Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.14, кандидат технических наук Кузнецова, Ирина Валерьевна

• Кузнецова, Ирина Валерьевна
• кандидат технических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат технических наук Кузнецова, Ирина Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

ГЛАВА I. Анализ экспериментальных и теоретических методов 15 исследования растворимости и диспергирования фармацевтических материалов в среде сверхкритических флюидов

1.1 Растворимость фармацевтических материалов в 15 сверхкритических флюидных средах

1.1.1 Экспериментальные методы исследования растворимости

1.1.1.1 Насыщение раствора

1.1.1.2 Анализ состава насыщенного раствора

1.1.2 Теоретические методы описания растворимости 25 1.1.2.1 Расчёт растворимости фармацевтических субстанций 27 1.2. Методы диспергирования фармацевтических материалов в среде 31 сверхкритических флюидов

1.2.1 Экспериментальные методы исследования диспергирования в 31 среде сверхкритических флюидных сред

1.2.1.1 Методы антирастворителя 33 (SAS,GAS, РСА, ASES, SEDS)

1.2.1.2 Получение частиц из газонасыщенных растворов (PGSS, 35 DELOS)

1.2.1.3 Методы растворителя (RESS, RESAS, RESOLV,SAA методы) 38 1.2.2. Теоретические методы описания процессов диспергирования в 44 среде сверхкритических флюидов.

1.2.2.1 Зародышеобразование, конденсация в процессе расширения 44 1.2.2.1.1 Теории нуклеации

1.2.3 Гидродинамические модели процесса диспергирования 50 фармацевтических субстанций с использованием сверхкритических флюидов

1.2.3.1 Результаты моделирования полей потока в сопловом 54 устройстве

1.2.3.2 Результаты моделирования полей потока в камере 56 расширения (свободная струя)

Выводы

ГЛАВА II. Экспериментальное исследование растворимости и 61 диспергирования метилпарабена и ибупрофена в среде сверхкритического С02

2.1 Характеристика используемых материалов

2.2 Описание установки для исследования растворимости 64 динамическим методом

2.2.1 Методика проведения эксперимента

2.2.2 Результаты пробных измерений

2.2.3 Оценка погрешности изучения растворимости

2.3 Описание экспериментальной установки, реализующий метод 71 КЕ88

2.3.1 Теплообменник охлаждения С02 и электроногреватель

2.3.2 Система создания и поддержания давления

2.3.3. Насытитель со смотровым окошком

2.3.4. Устройство расширения

2.3.5. Система контроля и защиты

2.3.6. Методика получения и модификации микронных и 79 субмикронных фармацевтических препаратов на установке КЕ88-100

2.3.7. Методика анализа размеров и дисперсности частиц

2.3.8 Результаты пробных измерений

2.3.9 Планирование эксперимента

2.3.10 Оценка погрешности диспергирования методом 11Е88 87 Выводы

ГЛАВА III. Результаты исследований растворимости и 90 диспергирования (RESS) ибупрофена и метилпарабена в среде сверхкритического СОг

3.1. Растворимости метилпарабена и ибупрофена в 90 сверхкритическом СО2

З.ЗРезультаты диспергирования метилпарабена, ибупрофена 93 методом RESS

Выводы

ГЛАВА IV Гидродинамика и зародышеобразование в канале и 111 свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора.

4.1 Математическое моделирование гидродинамики процесса 111 быстрого расширения двухмерного, стационарного,

осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический СОг - ибупрофен» в канале постоянного сечения и в свободной струе

4.2. Математическое моделирование процесса зародышеобразования 115 и роста частиц в расширяющемся потоке «сверхкритический СОг -метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» в канале

постоянного сечения и в свободной струе

4.3 Результаты моделирования

Выводы

Заключение

Литература 130 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы»

ВВЕДЕНИЕ

Разработка новых технологий микронизации фармацевтических субстанций представляет чрезвычайный интерес для создания специальных высокоэффективных лекарственных форм, контролирующих концентрации фармпрепаратов в организме и обеспечивающих постепенное высвобождение активного начала. Размер частиц определяет размеры поверхности, которые в свою очередь контролируют скорость растворения и действие лекарства. Микро - и наноформы фармацевтических субстанций обладают уникальными свойствами и преимуществами, открывающими новые перспективные подходы к терапии самых различных заболеваний. Традиционные методы диспергирования, такие как механическое воздействие, сушка распылением и выпаривание растворителя, не всегда пригодны при получении очень мелких и свободных от примесей частиц. Сушка распылением денатурирует соединения, механическое воздействие приводит к широкому диапазону разброса размеров частиц при низком КПД, а диспергированный материал, как продукт процесса выпаривания, отличает наличие нежелательного остаточного растворителя. Измельчение с использованием мельниц часто не дает частиц одинаковых по размеру, а также сопровождается термической деградацией препарата.

Сверхкритические (СК) растворители явились тем новым техническим инструментом, с помощью которого в последнее годы осуществляются работы по двум современным перспективным направлениям: получение нано и микрочастиц как носителей лекарственных форм и создание систем медленного высвобождения лекарств в организме [1-3]. Сверхкритические растворители позволяют получать сухие частицы с определенными физико-химическими свойствами в одну стадию. Оборудование высокого давления обычно стоит дороже, чем традиционное. Однако выгода одностадийного процесса перевешивает эти затраты. Традиционные методы к тому же отличает низкий КПД процесса [4,5]. СК растворители позволяют микронизировать вязкие и маслообразные субстанции. В отличие от

процессов кристаллизации частиц из растворов CK технологии легко поддаются масштабированию от лабораторных стендов до пилотных и промышленных установок [6].

В настоящее время разработаны технологии получения микроформ лекарственных препаратов, использующих сверхкритические флюиды в качестве растворителей и осадителей. В зависимости от свойств фармацевтических субстанций и их растворимости в сверхкритических флюидных технологиях возможно применение различных вариантов технологий [7]. Варьируя параметры процесса микронизации - давление, температуру, диаметр сопла, концентрацию вещества можно получать микро - и наночастицы с различными свойствами.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием надежных данных по растворимости, микронизации частиц метилпарабена и ибупрофена, имеющего важное промышленное применение, а также полного математического описания RESS процесса в системе сверхкритический растворитель - фармацевтическая субстанция. Объекты исследования выбраны в рамках целевой программы «Развитие фармацевтической промышленности Республики Татарстан на 2011-2020 гг. и дальнейшую перспективу».

