Исследование процессов взаимодействия и инкапсуляции пептидов и небольших молекулярных структур с углеродной нанотрубкой на основе гибридных подходов молекулярной динамики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.07, кандидат наук Хусенов Мирзоазиз Ашурович

• Хусенов Мирзоазиз Ашурович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хусенов Мирзоазиз Ашурович

Введение

1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА

1.1. Исходные данные

1.1.1. Гибридный подход МД-моделирования

1.1.2. Потенциал Терсоффа

1.1.3. Параметры межатомного потенциала

1.2. Методы и объект исследования

1.2.1. Классическое МД моделирование

1.2.2. Потенциал Леннарда-Джонса

1.2.3. Пакет БЬ_РОЬУ

1.2.4. Шаги реализации процесса МД - моделирования

1.3. Выводы

2. РЕЗУЛЬТАТЫ МД МОДЕЛИРОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СИСТЕМ НУКЛЕОТИДЫ-НАНОЧАСШЦЫ-УНТ

2.1. МД-расчет связей Нуклеотиды-НЧ золота в матрице УНТ

2.2. Энергии угловых и дигедральных (торсионных) связей системы Н-НЧ в матрице УНТ

2.3. Расчет полной потенциальной энергии системы

Н-НЧ-УНТ

2.4. Выводы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ МД МОДЕЛИРОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

СИСТЕМ НУКЛЕОТИДНАЯ ЦЕПОЧКА-НАНОЧАСТИЦЫ-УНТ

3.1. МД-расчет связей НЦ-НЧ золота в матрице УНТ с

открытыми границами

3.1.1. Взаимное расположение НЦ-НЧ в УНТ

с открытыми границами

3.1.2. Результаты МД вычислений распределения контактов и энергий связей НЦ-НЧ в матрице УНТ с открытыми границами

3.1.3. Анализ распределения связей и энергий внутримолекулярных

колебаний НЦ с вариацией режимов нагрева системы

НЦ-НЧ-УНТ

3.2. Результаты МД моделирования связей НЦ-НЧ, взаимодействующие в УНТ с периодическими границами

3.2.1. Результаты МД вычислений распределения связей НЦ-НЧ

в матрице УНТ с открытыми границами

3.2.2. Результаты МД вычислений энергий угловых и торсионных связей для периодических систем

НЦ-НЧ-УНТ

3.2.3. Выводы

4. РЕЗУЛЬТАТЫ МД МОДЕЛИРОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

СИСТЕМ ПЕПТИДЫ-НАНОЧАСТИЦЫ-УНТ

4.1. МД моделирование молекулярных систем пептиды-НЧ- УНТ

4.1.1. МД-расчет взаимодействия пептидных цепочек с НЧ

золота в матрице УНТ

4.1.2. МД моделирование эффектов влияния НЧ золота на

процесс инкапсуляции пептидных цепей внутри УНТ

4.1.3. МД моделирование эффектов парных корреляций НЧ золота

на процесс инкапсуляции пептидных цепей внутри УНТ

4.2. МД-расчет процессов взаимодействия молекулы ДНК с УНТ

4.3. Выводы

Основные результаты и выводы

Список сокращений

Список опубликованных работ

Литература

Введение

Актуальность исследования.

Гибридный молекулярно-динамический (МД) подход, сочетающий в себе современные традиционный (классический) и квантовохимический методы, отвечает современному состоянию молекулярного моделирования и представляет собой наиболее адекватным инструментарием для исследования широкого круга теоретико-прикладных задач в области физики, химии и биологии. В этом отношении выбор тематики диссертационного исследования мотивирован и находится в русле весьма распространенного в настоящее время направления исследования молекулярных систем гибридными квантово-химическими и классико-механическими методами. Собственно говоря, на сегодня, это единственно возможный подход для целого ряда нерешенных научно-прикладных проблем от физики и биохимии до нанотехнологий. К примеру, в исследовании ферментативных систем важен учет влияния периферийной по отношению к активному центру части фермента, но подобная необходимость сталкивается лицом к лицу с огромными расчетными затратами квантово-химического анализа. В подобных системах рациональное использование объединенного классического и квантово-химического подходов МД моделирования представляет собой наиболее оптимальный путь в достижении цели.

Структурные превращения молекулярных систем отчасти оказываются строго коррелированными с важными физико-химическими процессами, которые трудно адекватно моделировать без привлечения комбинированных методов квантовой химии и молекулярной механики. Например, перенос заряда в системе нуклеотиды, пептиды, ДНК - металлические наночастицы (НЧ), металлические поверхности - углеродная нанотрубка (УНТ)

определяется, в основном, конформационными изменениями вышеназванных биологических фрагментов. В свою очередь, конформационные структурные превращения биомолекул управляются слабыми Ван-дер-Ваальсовыми (ВдВ) силами и потенциалами в системе. Понимание механизмов образования разнообразных связей нуклеотидов и пептидов, небольших молекулярных фрагментов или молекулы ДНК с металлическими наночастицами и поверхностями, которые протекают при наличии ограниченной среды из матрицы углеродной нанотрубки, является чрезвычайно важным во многих аспектах современной микроэлектроники, биотехнологии и генной инженерии. Это, прежде всего, в дизайне нанороботов и связанными с ними нанотехнологическими диагностическими инструментариями, в мобильных электронных устройствах - микрочипах, предназначенных для тех или иных диагностических анализов, в приложениях по разработке средств доставки лекарства в крови и внутри живой клетки, т.д. При этом, небольшая нуклеотидная цепочка (НЦ) является важным звеном в исследовании молекулярных структур и процессов взаимодействия целостной молекулы ДНК или РНК с металлическими НЧ и УНТ. Как известно, первичные структуры ДНК и РНК состоят из линейной последовательности нуклеотидов, которые связаны друг с другом фосфодиэфирной связью. На сегодняшний день, нуклеиновые кислоты (НК) стали мощным инструментом в области нанотехнологий и электронной промышленности которые связаны с развитием микроэлектроники, нано- и биотехнологий.

Количественная и качественная оценка эффектов влияния межатомных ВдВ сил и потенциалов на структурные превращения в системе нуклеотид, пептид, ДНК - НЧ - УНТ, с учетом вышесказанного, представляет собой архиважной и, в то же время, малоизученной задачей. Слабые ВдВ взаимодействия могут порождать или сопутствовать образованию сильной связи нуклеотида, пептида или молекулы ДНК с металлическими НЧ. Это особенно важно при наличии ограниченной геометрии среды, задаваемой

матрицей УНТ. С другой стороны, формирование разнообразных связей биомолекул с НЧ, происходящие внутри УНТ, требуют детальной оценки вкладов сил и потенциалов ВдВ природы с внутримолекулярными колебаниями в системе. Эффекты взаимной корреляции внутримолекулярных мод (угловые, дигедральные (торсионные) и т.п. колебания) с силами ВдВ природы определяют все аспекты динамических и структурных процессов в тройной системе нуклеотид, пептид или ДНК - НЧ - УНТ.

