurol. - 2004. - V.38, №9. -P.864-868.

46. Capone, C. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window. [Текст] / С. Capone, С. Fabrizi, P. Piovesan, M.C. Principato, P. Marzorati, O. Ghirardi, L. Fumagalli, P. Carminati, M.G. De Simoni // Neuropsychopharmacology. - 2007. -V.32, №6. -P.1302-1311.

47. Cassidy, E.M. Central 5-HT receptor hypersensitivity in migraine without aura. [Текст] / E.M. Cassidy, E. Tomkins, T. Dinan, O. Hardiman, V. O'Keane // Cephalalgia. - 2003. - V.23, №1. - P.29-34.

48. Casucci, G. Central mechanism of action of antimigraine prophylactic drugs. [Текст] / G. Casucci, V. Villani, F. Frediani // Neurol. Sci. - 2008. - V.29. -P.123-126.

49. Caviggioli, F. Five-year outcome of surgical treatment of migraine headaches. [Текст] / F. Caviggioli, S. Giannasi, V. Vinci, G. Cornegliani, D. Levi, P. Gaetani // Plast Reconstr Surg. - 2011. - V.128, №5. - P.564-565.

50. Centurion, D. Evidence for 5-НТш/ю and 5-HT2a receptors mediating constriction of the canine internal carotid circulation. [Текст] / D. Centurion, M.I. Ortiz, A. Sanchez-Lopez, P. De Vries, P.R. Saxena, C.M. Villalon // Br J Pharmacol. - 2001. - V.132. - P.983-990.

51. Chan, A.T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. [Текст] / A.T. Chan, J.E. Manson, C.M. Albert // Circulation. - 2006. - V.l 13. - P. 1578-1587.

52. Chang, J.-Y. Immunohistochemical and pharmacological studies on 50HT nerves and receptors in brain vessels. [Текст] / J.-Y. Chang, C. Owman // Acta Physiol. - 1986 - V.127, Suppl. 552. - P.49-53.

53. Chang, J.-Y. Evidance for sympathetic nerves supplying brain vessels of gunea pig. [Текст] / J.-Y. Chang, C. Owman, H.W.M. Steinbusch // Brain Res. - 1988. - V.438. - P.237-246.

54. Chang, J.-Y. Serotonin uptake into cerebrovascular nerve fibers of rat, visualization by immunohistochemistry, dispearance following sympathectomy and release during electrical stimulation. [Текст] / J.-Y. Chang, E. Ekland, P. Kannisto, C. Owman // Brain Res. - 1989. - V.492. - P.79-88.

55. Chang, J.-Y. Cerebrovascular serotonergic receptors mediating vasoconstriction: ferther evidence for the existense of 5-HT2 receptors in the rat and 5HTi -like receptors in gunea-pig basilar arteries. [Текст] / J.-Y. Chang, C. Owman // Acta physiol. scand. - 1989. - V.136. - P.59-67.

56. Charles, J.A. Pathophysiology of Chronic Migraine and Mode of Action of Preventive Medications: A Comment. [Текст] / J.A. Charles // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2011. - V.51, №10. - P.1550-1551.

57. Christensen, A.F. Genotype-phenotype correlation in migraine without aura focusing on the rsl835740 variant on 8q22.1. [Электронный ресурс] / A.F. Christensen, H. Le, M. Kirchmann, J. Olesen // J. Headache Pain. -2011.-PMID 21964821.

58. Cohen, Z. Multiple microvascular and astroglial 5-hydroxytryptamine receptor subtypes in human brain: molecular and pharmacologic characterization. [Текст] / Z. Cohen, I. Bouchelet, A. Olivier // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1999.-V.19.-P.908-917.

59. Cohen, M.L. 5-Hydroxytryptamine (IF) receptors do not participate in vasoconstriction: lack of vasoconstriction to LY344864, a selective serotonin (IF) receptor agonist in rabbit saphenous vein. [Текст] / M.L. Cohen, K. Schenck // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - V.290. - P.935-939.

60. Cole, J.W. Meta-analysis of results from case control and cohort studies finds that migraine is associated with approximately twice the risk of

ischaemic stroke. [Текст] / J.W. Cole, S.J. Kittner // Evid. Based Med. - 2010. -V.15, №6. - P.193-194.

61. Coven, T. 5HT-containing nerves to major cerebral arteries of the gerbil originate in the superior cervical ganglia. [Текст] / Т. Coven, С. Alafaci, H.A. Crockard, Y. Burnstock // Brain Res. - 1986. - V.384. - P.51-59.

62. Coven, T. Origin and posnatal development of nerves showing 5-hydroxytryptamine-like immunoreactivity supplying major cerebral arteries of the rat. [Текст] / Т. Coven, С. Alafaci, H.A. Crockard, Y. Burnstock // Neurosci. Lett. - 1987. - V.78. - P.121-126.

63. Cox, H.C. Variants in the human potassium channel gene (KCNN3) are associated with migraine in a high risk genetic isolate. [Текст] / H.C. Cox, R.A. Lea, C. Bellis, M. Carless, T. Dyer, J. Blangero, L.R. Griffiths // J. Headache Pain. - 2011. - V.12, №9. - P603-608.

64. Cutrer, F.M. Migraine aura. [Текст] / F.M. Cutrer, K. Huerter // Neurologist. - 2007. - V. 13, №3. - P. 118-125.

65. D'Amico, D. Polytherapy for the prophylaxis of chronic migraine: an Italian survey. [Текст] / D. DAmico, M. Curone, V. Tullo, A. Proietti Cecchini, E.Mea, G. Bussone//Neurol. Sci.-2011.-V.32, Suppl. 1.-P. 185-188.

66. D'Andrea, G. GABA and glutamate in migraine [Текст] / G. D'Andrea, F. Granella, M. Cataldini, F. Verdelli, T. Balbi // The Journal of Headache and Pain. - 2001. - V.2, Suppl. 1. - P.57-60.

67. Dahlof, C.G.H. Pathophysiology and pharmacology of migraine. Is there a place for antiemetics in future treatment strategies? [Текст] / C.G.H. Dahlof, R.J. Hargreaves // Cephalalgia. - 1998. - V.18. - P.593-604.