Работа выполнена в рамках: государственных контрактов № 02.552.11.7027 от 18.06.2008 г. с Федеральным агентством по науке и инновациям по теме «Диспергирование материалов с использованием метода RESS (быстрое расширение сверхкритических растворов)»; № 02.552.11.7070 от 02.10.2009 г. по теме «Модификация полимеров при помощи сверхкритических флюидных сред»; № 16.552.11.7012 от 2011 г. по теме: «Развитие центром коллективного пользования научным оборудованием комплексных исследований в области создания композиционных полимерных и керамических материалов на основе наночастиц, полученных электрофизическими, электрохимическими, сверхкритическими флюидными методами». Работа на тему «Разработка

технологии получения фармацевтических препаратов путем быстрого расширения сверхкритических растворов» победила в V республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс» за 2009 г. Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических, композиционных препаратов сверхкритическими методами» победила в VI республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс», "Молодёжный инновационный проект" за 2010 г. Работа поддержана экспертным советом Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса 2010». Работа выполнена в Центре коллективного пользования научным оборудованием по получению и исследованию наночастиц металлов, оксидов металлов и полимеров « Нанотехнологии и наноматериалы» Казанского национального исследовательского технологического университета. Цель и задачи исследований. Установление зависимости растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 от термодинамических параметров состояния, а также влияния на зародышеобразование и рост частиц совместного переноса массы, энергии, импульса в расширяющемся в канале и свободной струе потоке «сверхкритический С02 - фармацевтическая субстанция».

Поставленная цель достигается решением следующих основных задач: 1) создание экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах проточным методом, позволяющим проводить исследования в широком интервале термодинамических параметров состояния;

2) модернизация экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования процесса расширения

сверхкритических растворов через микронные каналы в широком интервале термодинамических параметров состояния;

3) экспериментальное исследование и описание растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СОг;

4) экспериментальное исследование влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер, дисперсность получаемых методом RESS микронных, субмикронных и наночастиц метилпарабена и ибупрофена;

5) математическое моделирование процесса расширения двухмерного, осесимметричного, вязкого, стационарного, сжимаемого потока «сверхкритический С02 - фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Методики исследований и достоверность результатов. Для

исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод насыщения раствора. Проведены пробные эксперименты по исследованию растворимости антрацена. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, что позволяет сделать вывод о надежности метода изучения растворимости на установке, созданной в настоящей работе. Для исследования процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций с образованием микронных и наночастиц в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc. На экспериментальной установке RESS-100 проведен пробный эксперимент по расширению сверхкритических растворов ацетилсалициловой кислоты. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, максимальное отклонение составляет 3,2 %. Получен патент №82556 РФ «Установка для получения микронных и субмикронных частиц».

В данной работе изучение микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501. Обработка графического изображения осуществляется с помощью

программы AxioVision фирмы Carl Zeiss. Для анализа дисперсности полученного материала анализируются не менее 100 частиц.

Полученные микронные, субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. На методику получения субмикронных и наночастиц разработаны и аттестованы технические условия ТУ 2294-048-020696339-2009. Для метода просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался зондовый микроскоп MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09).

Гидродинамические расчёты проводились в программе Fluent Ansys.

Научная новизна работы. Новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

- разработана методика по исследованию растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах и процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ с образованием частиц до наноразмеров методом RESS;

- на созданной автором установке, позволяющей исследовать растворимость твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в диапазоне давлений 6-40 МПа и в диапазоне температур 293-573 К, получены новые данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа;

- получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона во всём интервале параметров состояния, охваченных экспериментом;

- на модернизированной экспериментальной установке Thar RESS-100, позволяющей исследовать процесс расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ методом RESS в диапазоне

температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения, получены микронные частицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена;

- выявлены закономерности влияния на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии и импульса в вязком, стационарном, сжимаемом потоке, расширяющемся в процессе RESS через микронные каналы;

разработана математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02 — фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Практическая значимость и реализация результатов.

Экспериментальные результаты работы позволяют расширить фундаментальные знания о растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах, процессе расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций через микронные каналы. Разработанная математическая модель гидродинамики,

зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора в микронном канале постоянного сечения и свободной струе позволяет проводить энерготехнологическую оптимизацию и автоматизацию процесса быстрого расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций; использовать результаты в проектировании промышленных технологий и оборудования для получения микронных, субмикронных и наночастиц фармацевтических субстанций.

Рекомендации по использованию.

1. Новые результаты растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и

давлений 10-35 МПа включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

2. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена, которые могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм. Результаты диспергирования также включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

3. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании курса «Основы сверхкритических технологий».

Личный вклад автора в работу. Автором создана проточная экспериментальная установка для исследования растворимости динамическим методом с рабочим давлением 6-40 МПа и рабочей температурой от 293 К до 573 К; модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100 для проведения диспергирования и модификации фармацевтических частиц микронных и субмикронных размеров в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и геометрии устройства расширения; получены экспериментальные данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа; получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS, наночастицы метилпарабена; теоретически описаны результаты эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на на Y Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» (Казань, 2007), на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009), на V Международной научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (Суздаль, 2009), на II

Международной конференции «Информация о лекарственных средствах -качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), на VI Научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды (СКФ): фундаментальные основы, технологии, инновации» (Байкал, 2011).

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносится:

1) Результаты экспериментальных исследований и описания растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа.

2) Результаты экспериментальных исследования процесса расширения растворов «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» через канал микронных размеров в атмосферные условия. Влияние термодинамических параметров на средний размер частиц метилпарабена и ибупрофена в диапазоне температур 313 - 383 К, диапазоне давления 15-35 МПа с отношением длины сопла на диаметр отверстия сопла (Ь/О): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм.

3) Результаты численных расчётов по построенной математической модели, описывающей фазовое равновесие, гидродинамику, зародышеобразование и рост частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический раствор - метилпарабен», «сверхкритический раствор - ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка использованных источников, насчитывающего 160 наименований и приложения. Объем диссертации составляет 140 страниц машинописного текста. По теме диссертации опубликовано 22 работы.

Во введении обоснована актуальность темы диссертации и сформулированы цель и задачи исследования.

В первой главе проведен сравнительный анализ экспериментальных и теоретических методов исследования растворимости, с учётом уравнений состояния. В настоящей работе отдано предпочтение проточному методу исследования растворимости с весовым методом анализа состава. Для описания растворимости фармацевтических субстанций принято решение использовать уравнение состояния Пенга-Робинсона. Дан анализ использования сверхкритических сред к задаче измельчения фармацевтических субстанций. Обоснован выбор метода быстрого расширения сверхкритического раствора (RESS метод), как наиболее применимый к фармацевтическим субстанциям. Проведён сравнительный анализ гидродинамических моделей, теорий зародышеобразования и конденсации. Вышеотмеченное указывает на актуальность проблемы и обосновывает целесообразность диспергирования фармацевтических субстанций с использованием сверхкритических флюидных технологий.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, методика проведения опытов, приведена оценка погрешности измерений, планирование экспериментов. Обоснованы выбор объектов исследования.