Объекты и предмет исследования

В качестве объектов исследования в работе были выбраны углеродная нанотрубка (УНТ), отдельные нуклеотиды из пиримидина (Т, тимина; Ц, цитозина) или пурина (А, аденина; Г, гуанина), нуклеотидная цепочки (НЦ), состоящая из наборов пиримидинов и пуринов, а также, одной или несколько металлических наночастиц (НЧ, золота). Предметом исследования было определение с привлечением данных МД моделирования особенностей формирования связей нуклеотидов, НЦ - НЧ - УНТ, влияние ограниченной среды из матрицы УНТ на динамические и конфигурационные структурные корреляции НЦ с НЧ, а также построение зависимости энергетических характеристик (угловых и торсионных внутримолекулярных связей) в системе НЦ-НЧ-УНТ при разных температурах.

Цель и задачи работы

Исследование методом МД моделирования процессов взаимодействия и инкапсуляции нуклеотидов, цепочки из нескольких нуклеотидов (пептидов), а также двух цепочечной молекулы ДНК с металлическими наночастицами в матрице углеродной нанотрубки для транспортирования лекарственных средств в биологических клетках.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Адаптация и развитие метода молекулярно-динамического моделирования к описанию разнообразных молекулярных тройных систем типа нуклеотид-НЧ-УНТ, НЦ-НЧ-УНТ, ДНК-НЧ-УНТ, т.п. (НЦ -нуклеотидная цепочка; НЧ - наночастицы, УНТ - углеродная нанотрубка).

2. Оптимизация и верификация основных принципов гибридного подхода МД-моделирования с утилизацией программного многоцелевого пакета БЬ_РОЬУ. Оценка пригодности и выбор параметров атом-атомного взаимодействия с верификацией потенциалов и силовых полей.

3. Проведение МД моделирования над разнообразными молекулярными системами из взаимодействующих нуклеотидов, пептидов, молекулы ДНК и металлических наночастиц золота в матрице углеродной нанотрубки.

4. Расчет множественных МД моделей с привлечением многомасштабных параллельных вычислений, набор статистики, анализ динамических и структурных конфигурационных свойств, а также энергетических характеристик процессов взаимодействия для молекулярных систем нуклеотиды-НЧ-УНТ, НЦ-НЧ-УНТ, ДНК-НЧ-УНТ. Визуализация и графический анализ отслеживания процессов релаксации и важных внутримолекулярных динамических конфигураций. Анализ и интерпретация молекулярных моделей по полученным МД данным для построения моделей транспортировки биологических материалов с углеродной нанотрубкой и металлическими наночастицами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. С реализацией гибридного квантово-химического и классически-молекулярного подхода построена полноатомная МД модель углеродной нанотрубки - нуклеотиды - металлические наночастицы, описывающая структурные и динамические свойства в данной трехкомпонентной системе, и

уточнены параметры потенциалов гибридного метода, Леннарда-Джонса межмолекулярного взаимодействия в исследованных компонентах;

2. По результатам МД расчетов обнаружены различия в поведении пиримидинов и пуринов при взаимодействии с металлическими наночастицами из золота в матрице углеродной нанотрубки с образованием слабых или сильных связей, соответственно;

3. По данным МД моделирования построены графики зависимости энергетических характеристик (угловых и торсионных внутримолекулярных связей) в системе НЦ-НЧ-УНТ при разных температурах. Выявлены эффекты взаимной корреляции внутримолекулярных мод (угловых, торсионных и др. колебаний) с силами ВдВ природы на формирование связей нуклеотидов с металлическими наночастицами в ограниченной геометрии УНТ;

4. Разработана модель углеродная нанотрубка - цепочка нуклеотидов из многих пиримидинов и пуринов для анализа процессов взаимодействия и образования связей с металлическими наночастицами из золота;

5. Определены динамические эффективные конформации цепочки нуклеотидов и молекулы ДНК внутри углеродной нантрубки и параметры процессов межмолекулярных взаимодействий, сопровождающие важные процессы инкапсуляции нуклеотидной цепочки ДНК в матрице углеродной нанотрубки;

6. На основе полученных МД результатов, трехмерной визуализации и графического анализа, отслеживались важные процессы внутримолекулярных релаксаций и динамические конфигурации в системе углеродная нанотрубка и отдельные нуклеотиды, цепочки нуклеотидов и молекулы ДНК. Построенные модели углеродной нанотрубки, взаимодействующая с нуклеотидами, цепочки нуклеотидов и двух цепочечной молекулы ДНК проанализированы для возможных целей транспортировки и доставки биологических материалов в нано- и биотехнологических приложениях.

Научная новизна

Построена полноатомная МД модель углеродной нанотрубки -нуклеотиды - металлические наночастицы путем реализации гибридных методов квантовой химии и классической молекулярной механики. Уточнены параметры межмолекулярного взаимодействия в исследуемой трехкомпонентной системе НЦ-НЧ-УНТ. Исследованы динамические и структурные свойства отдельных нуклеотидов с учетом различных граничных условий (периодической и свободного конца), задаваемых матрицей из углеродной нанотрубки. На основании данных МД моделирования построены и проанализированы зависимости энергетических характеристик (угловых и торсионных (дигедральных) внутримолекулярных связей) в системе НЦ-НЧ-УНТ при разных температурах. Обнаружено различие в поведение пиримидинов и пуринов при взаимодействии с металлическими наночастицами из золота, определяющее степень образования их связей внутри углеродной нантрубки.

Впервые предложена микроструктурная модель описания процессов межатомных и межмолекулярных взаимодействий внутри углеродной нанотрубки, содержащая отдельные нуклеотиды, цепочки нуклеотидов и более сложной двухцепочечной молекулы ДНК с металлическими наночастицами из золота. Впервые обнаружен и проанализирован эффект взаимной корреляции внутримолекулярных колебаний (угловых, торсионных (дигедральных) и т. п.) с силами ВдВ природы, определяющей все аспекты динамических и структурных процессов в тройной системе нуклеотид, пептид или ДНК - НЧ - УНТ. Для вышеназванной трехкомпонентной молекулярной системе впервые применен гибридный молекулярно-динамический подход, сочетающий в себя современные традиционный (классический) и квантовохимический методы, Такой подход, учитывающий совокупность структурных и динамических особенностей изучаемых

молекулярных фрагментов (образование сильных или слабых связей с металлическими наночастицами в сочетании с вариацией геометрии углеродной нанотрубки и граничных условий), обеспечивает надежность описания и мощную предсказательную природу МД моделирования.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные вычислительные и теоретические знания о специфике образования связей нанобиоструктур (отдельных пуклеотидов, пептидов или более сложной молекулы ДНК) с металлическими наночастицами в ограниченной среде, задаваемой матрицей углеродной нантрубки, а также развитый гибридный подход МД моделирования, сочетающий в себя современные традиционный (классический) и квантовохимический методы, могут быть использованы при структурных исследованиях рентгеноструктурными, дифракционными и спектральными методами анализа, при интерпретации экспериментальных данных.

