Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.14, кандидат наук Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович

• Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

ГЛАВА I. Анализ современного состояния теоретических и 15 экспериментальных методов исследования процессов структурообразования и модификации микронных и наноразмерных частиц в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов

1.1 Традиционные методы измельчения и получения 15 композиционных частиц

1.2 Сверхкритические флюидные методы получения микронных и 18 наночастиц, а также наноструктурных композиционных материалов

1.2.1 Методы с чистым растворителем (RESS, SSI, PGSS, CPF, 18 CPCSP)

1.2.2 Методы антирастворителя и с добавлением сорастворителя 38 (SAS, CAN-BD, SAA, DELOS).

1.3 Растворимость фармацевтических субстанций и полимеров в 43 сверхкритическом диоксиде углерода, сверхкритического С02 в полимерах

1.3.1 Теоретическое описание растворимости фармацевтических 46 субстанций и полимеров в сверхкритическом диоксиде углерода

1.3.2 Растворимость сверхкритического диоксида углерода в 52 полимерах.

1.4 Математические модели процессов зародышеобразования и 53 роста частиц

Выводы

ГЛАВА И. Экспериментальное исследование растворимости в системе 64 сверхкритический С02-полимер, сверхкритический СО2-

фармацевтическая субстанция, процессов диспергирования материалов методами RESS и RESAS, а также получения композиционных частиц

и гетерогенных структур методом РвББ

2.1 Физико-химические свойства объектов исследования

2.2. Описание установки для исследования растворимости

2.2.1 Ячейка исследования растворимости

2.3 Методика проведения эксперимента

2.4 Оценка погрешности измерения растворимости

2.5 Результаты пробных измерений

2.6 Описание экспериментальной установки для исследования 72 процессов ЯЕБЗ и КЕБАЗ

2.6.1 Насытитель со смотровым окошком

2.6.2 Теплообменник охлаждения СОг и электронагреватель

2.6.3 Система создания и поддержки давления

2.6.4 Устройство расширения

2.6.5 Устройство контроля и защиты

2.7 Методика получения микронных и наноразмерных частиц на 80 установке ЯЕЗЗЮО

2.8 Описание экспериментальной установки для исследования 81 РвБЗ процесса

2.8.1 Насытитель

2.9 Методика получения композиционных микронных и 83 субмикронных частиц методом РвБЗ

2.10 Методика анализа размеров, дисперсности и состава 84 композитных частиц и гетерогенных структур

2.11 Результат пробных измерений

2.12 Оценка погрешности RESS и PGSS процессов

Выводы

ГЛАВА III. Результаты экспериментальных исследований 92 растворимости, процессов зародышеобразования, роста частиц и получения наноструктурированных композитов

3.1 Растворимость метилпарабена и ибупрофена в 92 сверхкритическом диоксиде углерода.

3.2 Растворимость сверхкритического диоксида углерода в 94 полиэтиленгликоле 4000.

3.3 Результаты исследования зародышеобразования и роста частиц 95 в свободной струе в процессе RESS

3.4 Получение наночастиц ибупрофена и метилпарабена быстрым 97 расширением в водную среду (метод RESAS).

3.5 Получение композиционных частиц 104 ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 и метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 методом PGSS

3.6 Исследование состава и структуры композиционных частиц, 110 полученных из газонасыщенных растворов

Выводы

ГЛАВА IV. Математическое моделирование растворимости, 116 зародышеобразования и роста частиц в процессе быстрого расширения сверхкритических флюидных растворов

4.1 Математическое моделирование растворимости ибупрофена и 116 метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона

4.2 Описание растворимости сверхкритического диоксида углерода 121 в полиэтиленгликоле 4000 с использованием уравнения состояния Санчеса-Лякомба

4.3 Математическое моделирование процессов

зародышеобразования и роста частиц в процессах расширения сверхкритических растворов в микронных каналах и свободной струе

Выводы

Заключение

Основные выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов»

ВВЕДЕНИЕ

Значительное влияние на качество лекарственных средств (их эффективность и безопасность) оказывают биофармацевтические свойства входящих в них субстанций (чистота, биодоступность, растворимость, скорость всасывания и элиминирования и др.). Для многих препаратов критичным является размер частиц и однородность измельчения, все более жесткие требования предъявляются к таким показателям, как отсутствие микробиологического загрязнения, отсутствие органических растворителей и других посторонних примесей.

Традиционные методы измельчения и получения композиционных материалов, такие как механическое воздействие, сушка распылением, механическая смесь и выпаривание растворителя имеют ряд ограничений в получении субмикронных и наноструктурированных частиц с заданным средним размером, составом и структурой. [1].

В качестве альтернативы традиционным методам в конце XX века были предложены подходы, связанные с так называемыми сверхкритическими флюидными (СКФ) технологиями. Такие свойства, как низкая вязкость, высокий коэффициент диффузии, отсутствие поверхностного натяжения и «настраиваемая» растворяющая способность образуют преимущества применения СКФ технологий.

Сверхкритические флюиды отлично подходят для использования их в качестве растворителя, пластификатора или антирастворителя в процессах переработки полимеров: модификации полимеров, полимерных композиционных материалов, получении микропористой пены, и частиц [26]. Наиболее часто используется в таких процессах сверхкритический диоксид углерод, так как он нетоксичен, негорюч, химически инертный, относительно недорог, так же его легко отделить от конечной продукции. Сверхкритический СОг является хорошим растворителем для многих

неполярных (и слабо полярных) низкомолекулярных соединений [7]. Его растворяющая способность зависит от температуры и давления в системе.

Сверхкритический диоксид углерода кроме как растворителя может быть использован в качестве растворяющегося вещества в полимере. Растворение сверхкритического диоксида углерода в полимере приводит к значительному уменьшению вязкости расплава полимера в связи с увеличением его объема. Таким образом, он имеет огромный потенциал в качестве пластификатора в переработке полимеров, который обычно выполняется при высоких температурах.

Метод, позволяющий получать композиционные частицы с применением СКФ технологий, является метод РвБЗ (частицы из газонасыщенных растворов). К положительным качествам этого метода можно отнести: чистота получаемой продукции; полученные частицы имеют однородную форму с определенными физико-химическими свойствами; фармацевтическая субстанция не взаимодействует с органическим растворителем; возможность управлять составом и структурой композиционных частиц.

Актуальность темы диссертации определяется выявлением термодинамических параметров для управления растворением фармацевтической субстанции, а так же создания наноструктурированных композитных частиц, которые возможно применить для создания лекарственных средств нового поколения. Необходимо исследовать влияние режимных параметров на структуру, состав и средний размер композиционных частиц для дальнейшей энерготехнологической оптимизации, бизнес-планирования и производства лекарственных средств нового поколения.

Работа выполнялась в ФГБОУ ВПО «КНИТУ» в рамках федерально-целевой программы «Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-

2013 годы» по государственному контракту №16.552.11.7060 и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы» номер соглашения 14.В37.21.0944». При поддержки РФФИ (проект 12-0831176 мол_а).

Цель и задачи исследований. Целью диссертационной работы является экспериментальное и теоретическое исследование процессов структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов. Для решения поставленной цели решаются следующие задачи:

1) создание экспериментальной установки для исследования растворимости веществ проточным методом, в широком интервале температур и давлений;

2) экспериментальное и теоретическое исследование растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода и диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000. Определение эмпирических параметров бинарного межмолекулярного взаимодействия.