68. Dainese, F. From migraine to epilepsy: a threshold mechanism? [Электронный ресурс] / F. Dainese, F. Mainardi, G. Zanchin, F. Paladin // Neurol. Sci.-2011.-PMID 22080383.

69. De Vries, P. Pharmacological aspects of experimental headache models in relation to acute antimigraine therapy. [Текст] / P. De Vries, P.R.

Saxena, C.M. Villalon // European Journal of Pharmacology. - 1999. - V.375. -P.61-74.

70. Demarquay, G. Brainstem changes in 5-HTiA receptor availability during migraine attack. [Текст] / G. Demarquay, A. Lothe, J.P. Royet, N. Costes, G. Mick, F. Mauguiere, P. Ryvlin // Cephalalgia. - 2011. - V.31, №1. - P.84-94.

71. Dent, W. Migraine attack frequency, duration, and pain intensity: disease burden derived from a community-based survey in Northern Tanzania [Текст] / W. Dent, B. Stelzhammer, M. Meindl, W.B.P. Matuja, E. Schmutzhard, A.S. Winkler // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - V.51, №10. -P.1483-1492.

72. Diener, H.C. Is migraine a risk factor for stroke? [Текст] / H.C. Diener, T. Kurth // Neurology. - 2005. - V.64. - P. 1496-1497.

73. Diener, H.C. Treatment of chronic migraine. [Текст] / H.C. Diener, D. Holle, D. Dodick // Curr Pain Headache Rep. - 2011. - V. 15, №1. - P.64-69.

74. Dobson, C.F. Effects of acute or chronic administration of antimigraine drugs sumatriptan and zolmitriptan on serotonin synthesis in the rat brain. [Текст] / C.F. Dobson, Y. Tohyama, M. Diksic, E. Hamel // Cephalalgia. -2004. - V.24, №1. -P.2-11.

75. Donaldson, C. The role of 5-HTiB and 5-HT1D receptors in the selective inhibitory effect of naratriptan on trigeminovascular neurons. [Текст] / С. Donaldson, P.M. Boers, K.L. Hoskin, A.S. Zagami, G.A. Lambert // Neuropharmacology. - 2002. - V.42. - P.374-385.

76. Edvinsson, L. GABA dilates cerebral arteries in vitro and increases regional cerebral blood flow in vivo. [Текст] / L. Edvinsson, D.N. Krausel, B. Larsson, T. Skarby // Brain Research Bulletin. - 1980. - V.5, Suppl.2. - P.335-339.

77. Edvinsson, L. Coupling between cerebral blood flow and metabolism: a role for serotonin? [Текст] / L. Edvinsson, A. Degulurce, D. Duverger, E.T. MacKenzie, B. Scatton, R. Uddman, E.T. MacKenzie // L.E.R.S. New York, Raven Press. - V.2 - 1984. - P.121-137.

78. Edvinsson, L. Blockade of CGRP receptors in the intracranial vasculature: a new target in the treatment of headache. [Текст] / L. Edvinsson // Cephalalgia. - 2004. - V.24, №8. - P.611-622.

79. Eglen, R.M. The 5-HT7 receptor: orphan found. [Текст] / R.M. Eglen, J.R. Jasper, D.J. Chang, G.R. Martin // Trends Pharmacol. Sci. - 1997. - V. 18. -P. 104-107.

80. Eikermann-Haerter, K. Migraine mutations increase stroke vulnerability by facilitating ischemic depolarizations. [Электронный ресурс] / К. Eikermann-Haerter, J.H. Lee, I. Yuzawa, C.H. Liu, Z. Zhou, H.K. Shin, Y. Zheng, T. Qin, T. Kurth, C. Waeber, M.D. Ferrari, A.M. van den Maagdenberg, M.A. Moskowitz, C. Ayata // Circulation. - 2011. - PMID 22144569.

81. Elliott, D. Migraine and stroke: current perspectives. [Текст] / D. Elliott // Neurol. Res. - 2008. - V.30. - P.801-812.

82. Eriksen, M.K. Clinical characteristics of 362 patients with familial migraine with aura. [Текст] / M.K. Eriksen, L.L. Thomsen, I. Andersen, F. Nazim, J. Olesen // Cephalalgia. - 2004. - V.24, №7. - P.564-575.

83. Esteban, S. Activation and desensitization by cyclic antidepressant drugs of alpha2-autoreceptors, alpha2-heteroreceptors and 5-HTiA-autoreceptors regulating monamine synthesis in the rat brain in vivo. [Текст] / S. Esteban, J. Llado, A. Sastre-Coll, J.A. Garcia-Sevilla // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1999. - V.360, №2. - P. 135-143.

84. Etminan, M. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. [Текст] / M. Etminan, B. Takkouche, F.C. Isorna, A. Samii // BMJ. - 2005. - V.330. - P.63.

85. Evrard, A. 5-HT]A and 5-HT1B receptors control the firing of serotoninergic neurons in the dorsal raphe nucleus of the mouse: studies in 5-HT]B knock-out mice. [Текст] / A. Evrard, A.M. Laporte, M. Chastanet, R. Hen, M. Hamon, J. Adrien//Eur. J. Neurosci. -1999. -V. 11, №11. -P.3 823-3831.

86. Fenstermacher, N. Pharmacological prevention of migraine. [Текст] / N. Fenstermacher, M. Levin, T. Ward // BMJ. - 2011. - V.342. - P.583.

87. Fergus, A. GABAergic regulation of cerebral microvascular tone in the rat [Текст] / A. Fergus, K.S. Lee // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1997. - V.17. -P.992-1003.

88. Ferrari, A. Effective prophylactic treatments of migraine lower plasma glutamate levels. [Текст] / A. Ferrari, L. Spaccapelo, D. Pinetti, R. Tacchi, A. Bertolini // Cephalalgia. - 2009. - V.29. - P.423- 429.

89. Fernandez, F. Investigation of Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptors genes and migraine susceptibility. [Текст] / F. Fernandez, T. Esposito, R.A. Lea, N.J. Colson, A. Ciccodicola, F. Gianfrancesco, L.R. Griffiths // BMC Med Genet. - 2008. - V.9. - P. 109.

90. Fozard, J.R. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) and the initiation of migraine: new perspectives. [Текст] / J.R. Fozard, H.O. Kalkman // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. - 1994. - V.350. - P.225-229.