Помимо методологического аспекта трехкомпонентная система типа углеродная нанотрубка - нуклеотидная цепочка - металлические наночастицы представляют интерес при создании и дизайне микрочипов и микроэлектронных диагностических устройств. Детальное понимание совокупности эффектов, влияющих на природу и степень упорядоченности молекулярных образований внутри углеродной нанотрубки, содержащей металлические наночастицы, является существенным шагом в изучении особенностей взаимодействий нуклеотид - углеродная нанотрубка -металлические наночастицы и расширения возможностей создания контейнеров из углеродных нанотрубок и биологических материалов с заранее заданными физическими и биохимическими характеристиками.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование процессов взаимодействия и инкапсуляции пептидов и небольших молекулярных структур с углеродной нанотрубкой на основе гибридных подходов молекулярной динамики»

Апробация работы

Основные результаты настоящей работы были доложены диссертантом на XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов».-2014, Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015», на Международном Совещании М8 8МБ 8-2014 «Молекулярно-динамическом моделировании в науках о веществе и биологии» в Москве; Душанбинском симпозиуме по вычислительному материаловедению и биологическим наукам Б8СМБ8-2014; 4-ом Международном симпозиуме ЮЕЯ по моделированию био-молекулярных систем 31.10-2.11.2015 в Университете Нагоя, Японии; Международной конференции по математике и применению (1СМА 15) 27-29. 12. 2015г. в Каире, Египет; 2-ом Международном симпозиуме по вычислительному материаловедению и биологическим наукам 1 - 2. 11.2015 Университета Нагоя, Японии, на ежегодную 23-ю международную конференцию «Математика. Компьютер. Образование», г. Дубна, 25-30 января 2016 г. Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2016» в Москве 11 - 15. 04. 2016; 7-я Международная конференция по лазерной, оптической спектроскопии и их применения: 18-20. 10. 2016, КЯС, Каир, Египет; Международный симпозиум по применению вычислительных методов в материаловедении и биологии, К8СМБ8-2016 24-28. 09. 2016, Худжанд, Таджикистан;

Публикации и личный вклад диссертанта

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, 6 из которых в журналах их перечня рецензируемых ВАК РФ. Список публикаций приведён в конце диссертация. Автор принимал непосредственное участие в постановке задач, проведении компьютерных расчетов и теоретических исследований, при анализе и обсуждении полученных результатов МД-

моделирования. Полученные диссертантом результаты, представленные в названных публикациях, являются определяющими.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 107 листах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав и основных выводов. Диссертация содержит 49 рисунков и 4 таблиц. Библиографический список состоит из 74 источников.

Финансовая поддержка и благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке Центра международных программ Министерства Образования и Науки Республики Таджикистан, Академии Наук Республики Таджикистан, Российского Фонда Фундаментальных Исследований (РФФИ), а также совместным Фондом РФФИ - JSPS (Японским Обществом Содействия Развитию Науки).

1. Современное состояние вопроса

В настоящей главе приводятся сведения, полученные в результате обзора литературы по исследованию микроэлектронных устройств на основе углеродных нанотрубок (УНТ), связанных с ними систем с элементами ДНК, пептидов, НЦ (нуклеотидных цепочек) и металлических НЧ (наночастиц), разрабатываемых в современном нанотехнологии. Освещаются уникальные возможности создаваемых на основе УНТ устройств, микрочипов и мобильных микроэлектронных средств для целей диагностического анализа, для доставки биоматериалов и лекарств для нано-биотехнологических приложений. Отдельная часть обзора литературных источников посвящена приложению методов молекулярно-динамического моделирования, широко используемых в настоящее время, к исследованиям в физике конденсированного состояния. Также приводиться обзор по гибридному молекулярно-динамическому (МД) моделированию, сочетающий в себя квантово-химический и классический молекулярно-механический методы, для изучения сложных систем типа УНТ - НЦ - НЧ на атомно-молекулярном уровне, а также освещены важные в области МД моделирования аспекты графического и визуализационного 3-0 представления данных.

В заключительной части проводится анализ последовательных шагов реализации технологии МД-моделирования с программным пакетом многоцелевого использования БЬРОЬУ. Освещаются различные алгоритмы интегрирования классических уравнений движений атомов с межатомными потенциалами, имеющие квантово-химическую природу. Детально рассмотрены проблемы параметризации силовых полей и потенциалов, применительно к исследуемым моделям типа тройной системы (нуклеотиды, НЦ, РНК, ДНК) - НЧ - УНТ. На основании проведенного анализа обосновывается выбор объектов исследования, цель и набор задач настоящей работы.

1.1. Исходные данные

Понимание механизмов образования разнообразных связей ДНК с металлическими наночастицами (НЧ) и металлическими поверхностями, которые протекают при наличии взаимодействия с матрицей из углеродной нанотрубки (УНТ), является чрезвычайно важным во многих аспектах современной электроники, биотехнологии и генной инженерии [1-7]. Это, прежде всего, в мобильных электронных устройствах - микрочипах, предназначенных для анализа крови, в приложениях по разработке средств доставки лекарств внутри живой клетки, в дизайне нанороботов и связанными с ними нанотехнологическими диагностическими инструментариями [3-10]. Небольшая нуклеотидная цепочка (НЦ) является важным звеном в исследовании молекулярных структур и процессов взаимодействия целостной молекулы ДНК или РНК с металлическими НЧ и УНТ. Как известно, первичные структуры ДНК и РНК состоят из линейной последовательности нуклеотидов, которые связаны друг с другом фосфодиэфирной связью [1-13].