3) модернизация экспериментальной установки RESS-100 фирмы Thar для исследования процессов зародышеобразования и роста частиц в свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритических растворов (метод RESS) и для исследования процесса быстрого расширения сверхкритических растворов в водную среду (метод RESAS), при различной геометрии канала расширения и в широком интервале температур и давлений;

4) экспериментальное и теоретическое исследование процессов зародышеобразования и роста частиц на всем протяжении свободной струи и окрестности диска Маха. Получение численного решения задачи единой модели процесса зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения СКФ потока в канале с постоянным сечением и свободной струе.;

5) экспериментальное и теоретическое исследование влияния температуры и давления системы, а также геометрии канала расширения на дисперсность, средний размер и морфологию получаемых наночастиц ибупрофена и метилпарабена методом RESAS;

6) создание экспериментальной установки для реализации процесса получения композиционных частиц из газонасыщенных растворов (метод PGSS) в широком интервале температур и давлений;

7) экспериментальное исследование влияния режимных параметров процесса PGSS на средний размер, дисперсность, морфологию, состав и структуру получаемых композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленликоль 4000, метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000;

8) разработка методики для определения количественного состава и структуры композиционных наноструктурированных материалов.

Методики исследований и достоверность результатов.

В данной работе исследование растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО2 и сверхкритического СО2 в полиэтиленгликоле 4000 проводилось проточным методом. Для измерения, изменения массы экстрактора до эксперимента и после использовались аналитические весы VIBRA HTR-220CE фирмы Shinko. Получение субмикронных и наночастиц осуществляется по разработанной и аттестованной техническим условиям ТУ 2294-048-020696339-2009. Исследование микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе Levenhuk 670Т. Для обработки графического изображения применяется программное обеспечение AxioVision фирмы Carl Zeiss. Для анализа дисперсности полученного материала анализируются не менее 100 частиц на один экспериментальный образец.

Полученные микронные, субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике сканирующим зондовым

микроскопом (СЗМ) MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09).

Для исследования физико-химических свойств, структуры композиционных частиц применялись методы термогравиметрического анализа на приборе Perkin Elmer STA6000 и рентгенографический фазовый анализ (РФА) (СТО 01423659) на дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker. Для исследования состава композиционных частиц методом масс-спектрометрического анализа использовался хромато-масс-спектрометр DFS Thermo Electron Corporation (Германия). Обработка масс-спектральных данных проводилась с использованием программы «Xcalibur». Масс-спектры МАЛДИ регистрировались на приборе Ultraflex III Bruker (Германия), оборудованном твердотельным лазером и время-пролетным анализатором масс. Расчет гидродинамики процесса расширения осуществляется при помощи программного обеспечения Ansys Fluent (лицензия C.N. 607451).

Научная новизна работы. Научная новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

1. Новые результаты экспериментального исследования растворимости , метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО2 и сверхкритического С02 в полиэтиленгликоле 4000.

2. Получены эмпирические параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем ибупрофен-сверхкритический С02, метилпарабен-сверхкритический С02 и сверхкритический С02-полиэтиленгликоль 4000.

3. Новые экспериментальные результаты по диспергированию ибупрофена и метилпарабена методами RESS и RESAS.

4. Получено численное решение задачи единой модели зародышеобразования и роста частиц в приближении капельной теории в процессе расширения стационарного, двухмерного, вязкого, осесимметричного, и сжимаемого потока «сверхкритический диоксид

углерода- ибупрофен» в канале с постоянным сечением и свободной струе в процессе

5. Получены наноструктурированные композитные частицы со встроенными молекулами ибупрофена и метилпарабена в монокристаллы полиэтиленгликоля 4000 в процессе с гетерогенного осаждения полиэтиленгликоля 4000 на стабильных наночастицах ибупрофена и метилпарабена методом РОЗБ.

Практическая значимость и реализация результатов.

1.На основе новых экспериментальных результатов по растворимости фармацевтических субстанций в сверхкритическом СОг и растворимости диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 313333 К и давлений 10-35 МПа можно составить материальные и энергетические балансы промышленных технологических процессов.

2. На основе экспериментальных исследований процесса Ш^АБ выявлены наилучшие режимные параметры для наиболее эффективного измельчения ибупрофена (температура насыщения 120 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70 °С, канал с соотношением -800\80 мкм) и метилпарабена (температура насыщения 50 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70 °С, канал с соотношением 800/50).

3. Получены наноструктурированные кристаллы ибупрофена/полиэтиленгликоля 4000 и метилпарабена/полиэтиленгликоля 4000 в широком интервале термодинамических параметров. Разработана методика, которая может быть использована для широкого класса прикладных задач.

4. Получены исходные данные на проектирование сверхкритических флюидных Ю^Б и Рв88 технологий, промышленного оборудования, а также для проведения бизнес-планирования.

Личный вклад автора в работу. Автором созданы и модернизированы экспериментальные установки в соответствии с целями исследования; проведены экспериментальные исследования, теоретически описаны результаты эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на конференциях: г. Казань, 2010 г. «Интенсификация тепло-и массообменных процессов в химической технологии»; Байкал, 2011 г. «Сверхкритические флюиды (СКФ) фундаментальные основы, технологии, инновации»; 10-ом международном симпозиуме по СКФ (Сан Франциско, США 2012); г. Архангельск, 2012 г. «Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем. Экстракция растительного сырья»; на 10-ой конференции по сверхкритическим флюидам и их применению (Салерно, Италия 2013); г. Зеленоградск, 2013 г. VII Научно-практическая конференция «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации».

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносится:

1. Методика и результаты экспериментальных и теоретических исследований растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02 в диапазоне температур 35-60 °С и давлений 10-35 МПа; диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 40-60 °С и давлений 10-35 МПа.

2. Методика и результаты экспериментального и теоретического исследования зародышеобразования и роста частиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора диоксид углерода- ибупрофена в атмосферу.

3. Результаты экспериментальных исследований процесса быстрого расширения метилпарабена и ибупрофена в водную среду, устанавливающих влияние режимных параметров на дисперсность и средний размер частиц ибупрофена и метилпарабена в диапазоне давлений от 10 до 35 МПа,

диапазоне температур от 40 до 120 °С, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 800/50; 800/65; 800/75; 800/80 мкм

4. Методика и новые экспериментальные результаты по исследованию процесса получения композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 и метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 из газонасыщенных растворов методом PGSS.

5) Методика и результаты исследования состава и структуры композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000, полученных методом PGSS.

6) Результаты математического моделирования: ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02; растворимости сверхкритического СОг в полиэтиленгликоле 4000; процессов зародышеобразования и роста частиц фармацевтических субстанций в канале и свободной струе СКФ растворов в процессе RESS.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех разделов с выводами, списка использованных источников (158 наименований). Объем диссертационной работы составляет 164 страниц.

Во введении обоснована актуальность темы диссертации и сформулированы цель и задачи исследования

В первой главе проведено сравнение традиционных и СКФ методов по измельчению и получению композиционных материалов. Показаны ограничения и недостатки традиционных методов. Обоснован выбор объектов исследования. Проведено сравнение экспериментальных и теоретических методов исследований растворимости. Проведен анализ существующих методов математического описания зародышеобразования и роста композиционных частиц.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, методики проведения опытов, проведена оценка погрешности измерений. Приведены результаты пробных измерений

В третьей главе проведен анализ новых экспериментальных результатов исследований растворимости, процессов диспергирования, зародышеобразования и получения композиционных частиц. Выявлены влияния режимных параметров на средний размер, дисперсность, структуру и состав частиц.

В четвертой главе описана математическая модель растворимости сверхкритических флюидов в полимере и фармацевтических субстанций в сверхкритических флюидах, процессов зародышеобразования и роста частиц в канале и свободной струе. Разработана оригинальная методика экспериментального исследования процесса зародышеобразования и роста частиц на всем протяжении свободной струи, включая окрестность диска Маха.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю, доктору технических наук, профессору Сабирзянову Айдару Назимовичу за повседневную помощь и ценные замечания при выполнении работы.