91. Fozard, J.R. The 5-hydrxytryptamine-nitric oxide connection: the key link in the initialization of migraine? [Текст] / J.R. Fozard // Arch. Int. Pharmacodyn. - 1995. - V.329 - P. 111-119.

92. Freitag, F.G. Divalproex in the long-term treatment of chronic daily headache. [Текст] / F.G. Freitag, S. Diamond, M.L. Diamond // Headache. -2001. - V.41. -P.271-278.

93. Fujikura, H. Effects of naftidrofuryl oxalate, a 5-HT2 antagonist, on neuronal damage and local cerebral blood flow following transient cerebral ischemia in gerbils. [Текст] / H. Fujikura, H. Kato, T. Araki, H. Ban, Y. Hasegawa, K. Kogure // Brain research. - 1994. - V.636, №1. - P. 103-106.

94. Gerhardt, C.C. Functional characteristics of heterologously expressed 5-HT receptors. [Текст] / C.C. Gerhardt, H. van Heerikhuizen // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - V.334. - P. 1-23.

95. Gerwig, M. Beta-blocker migraine prophylaxis affects the excitability of the visual cortex as revealed by transcranial magnetic stimulation. [Текст] / M. Gerwig, L. Niehaus, P. Stude, Z. Katsarava, H.C. Diener // J Headache Pain. -2011. - doi: 10.1007/s 10194-011 -0401 -x.

96. Goadsby, P.J. Animal models of migraine: witch and for what? [Текст] / P.J. Goadsby // Towards migraine 2000 (ed. F. Clifforf Rose). Elsiever. - 1996. - P.85-101.

97. Goadsby, P.J. Pathophysiology of migraine: a disease of the brain [Текст] / P.J. Goadsby, S.D. Silberstein // Headache. - 1997. - P.5-25

98. Goadsby, P.J. Evidence for postjunctional serotonin (5-HTi) receptors in the trigeminocervical complex. [Текст] / P.J. Goadsby, S. Akerman, R.J. Storer // Ann Neurol. - 2001. - V.50, №6. - P.804-807.

99. Goadsby, P.J. Occipital nerve stimulation for headache: mechanisms and efficacy. [Текст] / P.J. Goadsby, T. Bartsch, D.W. Dodick // Headache. -2008.-V.48.-P.313-318.

100. Goadsby, PJ. New daily persistent headache: a syndrome not a discrete disorder. [Текст] / P.J. Goadsby // Headache. - 2011. - V.51, №4. -P.650-653.

101. Goldstein, D.J. Lanepitant, an NK-1 antagonist, in migraine prevention. [Текст] / D.J. Goldstein, W.W. Offen, E.G. Klein // Cephalalgia. -2001. - V.21. -P.102-106.

102. Granados-Soto, V. The role of peripheral 5-HT]A, 5-HTm, 5-НТш, 5-НТШ and 5-HTif serotonergic receptors in the reduction of nociception in rats. [Текст] / V. Granados-Soto, C.F. Arguelles, H.I. Rocha-Gonzalez, B. Godinez-Chaparro, F.J. Flores-Murrieta, C.M. Villalon // Neuroscience. - 2010. - V. 165. -P.561-568.

103. Grazzi, L. Behavioral and pharmacologic treatment of transformed migraine with analgesic overuse: outcome at 3 years. [Текст] / L. Grazzi, F. Andrasik, D. D'Amico // Headache. - 2002. - V.42. - P.483-490.

104. Griffith, S.G. Serotonin as neurotransmitter in cerebral arteries. [Текст] / S.G. Griffith, J. Lincoln, G. Burnstock // Brain Res. - 1982. - V.247. -P.388-392.

105. Hachinski, V.C. Visual symptoms in the migraine syndrome. [Текст] / V.C. Hachinski, J. Porchawka, J.C. Steele // Neurology. - 2011. - V.77, №23. -P.2074.

106. Hansen, J.M. Trigger factors for familial hemiplegic migraine. [Текст] / J.M. Hansen, A.W. Hauge, M. Ashina, J. Olesen // Cephalalgia. - 2011. - Y.31, №12. - P. 1274-1281.

107. Harriott, A.M. Serotonin type ID receptors (5HTR) are differentially distributed in nerve fibres innervating craniofacial tissues. [Текст] / A.M. Harriott, M.S. Gold // Cephalalgia. - 2008. - V.28. - P.933-944.

108. Hering-Hanit, R. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. [Текст] / R. Hering-Hanit, A. Kuritzky // Cephalalgia. - 1992. - V.12, №2. - P.81-84.

109. Hering-Hanit, R. Baclofen for prevention of migraine. [Текст] / R. Hering-Hanit // Cephalalgia. - 1999. - V.19, №6. - P.589-591.

110. Hirst, W.D. Cultured astrocytes express messenger RNA for multiple serotonin receptor subtypes, without functional coupling of 5-HTi receptor subtypes to adenylyl cyclase. [Текст] / W.D. Hirst, N.Y. Cheung, M. Rattray, G.W. Price, G.P. Wilkin // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1998. - V.61. - P.90-99.

111. Ho, T.W. CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology. [Текст] / T.W. Ho, L. Edvinsson, P.J. Goadsby // Nat.Rev.Neurol. - 2010. - V.6. - P.573-582.

112. Hoffmann, J. New agents for acute treatment of migraine: CGRP receptor antagonists, iNOS inhibitors. [Электронный ресурс] / J. Hoffmann, P.J. Goadsby // Curr. Treat. Options Neurol. - 2011. - PMID 22090312.

113. Hoyer, D. 5-HT receptor classification and nomenclature: towards a harmonization with the human genome. [Текст] / D. Hoyer, G. Martin // Neuropharmacology. - 1997. - V.36. - P.419-428.

114. Izzati-Zade, K.F. The role of serotonin in the pathogenesis and clinical presentations of migraine attacks. [Текст] / K.F. Izzati-Zade // Neuroscience and behavioral physiology. -2008. -V.38, №5. -P.501-505.

115. Jager, К. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) causes redistribution of blood flow in humans. [Текст] / К. Jager, R. Muench, H. Seifert, C. Beglinger, A. Bollinger, J.A. Fischer // European Journal of Clinical Pharmacology. - 1990. - Y.39, №5. -P.491-494.