В третьей главе приведены результаты экспериментальных исследований по растворимости и диспергированию. С целью выявления влияния режимных параметров на средний размер частиц варьировался один из параметров, остальные параметры при этом оставались постоянными. Опыты с метилпарабеном и ибупрофеном были проведены с устройством расширения различной геометрии, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. Для каждой геометрии устройства расширения опыты проведены на всём исследованном интервале температур и давлений: температура насытителя от 40 до 90 °С, температура устройства расширения от 60 до 110 °С, давление от 15 до 35 МПа. Был проведён сравнительный анализ влияние параметров процесса на размер получаемых частиц ибупрофена и метилпарабена.

В четвёртой главе приведена математическая модель процессов гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический СОг - метилпарабен», «сверхкритический С02-ибупрофен» в канале постоянного сечения и в свободной струе.

Автор считает своим долгом выразить благодарность своему научному руководителю, доктору технических наук, профессору Сабирзянову Айдару Назимовичу за постоянное внимание и повседневные ценные советы при выполнении данной работы.

Заключение диссертации по теме «Теплофизика и теоретическая теплотехника», Кузнецова, Ирина Валерьевна

ВЫВОДЫ:

1. Получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия систем - «сверхкритический С02-метилпарабен», «сверхкритический С02-ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона.

2. Проведено описание гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц процессов расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02-метилпарабен», сверхкритический С02- ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе.

3. Результаты моделирования процесса зародышеобразования и роста частиц метилпарабена и ибупрофена в стационарном двумерном, осесимметричном, вязком, сжимаемом потоке сверхкритического раствора совпадают с данными полученными экспериментально. Отклонение экспериментальных и расчётных результатов составляет 6,82 %, что показывает адекватность разработанной модели.

Заключение.

Проведено экспериментальное и теоретическое исследование растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02. Для этих целей создана проточная экспериментальная установка для исследования растворимости с рабочим давлением 6-40 МПа, рабочей температурой от 293 К до 573 К. Получены новые результаты по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02. Результаты показывают увеличение растворимости метилпарабена и ибупрофена с ростом давления и, соответственно, плотности сверхкритического растворителя. Растворимость ибупрофена на порядок превышает растворимость метилпарабена. Развитие и разработка технологий с использованием сверхкритического флюидного состояния во многом зависят от возможности моделирования и расчёта растворимости. Получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия систем -«сверхкритический С02-метилпарабен», «сверхкритический С02-ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона. Полученные параметры бинарного взаимодействия используются в разработанной математической модели гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц.

Проанализировав основные методы получения микрочастиц, было принято решение исследовать получение частиц методом RESS. Этот метод позволяет получать однородные частицы с заданными физико-химическими свойствами и с отсутствием нежелательных примесей. Метод RESS является наиболее простым в аппаратном оформлении из предложенных сверхкритических методов. В отличие от других сверхкритических методов фармацевтическая субстанция не взаимодействует с органическим растворителем. Что особенно важно в фармацевтической области, где чистота и качество продукции является очень важным свойством. Для экспериментального исследования влияния режимных параметров на средний размер, дисперсность частиц ибупрофена и метилпарабена модернизирована экспериментальная установка Thar RES S-100 для проведения диспергирования фармацевтических частиц микронных и субмикронных размеров в диапазоне температур 293-КЗ 93 К при давлениях до 60 МПа и для различной геометрии устройства расширения. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена. Выявлены закономерности влияния режимных параметров и геометрии устройства расширения на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена, полученных методом RESS. Разработано полное математическое описание RESS процесса для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора в канале постоянного сечения и свободной струе. Проведено адекватное описание среднего размера и дисперсности микронных, субмикронных частиц ибупрофена и метилпарабена во всем интервале исследованных параметров RESS процесса.

Выполненная работа и ее результаты подтверждают предположения относительно перспективности использования су б- и сверхкритических флюидных сред в задаче получения микро - и наночастиц фармацевтических субстанций. Полученные результаты вместе с тем формируют пути и дальнейшей оптимизации обсуждаемых процессов, а, в частности, получения полимерных сплошных частиц и полых частиц, содержащих различные фармпрепараты и позволяющих контролировать во времени и в пространстве доставку лекарственных препаратов в процессе их применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Кузнецова, Ирина Валерьевна, 2012 год

Литература

1. Залепугин Д.Ю. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов/ Д.Ю. Залепугин, Н.А. Тилькунова, И.В. Чернышова. - М.: Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии, 2006. - С. 27-41.

2. Duarte A.R.C. /A.R.C. Duarte, M.S. Costa/ Int. J. Pharm, 2006- V. 308.- No. 12,- P, 168-174.

3. Gong К. / К .Gong, J.A. Darr / Int. J. Pharm, 2006. - V. 315.- No. 12.- P. 93-98.

4. Сиденко П.М. Измельчение в химической промышленности/ П.М. Сиденко.-М.: Высшая школа, 1977.-С. 416.

5. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм/ Т.С.Кондратьева. -М.: Медицина, 1991.- т. 1. - С. 38-44.

6. Helfgen В. Theoretical and Experimental Investigation of the Micronization of Organic Solids by Rapid Expansion of Supercritical Solutions/ B. Helfgen, M. Turk, K. Schaber. - Powder Technology, 2000. - P.22.

7. Bahrami M. Production of micro- and nanocomposite particles by supercritical carbon dioxide / M. Bahrami, S. Ranjbarian. - J.Supercritical Fluids, 2006.-P. 6.

8. Гумеров Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров/ Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. - Казань: ФЭН, 2007. - С. 336

9. Hannay J.B. / J.B. Hannay, Hogarth J.- Proc. R. Soc. London, 1879. - V. 29. -P. 324.

10. Анисимов M.A. Критические явления в жидкостях и жидких кристаллах/ М.А. Анисимов.-М. "Наука", 1987.-С.272.

11. Gudrum КК. Gudrum. - Dissertation Ruhr-Universitat Boshum,1986, -P.163.

12. Ma Ш. Современная теория критических явлений/ Ш. Ma. - М.: «Мир», 1980. - С. 295.

13. McHugh М.А. Encyclopedia of polymer science and engineering / M.A. McHugh, V.J. Krikonis. - Supercritical fluids, 1989. - № 4. - V. 16. -P. 368.