ГЛАВА I. Анализ современного состояния теоретических и экспериментальных методов исследования процессов структурообразования и модификации микронных и наноразмерных частиц в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов.

1.1 Традиционные методы измельчения и получения композиционных

частиц.

Перспективными методами регулирования свойств фармацевтических субстанций является измельчение и инкапсуляция. Среди известных способов микронизации находятся способы, в которые вовлечены высокие скорости сдвига и высокое потребление энергии, такие как системы струйного измельчения или пульверизации, измельчение в шаровой мельнице, гомогенизация высокого давления. Такие способы в целом несовместимы с веществами, которые чувствительны к тепловому или физическому разрушению.

Машины для измельчения в зависимости от назначения могут использовать различные виды нагрузок, так как, раздавливание, излом, раскалывание, истирание и удар [8].

К примеру в работе [9] представлено устройство для измельчения белков с циклонной камерой. Данная установка работает при относительно низких давлениях 1-7 бар, и позволяет получать частицы в диапазоне 5-100 мкм (рис. 1.1).

В работе [10] показана схема криомельницы, обеспечивающей измельчение свежезамороженного сырья с производительностью 50-150 кг/ч [11]. В процессе измельчения материал, подаваемый из

низкотемпературного хранилища/ Температура рабочей среды в пределах -40 - -150°С в камере помола и питателе регулируется автоматическим регулятором температуры. Степень измельчения сырья, т. е. средний размер выходящих из камеры помола частиц, определяется как температурой среды в камере помола, так и размерами отверстий на выходной сетке, которые могут изменяться в пределах 0,5-5 мм. Соответственно средний размер частиц в зависимости от технологических условий эксперимента может лежать в пределах 10-500 мкм.

Широкое распределение среднего размера частиц не позволяют использовать данные методики для микронизации фармацевтических субстанций. Преимуществом таких видов измельчения является простота реализации процесса, возможность измельчения в больших объемах. Но не все методы позволяют получать фармацевтические субстанции отвечающие требованиям вМР [12], так же измельченные частицы имеют широкую дисперсность по размерам. Частицы получаемые при микронизации традиционными методами имеют средний размер в диапазоне 30-100 мкм, что не позволяет правильно контролировать время всасывания фармацевтической субстанции и увеличить биодоступность.

Для увеличения терапевтического эффекта при меньшем побочном эффекте и создания фармацевтических субстанций пролонгированного действия предлагается инкапсуляция фармацевтической субстанции [13]. В данной работе полезные белки капсулируют в поли (Лактида-со-гликолид -РЬвА) и поли (лактид - РЬА). Капсулирование производится методом криогенной экстракцией растворителем. Принцип процесса изображен на рис.1.2

jwn«

рас-порите ля m частиц

жидкий агат I-!аиорожашые

■ WWf «люишв у

инкросферьГ^

v.: * • . --

растворитель щ шпрашт

Рис. 1.2 - Принцип процесса капсулирования методом криогенной экстракции

Как видно из рис.1.5 раствор белка и полимера распыляют жидкий азот с замороженным этанолом, при температуре ниже точки замерзания смеси полимер/белок. Микрокапли замораживаются при контакте с жидким азотом, а затем опускаются на замороженный слой этанола. Поскольку слой этанола начинает таять, замороженнные микрочастицы погружаются в этанол. В дихлорметане микрочастицы оттаивают и затем медленно экстрагируют этанолом, в результате образутся микрочастицы, белки в полимерной матрицы. Недостатком данного метода является необходимость удаления остаточного растворителя из конечного продукта и этот метод является более затратным по сравнению с другими методами.

В работе [14] были получены композиционные частицы ибупрофена и полиэтиленгликоля (ПЭГ) механической обработкой смесей. Эксперименты проводились на планетарной центробежной мельнице с водяным охлаждением ампул AGO-2. Объем ампул составлял 40 мл, диаметр диска составлял 6 мм, а вес диска 60 гр. Отношение массы диска к массе образца составляло 20:1. Отношения (по весу) смеси ибупрофен-PEG в данной работе использовались: 1:1, 1:10, 1:19, атакже 1:7 (PEG 1500), 1:25 (PEG 4000), 1:29, 1:39 (PEG 6000). Так же в данной работе были получены композиционные частицы ибупрофен-PEG 4000 методом плавления компонентов.

растворителем [13].

Взвешенные компоненты смешивались и нагревались до полного расплавления. Затем расплав резко охлаждался.

Ученые юго-западного института для капсулирования предлагают использовать метод сушки распылением [15]. Данный метод позволяет получать частицы в диапазоне 1-500 мкм при комнатной температуре. Однако этот метод не позволяет получать частицы узкого распределения по размерам, что играет немало важную роль в фармацевтической индустрии.

Из анализа традиционных методов измельчения и получения композиционных материалов видно, что для получения фармацевтических субстанций с узким распределением по размерам, отвечающим требованиям GMP эти методы не подходят. Для решения данной проблемы предлагается использование сверхкритических флюидных методов.

1.2 Сверхкритические флюидные методы получения микронных и наночастиц, а также наноструктурных композиционных материалов. Технологии микронизации лекарственных препаратов на основе сверхкритических флюидов обладают рядом преимуществ перед традиционными методами измельчения, в частности, позволяют получать однородные частицы с заданными физико-химическими свойствами. Все разработанные к настоящему времени процессы СКФ диспергирования микрочастиц подразделяются на два типа:

- процессы, в которых СКФ используются в качестве растворителя или (RESS, SSI, PGSS, CPF, CPCSP);

- процессы, в которых СКФ играет роль антирастворителя и с добавлением сорастворителя (SAS, GAS, РСА, ASES, SEDS);

1.2.1 Методы с чистым растворителем (RESS, S SI, PGSS, CPF, CPCSP) В процессе RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution - процесс быстрого расширения сверхкритические флюидов) (рис. 1.6). На первом этапе процесса твердая субстанция растворяется в сверхкритическом

флюиде, затем происходит расширение в атмосферные условия через нагреваемый канал микронных размеров. В результате быстрого расширения происходит большое пересыщение раствора, вследствие чего образуется большое количество стабильных зародышей, способных к дальнейшему росту. При сбросе давления растворитель переходит в газообразное состояние, а исследуемое вещество осаждается в виде мелкодисперсных частиц [16-18].

Изменяя термодинамические параметры процесса и геометрию расширительного устройства появляется возможность управлять дисперсностью, морфологией и размером частиц. Одним из главных преимуществ метода RESS является относительная простота реализации данного метода и качество получаемой продукции. Ограничением метода RESS является использование своей растворяющей способности сверхкритического флюидного растворителя относительно той или иной диспергируемой субстанции.

Как отмечалось ранее в RESS процессе средним размером частиц можно управлять, изменяя термодинамические и геометрические параметры системы. Зависимость среднего размера от параметров напрямую зависит от природы диспергируемого вещества и растворителя.

В статье [19] RESS процесс проводился в диапазоне температуры экстрактора от 293 К до 333 К при давлении в системе Р=8 МПа. В качестве диспергируемого материала использовался циклонит, в качестве

Brno»

Рис. 1.3 - Схематичное изображение РБ88 процесса [16]. 1- баллон С02, 2 - насос высокого давления, 3 -экстрактор, 4 - канал расширения, 5 - камера расширения.

растворителя использовали диметиловый эфир (БМЕ). Результаты эксперимента изображены на рис. 1.4.1 и 1.4.2.

Рис 1.4.1 - Изображения частиц [19], снятых на SEM при давлении в экстракторе Рн= 8 МПа, с диаметром канала расширения dnozzie=250 мкм и температуре в экстракторе (а)Тн=293 К, (б) Т„=303 К, (в) Тн=313 К и (г) Тн=333 К.