116. Jakowski, A. Ultrastructure of serotonin-containing nerve fibres in the middle cerebral artery of the rat and evidance for its localisation within catecholamine-containing nerve fibres by immunoelectron microspcopy. [Текст] / A. Jakowski, H.A. Crockard, G. Burnstock // Brain Res. - 1988. - V.443. -P.159-165.

117. Jakowski, A. Serotonergic nerves of the major cerebral vessels largely reflect a sympathetic nerve 5-HT uptake. [Текст] / A. Jakowski, H.A. Crockard, G. Burnstock // J. Cerebral Blood Flow and Metab. - 1989. - V.9, Suppl.l. -P.667.

118. Jelencsik, I. Migraine. [Текст] / I. Jelencsik, C. Ertsey // Molecular pathomechanisms and new trends in drug research (ed. Keri G, Toth I.). London, Taylor & Francis. - 2002. - P.324-349.

119. Johnson, K.W. Serotonin in migraine: theories, animal models and emerging therapies. [Текст] / K.W. Johnson, L.A. Phebus, M.L. Cohen // Prog. Drug Res. - 1998.- V.51.-P.219-244.

120. Johnson, K.W. 5-HTif receptor agonists inhibit neurogenic durai inflammation in guinea pigs. [Текст] / K.W. Johnson, J.M. Schaus, M.M. Durkin // Neuroreport. - 1997. - V.8. - P.2237-2240.

121. Katofiasc, M. The selective 5-HT1F agonists, LY334370 and LY397584, inhibit both central and peripheral branches of trigeminal sensory afferents in rats. [Текст] / M. Katofiasc, K.W. Johnson, L.A. Phebus // Cephalalgia. - 2000. - V.20. - P.419-420.

122. Kelman, L. The triggers or précipitants of the acute migraine attack. [Текст] / L. Kelman // Cephalalgia. - 2007. - V.27, №5. - P. 394-402.

123. Kishimoto, K. Synergistic mu-opioid and 5-HT1A presynaptic inhibition of GAB A release in rat periaqueductal gray neurons. [Текст] / К.

Kishimoto, S. Koyama, N. Akaike // Neuropharmacology. - 2001. - V.41, №5. -P.529-538.

124. Klapper, J. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. [Текст] / J. Klapper // Cephalalgia. - 1997. - V.17, №2. -P.103-108.

125. Koehler, P.J. History of methysergide in migraine. [Текст] / P.J. Koehler, P.C. Tfelt-Hansen // Cephalalgia. - 2008. - V.28, №11. - P. 1126-1135.

126. Koella W.P. CNS-related (side-)effects of P-blockers with special reference to mechanisms of action. [Текст] / W.P. Koella // Eur.J.Clin.Pharmacol. - 1985- V.28 -P.55-63.

127. Kontos, H.A. Role of tissue hypoxia in local regulation of cerebral microcirculation. [Текст] / H.A. Kontos, E.P. Wei, A.J. Raper, W.I. Rosenblum, R.M. Navari, J.L. Patterson // Am. J. Physiol. - 1978. - V.234. - P. 582-591.

128. Kruit, M.C. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. [Текст] / M.C. Kruit, M.A. van Buchem, P.A. Hofman // JAMA. - 2004. - V. 291. -P.427^-34.

129. Kruit, M.C. Brain stem and cerebellar hyperintense lesions in migraine. [Текст] / M.C. Kruit, L.J. Launer, M.D. Ferrari, M.A. van Buchem // Stroke. - 2006. - V.37. - P.l 109-1112.

130. Kruit, M.C. Migraine is associated with an increased risk of deep white matter lesions, subclinical posterior circulation infarcts and brain iron accumulation: the population-based MRI CAMERA study. [Текст] / M.C. Kruit, M.A. van Buchem, L.J. Launer, G.M. Terwindt, M.D. Ferrari // Cephalalgia. -2010.-V.30, №2.-P. 129-136.

131. Krymchantowski, A.V. Acute treatment of migraine. Breaking the paradigm of monotherapy. [Текст] / A.V. Krymchantowski // BMC Neurol. -2004. - V.4, № 1. - P.4.

132. Krymchantowski, A.V. Amitriptyline versus amitriptyline combined with fluoxetine in the preventive treatment of transformed migraine: a double-

blind study. [Текст] / A.V. Krymchantowski, M.T. Silva, J.S. Barbosa // Headache. - 2002. -V.42. -P.510-514.

133. Kurth, T. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study. [Текст] / Т. Kurth, M.A. Slomke, C.S. Kase // Neurology. -2005. - V.64. - P. 1020-1026.

134. Kurth, T. Current views of the risk of stroke for migraine with and migraine without aura. [Текст] / Т. Kurth, H.C. Diener // Curr Pain Headache Rep. - 2006. - V.10. - P.214-220.

135. Kurth, T. Migraine and risk of haemorrhagic stroke in women: prospective cohort study. [Текст] / Т. Kurth, C.S. Kase, M. Schurks, C. Tzourio, J.E. Buring // BMJ. - 2010. - V.341. - P.3659.

136. Lambert, G.A. Dilatation induced by 5-HT in the middle meningeal artery of the anaesthetised cat. [Текст] / G.A. Lambert, C. Donaldson, K.L. Hoskin, P.M. Boers, A.S. Zagami // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -2004(a). - V.369, №6. - P.591-601.

137. Lambert, G.A. Nitrergic and glutamatergic neuronal mechanisms at the trigeminovascular first-order synapse. [Текст] / G.A. Lambert, K.L. Hoskin, A.S. Zagami // Neuropharmacology. - 2004(b). - V.47, №1. - P.92-105.

138. Landmark, С J. Antiepileptic drugs in nonepileptic disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. [Текст] / C.J. Landmark // CNS Drugs. - 2008. - V.22. - P.27-47.

139. Landy, S.H. Divalproex ER prophylaxis in migraineurs with probable chronic migraine and probable medication overuse headache: a case series. [Текст] / S.H. Landy, J.D. Baker // Pain Pract. - 2004. - V.4. - P.292-294.

140. Lay, C.L. Migraine in women. [Текст] / C.L. Lay, S.W. Broner // Neurol Clin. - 2009. - V.27, №2. - P.503-511.

141. Leone, M. 5-HT]A receptor hypersensitivity in migraine is suggested by the m-chlorophenylpiperazine test [Текст] / M. Leone, A. Attanasio, D. Croci, A. Ferraris, D. DAmico, L. Grazzi, A. Nespolo, G. Bussone // Neuroreport. - 1998. - V.9, №11. - P.2605-2608.