Для различных молекулярных фрагментов с металлическими наночастицами (НЧ), тройная система типа биомолекулярный фрагмент (нуклеотиды, лекарства, РНК, ДНК) - НЧ - УНТ представляет большой интерес на сегодня с точки зрения биохимических и медицинских приложений, нацеленные на диагностику и лечению онкологических заболеваний. Недавние экспериментальные и модельные исследования эффективно демонстрируют взаимодействие молекулярных систем, химических и биологических фрагментов (нуклеотидов, полимерных цепей, ДНК, т.д.) с сильно локализованными пучками протонов или металлических наночастиц (например, Ag, Au и т.д.), направленных на преимущественно биомедицинские приложения. Прежде всего, это целевая терапия рака путем инъекции металлических micro- или наночастиц в опухолевых тканей, и,

вместе с этим, локальным СВЧ или лазерным нагревом. На сегодняшний день, лечение рака предполагает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. Рак является одним из основных заболеваний, где клетки растут и делятся ненормально и где необходимо точно выявить, как живая клетка реагирует на доставку лекарств. В особенности это важно с привлечением углеродных носителей лекарств, - типа сферических образований (фуллеренов) или нанотрубок (УНТ). Представляя революционный потенциал для биохимии и медицины, использование углеродных систем (сферических тел и нанотрубок) для доставки лекарств базируется на их повышенной и достаточной растворимости, позволяя тем самым эффективное прицеливание опухолевых клеток. Эти аспекты предотвращают углеродные наноматериалы (нанотрубки) от того быть нежелательными кандидатами - носителями, не представляя цитотоксические опасности и не внося никакие изменения в функции иммунных клеток. Недавние экспериментальные и модельные исследования связаны с взаимодействием ДНК и сильно локализованных мощных пучков и различных наночастиц (золото, Л§, серебро, Аи, и т.д.). Эти исследования направлены на терапии рака путем инъекции металлического микро- или наночастиц в опухолевой ткани с последующим местным микроволновым или лазерным нагревом. Благодаря своим хорошим теплопроводностей НЧ (Л§, Ли, и так далее), как эксперименты показывают, только опухолевые клетки уничтожаются, нормальные клетки при этом остаются неповрежденными. Тем не менее, такого рода методы лечения, как правило, болезненно и убивают некоторые нормальные клетки, в дополнение к производству неблагоприятных побочных эффектов [1-9]. УНТ в качестве средств доставки лекарств, продемонстрировали потенциальный интерес в связи с адресным специфических раковых клеток с более низкой дозировке, чем обычные препараты имеют. Что касается других аспектов взаимодействия биомолекул (ДНК) и углеродных нанотрубок (УНТ), обсуждаемых на сегодня в нано- и биотехнологической инноваций и

применений, например, использование системы ДНК - CNT в процессах молекулярного распознавания, в качестве кандидата материала в клеточной доставки лекарственного средства, в качестве способа отбора нуклеиновой кислоты (ДНК аптамеров) в SELEX (Systematic выделение лигандов экспоненциальным обогащением), так далее. Конформационный переход аптамеров (ДНК, РНК, нитевых цепочек, обладающих специфической пространственной структурой) вокруг УНТ и углеродных носителей может вызвать некоторое изменение зарядового распределения, за счет взаимной модификаций собственной поверхности и поверхности УНТ. Стоит отметить, что поверхность УНТ является чрезвычайно чувствительной к даже небольшим изменениям электрического заряда окружающей среды. При этом, замена химических фрагментов, даже одного нуклеотида для структуры ДНК или РНК, могут смодифицировать их пространственную укладку, становясь, с другой стороны, триггером изменения всей зарядовой плотности вокруг УНТ. В результате изменяется проводимость УНТ, иными словами, взаимодействие биомолекул, ДНК или РНК, с УНТ может привести к существенному изменению распределения заряда и последующего переноса заряда по поверхности УНТ. А для физических опытов измерение проводимости или зарядового распределения ДНК - УНТ представляет собой делом тривиальным. Эта простая схема, с точки зрения нано-био-технологических применений и диагностических целей, представляет собой перспективной технологией. Таким образом, изучение процессов взаимодействия нуклеотидных цепей, ДНК - УНТ - металлические НЧ являются весьма востребованной научно-прикладной задачей, проливающий свет на молекулярные процессы с более сложными объектами, например, с целевыми белками, в клетках крови в организме человека и т.п. [5-20].

1.1.1. Гибридный подход МД моделирования

Гибридные подходы включают в себя классический молекулярно-динамические (MD) и квантово-химический молекулярно-динамические (qMD) методы. Квантово-химические методы молекулярной динамики (ab initio quantum chemistry или qMD) основаны на уравнение ШрПдингера. В отличие от ab initio — или расчетов из первых принципов, общепринятые (conventional) методы ММ (молекулярной механики) и МД (молекулярной динамики) основаны на классических представлениях. Методы молекулярной динамики используют подход традиционной химии, при котором молекулы изображают как набор шариков (Рис. 1.1) и стержней, при этом каждый шарик обозначает атом, а каждый стержень - связь между ними.

Рис. 1.1. Химическая связь двух атомов (bond stretching), угловая связь (angle bending) трех атомов, торсионная связь (torsion) четырех атомов, а также несвязанное взаимодействие (non-bonding interaction).

Частицы рассматриваются здесь как материальные точки, взаимодействующие через силовые поля, которые, в свою очередь, определяются потенциалами взаимодействия (Рис. 1.2). В зависимости от вида связей выбирают потенциалы взаимодействия, а также энергию и параметры, соответствующие определенным локальным конфигурациям атомов. При таком подходе молекулярная механика трактует потенциальную

Torsion

Angle Bending

Bond Stretching

Non-bonding Interaction

энергию как сумму членов, описывающих растяжение, изгиб и кручение связей, а также в случае Ван-дер-Ваальсова взаимодействия перекрытие и электростатическое взаимодействие между несвязанными атомами. Но общая цель молекулярной механики, как и расчетов —из первых принципов -нахождение устойчивых конфигураций (локальных минимумов) потенциальной энергии для систем многих частиц. Решение квантового уравнения ШрПдингера для системы многих частиц не представляется возможным, - необходимое время расчета растет экспоненциально при увеличении числа частиц. Поэтому суть гибридного подхода в МД-моделировании, привлечении более точных квантово-химических приближений, будет состоять в нахождении обоснованных приближений и возможностей разделения переменных, позволяющих упростить схему вычислений без привлечения экспериментальных данных.

Рис. 1.2. Молекулы изображены как набор шариков и стержней, где силовые поля и взаимодействия между частицами задаются законами квантовой химии (Ссылка: открытый разрешенный домен интернета).

Гибридные методы: классической и квантовохимический МД (МО^МО) на сегодняшний день представляют собой эффективный и вполне аккуратный подход в компьютерном молекулярном моделировании и широко используются при исследовании самых разнообразных систем. Сочетания МО^МО в особенности плодотворны при исследовании свойств

протяженных химических или биологических молекул, где необходимо произвести тонкий учет небольших участков или фрагментов в молекулах (активных центров) и одновременно исследовать динамику системы из огромного ансамбля частиц на очень большое время (от фемто- и пикосекунд до нано- и микро-секунд или дальше). Следует отметить, что Нобелевская премию 2013 года по химии была удостоена трем ученым, Мартину Карплюсу (Martin Karplus), Майклу Левитту (Michael Levitt) и Ари Уоршелу (Arieh Warshel) за «создание многоуровневых моделей сложных химических систем», за гибридные методы, позволяющие описать химическую молекулу одновременно с классических и с квантово-механических позиций. Они сумели согласовать два подхода, при которых в любой молекуле можно определить, какую её часть допустимо рассматривать с точки зрения классических взаимодействий между заряженными частицами, а какую — с точки зрения квантово-механических процессов. Слово multiscale («многоуровневый», «многошкальный»), которое встречается в формулировке Нобелевского комитета, как раз и отражает способность метода работать сразу в нескольких координатах [21-22].