14. Guigard S.E. / S.E. Guigard, W.H. Stiver. - Ind. Eng. Chem. Res, 1998.- V. 37.-P. 3786.

15. Саид-Галиев Э.Е. 1 Международная научно практическая конференция «Сверхкритические флюидные технологии: инновационный потенциал России»/ Э.Е.Саид-Галиев, Л.Н. Никитин, А.Р. Хохлов. - 2004. - С. 8587.

16. Manivannan G. / G. Manivannan, S.P. Swan. - Noyes Pub; New Jersey, 1998.-P.1-20.

17. Темперли Г. Физика простых жидкостей / Г. Темперли, Дж. Роулинсон, Дж. Рашбрук. -М.: «Мир», 1971. - С,308.

18. McMillan W.G. / W.G. McMillan, J.K. Mayer. - J. Chem. Phys, 1945. - V. 13.-P. 276.

19. Сабирзянов A.H. Взаимная растворимость три- и тетраэтиленгликоля со сверхкрйтическим пропаном/ А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров. -Вестник Казанского технологического университета, 1999. -№1-2.-

С. 50.

20. Asghari-Khiavi М. Solubility of the Drugs Bisacodyl, Methimazole, Methylparaben, and Iodoquinol in Supercritical Carbon Dioxide / M. Asghari-Khiavi, Y. Yamini. - J.Chem. Eng, 2003.- No.48. - P. 61-65.

21. Sabirzianov A.N. Solubility of ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol and tetraethylene glycol in supereriticalfiuids/ A.N. Sabirzianov , Ph. Marteau, F.M. Goumerov , B. Le Neindre. - Proceedings of International Symposium of Extraction Processes in XXI Century,1999. - P. 12-18.

22. Marteau Ph. / Ph. Marteau, P. Tobaly, V. Ruffier-Meray. - Fluid Phase I {qui lib, 1996. V. 119.-P. 213.

23. Macnaughton S .J. Solubility of Anti-Inflammatory Drugs in Supercritical Carbon Dioxide / S.J. Macnaughton, I. Kikic, N.R. Foster. - J.Chem. Eng, 1996.-No.41.-P. 1083-1086.

24. Yun S.L. Solubility of Cholesterol in Supercritical Carbon Dioxide/S.L.Yun, K.K. Liong, G.S. Gurdial. - Ind. Eng.Chem. Res,1991. - No.30. - P. 24762482.

25. Gurdial G.S. Solubility of o-Hydroxubenzoic Acid in Supercritical Carbon Dioxide / G.S.Gurdial, N.R. Foster. - Ind. Eng.Chem. Res,1991. - No.30. - P. 575-580.

26. Macnaughton S.J. Solubility of Chlorinated Pesticides in Supercritical Carbon Dioxide / S.J. Macnaughton, I. Kikic, G. Rovero. - J. Chem. Eng,1995.-No.40.-P. 593-597.

27. Васильев В.П. Аналитическая химия. В 2 ч. Ч 2. Физико-химические методы анализа / В.П. Васильев. - М.: «Высш. Шк.»,1989. - С.384.

28. Опарин Р.Д. Исследование влияния температуры и давления на растворимость ацетаминофена в сверхкритическом диоксиде углерода методом ИК-спектроскопии / Р.Д.Опарин, А.А.Дышин, М.Г.Киселев. -Учреждение Российской академии наук Институт химии растворов РАН. -2011.

29. Bartle K.D. / K.D. Bartle, A.A.Clifford, S.A.Jafar. - J. Phys. Chem. Ref. Data,1991. - V. 20.-No 4. - P. 713.

30. Ravipaty S. Study on critical points of carbon dioxide + single and multicomponent solid solute systems / S. Ravipaty, D.J. Chesney. -Department of Chemistry.-2003. - P. 1.

31. Хайрутдинов В.Ф. Термодинамические основы и технологические закономерности процесса нанодиспергирования поликарбоната с использованием метода сверхкритического флюидного антирастворителя (SAS): Дис. ... кандидата техн. наук. - Казань, 2010.-148 с.

32. Prausnitz J. Molecular thermodynamics of fluid-phase equilibria / J. Prausnitz.- 1998.-P. 864.

33. Lazo C. Measuring and modeling of mixed adsorption isotherms for supercritical fluid chromatography / C. Lazo. - M. Sc. Thesis, 2000. - P. 110.

34. Su C.S. Correlation for the solubilities of pharmaceutical compounds in supercritical carbon dioxide / C.S. Su, Y.P. Chen- Fluid Phase Equilibria,2007. - V. 254. - P. 167-173.

35. Alessi P. Particle Production of Steroid Drugs Using Supercritical Fluid Processing / P. Alessi, A. Cortesi, I. Kikic. - Ind. Eng. Chem. Res, 1996. -No.35 .-P. 4718-4726.

36. Reid R.C. The Properties of Gases and Liquids / R.C. Reid, J.M. Prausnitz,

B.E. Poling. - McGraw-Hill, 1987 - P. 656-732.

37. Chrastil J. Solubility of solids and liquids in supercritical gases / J. Chrastil. -J. Phys. Chem,1982.-No.86.-P.3016-3021.

38. Mendez-Santiago J. Solubility of solids in supercritical / J. Mendez-Santiago, A.S. Teja. - Fluid Phase Equilib, 1999. - V. 158. - P.501-510.

39. Гуревич Г.Р. Аналитические методы исследования парожидкостного состояния природных углеводородных газов / ВНИИОЭНГ. М., 1975. -

C. 135.

40. Bartle K.D. / K.D. Bartle, A.A.Clifford, G.F. Shilstone. - J. Supercrit. Fluids, 1992.-No 5. - P. 220.

41. Уэйлес С. Фазовые равновесия в химической технологии. В 2-х ч. 4.1 / С. Уэйлес. - М.: «Мир», 1989. - С.304.

42. Lee M.J. / МJ. Lee, V.-H. Hong. - Korean J. Chem. Eng,1989. - V. 6. - P. 131-137.

43. Peng, D.Y. /D.Y. Peng, D.B. Robinson. - Ind. Eng. Chem. Fundam,1976. -V. 15.-P. 59-64.

44. Johnston K.P. Supercritical fluid science and technology / K.P. Johnston. -Am. Chem. Soc,1982. - P. 592.

45. Stassi A. Assessment of Solubility of Ketoprofen and Vanillic Acid in Supercritical C02 under Dynamic Conditions / A. Stassi, R. Bettini, A. Gazzaniga. - J. Chem. Eng. Data,2000. - No. 45. - P. 161-165.