142. Levitt, В. Evidance against serotonin as a vasoconstrictor neurotransmitter in the rabbit basilar artery. [Текст] / В. Levitt, S.P. Duckies // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1986. -V. 238. -P.880-885.

143. Lipton, R.B. Combined prophylactic P-blocker and behavioural migraine management improves 30-day migraine outcomes compared with either strategy alone, or optimised acute treatment only. [Текст] / R.B. Lipton // Evid Based Med. - 2011. - V. 16, №3. - P.77-78.

144. Lothe, A. Interictal brain 5-HT,A receptors binding in migraine without aura: a 18F-MPPF-PET study. [Текст] / A. Lothe, I. Merlet, G. Demarquay, N. Costes, P. Ryvlin, F. Mauguiere // Cephalalgia. - 2008. - V.28, №12. - P.1282-1291.

145. Ma, Q.P. Co-localization of 5-HTib/id/if receptors and glutamate in trigeminal ganglia in rats. [Текст] / Q.P. Ma // Neuroreport. - 2001. - V.12. -P.1589-1591.

146. MacClellan, L.R. Familial aggregation of ischemic stroke in young women: the Stroke Prevention in Young Women Study. [Текст] / L.R. MacClellan, B.D. Mitchell, J.W. Cole // Genet Epidemiol. - 2006. - V.30. -P.602-608.

147. McGregor, A. Domperidone plus paracetomol in the treatment of migraine. [Текст] / A.McGregor, M.Wilkinson, K.Bancroff // Cephalalgia - 1993 - V.13 - P.124-127.

148. Magis, D. Treatment of migraine: update on new therapies. [Текст] / D. Magis, J. Schoenen // Curr Opin Neurol. - 2011. - V.24, №3. - P.203-210.

149. Maneesri, S. Electron microsopic demonstration of pre- and postsynaptic 5-HT1D and 5-HT]F receptor immunoreactivity (IR) in the rat trigeminocervical complex (TCC): new therapeutic possibilities for the triptans. [Текст] / S. Maneesri, S. Akerman, M.P. Lasalandra // Cephalalgia. - 2004. -V.24. -P.148.

150. Manzoni, G.C. Chronic migraine classification: current knowledge and future perspectives. [Текст] / G.C. Manzoni, V. Bonavita, G. Bussone, P.

Cortelli, M.C. Narbone, S. Cevoli, D. D'Amico, R. De Simone, P. Torelli // J. Headache Pain. - 2011. - V.12, №6. - P.585-592.

151. Marco, E.J. Bilateral innervation of the cerebral arteries by the superior cervical ganglion in cats. [Текст] / E.J. Marco, J. Marin, M. Salaces, F. Rivilla, J. Bugros // J. Neurosurg. - 1980. - V.53. - P.88-91.

152. Marco, E.J. Serotonergic innervation of cat cerebral arteries. [Текст] / E.J. Marco, G. Balfagon, M. Salaces, C.F. Sanchez-Ferrer, J. Narin // Brain Res. - 1985. - V.338, №1. - P. 137-139.

153. Marmura, M.J. Use of dopamine antagonists in treatment of migraine. [Электронный ресурс] / M.J. Marmura // Curr. Treat. Options Neurol. - 2011. -PMID 22012659.

154. Martin, G.R. Serotonin receptor involvement in the pathogenesis and treatment of migraine. [Текст] / G.R. Martin // Headache Blue Books of Practical Neurology (ed. Silberstein S., Goadsby P.J.). Butterworth-Heineman. - 1997. -V.17, Ch.2. -P.25-38.

155. Martin, G.R. 5-Hydroxytryptamine receptors. [Текст] / G.R. Martin // The IUPHAR Receptor Compendium. - 1998. - P.167-185.

156. Molyneux, P.D. Tricyclic antidepressants reduce frequency of tensiontype and migraine headaches compared with placebo, and intensity of headaches compared with SSRIs, but cause greater adverse effects. [Текст] / P.D. Molyneux // Evid Based Med. - 2011. - V. 16, №3. -P.75-76.

157. Martinez-Sanchez, P. Migraine and hypercoagulable states in ischemic stroke. [Текст] / P. Martinez-Sanchez, M. Martinez-Martinez, B. Fuentes, M. Cuesta, L. Cuellar-Gamboa, L. Idrovo-Freire, J. Fernandez-Dominguez, E. Diez -Tejedor // Cephalalgia. - 2011. - V.31, № 16. - P.1609-1617.

158. Mathew, N.T. Transformation of episodic migraine into daily headache: analysis of factors. [Текст] / N.T. Mathew, E. Stubits, M.P. Nigam // Headache. - 1982. - V.22. - P.66-68.

159. Mauskop, A. Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory migraine and cluster headaches. [Текст] / A. Mauskop // Cephalalgia. - 2005. -V.25. - P.82-86.

160. Mitsikostas, D.D. Serotonin's central action in migraine. [Текст] / D.D. Mitsikostas, M.A. Moskowitz // Neurol. Network Comm. - 1998. - V.2. -P.232-235.

161. Mitsikostas, D.D. Receptor systems mediating c-fos expression within trigeminal nucleus caudalis in animal models of migraine. [Текст] / D.D. Mitsikostas, S.M. Del Rio // Brain Res Brain Res Rev. - 2001. - V.35, №1. -P.20-35.

162. Moloney, M.F. Migraine headaches: diagnosis and management. [Текст] / M.F. Moloney, C.J. Johnson // J. Midwifery Womens Health. — 2011. — V.56, №3. - P.282-292.

163. Moskowitz, M.A. Neurobiology of vascular head pain. [Текст] / M.A. Moskowitz // Ann. Neurol. - 1984. - V.16. - P. 157.

164. Moskowitz, M.A. Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. [Текст] / M.A. Moskowitz // Trends Pharmacol. Sci. - 1992. - V.13. -P.307-311.

165. Moskowitz, M.A., Neurovascular and molecular mechanisms in migraine headaches. [Текст] / M.A. Moskowitz, R. Macfarlane // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. - 1993. - V.5. - P. 159 -177.