1.1.2. Потенциал Терсоффа

Для УНТ потенциал Терсоффа (Tersoff) представляет собой наиболее эффективным и точным приближением [23-24]. При этом следует отметить, что среди органических материалов углеродные нанотрубки (УНТ, Carbon Nanotubes (CNTs)) особо выделяются со своими уникальными электронными и химическими свойствами. В зависимости от химической структуры УНТ бывают полупроводниками или проводниками. Химическая связь в УНТ является sp гибридизованной (наподобие графита), и более прочной, чем связь sp , образующейся в алмазе. Природа химической связи в УНТ описывается законами квантовой химии, а именно, орбитальной гибридизацией. Потенциал Терсоффа (Tersoff potential) разработан для гибридного МД-моделирования ковалентных связей в системах, содержащих

углерод, кремний, германий и сплавы из этих элементов. Следует отметить, что особенность потенциала Терсоффа для МД-моделирования состоит в том, что он позволяет учитывать разрушение и формирование химических связей, ассоциируемых с процессом их гибридизации. Потенциальная энергия Терсоффа состоит из парных взаимодействий, но коэффициент притягательного члена здесь зависит от локального окружения, задающего, таким образом, многочастичный потенциал [13-14, 23-24]:

# #

Щ = Мтф[к (п?) - 1цк (П*)]

(1.1)

где

- Aj^P /а (rij) - Яц^Р

соответственно функции отталкивания и притяжения,

функция обрезания взаимодействия (cutoff function).,

fcijti) = 1 ДЛЯ ?\r < R4 и fc(rtf) = для rtj > StJ),

с коэффициентами задающие трех-частичную зависимость функций,

Гц = fi/O H-ft^r1^. 4 = Z^fcO^iKSteijb)

t*ii = 1 frj - Pp = 1 Ыц - Ыр.

С использованием потенциала Терсоффа проводилась серия модельных МД-расчетов для систем, состоящих из нуклеотидов (Н), нуклеотидных цепочек (НЦ), ДНК, взаимодействующие в матрице углеродной нанотрубки (УНТ) с металлическими наночастицами (НЧ), со следующими параметрами:

A = 1393.6, a = 3.4879, B = 346.74, Ь = 2.2119, R =1.8, 5 = 2.1, в= 1.5724-10-7, п= 0.72751, с = 38049, с1 = 4.3484, к = -0.57058.

Потенциал Терсоффа - это особый пример плотностно-зависящего потенциала, который адекватно воспроизводит ковалентную связь в системах, содержащих углерод, кремний, германий, и сплавов из этих элементов.

1.1.3. Параметры межатомного потенциала

В принципе межатомные и межмолекулярные потенциалы представляют собою сложную функцию расстояний между молекулами, зависящие от расположения, строения и состава. Современная теория межмолекулярного взаимодействия не завершена и не обеспечивает получения строгих количественных соотношений, выражающих зависимость энергии взаимодействия от молекулярных характеристик и строения жидкости. Поэтому при расчете межатомного - межмолекулярного потенциала используют эмпирические и полуэмпирические уравнения. Межмолекулярное взаимодействие рассматривается как сумма эффектов взаимодействий двух, трех, четырех, пяти и шести молекул.

Например, константы межмолекулярного потенциала взаимодействия Леннарда - Джонса часто используются для расчета вириальных коэффициентов, фугитивности (летучести) и вязкости неполярных газов. Методика таких расчетов дается в соответствующих главах.

В квантовой механике нахождение межмолекулярных потенциалов сводится к решению уравнения Шредингера при различных относительных

положениях взаимодействующих молекул. Межмолекулярное взаимодействие, определяемое взаимодействием электронных оболочек молекул, условно можно представить в виде суммы следующих главных вкладов: отталкивательного; электростатического (кулоновского); индукционного (поляризационного); дисперсионного и вклада, обусловленного переносом заряда. Взаимодействия, которые связаны с заметным переносом заряда, относят к специфическим (см. ссылки [12, 15, 25] и ниже). Эти взаимодействия являются промежуточными между универсальными (неспецифическими) межмолекулярными

взаимодействиями и химической связью.

1.2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.2.1. Классическое МД моделирование

Следует особо отметить, что исследования в области изучения закономерности взаимодействия УНТ с нуклеотидами и металлическими наночастицами (золото, серебро, и т.д.) наиболее интенсивно ведутся современными методами молекулярной динамики (МД) [6-13].

Методы классического МД моделирования на сегодняшний день являются самыми широко применяемыми методами в исследованиях по физике конденсированного состояния и биомакромолекулярных систем (см., например, [26-27]). При этом, неуклонный рост производительности современных вычислительных комплексов и новейших технологий, например, графических процессоров (GPU, graphics processing unit) [28], позволяет МД подход охватывать огромные пространственно-временные масштабы, немыслимые до этого. На сегодня методом МД проводят моделирование вещества в конденсированном состоянии и биохимии с сотнями миллионов атомов, а динамические превращения в целом прослеживают в течение времен от сотен наносекунд вплоть миллисекундах.

Характерной особенностью МД метода является детальное описание динамики моделируемых систем. При этом, на микроскопическом уровне с точностью до положения каждого атома со временем описывается, вычисляется, изменения атомных траекторий, положений. Данное обстоятельство превратило МД метод в незаменимый инструмент, как эффективное дополнение к экспериментальному изучению, в особенности, в методиках структурных исследований. Тем самым, на сегодня, наряду с экспериментом, появился мощный и эффективный вычислительный аппарат МД технологий, что открывается широкие возможности использования метода МД-моделирования в области структурных, динамических и энергетических (вращательных спектральных) исследований.