Рис. 1.4.2 - Влияние температуры в экстракторе на средний размер частиц при давлении в экстракторе Р„=8МПа и диаметре канала расширения

¿погг1е=250 МКМ [19].

Из полученных данных видно, что при повышении температуры в экстракторе, средний размер частиц циклонита увеличивается. Это

объясняется тем, что увеличение температуры в системе приводит к снижению растворяющей способности сжатого DME в связи с уменьшением плотности. Уменьшение плотности DME снижает степень пересыщения при повышения температуры. Это может привести к сокращению времени роста частицы внутри сопла. С другой стороны, учитывая соотношение между температурой и растворимостью циклонита, повышение температуры обычно повышает растворимость при постоянной плотности растворителя. Повышение растворимости способствует повышению зародышеобразования и увеличивает рост коагуляции частиц, поэтому размер частиц будет больше.

В работе [20] исследовалось влияние температуры экстрактора на средний размер частиц фармацевтической субстанции мегестерол ацетат (МА). На рис. 1.5 изображены результаты диспергирования МА методом RESS на различных изотермах. В качестве растворителя используется сверхкритический диоксид углерода. Как видно из результатов при повышении температуры экстрактора средний размер частиц уменьшается. И этот рост возрастает при более низких давлениях. Такая зависимость объясняется тем, что повышение температуры приводит к снижению плотности СКФ растворителя, что приводит к снижению растворимости исследуемого вещества. С другой стороны, летучесть вещества увеличивается с ростом температуры, что приводит к более высокой растворимости [21]. Экспериментальные данные в работе [22] показывают, что в диапазоне давлений от 8 МПа до 22,5 МПа, мегестерол ацетат становится более растворимым в сверхкритическом С02 при более высоких температурах. Большая растворимость означает большие пресыщения и способствует получению микрочастиц, как это наблюдается в работе [23]. Известно, что для салициловой кислоты [23] и аспирина [24], повышение температуры приводит к образованию более мелких частиц, но при более высоких температурах наблюдается противоположный эффект, средний размер частиц начал увеличиваться. Влияние температуры системы на

средний размер частиц заметно влияет при низких давлениях, это может быть

связано с тем, что растворимость сильно зависит от температуры. 500

* 400

£ н

р 300

р. Щ

г

8 200 р<

| 100 -о

р< и

мРа • Эксперимент _ Мат. описание

__£=20МРа

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович, 2013 год

Список литературы

1. Валяшко В.М. Фазовые равновесия с участием сверхкритических флюидов / В.М. Валяшко. - Сверхкритические флюиды: теория и практика. Т.1., №1., 2006. С.10

2. Tomasko D.L. A review of С02 applications in the processing of polymers / D.L. Tomasko, H. Li, D. Liu, MJ. Wingert. - Ind. Eng. Chem. Res. 2003; 42:6431-56

3. Alsoy S. Processing of polymers with supercritical fluids / S. Alsoy, J.L. Duda. -Chem. Eng. Technol. 1999;22:971-3

4. Mchugs M.A. Supercritical fluid extraction / M.A. Mchugs, V.J. Krukonis. -Boston: Butterworth-Heinemann; 1994

5. Kendal J.L. Polymerizations in supercritical carbon dioxide / J.L. Kendal, D.A. Canelas, J.L. Young, J.M De Simone. - Chem. Rev. 1999;99:543-64

6. Hyatt J.A. Liquid and supercritical carbon dioxide as organic solvents / J.A. Hyatt. -J. Org. Chem. 1984;49:5097-101

7. De Simone J.M. Synthesis of fluoropolymers in supercritical carbon dioxide / J.M. De Simone, Z.Guan. - Science 1992;257:945-7

8. Борщев В.Я. Оборудование для измельчения материалов: дробилки и мельницы / В.Я. Борщев. - Издательство ТГТУ. 2004. С.75

9. Патент РФ 2443413. 2010.

10. Осецкий А.И. Криогенные технологии в производстве фармацевтических, косметических, агротехнических препаратов и биологически активных пищевых добавок / А.И. Осецкий, В.И. Гришенко, А.Н. Гольцев, М.А. Кравченко. - Проблемы криобиологии. Т.19., №4., 2009., С. 488-499

11. Осецкий А.И. Особенности криогенного измельчения свежезамороженного биологического сырья / А.И.Осецкий, Е.В Стрючкова. - Холодильная техника и технология - 2008 - №1.-С. 57-62.

12. Правила надлежащего производства лекарственных средств для медицинского применения и для ветеринарного применения Таможенного союза (правила надлежащей производственной практики - Good

Manufacturing Practice - GMP). Проект (по состоянию на 01 февраля 2013 г.) - М.: Ремедиум, 2012.-264 с.

13. Yoon Y. Microencapsulation Methods for Delivery of Protein Drugs / Yoon Yeo, Namjin Baek, Kinam Park. - Biotechnol. Bioprocess Eng. 2001, 6: 213-230

14. Shakhtshneider T.P. The mechanochemical preparation of solid disperse sytems of ibuprofen-polyethylene glycol / T.P. Shakhtshneider, M.A. Vasilchenko, A.A. Politov, V.V. Boldyrev. - Int. J. Pharmaceutics. 130., 1996., C.25-32.

15. McDonough J. Spray Encapsulation of pharmaceutical products / Joseph McDonough, Ph.D., Manager. - Synthesis and Drug Delivery Section Chemistry and Chemical Engineering Division. San Antonio, Texas 78228-0510

16. Turk M. Formation of Composite Drug-Polymer Particles by Co-precipitation During the Rapid Expansion of Supercritical Fluids/ M. Turk, G. Upper, P. Hils// The Journal of Supercritical Fluids. - 2006. - No. 39. - P. 253-263.

17. Agyarko L. NanopowderProductionAComparisonofSeveral Methods/ L. Agyarko// NSF-REU. - 2004. - No.9. - P. 35-63

18. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтических и полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред/ И.В.Кузнецова, И.М.Гильмутдинов, В.Ф.Хайрутдинов, А.А.Мухамадиев, Ф.М.Гумеров, А.Н.Сабирзянов// Вестник КГТУ. - 2010. - №2. - С. 321-328

19. Preparation of submicron-sized RDX particles by rapid expansion of solution using compressed liquid dimethyl ether/ Byoung-Min Leea, Dae Sung Kima, Young-Ho Leea, Byung-Chul Leeb, Hyoun-Soo Kimc, Hwayong Kima, Youn-Woo Leea// The Journal of Supercritical Fluids. - 2011. - №57. - P. 251-258

20. Process variables in the formation of nanoparticles of megestrol acetate through rapid expansion of supercritical С02/ M. Sameia, V. Alireza, F. Shohreh, R. Abdolhossein// The Journal of Supercritical Fluids. -2012. - №70. -P. 351-356.

21. Phase equilibrium in solid-liquid-supercritical fluid systems/M. Mukhopadhyay, P. York, U.B. Kompella, B.Y. Shekunov (Eds.)// Supercritical Fluid Technology for Drug Product Development, Marcel Dekker Inc. - New York, 2004. - P. 45.

22. Gupta R.B. Solubility in Supercritical Carbon Dioxide, Taylor & Francis Group/ R.B. Gupta, J J. Shim. - New York, 2007. - P. 480

23. Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS)/N. Yildiz, S. Tuna, O. Doker, A. Calimli// The Journal of Supercritical Fluids. - 2007. - №41. - P. 440-451.

24. Formation of ultrafine aspirin particles through rapid expansion of supercritical solutions (RESS)/ Z. Huang, G.B. Sun, Y.C. Chiew, S. Kawi// The Journal Powder Technology. - 2005. - №160. - P. 127-134.