166. Moskowitz, M.A. Genes, proteases, cortical spreading depression and migraine: impact on pathophysiology and treatment. [Текст] / M.A. Moskowitz // Funct. Neurol. - 2007. - V.22. - P. 133-136.

167. Muller, T. Efficacy of parecoxib, sumatriptan, and rizatriptan in the treatment of acute migraine attacks. [Текст] / Т. Muller, L. Lohse // Clin. Neuropharmacol. - 2011. - V.34, №6. - P.206-209.

168. Newman-Tancredi, A. Agonist activity of antimigraine drugs at recombinant human 5-HT]A receptors: potential implications for prophylactic and acute therapy. [Текст] / A. Newman-Tancredi, C. Conté, C. Chaput, L. Verriele,

V. Audinot-Bouchez, S. Lochon, G. Lavielle, M.J. Millan // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1997. - V.355, №6. - P.682-688.

169. Nilsson, G.E. Role of GAB A in hypoxia tolerance, metabolic depression and hibernation: possible links to neurotransmitter evolution. [Текст] / G.E. Nilsson, L. Lutz // Сотр. Biochem. Physiol. - 1993. - V.105. - P.329-336.

170. Nilsson, T. Characterisation of 5-HT receptors in human coronary arteries by molecular and pharmacological techniques. [Текст] / Т. Nilsson, J. Longmore, D. Shaw // Eur. J. Pharmacol. - 1999. - V.372, №1. - P.49-56.

171. Oedegaard, K.J. Are migraine and bipolar disorders comorbid phenomena? Findings from a pharmacoepidemiological study using the Norwegian Prescription Database. [Текст] / K.J. Oedegaard, S.C. Dilsaver, O. Hundal, T. Riise, A. Lund, H.S. Akiskal, O.B. Fasmer // J. Clin. Psychopharmacol. -2011. - V.31, №6. -P.734-739.

172. Olesen, J. Human cranial arteries as an in vitro model for migraine. [Текст] / J. Olesen // Migraine and Headache Pathophysiology (ed. Edvinsson L.). London, Martin Dunitz. - 1999. - P.53-62.

173. Pakalnis, A. New avenues in treatment of paediatric migraine: a review of the literature. [Текст] / A. Pakalnis // Family Practice. - 2001. - V.18, №1. -P.101-106.

174. Pancoesi, A. Headache induced by serotoninergic agonists - a key to the interpretation of migraine pathogenesis? [Текст] / A. Pancoesi, R. Sicuteri // Cefalalgia. - 1997. - V.17. -P.3-14.

175.Pandey, S.C. Phosphoinositide systemlinked serotonin receptor subtypes and their pharmacological properties and clinical correlates. [Текст] / S.C. Pandey, J.M. Davis, G.N. Pandey // J. Psychiatry Neurosci. - 1995. - V.20. - P.215-225.

176. Pascual, J. Autoradiographic distribution of [3H]sumatriptan-binding sites in post-mortem human brain. [Текст] / J. Pascual, C. del Arco, T. Romon, E. del Olmo, E. Castro, A. Pazos // Cephalalgia. - 1996. - V.16. - P.317-322.

177. Pascual, J. Migraine postdrome. [Текст] / J. Pascual // Headache. -2011. - V.51, №5. -P.819.

178. Peres, M.F. Cerebrospinal fluid glutamate levels in chronic migraine. [Текст] / M.F. Peres, E. Zukerman, C.A. Senne Soares, E.O. Alonso, B.F. Santos, M.H. Faulhaber // Cephalalgia. - 2004. - V.24, №9. - P.735-739.

179. Peroutka, S.J. Multiple serotonin receptors: differential binding of H-

3 3

5-hydroxytryptamine, H-lysergic acid dietylamide and H-spiroperidol. [Текст] / S.J. Peroutka, S.H. Snyder // Mol.Pharmacol. - 1979. - V.16. - P.687-680.

180. Peroutka, S.J. Neurogenic inflammation and migraine: implications for the therapeutics. [Текст] / S.J. Peroutka // Mol. Interv. - 2005. - V.5. - P.304-311.

181. Pezzini, A. The migraine-ischemic stroke relation in young adults. [Текст] / A. Pezzini, E. Del Zotto, A. Giossi, I. Volonghi, P. Costa, G. Dalla Volta, A. Padovani // Stroke Research and Treatment. - 2011. -doi: 10.4061/2011/304921.

182. Phebus, L.A. Characterization of LY344864 as a pharmacological tool to study 5-HTif receptors: binding affinities, brain penetration and activity in the neurogenic dural inflammation model of migraine. [Текст] / L.A. Phebus, K.W. Johnson, J.M. Zgombick // Life Sci. - 1997. - V.61. - P.2117-2126.

183. Porter, A. Migraine and white matter hyperintensities. [Текст] / A. Porter, J.P. Gladstone, D.W. Dodick // Curr Pain Headache Rep. - 2005. - V.9. -P.289-293.

184. Raddant, A.C. Calcitonin gene-related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation. [Текст] / A.C. Raddant, A.F. Russo // Expert Rev. Mol. Med. - 2011. - V.29. - P. 13.

185. Raizada, A. Effect of migraine treatment on heart. [Текст] / A. Raizada, S.S. Vittala, M.Q. Najib, P.A. DeValeria, H.P. Chaliki // Eur. J. Echocardiogr. -2011. -V. 12, №11. - P.880.

186. Ramachandra, R. A naturalistic glyceryl trinitrate infusion migraine model in the rat. [Электронный ресурс] / R. Ramachandran, D.K. Bhatt, K.B.

Ploug, J. Olesen, I. Jansen-Olesen, A. Hay-Schmidt, S. Gupta // Cephalalgia. -2011.-PMID 22174360.

187. Ramadan, N.M. The link between glutamate and migraine. [Текст] / N.M. Ramadan // CNS Spectr. - 2003. - V.8, №6. - P.446-449.

188. Rao, B.S. A double blind controlled study of propranolol and cyproheptadine in migraine prophylaxis. [Текст] / B.S. Rao, D.G. Das, V.R. Taraknath, Y. Sarma // Neurol India. - 2000. - V.48, №3. - P.223-226.

189. Razzaque, Z. Vasoconstriction in human isolated middle meningeal arteries: determining the contribution of 5-HT1B- and 5-HTiF-receptor activation. [Текст] / Z. Razzaqu, M.A. Heald, J.D. Pickard // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. -V.47.-P.75- 82.