46. Паренаго O.O. Сверхкритические флюидные технологии создания лекарств пролонгированного действия / О.О.Паренаго. -Фармацевтические технологии и упаковка,2010. - С.54-59.

47. Кузнецова И.В. Нанодиспергирование полистирола и полиизобутилена с использованием сверхкритических флюидных сред / В.Ф. Хайрутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. II. Туполева. - Казань. - 2009. - №4 - С. 72-77.

48. Perrut М. Pharmaceutical applications of Supercritical Fluids / M. Perrut. -Invited lecture at the 8'h Meeting on Supercritical Fluids,2002.

49. Yeo S.D. Formation of polymer particles with supercritical fluids: A review / S.D. Yeo, E. Kiran. - J. SupercritialFluids,2005. -V.34. - P. 287-308.

50. Jung J. Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey / J. Jung, M. Perrut. - J. SupercritialFluids,2001. -V.20. - P. 179-219.

51. Reverchon E. Nanomaterials and Supercritical fluids / E. Reverchon, R. Adami.- J. SupercritialFluids,2006. -V.37. -P. 1-22.

52. Hanna M. Patent 95/01221 WO Method and Apparatus for the Formation of particles / M. Hanna, P. York - International Publication Date, 1995.

53. Kordikowski A. Thermodynamic analysis of the Gas-anti-solvent Crystallization Process / A. Kordikowski, C.J. Peters, J.S. Arons. Proceedings of the 3rd International Symposium on Supercritical Fluids, 1994.

- P. 217-222.

54. Robertson J. Particle Production Using Near-Critical Solvents / J. Robertson, M.B. King, J.P.K.Seville. - Proceedings of the 5thMeeting on Supercritical Fluids,1998.- P. 339-344.

55. Самое актуальное о сверхкритических флюидах - SAS процесс / Интернет [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.extract.ru/index.php?id=86

56. Kerc J. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide/ J. Kerc, S. Srcic, Z. Knez. - Int. J. Pharm, 1999. - V.182. - P.33-39.

57. Senar-Bo P. Improvement of nifedipine dissolution characteristics using supercritical C02 / P. Senar-Bo, Sr. Stane, Z. Knez. - Int. J. of Pharm, 1997.

- V.148. - P. 123-130.

58. Gimeno M. Eco-efficient particle design with delos process, using 1,1,1,2-tetrafluoroethane (R-134a) expanded solvents / M. Gimeno, S.Sala, N.Ventosa. -2006. - P. 23-25.

59. Thakkar V.T. Supercritical fluid technology: A promising approach to enhancethe drug solubility Furqanmaulvi /V.T. Thakkar,T.G. Soni, M.C. Gohel. - J. Pharm. Sci. & Res, 2009. - V. 1.- P. 1 -14.

60. Chen A.-Z. Preparation of 5 fluorouracil-poly(L-lactide) microparticles using solution-enhanced dispersion by supercritical C02 / A.-Z. Chen, X.-M. Pu, Y.-Q. Kang. - Rapid Commun, 2006. - V.27. -P. 1254-1259.

61. Гильмутдинов И.М. Термодинамика процесса быстрого расширения сверхкритического раствора диоксид углерода-полиизобутилен: Дис. ... кандидата техн. наук. - Казань, 2010.- 135 с.

62. Agyarko L. Nanopowder Production A Comparison of Several Methods / L. Agyarko. - NSF-REU, 2004. - No.9. - P. 35-63.

63. Turk M. Formation of Composite Drug-Polymer Particles by Co-precipitation During the Rapid Expansion of Supercritical Fluids / M. Turk, G. Upper, P. Hils. - J.Supercritical Fluids, 2006. - No. 39. - P.253-263.

64. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов. - Вестник КГТУ,2010. - №2. - С.321-328.

65. Moribe К. / К. Moribe, S. Tsutsumi et al. - Proceedings of the 5th

International Symposium on Supercritical Fluids, 2000.

66. Huang Z. / Z. Huang, G.B. Sun, Y.C. Chiew. - Powder Technology,2005. -V. 160.-No 2.-P. 127-134.

67. Ginosar D.M. Flow-field studies of the RESS process / D.M Ginosar, W.D. Swank, R.D. McMurtrey, W.J. Carmack. - Proceedings of the 5th International Symposium on Supercritical Fluids, 2000.

68. Pathak P. A novel mathematical method for prediction of rapid expansion of supercritical solution (RESS) processed ibuprofen powder size distribution / P. Pathak, M.J. Meziani, T. Desai, Y.P. Sun. - J. Supercritical Fluids, 2006. -V. 37.-No. 3.-P. 279-286.

69. Rechman M. / M. Rechman, B.Y. Shekunov, P. York. - J. Pharm. Sci, 2004. -V. 22. -No. 1,-P. 1-17.

70. Reverchon E. /E. Reverchon, R. Adami, G. Caputo. - 7th International Symposium on Supercritical fluids, 2006. - V. 37. - No. 3. - P. 298-306.

71. Reverchon E. /E. Reverchon, G. Delia Porta. - Int. J. Pharm, 2003,- V. 258. -No. 1-2.-P. 1-9.

72. Huang E.T.S. / E.T.S. Huang, H.Y. Chang, S.P. Cape, - Proceedings of the 5th International Symposium on Supercritical Fluids, 2000.

73. Thakkar V.T. Supercritical fluid technology: A promising approach to enhancethe drug solubility Furqanmaulvi/V.T. Thakkar,T.G. Soni, M.C. Gohel. - J. Pharm. Sci. & Res, 2009. - V.l. - P.l-14.

74. Senar-Bo P. Improvement of nifedipine dissolution characteristics using supercritical C02 / P. Senar-Bo, Sr. Stane, Z. Knez. - Int. J. of Pharm, 1997. - V.148. -P.123-130.

75. Kerc J. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide/ J. Kerc, S. Srcic, Z.Knez. - Int. J. Pharm, 1999. - V.l82. - P.33-39.

76. Van Nijlen T. Improvement of the dissolution rate of artemisinin by means of supercritical fluid technology and solid dispersions / T. VanNijlen, K. Brennan, G. Van den Mooter. - Int. J. of Pharm, 2003. - V.254. - P. 173-181.

77. Kamihara H. Formation of inclusion complexes between cyclodextrins and aromatic compounds under pressurized carbon dioxide / H, Kamihara, T. Asai, M. Yamagata.-J. Ferment Bioeng,1990. - V.69.-P.350-353.