25. Hezave A.Z. Crystallization of micro particles of sulindac using rapid expansion of supercritical solution/ A.Z. Hezave, F. Esmaeilzadeh// The Journal of Crystal Growth. - 2010. - №312. - P. 3373-3383.

26. Hezave A.Z. Micronization of creatine monohydrate via Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS)/A.Z. Hezave, S. Aftab, F. Esmaeilzadeh// The Journal of Supercritical Fluids. - 2010. - №55. - P. 316-324

27. Wang J. Micronization of titanocene dichloride by rapid expansion of supercritical solution and its ethylene polymerization/ J. Wang, J. Chen, Y. Yang// The Journal of Supercritical Fluids. - 2005. - №33. - P. 159-172

28. Precipitation of pure and mixed caffeine and anthracene by rapid expansion of supercritical solutions/ P. P. Subra, Boissinot, S. Benzaghou, M. Perrut// Proceedings of the Fifth Meeting on Supercritical Fluid Materials and -Natural Product Processing. -1998. - tome 1. - P. 307.

29. Hezave A.Z. Micronization of drug particles via RESS process/ A.Z. Hezave, F. Esmaeilzade// The Journal of Supercritical Fluids. - 2010. - №52. - P. 84-98

30. Preparation of Cefpodoxime proxetil fine particles using supercritical fluids/ J. Chu, G. Li, K.H. Row, H. Kim, Y.W. Lee// International Journal of Pharmaceutics. -2009.-№369.-P. 85-91.

31. Gas anti-solvent recrystallization of RDX: formation of ultrafine particles of a difficult-to-comminute explosive/ P.M. Gallagher, M.P. Coffey, V.J. Krukonis, W.W. Hillstrom// The Journal of Supercritical Fluids. - 1992. - №5. - P. 130-142

32. Preparation of Cefpodoxime proxetil fine particles using supercritical fluids/ J. Chu, G. Li, K.H. Row, H. Kim, Y.W. Lee// International Journal of Pharmaceutics. -2009.-№369.-P. 85-91.

33. Production of nanocrystalline RDX by rapid expansion of supercritical solutions/ V. Stepanov, L.N. Krasnoperov, I.B. Elkina, X. Zhang// The Journal of Propellants Explosives Pyrotechnics. - 2005. - №30. - P. 178-183

34. Debenedetti P.G. Rapid expansion of supercritical solution (RESS): fundamentals and applications / P.G. Debenedetti, J.W. Tom, X. Kwauk, S.D. Yeo. - Fluid Phase Eq. 82., 1993., P.311-321

35. Kim J.-H. Microencapsulation of naproxen using rapid expansion of supercritical solutions / J.-H. Kim, T.E. Paston, D.L. Tomasko. - Biotechnol. Prog. 12., 1996., P.650-661

36. Mishima, K. Microencapsulation of proteins by rapid expansion of supercritical solution with a nonsolvent / K.Mishima, K. Matsuyama, D. Tanabe, S. Yamauchi, T. Satoru, J. YoungJohnston, K.P.. - AIChE J. 2000., 46, 857-865.

37. Kikic I. Supercritical impregnation of polymers / I. Kikic, F. Vecchione. - Curr. Opin. Solid State Mater. Sei. 7., (4-5)., 2003., P.399-405

38. Braga M.E.M. Supercritical solvent impregnation of ophthalmic drugs on chitosan derivatives / M.E.M. Braga, M.T.V. Pato, H.S.R. Costa Silva, E.I. Ferreira, M.H. Gil, C.M.M. Duarte, H.C. de Sousa. - J. Supercrit. Fluids 44 (2008), 245-257

39. Alessi P. Polydimethylsiloxanes in supercritical solvent impregnation (SSI) of polymers / P. Alessi, I. Kikic, A. Cortesi, A. Fogar, M. Moneghini. - J. Supercrit. Fluids 27 (2003), 309-315

40. Weidner E. A Process and Equipment for Production and Fractionation of Fine Particles from Gas Saturated solutions / E. Weidner, Z. Knez, Z. Novak. - World Patent WO 95/21688, 1994

41. Weidner E. PGSS (Particles from Gas Saturated solutions) - A new process for powder generation / E. Weidner, Z. Knez, Z. Novak. - In Proceeding of the 3rd International Symposium on Supercritical Fluids, Strasbourg, France, 17-19 October 1994; Volume 3, 229-235

42. Rodrigues M. Microcomposites theophylline/hydrogenated palm oil from a PGSS process for controlled drug delivery systems / M. Rodrigues, N. Peirco, H. Matos, E. Gomes de Azevedo, M.R. Lobato, A.J. Almeida. - J. Supercrit. Fluids 29 (2004).- 175-184

43. Weidner E. Multifunctional composites by high-pressure spray processes / E. Weidner, M. Petermann, Z. Knez. - Curr. Opin. Solid State Mater. Sci. (2003).- 7.385-390

44. Weidner E. Feines Schokoladen-pulver mit mikroverkapseltem Kirschwasser / E. Weidner, G. Brandin, T. Wendt, Nur fur Erwachsene. - DEI 10 (2005), 28-29, ISSN: 0343-9704

45. Weidner E. High pressure micronization for food applications / E. Weidner. -J.Supercrit. Fluids. 2009.- 47.- 556-565

46. Lack E. Particle generation with supercritical C02. In Proceedings of the 1st Vienna International Conference: Micro- and Nano-Technology.- Vienna.- Australia.- 9-11.-March 2005

47. Weidner E. Powder generation from polyethyleneglycols with compressible fluids / E. Weidner, R. Steiner, Z. Knez. - High Press. Chem. Eng. (1996). 12, 223-228

48. Cocero M. J. Encapsulation and co-precipitation processes with supercritical fluids: Fundamental and applications / M.J. Cocero, A. Martin? F. Mattea, S. Varona. - The Journal of Supercritical Fluids 2009, 47, 551

49. York P. Strategies for particle design using supercritical fluid technologies / P.York. - Pharm. Sci. Technol. Today (1999), 2, 430-440

50. Martin, A. Micronization processes with supercritical fluids: Fundamentals and mechanisms / A. Martin, M.J. Cocero. - Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 339-350

51. Elvassore N. Lipid system micronization for pharmaceutical applications by PGSS techniques / N. Elvassore, M. Flaibani, K. Vezzu, A. Bertucco, P. Caliceti, A. Semenzato, S. Salmaso

52. Ovaskainen L. Polymer coating made by scCC>2 in high pressure techniques / L. Ovaskainen, I.R. Meizoso, C. Turnen, L.Wagberg. - Stockholm.- Sweden

53. Tran M.K. Microencapsulation of proteins within polymeric and inorganic particles using supercritical CO2 Media / M.K. Tran, L. Hassani, B. Calvignac, T. Beuvier. - Laboratoire de Physique de Etat Condence.- France

54. Hanu L.G. Microemulsion Generation Using PGSS (Particles from Gas Saturated Salutions) Technique / L.G. Hanu, S. Kareth, A. Kilzer, P. Alessi, E. Weidner

55. Ovaskainen L. Polymer Coating Made by using sc CO2 in High Pressure Techniques / L. Ovaskainen, I. Rodriguez Meizoso, C. Turner, L. Wagberg

56. Lack E. Particle generation with supercritical C02 / E. Lack, E. Weidner, Z. Knez, S. Gruner, B. Weinreich, H. Seidlitz. - In Proceedings of the 1st Vienna International Conference : Micro- and Nano- Technology, Vienna, Austria, 9-11 March 2005

57. Zhu L. Encapsulation of Menthol in Beeswax by a Supercritical Fluid Technique / L. Zhu, H. Lan, B. He, W. Hong, J.Li. - Int. J. of Chem. Eng. Vol. 2010, ID 608680