190. Rist, P.M. Migraine and functional outcome from ischemic cerebral events in women. [Текст] / P.M. Rist, J.E. Buring, C.S. Kase, M. Schurks, T. Kurth // Circulation. - 2010. - V.122, №24. - P.2551-2557.

191.Romijn, H.J. Permanent increase of immunocytochemical reactivity for y-aminobutyric acid (GABA), glutamic acid decarboxylase, mitochondrial enzymes, and glial fibrillary acidic protein in rat cerebral cortex damaged by early postnatal hypoxia-ischemia. [Текст] / H.J. Romijn, A.W.J.W. Janszen, C. Van den Bogert // Acta Neuropathol. - 1994. - V.87. - P.612-627.

192. Sacco, S. Is migraine a modifiable risk factor for ischemic stroke? Potentially not. [Текст] / S. Sacco, A. Carolei // Am. J. Med. - 2011. - V. 124, №8. -P.9-11.

193. Saito, K. Serotonin as an alternative transmitter in sympathetic nerves of large cerebral arteries of rabbit. [Текст] / К. Saito, T.J.-E. Lee // Circul. Res. -1987. - V.60. - P.220-228.

194. Sakai, Y. Sumatriptan normalizes the migraine attack-related increase in brain serotonin synthesis. [Текст] / Y. Sakai, C. Dobson, M. Diksic, M. Aube, E. Hamel // Neurology. - 2008. - V.70. - P.431-439.

195. Salvatore, C.A. CGRP receptor antagonists: toward a novel migraine therapy. [Текст] / C.A. Salvatore, S.A. Kane // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2011. - V.12, №10. -P.1671-1680.

196. Saper, J.R. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. [Текст] / J.R. Saper, S.D. Silberstien, A.E. Lake III // Headache. -1994. - V.34. - P.497-502.

197. Saxena, P.R. Pharmacological overview of new 5-НТш receptor agonists in development for the acute treatment of migraine. [Текст] / P.R. Saxena, M.D. Ferrari, P. De Vries, C.M. Villalon // Headache treatment: trial methodology and new drugs (ed. J. Olesen, P. Tfelt-Hansen). New York, Lippincott-Raven publishers. - 1997. - P.229-241.

198. Shahien, R. Intravenous sodium valproate aborts migraine headaches rapidly. [Текст] / R. Shahien, S.A. Saleh, A. Bowirrat // Acta Neurol Scand. -2011. - V.123, №4. -P.257-265.

199. Scher, A.I. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population-based study. [Текст] / A.I. Scher, G.M. Terwindt, H.S. Picavet, W.M. Verschuren, M.D. Ferrari, L.J. Launer // Neurology. - 2005. - V64. - P.614-620.

200. Scher, A.I. Migraine and MTHFR C677T genotype in a population-based sample. [Текст] / A.I. Scher, G.M. Terwindt, W.M. Verschuren // Ann Neurol. - 2006. - V.59. - P.372-375.

201. Schmuck, K. Activation of meningeal 5-HT2b receptors: an early step in the generation of migraine headache? [Текст] / К. Schmuck, С. Ullmer, H.O. Kalkman, A. Probst, H. Lubbert // Eur. J. Neurosci. - 1996. - V.8, №5. - P.959-967.

202. Schoonman, G.G. The prevalence of premonitory symptoms in migraine: a questionnaire study in 461 patients. [Текст] / G.G. Schoonman, D.J. Evers, G.M. Terwindt, J.G. van Dijk, M.D. Ferrari // Cephalalgia. - 2006. - V.26, №10. -P.1209-1213.

203. Schoonman, G.G. Is stress a trigger factor for migraine? [Текст] / G.G. Schoonman, D.J. Evers, B.E. Ballieux, E.J. de Geus, E.R. de Kloet, G.M. Terwindt // Psychoneuroendocrinology. - 2007. - V.32, №5. - P.532-538.

204. Schurks, M. Genetics of migraine in the age of genome-wide association studies. [Электронный ресурс] / M. Schurks // J. Headache Pain. -2011.-PMID: 22072275

205. Schurks, M. Is migraine a predictor for identifying patients at risk of stroke? [Текст] / M. Schurks, T. Kurth // Expert Rev. Neurother. - 2011. - V.l 1, №5. -P.615-618.

206. Schwedt, T.J. Occipital nerve stimulation for chronic headache— long-term safety and efficacy. [Текст] / T.J. Schwedt, D.W. Dodick, J. Hentz // Cephalalgia. - 2007. - V.27. - P. 153-157.

207. Shepheard, S.L. Comparison of the effects of sumatriptan and the NK1 antagonist CP-99,994 on plasma extravasation in Dura mater and c-fos mRNA expression in trigeminal nucleus caudalis of rats. [Текст] / S.L. Shepheard, D.J. Williamson, J. Williams, R.G. Hill, R.J. Hargreaves // Neuropharmacology. - 1995. - V.34. -P.255-261.

208. Shepheard, S. Possible antimigraine mechanisms of action of the 5HTif receptor agonist LY334370. [Текст] / S.L. Shepheard, L. Edvinsson, M. Cumberbatch // Cephalalgia. - 1999. - V.19. - P.851-858.

209. Silberstein, S.D. New concepts in pathogenesis of headache. [Текст] / S.D. Silberstein, M.M. Silberstein // Part ILPain Mgt. - 1990 - V.3. - P.334-342.

210. Silberstein, S.D. Topiramate monotherapy in epilepsy and migraine prevention [Текст] / S.D. Silberstein, E. Ben-Menachem, R.P. Shank, F. Wiegand // Clinical Therapeutics. - 2005. - V.27, №2. - P. 154-165.

211. Silcocks, P. A double blind parallel group randomised placebo controlled trial of Propranolol and Pizotifen in preventing migraine in children [Текст] / P. Silcocks, D. Whitham, W.P. Whitehouse // Trials. - 2010. - V.l 1. -P.71.

212. Spira, P.J. Australian Gabapentin chronic daily headache group. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized, placebocontrolled study. [Текст] / P.J. Spira, R.G. Beran // Neurology. - 2003. -V.61. -P.1753-1759.