78. Manna L. Impregnation of PVP microparticles with ketoprofen in the presence of supercritical C02 / L. Manna, M. Banchero, D. Solta. - J. of Supercritical Fluids,2006.

79. Van Hees T. Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-beta cyclodextrin inclusion compound / T. Van Hees, G. Piel, B. Evrard.-Pharm. Res, 1999.-V.l6.-P. 1864-1870.

80. William K. Micronization of insulin from halogenated alcohol solution using supercritical carbon dioxide as an antisolvent / K.William, A. Roger, R. Michael. - Journal of Pharmaceutical Sciences,2002. - V.9. - P.2026-2039.

81. Wong D.H. Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersion particles by supercritical anti-solvent precipitation process / D.H.Wong, M.S. Kim, S. Lee. - Int. J. Pharm, 2005. - V. 301. - P. 199-208.

82. Muhrer G. Use of compressed gas precipitation to enhance the dissolution behavior of a poorly water-soluble drug: generation of drug microparticles and drug-polymer solid dispersions / G .Muhrer, U. Meier, F. Fusaro. - Int. J. Pharm,2006. -V.308. - P. 69-83.

83. Muhrer G. Precipitation of Lysozyme Nanoparticles from Dimethyl Sulfoxide Using Carbon Dioxide as Antisolvent / G. Muhrer, M. Mazzotti. -Biotechnol. Prog,2003. - No. 19. - P.549-556.

84. Chen A.-Z. Preparation of 5 fluorouracil-poly(L-lactide) microparticles using solution-enhanced dispersion by supercritical C02 / A.-Z. Chen, X.-M. Pu, Y.-Q. Kang. - Rapid Commun, 2006. - V.27. - P. 1254-1259.

85. Rehman M. Optimisation of powders for pulmonary delivery using supercritical fluid technology / M. Rehman, B.Y. Shekunov, P.York. - Eur. J. Pharm. Sci, 2004.-V.22.-P.l-17,

86. Quan Ling S. Micronization of the natural pigment-bixin by the SEDS process through prefilming atomization / S. Quan Ling, H. Wen Zhi, H. Yan Chun. - Powder Technology,2005. - V. 154. - P. 110-115.

87. Martin T.M. Preparation of budesonide and budesonide - PLA microparticles using supercritical fluid precipitation technology/ N. Bandi, R. Shulz, C.B. Roberts. - A APS Pharm. Sci. Tech, 2002.

88. Sarkari M. C02 and fluorinated solvent-based technologies for protein microparticle precipitation from aqueous solutions/ M. Sarkari, I. Darrat, B.L.Knutson. - Biotechnol. Prog, 2003. - V.19. - P.448-454.

89. Kikic I. Supercritical antisolvent 79 precipitation of atenolol: The influence of the organic solvent and of the processing approach/1. Kikic, P. Alessi, F. Eva.

- J. Supercrit. Fluids, 2006. - V.38. - P. 434-441.

90. Jaarmo S. Particle tailoring with supercritical fluids: production of amourphous pharmaceutical particles / S. Jaarmo, M. Rantakyla, O. Aaltonen.

- Proceedings of the 4th International Symposium on Supercritical Fluids, Sendai, 1997.

91. Senar-Bo P. Improvement of nifedipine dissolution characteristics using supercritical C02 / P. Senar-Bo, Sr. Stane, Z. Knez. - Int. J. of Pharm, 1997. -- V.148. - P. 130-133.

92. Tandya A. Micronization of cyclosporine using dense gas techniques/ A. Tandya, F. Dehghani, N R. Foster. - J. Supercrit. Fluids, 2006. - V.37. - P. 272-278.

93. Reverchon E. Ampicillin micronization by supercritical assisted atomization/ E. Reverchon, G. Delia Porta, A. Spada. - J. Pharm. Pharmacol, 2003. - V. 55. - P.1465-1471.

94. Reverchon E. Cyclodextrins micrometric powders obtained by supercritical fluid processing/ E. Reverchon, A. Antonacci..Biotechnol. Bioeng, 2006. - v. 94.-P.753-761.

95. Kerc J. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide/ J. Kerc, S. Srcic, Z. Knez. - Int. J. Pharm, 1999. - v. 182. -P.33-39.

96. Kim J.H. Microencapsulation of naproxen using rapid expansion of

supercritical solutions/ J.H. Kim, Т.Е. Paxton, D.L. Tomasko. - Biotechnol Prog,1996. - V.12. -P.650-661.

97. Liu G-T. Solubility and RESS experiments of solid solution in super critical carbon dioxide/ G.T. Liu, K. Nagahama. - J. Chem. Eng. of Jpn, 1997. -V. 30. -P.293-301.

98. Reverchon E. Ampicillin micronization by supercritical assisted atomization/ E. Reverchon, G. Delia Porta, A. Spada. - J. Pharm. Pharmacol, 2003. - V. 55. -P.1465-1471.

99. Bettini R. Thermal andmorphological characterization of micronized acetylsalicylic acid powders preparedby rapid expansion of a supercritical solution / R.Bettini,A.Rossi, E.Lavezzini. - J. Therm. Anal. Calorim,2003. -P. 487-497.

100. Van Nijlen T. Improvement of the dissolution rate of artemisinin by means of supercriticalfluid technology and solid dispersions / T. Van Nijlen, K.Brennan, V. D.Mooter. - Int. J. Pharm,2003. - V.254. - P. 173-181.

101. Shinozaki H. Micronization and polymorphic conversion of tolbutamideand barbital by rapid expansion of supercritical solutions / H. Shinozaki, T. Oguchi, S. Suzuki. - Drug Dev. Ind. Pharm,2006. -V.32. -P.877-891.

102. Domingo C. Precipitation of ultrafme organic crystals from the rapid expansion of supercritical solutions over a capillary and a frit nozzle / C. Domingo, E. Berends, G.M. Van Rosmalen. - J. Supercrit. Fluids, 1997. -V.10.-P. 39-55.

103. Subra P. Process performances and characteristics of powders produced using supercritical C02 as solvent andantisolvent / P. Subra, P. Berroy, A.Vega. -Powder Technol,2004. - V.142. - P. 13-22.

104. Yildiz N. Micronization of salicylic acid andtaxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS) / N.Yildiz, S.Tuna, O.Doeker.-J. Supercrit. Fluids,2007. - V.41. - P. 440-451.

105. Ksibi H. Powder structure transition under therecrystallization conditions in the RESS process / H.Ksibi,A. Ben Moussa,M. Baccar. - Chem. Eng.Technol, 2006.-V.29.-P. 868-874.