58. Gitin L. Encapsulation of garlic essential oil by batch PGSS process / L. Gitin, S. Varona, M. J. Cocero Alonso. - Innovative Romanian Food Biotechnology (2011), Vol. 9

59. Weidner E. Verfahren zur Herstekkung eines pulverformigen Produktes aus einem flüssigen Stoff oder Stoffgemisch / E. Weidner, R. Steiner, H. Dirscherl. -European Patent EP 9705484. - 6 october. - 1997

60. Petermann M. CPF - Concentrated powder form - A high pressure spray agglomeration technique / M. Petermann, E. Weidner, S. Gruner. - In Proceedings

of the Spray Drying 01 and Related Processes, Dortmund. - Germany. - 8-10 October. - 2001

61. Petermann M. Manufacture of powder coating by spraying of gas saturated melt / M.Petermann, E. Weidner, K. Blatter, H.U. Simmrock. - In Proceedings of the 6th International Symposium on Supercritical Fluids, Versailles, France, 28-30 April 2003

62. Weidner E. Manufacture of powder coatings by spraying of gas-enriched melts /

E. Weidner, M. Petermann, K. Blatter, V. Rekowski. Chem. Eng. Technol. 2001, 24, 529-533

63. Vatai T. Extraction and formulation of anthocyanin-concentrates from grape residues / T. Vatai, M. Skerget, Z. Knez, S. Kareth, M. Wehowski, E. Weidner. - J. Supercrit. Fluids (2008), 45, 32-36

64. De Sousa A.R.S. Preparation of glyceryl mono stearate-based particles by PGSS(R) - Application to caffeine / A.R.S. de Sousa, A.L. Simplicio, H.C. de Sousa, C.M.M. Duarte. - J. Supercrit. Fluids (2007), 43, 120-125

65. Garcia-Gonzalez C.A. Production of hybrid lipid-based particles loaded with inorganic nanoparticles and active compounds for prolonged topical release / C.A. Garcia-Gonzalez, A.R.S. da Sousa, A. Argemi, A.L. Periago, J. Saurina, C.M.M. Duarte, C. Domingo. - Int. J. Pharm (2009), 382, 296-304

66. De Sousa A.R.S. Solubility enhancement of trans-chalcone using lipid carriers and supercritical C02 processing / A.R.S. De Sousa, R. Silva, F.H. Tay, A.L. Simplicio, S.G. Razarían, C.M.M. Duarte. - J. Supercrit. Fluids (2009), 48, 120125

67. Gruner S. CPF-technology - A new cryogenic spraying process for pulverization of liquid / S. Gruner, F. Otto, B. Weinreich. - In Proceedings of the 6th International Symposium on Supercritical Fluids, Versailles, France, 28-30 April 2003

68. Tandya A. Micronization of cyclosporine using dense gas techniques / A. Tandya,

F. Dehghani, N.R. Foster. - J. Supercrit. Fluids (2006), 37, 272-278

69. Letourneau J.J. Micronized cocoa butter particles produced by a supercritical process / J.J. Letourner, S. Vigneau, P. Gonus, J. Fages. - Chem. Eng. Process (2005), 44, 201-207

70. Perva-Usunalic A. Supercritical fluids for producing cocoa powder / A. Perva-Usunalic, M. Skerget, Z. Knez. - In Proceedings of the 2008 Join Central European congress, Cavtat, Croatia, 9-1 lApril 2008; Volume 1,211-217

71. Jin-Ah C. Preparation of drug-loaded polymeric particles using a PGSS process and their characterization / C. Jin-Ah, J. In-Il, L. Gio-Bin, R. Jong-Hoon. - J. Biosci. Bioeng (2009), 108, S26

72. Kerc J. Micronization, of drugs using supercritical carbon dioxide / J. Kerc, S. Srcic, Z. Knez, P. Sencar-Bozic. - Int. J. Pharm (1999), 182, 33-39

73. Meterc D. Drying of aqueous green tea extracts using a supercritical fluid spray process / D. Meterc, M. Petermann, E. Weidner. - J. Supercrit. Fluids 2008, 45, 253-259

74. Jordan F. Sustained release hGH microsphere formulation produced by, a novel supercritical fluid technology: In vivo studies / F. Jordan, A. Naylor, C.A. Kelly, S.M. Howdle, A. Lewis, L. Ilium. - J. Control. Release 2010, 141, 153-160

75. Salmaso S. Biopharmaceutical characterization of insulin and recombinant human growth hormone loaded lipid submicron particles produced by supercritical gas micro-atomisation / S. Salmaso, S. Bersani, N. Elvassore, A. Bertucco, P. Caliceti. -Int. J. Pharm. 2009, 379, 51-58

76. Li J. Modeling of the PGSS process by crystallization and atomization / J. Li, M. Rodrigues, A. Paiva, H.A. Matos, E.G. de Azevedo. - AIChE J. 2005, 51. - 23432357

77. Salmaso S. Production of solid lipid submicron particles for protein delivery using a novel supercritical gas-assisted melting atomization process / S. Salmaso, N. Elvassore, A. Bertucco, P. Caliceti. - J. Pharm. Sci. 2009, 98. - 640-650 .

78. Varona S. Formulation of lavandin essential oil with biopolymers by PGSS for application as biocide in ecological agriculture / S. Varona, S. Kareth, A. Martin, M.J. Cocero. - J. Supercrit. Fluids 2010, 54. - 369-377

79. Mandzuka Z. Influence of temperature and pressure during PGSS (TM) micronization and storage time on degree of crystallinity and crystal forms of monostearate and tristearate / Z. Mandzuka, Z. Knez. - J. Supercrit. Fluids 2008, 45.-102-111

80. Sencar-Bozic P. Improvement of nifedipine dissolution characteristics using supercritical C02 / P. Sencar-Bozic, S. Srcic, Z. Knez, J. Kerc. - Int. J. Pharm. 1997, 148.- 123-130

81.Hao J.Y. Supercritical fluid assisted melting of poly(ethylene glycol): A new solvent-free route to microparticles / J.Y. Hao, M.J. Whitaker, G. Serhatkulu, K.M. Shakesheff, S.M. Howdle. - J. Mater. Chem. 2005, 15.- 1148-1153

82. Nalawade S.P. Batch production of micron size particles from poly(ethylene glycol) using supercritical C02 as a processing solvent / S.P. Nalawade, F. Picchioni, L. Janssen. - Chem. Eng. Sei. 2007, 62. - 1712-1720

83. Martin A. Micronization of polyethylene glycol by PGSS - drying of .aqueous solutions / A. Martin, M.P. Huu, A. Kilzer, S. Kareth, E. Weidner. - Chem. Eng. Process. 2010, 49. - 1259-1266

84. Vezzu K. Production of lipid microparticles containing bioactive molecules functionalized with PEG / K. Vezzu, D. Borin, A. Bertucco, S. Bersani, S. Salmaso, P. Caliceti. - J. Supercrit. Fluids. 2010, 54.-328-334

85. Wehowski M. Production of powderous emulsion / M. Wehowski, E. Weidner, A. Kilzer. - Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. 2008, 331. - 143-149

86. Tavares Cardoso M.A. Supercritical antisolvent micronization of minocycline hydrochloride / M.A. Tavares Cardoso, G.A. Monteiro, J.P. Cardoso. - Proceeding of European congress of chemical engineering. - Copenhagen, 16-20 September 2007