В рамках МД подхода удается описать доминирующие в растворах (органических веществ) и конденсированных средах важные взаимодействия - дисперсионное и электростатическое. Эти эффекты могут быть полностью описаны в МД методе соответствующими потенциалами (Леннарда-Джонса и кулоновским, соответственно) посредством задания потенциальных параметров для каждого атома. При этом, важным аспектом использования МД моделирования является то обстоятельство, что несмотря на приближенное описание потенциалов взаимодействия, все их параметры задаются пользователем того или иного пакета (алгоритма, машинного кода и пр.). Эти параметры могут быть легко изменены или исключены из рассмотрения, пропорционально целевому исследованию, в зависимости от поведения и свойства системы в процессе динамических взаимодействий и фазовых превращений. Кроме того, в методе часто реализуются дополнительные ограничения на подвижность отдельных элементов или фрагментов изучаемых больших молекулярных систем. Это, в свою очередь, позволяет упрощенное описание структур, существенное увеличение эффективности процессов обработки огромных статистических данных МД моделирования. Накопление чрезмерно огромных массивов - это специфика

МД метода, накладывающее, в другой стороны, весьма строгие ограничения, трудности, на процессы хранения и обработки.

В алгоритмическом аспекте, в современной вычислительной химии и нанотехнологических исследованиях разработаны и внедрены эффективные потенциалы, позволяющие с высокой точностью воспроизвести свойства молекулярных систем - самых сложных химических и биологических структур. Многие потенциалы атом-атомного взаимодействия "пришиты" в простых компьютерных кодах или многоцелевых пакетах молекулярно-динамического (МД) моделирования, - таких как, DL POLY, AMBER, CHARMM, NAMD и т.д. Они сочетают в себе традиционные теории - от классических до квантовых, а также, гибридных, - классическая механика в сочетании с квантовой химией; некоторые из потенциалов находятся из эмпирических соображений и наблюдений [14, 29].

1.2.2. Потенциал Леннарда-Джонса

Эта модель достаточно реалистично передаёт свойства жидкостей, основываясь на реалистическом описании процессов взаимодействия сферических молекул (неполярных и полярных тел). Потенциал Леннарда-Джонса (Л-Дж; Lennard-Jones potential, LJ) представляет собой простой моделью парного взаимодействия атомов (молекул), широко используемый в расчётах МД моделировании. Модель Л-Дж описывает зависимость энергии взаимодействия двух частиц от расстояния между ними; впервые этот вид модели - потенциала был предложен Леннардом-Джонсом в 1924 году [25, 30-31]. Потенциал Леннарда-Джонса широко применяется для моделирования физических и биохимических систем (твердых тел, газов, жидкостей) и органически включен в состав всех известных лицензионных пакетов МД моделирования. Потенциал Л-Дж в особенности успешно пользуется при изучении жидких и жидкообразных веществ и соединений, удовлетворительно воспроизводит многие свойства и физические параметры

жидкостей, таких как температуру плавления, поверхностное натяжение, теплоемкость, критические точки фазовых переходов и т. п.

Следует особо отметить важность оптимизации параметров для описания короткодействующие Ван-дер-Ваальсовые (ВдВ) взаимодействия между нуклеотидами, ДНК и УНТ, НЧ описываются с помощью потенциала Леннарда-Джонса (Л-Дж):

V (r) = 4s

12

V ' J

V ' J

(1.2)

Здесь е - глубина потенциальной ямы, о - «эффективный диаметр атома» -расстояние, на котором уравновешиваются силы отталкивания и притяжения между атомами. Значения параметров е и о для всех системе углеродная нанотрубка и отдельные нуклеотиды, цепочки нуклеотидов и молекулы ДНК и наночастицы нами были взяты из анализа огромного набора из литературы [13-20], из базы данных пакета БЬ_РОЬУ [14-15]; они также освещены в наших работах [13-14].

1.2.3. Пакет DL_POLY

К настоящему времени разработаны несколько больших компьютерных многоцелевых кодов для МД-моделирования: от свободно доступных до лицензионных, дорогостоящих версий. К таким многоцелевым программам относятся, например, DLPOLY, AMBER, CHARMM, NAMD и т.д. Особенность этих программ заключаются в том, что они охватывают широкий круг молекулярных систем — от простых атомарных структур до ионных систем, полимерных и биохимических макромолекул [14-15, 29-32].

DL POLY — многоцелевой компьютерный код МД-моделирования. Пакет DL POLY версий 2.20 содержит шаблоны описания различных типов термостатов: Нозе-Хувера, Берендсена, Гаусса и т.д. При этом, термостат Нозе-Хувера приводит к термодинамическим траекториям близким к каноническому (NVT) ансамблю. Как показывают оценки, остальные

названные алгоритмы приводят к отклонениям порядка O(1/N) [31]. Математическое описание термостата Нозе-Хувера дано в [32], где преобразование уравнения Ньютона сводится к дополнительному диссипативному члену в правой части:

^ = v(t)

Ч W Л (1.3.1)

dv(t) F(t) . ч . ч v '

= — ) v (t) dt m

где переменный во времени коэффициентx(t) удовлетворяет уравнению:

d x(t) NfkB

Х = f-(T(t) - Text) (1.3.2)

dt QT

в котором Nf и kB - число степеней свободы в системе и постоянная Больцмана, T(t) и Text - текущая температура системы и температура термостата, соответственно, a QT = NfkBTextxT2 - это так называемая тепловая масса термостата, для которой временной параметр, tt, характеризует скорость передачи тепла. Задание температуры термостата и параметра тт полностью определяет внешние условия для системы. Интегрирование уравнений (1.3.1) и (1.3.2) приводит к описанию эволюции системы, взаимодействующие с окружением посредством обмена теплотой, т.е. системы канонического (NVT) ансамбля. Интегралом движения системы при этом является свободная энергия Гельмгольца:

Hnvt = U + Ekin + 2 QX (t) + T J X( s)ds (1.3.3)

2 TT 0

где U и E/ап обозначают потенциальную и кинетическую энергию системы.

Расширением приложения метода МД моделирования к реальным физическим системам позволяет включение в рассмотрение взаимодействия с внешним баростатом (при внешнем давлении Pext), приводящего к микроскопическим флуктуациям плотности в МД ячейке (формально, ее размера). Пакет DL POLY версий 2.20 также имеет большие возможности такого расширения - это баростаты Хувера, Берендсена и т.д. Для первого из

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хусенов Мирзоазиз Ашурович, 2017 год

Литература

[1] Dunford, R.; Salinaro, A.; Cai, L.; Serpone, N.; Horikoshi, S.; Hidaka, H.; Knowland, J. Chemical oxidation and DNA damage catalysed by inorganic sunscreen ingredients. FEBS Lett, 1997, 418(1), 87-90. http://dx.doi.org/10.1016/S0014-5793(97)01356-2.

[2] Monti, S.; Carravetta, V.; Zhang, W.; Yang, J. Effects due to interadsorbate interactions on the dipeptide/TiO2 surface binding mechanism investigated by molecular dynamics simulations. J. Phys. Chem. C, 2007, 111, 7765-7771.