106. Тонконог В.Г. Метастабильные состояния, реализуемые в процессах адиабатного расширения жидкостей / В.Г.Тонконог, И.Ф. Муравьёв, Б.М. Павлов // Тез. докл. Восьмой всесоюз. конф. «Двухфазные потоки в энергетических машинах и аппаратах» -Л., 1990. - т.З - 338 с.

107. Душников А.А. Современное состояние теории гомогенной нуклеации / А.А. Лушников, А.Г. Сутугин. - Журнал успехи химии, 1976. - С. 385415.

108. Шевченко В. Н. Дискретный аналог теоремы Фаркаша и проблема агрегации системы линейных уравнений/ В. Н. Шевченко. -Кибернетика, 1976. - № 2. - С. 99-101.

109. Разумов В.Ф. Кинетика фазовых переходов / Интернет [Электронный ресурс] / В.Ф.Разумов - Режим доступа: http://www.lion.icp.ac.Ru/elearn/razumov/ lection07/

110. Тонконог В.Г. Исследование характеристик двухфазных сред, образующихся при адиабатном течении вскипающей жидкости в каналах различной геометрии / Ю.Ф. Гортышов, В.Г. Тонконог, А.А.Лопатин. - Казанский государственный технический университет, 2006 г.-С. 88.

111. Гильфанов К.Х. Трение и теплообмен в осесимметричных каналах в условиях тепловой нестационарности: Дис. ... в виде науч. докл. д-ра техн. наук. - Казань, 1999. - 440 с.

112. Ksibi Н. Comparative Study of Numerical Simulations of the RESS Process: The Supercritical Pure Fluid expansion / H. Ksibi. - International Journal of Chemical Engineering,2011. - V.9. - P.45-58.

113. Corazza M. L. / M. L. Corazza, L. Cardozo Filho, C. Dariva. - Brazilian Journal of Chemical Engineering Modeling and Simulation of Rapid Expansion of Supercritical Solutions,2006. - V. 23.- P. 417-425.

114. Lele A.K. Morphology of Polymer Precipitated from a Supercritical Solvent / A.K. Lele, A.D. Shine. - ALChE J,1992. -No.38. -P. 742-752.

115. Platzer B. Application of a Generalized Bender Equation of State to Description of Vapor-Liquid Equilibria in Binary Systems / B.Platzer, G.Maurer- Fluid Phase Equilibria, 1993. - P. 79-84.

116. Helfgen B. Theoretical and Experimental Investigation of the Micronization of Organic Solids by Rapid Expansion of Supercritical Solutions / B. Helfgen, M. Turk, K. Schaber. - Powder Technology,2000. - P.22.

117. Ben Moussa A.Capillary nozzles in the RESS process: hydrodynamic modelling / A. Ben Moussa, H. Ksibi, M. Baccar. - Proceedings of the Fourth JTET,2002. - V. 1. - P. 7.

118. Harten А. /А. Harten, H. C.Yee. - AIAA Journal,1986. -Vol. 25,-P. 266.

119. Montagne J.L. / J.L. Montagne, H.C. Yee, A. Harten. - Proceedings of 7th GAMM Conference on Numerical Methods on Fluid Mechanics, Louvain la Neuve,1987.

120. Алтунин B.B. Теплофизика высоких температур / B.B. Алтунин, О.Г. Гадетский. -1971.-V. 9.-Р. 527.

121. Fluent 6.3 User's guide Fluent inc. - 2006. - P.2501.

122. Lele A.K. Morphology of Polymers Precipitated from aSupercritical Solvent / A.K Lele, A. D Shine. - AIChE Journal, 1992. - V. 38. - P. 742.

123. Kwauk X. Mathematical modeling of aerosol formation by rapid expansion of supercritical solutions in a converging nozzle / X. Kwauk, P.G.Debenedetti. -Journal of Aerosol Science, 1993.- V.4. - P.445- 469.

124. Ksibi H. Powder structure transition under the recrystallization conditions in the RESS Process / H. Ksibi, A. BenMoussa, M. Baccar. - Chemical Engineering & Technology,2006. - V. 29.- P.868-874.

125. Reverchon E. Hydrodynamic modeling of the RESS process / E.Reverchon, P.Pallado. - Journal of Supercritical Fluids,1995. - V.8. - P. 318-328.

126. Helfgen В. Hydrodynamic and aerosol modelling of the rapid expansion of supercritical solutions (RESS-process) / B.Helfgen, M. Turk, K. Schaber. - Journal of Supercritical Fluids, 2003. - V. 26. - P. 225- 242.

127. Weber M. Mathematical modeling of nucleation and growth of particles formed by the rapid expansion of a supercritical solution under subsonic conditions / M.Weber, L.M. Russell, P.G. Debenedetti. - Journal of Supercritical Fluids,2002. -V. 23.-P. 65-80.

128. Khalil I. The Structure of Supercritical Fluid Free-Jet Expansions / I. Khalil, D.R Miller. - AIChE Journal, 2004. - V. 11. - P. 2697- 2704.

129. Hirunsit P. Particle formation of ibuprofen-supercritical C02 system from rapid expansion of supercritical solutions (RESS): A mathematical model / P.Hirunsit,Z. Huang, T. Srinophakun. - Powder Technology, 2005. - V.154. - P. 83-94.

130. Ben Moussa A. Paramétrés geometriques de contrôle de la detente d'un fluide supercritique /А. Ben Moussa, H.Ksibi, C.Tenaud, - International Journal of Thermal Sciences,2005. - V.44. - P. 774-786.

131. Королев Д.В. Определение дисперсного состава порошков микроскопическим методом: Методические указания к лабораторной работе / Д.В. Королев, В. Н. Наумов, К.А. Суворов. - СПб.: ГОУ ВШСП6ГТИ(ТУ),2005. - 41 с.

132. Кузнецова И.В. Исследование растворимости антрацена в сверхкритическом диоксиде углерода динамическим методом / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2011. - №14. -С. 84-90.

133. Li Q. Solubility of solid solutes in supercritical carbon dioxide with and without cosolvents / Q. Li, Z. Zhang, C. Zhong // Departament of Chemical Engineering-2003.

134. Kwak H. Preparation of Anthracene Fine Particles by Rapid Expansion of Supercritical Solution Process Utilizing Supercritical С02/ H. Kwak, J.W. Jung. -Department of Chemical Engineering, 2004. - P.425-791.

135. Новицкий П.В. Оценка погрешностей результатов измерений / П.В. Новицкий, И.А. Зограв. - JL: Энергоатомиздат, 1985. - С.248.