87. Day C.Y., Chang C.J., Chen C.Y., 1996. - J. Chem. Eng. Data 41.- P. 839-843

88. Sievers R.S. Methods for fine particle formation / R.S. Sievers, U. Karst. - US Patent 5,639,441, 17 June 1997

89. Xu C.Y. Submicron-sited spherical yttrium oxide based phosphors prepared by supercritical CC>2-assisted aerosolization and pyrolysis / C.Y. Xu, B.A. Watkins, R.E. Sievers, X.P. Jing, P. Trowga, C.S. Gibbsons, A. Vecht. - Appl. Phys. Lett. 1997.71.-1643-1645

90. Sievers R.E. Formation of aqueous small droplet aerosols assisted by supercritical carbon dioxide / R.E. Sievers, U. Karst, P.D. Milewski, S.P. Sellers, B.A. Miles, J.D. Schaefer, C.R. Stoldt, C.Y. Xu. - Aerosol Sci. Technol. 1999. 30. - 3-15

91. Sievers R.E. Supercritical and near-critical carbon dioxide assisted low-temperature bubble drying / R.E. Sievers, P.D. Milewski, S.P. Sellers, B.A. Miles, B.J. Korte, K.D. Kusek, G.S. Clark, B. Mioskowski, J.A. Villa. - Ind. Eng. Chem. Res. 2000.39.-4831-4836

92. Cape S.P. Preparation of active proteins, vaccine and pharmaceuticals • as fine powders using supercritical or near-critical fluids / S.P. Cape, J.A. Villa, E.T.S. Huang, T.H. Yang, J.F. Carpenter, R.E. Sievers. - Pharm. Res. 2008. 25. - 19671990

93. Sievers R.E. Formation of aqueous small droplet aerosols assisted by supercritical carbon dioxide / R.E. Sievers, U. Karst, P.D. Milewski, S.P. Sellers, B.A. Miles, J.D. Schaefer, C.R. Stoldt, C.Y. Xu. - Aerosol Sci. Technol. 1999. 30. - 3-15

94. Sievers R.E. Supercritical and near-critical carbon dioxide assisted low-temperature bubble drying / R.E. Sievers, P.D. Milewski, S.P. Sellers, B.A. Miles, B.J. Korte, K.D. Kusek, G.S. Clark, B. Mioskowski, J.A. Villa. - Ind. Eng. Chem. Res. 2000.39.-4831-4836

95. Sievers R.E. Micronization of water-soluble or alcohol-soluble pharmaceuticals and model compounds with a low-temperature Bubble Dryer (R) / R.E. Sievers, E.T.S. Huang, J.A. Villa, G. Engling, P.R. Brauer. - J. Supercrit. Fluids 2003. 26. -9-16

96. Villa J.A. Synthesis of composite microparticles with a mixing cross / J.A. Villa, E.T.S. Huang, S.P. Cape, R.E. Sievers. - Aerosol Sci. Technol. 2005. 39. - 473484

97. Huang E.T.S. Fine particle pharmaceutical manufacturing using dense carbon dioxide mixed with aqueous or alcoholic solutions / E.T.S. Huang, H. Chang, C.D. Liang, R.E. Sievers. - In Supercritical Carbon Dioxide: Separations and Processes. -2003. Vol. 860.-324-338

98. Sellers S.P. Dry powders of stable protein formulations from aqueous solutions prepared using supercritical CCVassisted aerosolization / S.P. Sellers, G.S. Clark, R.E. Sievers, J.F. Carpenter. - J. Pharm. Sci. 2001. 90. - 785-797

99. Sievers R.E. Near-critical fluid micronization of stabilized vaccines, antibiotics and anti-virals / R.E. Sievers, B.P. Quinn, S.P. Cape, J.A. Searles, C.S. Braun et al. - J. Supercrit. Fluids 2007. 42. - 385-391

100. Gimeno M. Use of 1,1,1,2-tetrafluoroethane (R-134a)-expanded liquids as solvent media for ecoefficient particle design with the DELOS crystallization process / M. Gimeno, N. Ventosa, S. Sala, J. Veciana. - Cryst. Growth Des. 2006. 6. - 23-25

101. Munto M. Solubility behaviors of ibuprofen and naproxen drugs in liquid "C02-organic solvent" mixtures / M. Munto, N. Ventosa, S. Sala, J. Veciana. - J. Supercrit. Fluids 2008. 47. - 147-153

102. Sala S. Kinetically driven crystallization of a pure polymorphic phase of stearic acid from CCVexpanded solutions / S. Sala, E. Elizondo, E. Moreno, T. Calvet, M.A. Cuevas-Diarte, N. Ventosa, J. Veciana. - Cryst. Growyh Des. 2010. 47.-1226-1232

103. Li Q. Solubility of solid solutes in supercritical carbon dioxide with and without consolvents / Q. Li, Z. Zhang, C. Zhong // Departament of Chemical Engineering. - 2003

104. Matsuyama К. Phase behavior of CCb+polyethylene glycol+ethanol at pressure up to 20 MPa / K. Matsuyama, K. Mishima. - J. Fluid Phase Equilibria.-249.- 2006.- 173-178

105. Reverchon E., Adami R., J.Supercrit. Fluids. - 37. - 2006. - 1 -22

106. Mishims K., Matsuyama K. Tanabe D. - AIChE J. 46.- 2000.- 857-865

107. Matsuyama K., Mishima K. Umemoto H. - Sei. Technol. 35.- 2001.- 41494155

108. Sanchez I.C., Lacombe R.H.. - Macromolecules.- 11.- 1978.- 1145-1156

109. Danechvar M., Kim S., Gulari E. - J. Phys. Chem. - 94. - 1990.- 2124-2128

110. Martin A. Phase equilibria of carbon dioxide+poly ethylene glycols water mixtures at high pressure: Measurements and modeling / A. Martin, H.M. Pham, A. Kilzer, S. Kareth. - J. Fluid Phase Equilibria 286. - 2009. - P. 162-169

111. Lopes J. A. On the effect of polymer fractionation on phase equilibrium in C02+poly(ethylene glycol)s systems / J.A. Lopes, D. Gourgouillon, P.J. Pereira, A.M. Ramos. - J. Supercritical Fluids. - 16. - 2000. - P.261-267

112. Гумеров Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. -Казань. - изд-во «Фэн». - 2007. - С.336

113. Жузе Т.П. Сжатые газы как растворители. - М. «Наука». -1974. — С. 111

114. Gitterman М., Procaccia I. - J.Chem. Phys.- 1983. V.- 78. -№ 5. - Р.2648

115. Liay I.S., McHugh M.A. - Supercritical Fluid Technology. Amsterdam. -1985.-P.415

116. Flory P.J. - Cornell University press. Ithaca . N.Y. - 1971. Chap XII

117. Рид P. Свойств газов и жидкостей / Р. Рид, Дж. Праусниц, Т. Шервуд. -«Химия». 1982. С. 592

118. Bartle K.D. Estimation of solubilities in supercritical carbon dioxide: a correlation for the Peng-Robinson interaction parameters// J. Supercrit. Fluids. 1992. №5. P. 220-225

119. Huggins M. - J. Phys. Chem. - 1942. - V.- 46. - P.151

120. Ди Жен П. Идеи скейлинга в физике полимеров. - М. «Мир». - 1982. -368 С.