213. Srikiatkhachorn, A. Effect of chronic analgesic exposure on the central serotonin system: a possible mechanism of analgesic abuse headache. [Текст] / A. Srikiatkhachorn, N. Tarasub, P. Govitrapong // Headache. - 2000. -V.40, №5. -P.343-350.

214. Sugiyama, N. MRI findings and effectiveness of cyproheptadine in two patients with ophthalmoplegic migraine. [Текст] / N. Sugiyama, S. Hamano, M. Tanaka, M. Mochizuki, T. Nara // No To Hattatsu. - 2002. - V.34, №6. -P.533-537.

215. Suhr, J.A. Neuropsychological functioning in migraine: Clinical and research implications. J.A. Suhr, E.K. Seng // Cephalalgia. - 2011. - doi: 10.1177/0333102411430265.

216. Stang, P.E. Headache, cerebrovascular symptoms, and stroke: the atherosclerosis risk in communities study. [Текст] / P.E. Stang, A.P. Carson, K.M. Rose // Neurology. - 2005. - V.64. - P. 1573-1577.

217. Steinbusch, H.W.M. Immunocytochemical demonstration of noradrenalin, serotonin and histamin some observations on the innervation of intracerebral blood vessels. [Текст] / H.W.M. Steinbusch, A.A.J. Verhofstad C. Owman, J.E. Haredebo // Neural regulation of brain circulation. Amsterdam, Els. Sci. Pub. B.V. - 1986 -p.181-193.

218. Stewart, W.F. Age- and sex-specific incidence rates of migraine with and without visual aura. [Текст] / W.F. Stewart, M.S. Linet, D.D. Celentano, M. Van Natta, D. Ziegler // Am. J. Epidemiol. - 1991. - V. 134, № 10. - P. 1111 -1120.

219. Stewart, W.F. Prevalence of migraine headache in the United States. Relation to age, income, race, and other sociodemographic factors. [Текст] / W.F. Stewart, R.B. Lipton, D.D. Celentano, M.L. Reed // Jama. - 1992. - V.267, №1. -P.64-69.

220. Storer, RJ. Microiontophoretic application of serotonin 5НТш/т agonists inhibits trigeminal cell firing in the cat. [Текст] / R.J. Storer, PJ. Goadsby // Brain. - 1997. - V.120. - P.2171-2177.

221. Tepper, S.J. Mechanisms of action of the 5-HTib/id receptor agonists. [Текст] / S.J. Tepper, A.M. Rapoport, F.D. Sheftell // Arch Neurol. - 2002. -V.59. - P.1084-1088.

222. Terron, J.A. Involvement of the 5-HT7 receptor in cerebrovascular vasodilation: potential impact in migraine. [Текст] / J.A. Terron // Proc. West Pharmacol. Soc. - 1998(a). -V.41. -P.247-251.

223. Terron, J.A. The 5-HT7 receptor: a target for novel therapeutic avenues? [Текст] / J.A. Terron // Drugs. - 1998(b). - V.l. - P.302-310.

224. Tfelt-Hansen, P.C. Does sumatriptan cross the blood-brain barrier in animals and man? [Текст] / P.C. Tfelt-Hansen // J. Headache Pain. - 2010. -V.l 1. -P.5-12.

225. Tokola, R.A. Tolfenamic acid, metoclopramide, caffeine and their combination in the treatment of migraine attacks. [Текст] / R.A.Tokola, P. Kangasniemi, P.J. Neuvonen, O.Tokola // Cephalalgia. - 1984. - V.4. - P.253-263.

226. Tousoulis, D. Selective serotonin reuptake inhibitors modify the effect of beta-blockers on long-term survival of patients with end-stage heart failure and major depression. [Текст] / D. Tousoulis, C. Antoniades, A. Drolias, E. Stefanadi, K. Marinou, C. Vasiliadou, C. Tsioufis, K. Toutouzas, G. Latsios, C. Stefanadis // J. Card Fail. - 2008. - V.l4, №6. - P.456-464.

227. Villalon, C.M. Migraine: pathophysiology, pharmacology, treatment and future trends. [Текст] / C.M. Villalon, D. Centurion, L.F. Valdivia, P. De Vries, P.R. Saxena // Curr. Vase. Pharmacol. - 2003. - V. 1, №1. - P.71-84.

228. Waeber, С. [3H] sumatriptan labels both 5-НТш and 5-HT1F receptor binding sites in the guinea pig brain: an autoradiographic study. [Текст] / С. Waeber, M.A. Moskowitz // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1995. -V.352. -P.263-275.

229. Wainscott, D.B. Human 5-HT1F receptor-stimulated [35S]GTPgammaS binding: correlation with inhibition of guinea pig dural plasma protein extravasation. [Текст] / D.B. Wainscott, K.W. Johnson, L.A. Phebus, J.M. Schaus, D.L. Nelson // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - V.352. - P. 117-124.

230. Weir, G.A. New directions in migraine. [Текст] / G.A. Weir, M.Z. Cader // BMC Med. - 2011. - V.9. - P.116.

231. Winsvold, B.S. Headache, migraine and cardiovascular risk factors: the HUNT study. [Текст] / B.S. Winsvold, K. Hagen, A.H. Aamodt, L.J. Stovner, J. Holmen, J.A. Zwart // Eur. J. Neurol. - 2011. - V. 18, №3. - P.504-511.

232. Wolff, H.G. Headache and other pain. [Текст] / H.G. Wolff // New York, Oxford University Press. - 1963.

233. Young, A.R. Recent studies on the serotoninergic innervation of the cerebral circulation: a review [Текст] / A.R. Young, E. Hamel, E.R. Mackenzie // Neural regulation of brain circulation (ed. Owman C., Hardebo J.E.). Amsterdam, Els. Sci. Pub. - 1986. -P.195-217.

234. Young, R.S.K. Hypoxia increases extracellular concentrations of excitatory and inhibitory neurotransmitters in subsequently induced seizure: in vivo micro-dialysis study in the rabbit. [Текст] / R.S.K. Young, M.J. During, W.J. Aquila, D. Tendler, E. Ley // Exp. Neurol. - 1992. - V.l 17. - P.204-209.

235. Young, W.B. Anticonvulsants in migraine. [Текст] / W.B. Young, H.C. Siow, S.D. Silberstein // Curr. Pain Headache Rep. - 2004. - V.8, №3. -P.244-250.