136. Кузнецова И.В. Нанодиспергирование полимерных материалов с помощью сверхкритических флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, И.В. Кузнецова, В.А. Гревцев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Ф.Р. Габитов, А.А. Мухамадиев// Вестник Казанского технологического университета. -Казань.-2008.-№ 6. - С. 172-178.

137 Кузнецова И.В. Диспергирование доксазин мезилата до наноразмеров методом RESS / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010. - №6. - С. 280-284.

138. Кузнецова И.В. Диспергирование полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2009. - Том 4. -№ 3,- С. 25-38.

139. Youn Y.-S. Particle Design Algorithm by Supercritical Fluid Processes / Y.-S. Youn, J. Chu, В.-M. Lee. - Supercritical Fluid Process Lab., School of Chemical

and Biological Engineering and Institute of Chemical Processes,2007. - P.151 -744.

140. Bettini R. Thermal and morphological characterization of micronized acetylsalicylicacid powders prepared by rapid expansion of a supercritical solution / R. Bettini, A. Rossi, E. Lavezzini. - Journal of Thermal Analysis and Calorimetry,2003. - V. 73. - P.487-497.

141. Ахназарова C.JI. Оптимизация эксперимента в химии химической технологии / СЛ. Ахназарова, В.В. Кафаров. -М. Высш.шк,1978. - С.213.

142. Адлер Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий/ Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский. - М.:Наука,1976. - С.280.

143. Кузнецова И.В. Описание растворимости ибупрофена с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона / И.В.Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов// Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2011.- № 19- С.7-11.

144. Кузнецова И.В. Растворимость метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А.Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2012. — №1. - С.108-111.

145. Spackman М.А. Dipole Moment Enhancement in Molecular Crystals from X-ray Diffraction Data / M.A. Spackman. - ChemPhysChem, 2007. - P. 2051- 2063.

146. Abolghasem J. Solubility Prediction of Drugs in Supercritical Carbon Dioxide Using Artifical Neural Network / J. Abolghasem, S. Somaieh. - Iranian Journal of Pharmaceutical Research,2007. - No.6. - P.243-250.

147. Кузнецова И.В. Диспергирование фармпрепаратов до микро- и наноразмеров методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах -качественному использованию лекарств» - 2010. - №6. - С. 262-263.

148. Кузнецова И.В. Математическое моделирование процесса диспергирования фармацевтических субстанций методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - Казань. - 2010. - №6. - С. 258-261.

149. Кузнецова И.В. Влияние геометрии соплового устройства на размер частиц метилпарабена, полученного методом RESS / И.В. Кузнецова, И,М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов VI Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. - 2010. - С. 130-132.

150. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтический субстанций сверхкритическими методами / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов // Тезисы докладов VI Научно-практической конференции «Сверхкритический флюиды (СКФ) фундаментальные основы, технологии, инновации» - Байкал. - 2011. - С. 187189.

151. Кузнецова И.В. Диспергирование метилпарабена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева. -Казань.-2011.- №2.- С. 104-108.

152. Кузнецова И.В. Диспергирование ибупрофена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, P.P. Илалов, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань - 2011. - №3. -С. 38-43.

153. Charoechaitrakool М. Micronization by Rapid of Supercritical Solutions to Enhance the Dissolution Rates of Poorly Water-Soluble Pharmauceuticals / M.Charoechaitrakool, F. Dehghani, N.R. Foster. - Ind.Eng. Chem. Res,2000. -V.39.-P. 4794-4802.

154. McHugh M.A Three-Phase Solid-Liquid-Gas Equilibria for Three Carbon Dioxide-Hydrocarbon Solid Systems, Two Ethane-Hydrocarbon Solid Systems, and Two Ethyline-Hydrocarbon Solid Systems/M.A McHugh, T.J. Yogan. - J. Chem. Eng. Data, 1984. -V.29.-P.112-115.

Кузнецова И.В. Гидродинамика и зародышеобразование в канале и свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А.Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2012. -№1 - С. 111-118.

156. Алтунин В.В. Теплофизические свойства двуокиси углерода/ В.В. Алтунин. -М., Издательство стандартов,1975. - С.546.

157. Debenedetti P.G. Homogeneous nucleation in supercritical fluids / P.G. Debenedetti. - ALChE J,1990. -№ 36. - C.1289.

158. Zbogar A. Approach Suitable for Screening Estimation Methods for Critical Properties of Heavy Compounds / A. Zbogar. - Ind. Eng. Chem. Res., 2006. -№.45.-P. 476-480.

159. Fishtine S.H. The Modified Lydersen Method for Predicting the Critical Constants of Pure Substances / S.H Fishtine. - 1980. - C.39-49.

160. Klincewicz K.M. Estimation of critical properties with group contribution methods / K.M. Klincewicz.-AIChEJ, 1984.-№.30.-P. 137-142.

Утверждаю

Заместитель генерального директора по развитию ОА(У "Татхимфармпрепара гы"

' > I

_1 _ч_А.Н. Анисимов

« ё >> , * л 2012 г.

СПРАВКА

об использовании результатов работы Кузнецовой И.В. «Расширение растворов «сверхкритический С02-метилпарабен» и «сверхкритический С02-ибупрофен» через микронные каналы».

Результаты исследований, представленные в диссертации Кузнецовой И.В. является новым способом измельчения фармацевтических субстанций до микронных, субмикронных и наноразмеров.

Для процесса быстрого расширения сверхкритических растворов (процесс ШЕ^) каждый класс веществ требует проведения исследований при различных режимных параметрах процесса и геометрии устройства расширения. В литературе отсутствуют данные по растворимости в сверхкритических флюидных средах и диспергированию метилпарабена и ибупрофена до микронных, субмикронных и наноразмеров методом ЯЕ88. Также отсутствует полное математическое моделирование процесса быстрого расширения сверхкритических растворов в системе «сверхкритический флюид - фармацевтическая субстанция».

Результаты измерений и предложенная в диссертации математическая модель, позволяющая количественно описывать гидродинамику, фазовое равновесие в системе фармацевтическая субстанция - сверхкритический растворитель, явления зародышеобразования и роста частиц могут быть использованы при разработке и оптимизации технологии и оборудования процесса быстрого расширении сверхкритических растворов.

Результаты исследований растворимости, получения микронных субмикронных и наночастиц фармацевтических субстанций методом быстрого расширения сверхкритических растворов заложены в базу данных, используемых для опытно-конструкторских разработок в ОАО "Татхимфармпрепараты".

Начальник

исследовательского отдела

/Ю.В. Филлипов/