121. Martínez-Correa Н.А. Squalene On SC-CO2: New Experimental Data and Modeling / H.A. Martinez - Correa, F.A. Cabral, D.C. Gomes. -

122. Soares B.M.C. Solubility of Triacylglyerols in Supercritical Carbon Dioxide / B.M.C. Soares, F.M.C. Gamarra, L.C. Paviani. - J.Supercrit. Fluid. -43(1).-2007.-P.25-31

123. Shojaie G.R. Solubility prediction of supercritical fluids extraction by equations of state / G.R. Shojaie, M.M.A. Shirazi, A. Kargari. - J. Applied Chemical Research 13. -P.41-59. - 2010

124. Aionicesei E. Measurement and modeling of the C02 Solubility in poly(ethylene glycol) of Different Molecular weights / E. Aionicesei, M. Skerget, Z. Knez. - J.Chem. Eng. Data 2008. - 53. - 185-188

125. Cravo C. Solubility of carbon dioxide in a natural biodegradable polymer: Determination of diffusion coefficients / C. Cravo, C. Duarte, M. Duarte. - J. Supercritical Fluids 40. - 2007. - P. 194-199

126. Lei Z. Solubility, swelling degree and crystal!inity of carbon dioxide-polypropylene system / Z. Lei, H. Ohyabu, Y. Sato, H. Inomata. - J. Supercritical Fluids 40.-2007.-452-461

127. Azevedo E.G. Modeling of particle formation from a gas saturated solution process / E.G. Azevedo, L. Jun, H. Matos

128. Pollak S. Thermal analysis of the droplet solidification in the PGSS-process / S. Pollak, S. Kareth, A. Kilzer. - J. Supercritical Fluids 56. - 2011. - 299-303

129. Calderone M. Solidification of Precirol by the expansion of a supercritical fluid saturated melt: From the thermodynamic balance towards the crystallization aspect / M. Calderone, E. Rodier, J. Letourneau. - J. Supercritical Fluids 42. -2007.- 189-199

130. Kashchiev D. Nucleation - Basic Theory with applications, Butterworth Heinemann, Oxford. -2000

131. Гильмутдинов И.И. Исследование растворимости антрацена в сверхкритическом диоксиде углерода динамическим методом / И.И. Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, И.М.Гильмутдинов, А.А.Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов. - ВКТУ. - 2011. - т.14, №14.

132. Gilmutdinov 1.1. Production and encapsulation of micro-and nanoparticles of pharmaceutical substances with the use of supercrirical fluid / I.I. Gilmutdinov, I.V. Kuznetsova, I.M. Gilmutdinov, A.N. Sabirzynov. - Proceeding of the 10th Conference on Supercritical Fluids and their applications. - Napoli. - April 29. -2013

133. Гильмутдинов И.И. Исследование формирования наночастиц метилпарабена и ибупрофена в процессе быстрого расширения сверхкритических растворов в водную среду (метод RESAS) / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов. -Вестник технологического университета. - 2013. - т. 16

134. Гильмутдинов И.И. Получение композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 и метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 и исследование их морфологии и дисперсности / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов. - Вестник технологического университета. -2013. - Т. 16.

135. Гильмутдинов И.И. Исследование состава и структуры композиционных частиц, полученных из газонасыщенных растворов/ И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, Р.З. Мусин, И.В. Кузнецова,., А.Н. Сабирзянов. - Вестник технологического университета. - 2013. - Т.16.

136. Гильмутдинов И.И. Растворимость метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов. - Вестник технологического университета. -2012.- Т.15.-№1.-С. 108-1 НА

137. ГильмутдиновИ.И. Диспергирование ибупрофена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.И.Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, P.P. Илалов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов. - Вестник технологического университета. - 2011. - т. 14, №3.-С.38-44

138. Зенкевич И. Г., Иоффе Б. В., Интерпретация масс-спектров органических соединений, Л., 1986

139. А.Т. Лебедев. Мас-спектрометрия в органической химии, М.:Бином. Лаборатория знаний 2003. 493 С.

140. Sameer P. Batch production of micron size particles from poly (ethylene glycol) using supercritical CO2 as a processing solvent / P.Sameer, F. Picchioni. -Chem. Eng. Sci. 62. - 2007. - 1712-1720

141. Гильмутдинов И.И. Исследование растворимости сверхкритического диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 / Гильмутдинов И.И., Хайрутдинов В.Ф., Яруллин Л.Ю., Кузнецова И.В., Гильмутдинов И.М., Сабирзянов А.Н. - Вестник технологического университета. -2013.- Т. 16. -№10. С. 114-117

142. Гильмутдинов И.И. Механизм образования частиц ибупрофена и метилпарабена из перенасыщенных растворов в околокритической области растворителя - диоксида углерода / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов. - Вестник технологического университета. -2013.- Т. 16

143. Гильмутдинов И.И. Растворимость ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И.Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, И.М.Гильмутдинов, А.А.Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов. - СКФ - теория и практика. -2012 т.7, №3

144. КузнецоваИ.В. Растворимость ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.В.Кузнецова, И.И.Гильмутдинов, И.М.Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Сверхкритические флюиды - теория и практика. -2012 т.7, №3

145. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтических субстанций сверхкритическими методами / И.В.Кузнецова, И.И.Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // VI Научно-практическая конференция «Сверхкритические флюиды фундаментальные основы, технологии, инновации» - Байкал.- 2011.- С. 187-189.

146. Гильмутдинов И.И. Получение гетерогенных субмикронных композиционных частиц в потоке расширяющегося сверхкритического флюидного раствора С02-ибупрофен-полимер / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник технологического университета. -2013.- Т. 16.- №3.- С. 55-58

147. Гильмутдинов И.И. Получение композиционных частиц ибупрофен-полиэтиленгликоль 4000, метилпарабен-полиэтиленгликоль 4000 и исследование их морфологии и дисперсности / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов // Вестник технологического университета. - 2013. -Т. 16.- №13. - С.96-99

148. Гильмутдинов И.И. Исследование состава и структуры композиционных частиц, полученных из газонасыщенных растворов / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов // Вестник технологического университета. - 2013. -Т. 16.-№14 . - С.48-52

149. Гильмутдинов И.И. экспериментальное и теоретическое исследование растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода на изотерме Т=308 К / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, JI.K. Сафина, А.Н. Сабирзянов // Вестник технологического университета. - 2013. - Т. 16. - №17

150. Fluent 6.3 User's guide Fluent inc. - 2006. -P.2501

151. Fishtine S.H. The Modified Lydersen Method for Predicting the Critical Constant of Pure Substances / S.H. Fishtine. - 1980. - C. 39-49.

152. Klincewicz K.M. Estimation of critical properties with group contribution methods / K.M. Klincewicz. - AIChE J., 1984. - №30. - P. 137-142

153. Гильмутдинов И.М. Управление размером и дисперсностью субмикронных и наночастиц полиизобутилена в процессе RESS / И.М.Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, А.А.Мухамадиев, Ф.М.Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник КГТУ им. А.Н. Туполева. - Казань. - 2010. -№ 2. - С. 91-95

154. Gourgouillon D. High pressure phase equilibria for poly(ethylene glycol)s+C02: experimental results and modeling / D. Gourgouillon, Journal Homepage Departamento de Quimica, 2825-114 Monte de Caparica,Portugal

155. Кузнецова И.В. Гидродинамика и зародышеобразование в канале и в свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.И.Гильмутдинов,И.М.Гильмутдинов, А.А.Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. -2012. - №1. -С. 111-118

156. Алтунин В.В. Теплофизические свойства двуокиси углерода / В.В. Алтунин. - М., Издательство стандартов, 1975. - С.546.

157. Гильмутдинов И.И. Математическое описание растворимости сверхкритического диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 с использованием уравнения состояния Санчеса-Лякомба / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, В.Ф. Хайрутдинов, Л.Ю. Яруллин, А.Н.

Сабирзянов // Вестник технологического университета. - 2013. -Т. 16.- №17. -С.

158. Гильмутдинов И.И. Математическое моделирование

зародышеобразования и роста частиц ибупрофена в процессе быстрого расширения сверхкритического флюидного раствора в микронном канале и в свободной струе / / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, Р.И. Гиззатов, А.Н. Сабирзянов // Вестник технологического университета. -2013. -Т.16.- №17. - С.