[3] SantaLucia, J. (Jr.). A unified view of polymer, dumbbell, and oligonucleotide DNA nearest-neighbor thermodynamics. Biochemistry, 1998, 95, 1460-1465.

[4] Tulpan, D.; Andronescu M.; Leger, S. Free energy estimation of short DNA duplex hybridizations. BMC Bioinform., 2010, 11, 105.

[5] SantaLucia J. (Jr.) and Hicks D., The thermodynamics of DNA structural motifs, Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct, 2004, 415-440;

[6] Breslauert, K.J.; Franks, R.; Blockers, H.; Markyt, L.A. Predicting DNA duplex stability from the base sequence. Biochemistry, 1986, 83, 3746-3750.

[7] Freyre-Fonseca, V.; Delgado-Buenrostro, N.L.; Gutiérrez-Cirlos, E.B.; Calderón-Torres, C.M.; Cabellos-Avelar, T.; Sánchez-Pérez, Y.; Pinzón, E.; Torres, I.; Molina-Jijón, E.; Zazueta, J. Pedraza-Chaverri, C.; García-Cuéllar, C.M.; Chirino, Y.I. Titanium di oxide nanoparticles impair lung mitochondrial function. Toxicol. Lett, 2011, 202, 111-119.

[8] Trouiller, B.; Reliene, R.; Westbrook, A.; Solaimani, P.; Schiestl, R.H. Titanium dioxide nanoparticles induce DNA damage and genetic instability in vivo in mice. Cancer. Res., 2009, 59(22).

[9] Saquib, Q.; Al-Khedhairy, A.A.; Siddiqui, M.A.; Abou-Tarboush, F.M.; Azam, A.; Musarrat, J. Titanium dioxide nanoparticles induced cytotoxicity, oxidative stress and DNA damage in human amnion epithelial (WISH) cells. Toxicol. In Vitro, 2012, 26, 351-361.

[10] Dunford, R.; Salinaro, A.; Cai, L.; Serpone, N.; Horikoshi, S.; Hidaka, H.; Knowland, J. Chemical oxidation and DNA damage catalysed by inorganic sunscreen ingredients. FEBS Lett, 1997, 418, 87-90.

[11] Hilder, T.A.; Hill, J.M. Carbon nanotubes as drug delivery nanocapsules. Curr. App. Phys, 2008, 8(3-4), 258-261. http://dx.doi.org/10.1016/j.cap.2007.10.011.

[12] Kholmurodov, K. Molecular Dynamics of Nanobistructures; Nova Science Publishers Ltd.: New York, 2011.

[13] Khusenov, M.; Dushanov, E.; Kholmurodov, K. Molecular dynamics simulations of the DNA-CNT interaction process: Hybrid quantum chemistry potential and classical trajectory approach. J. Modern Phys., 2014, 5, 137-144. doi: 10.4236/jmp.2014.54023.

[14] Forester, T.R.; Smith, W. DL_P0LY_2.0: A general-purpose parallel molecular dynamics simulation package. J. ofMol. Graph., 1996, 14(3), 136-141.

[15] Yong, C.W. DL_FIELD - a force field and model development tool for DL_P0LY. In: Richard Blake, editor, CSE Frontiers. STFC Computational Science and Engineering Department (CSED). Science and Technology Facilities Council, STFC Daresbury Laboratory, 2010, pp. 38-40.

[16] Pu, Q.; Leng, Y.; Zhao, X.; Cummings, P.T. Molecular simulations of stretching gold nanowires in solvents. Nanotechnology, 2007, 18. doi:10.1088/0957-4484/18/42/424007

[17] Yang, S.H.; Wei, Z.X. Mechanical properties of nickel-coated single-walled carbon nanotubes and their embedded gold matrix composites. Phys. Lett. A, 2010, 374, 1068-1072.

[18] Walther, J.H.; Jaffe, R.; Halicioglu, T.; Koumoutsakos, P. In: Molecular dynamics simulations of carbon nanotubes in water, Proceedings of the Summer School Center for Turbulence Research, NASA Ames/Stanford University, California, USA, 2000, pp. 5-20.

[19] Kowalczyk, P. Molecular insight into the high selectivity of double-walled carbon nanotubes. Electron. Suppl. Mater. (ESI) Physic. Chem. Chemic. Phys, 2012.

[20] Ballone, P.; Jones, R.O. A reactive force field simulation of liquid-liquid phase transitions in phosphorus. J. Chemic. Phys., 2004, 727(16), 8147-8157.

[21] Karplus M., McCammon J. A. Molecular dynamics simulations of biomolecules. Nature. Structural & Molecular Biology. - 2002. - Т. 9. - №. 9. - С. 646-652.

[22] Levitt M, Warshel A. Computer simulation of protein folding. Nature. 1975 Feb 27;253(5494):694-8.

[23] J.Tersoff, New empirical approach for the structure and energy of covalent system. Phys. Rev. B (1988) V. 37, No 12, P.6991-6999.

[24] J.Tersoff, Empirical Interatomic Potential for Carbon, with Applications to Amorphous Carbon. Phys. Rev. B. 1988. 61, 2879-2882.

[25] Allen M. P., Tildesley D. J. Computer simulation of liquids. New York: Oxford University Press, 1987. - 385 C.

[26] Kholmurodov Kh. T. (Editor) Models in bioscience and materials research: molecular dynamics and related techniques. New York: Nova Science Publishers, 2013. - 219 C.

[27] Kholmurodov Kh. T. (Editor) Molecular Simulation Studies in Materials and Biological Sciences. New York: Nova Science Publishers, 2007. - 155 C.

[28] Янилкин А. В., Жиляев П. А., Куксин А. Ю., Норман Г. Э., Писарев В. В., Стегайлов В. В.. Применение суперкомпьютеров для молекулярно-динамического моделирования процессов в конденсированных средах. Вычислительные методы и программирование. - 2010. - Т. 11. - №. 1. - С. 111-116.

[29] Холмуродов Х.Т. МД-моделирование в химических исследованиях: от атомных фрагментов до молекулярных соединений. Дубна: Международный университет природы, общества и человека «Дубна», 2011. - 100 с.

[30] Lennard-Jones, J. E. Proc. Roy. Soc, 1924, v. A 106, p. 463.

[31] Каплан И. Г. Введение в теорию межмолекулярных взаимодействий. — М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1982. 312 с.

[32] Smith W., Forester T. R, Todorov I. T. The DL_POLY_2 user manual. Daresbury Cheshire(UK):STFC Daresbury Laboratory, 2007. - 312 C.

[33] Hoover W. G. Canonical dynamics: equilibrium phase-space distributions. Physical Review A. - 1985. - Т. 31. - №. 3. - С. 1695.

[34] Melchionna S., Ciccotti G., Lee Holian B. Hoover NPT dynamics for systems varying in shape and size. Molecular Physics. - 1993. - Т. 78. - №. 3. - С. 533544.

[35] Case D.A., Darden T.A., Cheatham III T.E., Simmerling C.L., Wang J., Duke R.E., Luo R., Walker R.C., Zhang W., Merz K.M., Roberts B., Hayik S., Roitberg A., Seabra G., Swails J., Gotz A.W., Kolossvary I., Wong K.F., Paesani F., Vanicek J., Wolf R.M., Liu J., Wu X., Brozell S.R., Steinbrecher T., Gohlke H., Cai Q., Ye X., Wang J., Hsieh M.-J., Cui G., Roe D.R., Mathews D.H., Seetin M.G., Salomon-Ferrer R., Sagui C., Babin V., Luchko T., Gusarov S., Kovalenko A., Kollman P.A. AMBER 12. San Francisco: University of California, 2012.-350C.

[35] Kholmirzo Kholmurodov, William Smith, Kenji Yasuoka, Thomas A. Darden, Toshikazu Ebisuzaki: A smooth-particle mesh Ewald method for DL_POLY molecular dynamics simulation package on the Fujitsu VPP700. Journal of Computational Chemistry, 21 (13): 1187-1191 , 2000.

[36] Kholmurodov, K., Darden, T., et al. Methods of Molecular Dynamics for Simulation of Physical and Biological Processes. Physics of Particles and Nuclei, Vol. 34, No. 2, 2003, pp.244-263.

[37] Humphrey, W., Dalke, A. and Schulten, K., "VMD - Visual Molecular Dynamics", J. Molec. Graphics, 1996, vol. 14, pp. 33-38.

[38] Birchall J., Coulman S., Anstey A., Gateley C., Sweetland H., Gershonowitz A., Neville L., Levin G. (2006). Cutaneous gene expression of plasmid DNA in

excised human skin following delivery via microchannels created by radio frequency ablation. Int. J. Pharm. 312, 15-23

[39] Чугунов А. О. (2008). Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина. 2 (2008), 72-79.

[40] Lawson L.B, Freytag L.C., Clements J.D. (2007). Use of nanocarriers for transdermal vaccine delivery. Clin. Pharmacol. Ther. 82, 641-643.

[41] Vogt A., Combadiere B., Hadam S., Stieler K.M., Lademann J., Schaefer H., Autran B., Sterry W., Blume-Peytavi U. (2006). 40 nm, but not 750 or 1 500 nm, nanoparticles enter epidermal CD1a+ cells after transcutaneous application on human skin. J. Invest. Dermatol. 126, 1316-1322.

[42] Lademann J., Richter H., Teichmann A., Otberg N., Blume-Peytavi U., Luengo J., Weiss B., Schaefer U.F., Lehr C.M., Wepf R., Sterry W. (2007). Nanoparticles — an efficient carrier for drug delivery into the hair follicles. Eur. J. Pharm. Biopharm. 66, 159-164.

[43] Bramson J., Dayball K., Evelegh K., Wan Y.H., Page D., Smith A. (2003). Enabling topical immunization via microporation: a novel method for pain-free and needle-free delivery of adenovirus-based vaccines. Gene Ther. 10, 251-260.

[44] Cans A.-S., Wittenberg N., Karlsson R., Sombers L., Karlsson M., Orwar O. et al. (2003). Artificial cells: unique insights into exocytosis using liposomes and lipid nanotubes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 400-404.

[45] Djalali R., Samson J., Matsui H. (2004). Doughnut-shaped peptide nanoassemblies and their applications as nanoreactors. J. Am. Chem. Soc. 126, 7935-7939.

[46] Niemeyer C.M. (2001). Semi-synthetic nucleic acid-protein conjugates: applications in life sciences and nanobiotechnology. J. Biotechnol. 82, 47-66.

[47] Moghimi S.M., Szebeni J. (2003). Stealth liposomes and long circulation nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties. Prog. Lipid. Res. 42, 463-478.

[48]. Greggy M. Santos, Felipe Ibanez de Santi Ferrara, Fusheng Zhao, Debora F. Rodrigues, and Wei-Chuan Shih, Photothermal inactivation of heat-resistant

bacteria on nanoporous gold disk arrays. Optical Materials Express, Vol. 6, Issue 4, pp. 1217-1229 (2016). doi: 10.1364/OME.6.001217.

[49] Yang H., Kao W.J. (2006). Dendrimers for pharmaceutical and biomedical applications. J. Biomater. Sci. Polymer 17, 3-19.

[50] Gupta U., Agashe H.B., Asthana A., Jain N.K. (2006). A review of in vitro-in vivo investigations on dendrimers: the novel nanoscopic drug carriers.

Nanomedicine 2, 66-73.

[51] Shi Kam N.W., Jessop T.C., Wender P.A., Dai H. (2004). Nanotube molecular transporters: internalization of carbon nanotube-protein conjugates into mammalian cells. J. Am. Chem. Soc. 126, 6850-6851.

[52] Choi J.H., Nguyen F.T., Barone P.W., Heller D.A., Moll A.E., Patel D., Boppart S.A., Strano M.S. (2007). Multimodal biomedical imaging with asymmetric single-walled carbon nanotube/iron oxide nanoparticle complexes. Nano Lett. 7, 861-867.

[53] Trzaskowski B., Jalbout A.F, Adamowicz L. (2006). Molecular dynamics studies of protein-fragment models encapsulated into carbon nanotubes. Chem. Phys. Lett. 430, 97-100.

[54] Cui D., Ozkan C.S., Ravindran S., Kong Y., Gao H. (2004). Encapsulation of pt-labelled DNA molecules inside carbon nanotubes. Mech. Chem. Biosyst. 1, 113121.

[55] Hughes G.A. (2005). Nanostructure-mediated drug delivery. Nanomedicine 1, 22-30.

[56] Baroli B., Ennas M.G., Loffredo F., Isola M., Pinna R., Lopez-Quintela M.A. (2007). Penetration of metallic nanoparticles in human full-thickness skin. J. Invest. Dermatol. 127, 1701-1712.

[57] Nikolaev I. V., Lebedev V. T., Grushko Yu. S., Sedov V. P., Shilin V. A., Török Gy., Melenevskaya E. Yu. Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures. 2012. V. 20. Iss. 4-7. P. 345-350.

[58] Лебедев В. Т., Грушко Ю. С., Седов В. П., Шилин В. А., Козлов В. С., Орлов С. П., Сушков П. А., Колесник С. Г., Сжогина А. А., Шабалин В. В. ФТТ. 2014. Т. 56. Вып. 1. С. 176-179.

[58] V.T. Lebedev, G.P. Gordeev, E.A. Panasiuk, L. Kiss, L. Cser, L. Rosta, G. Tor" ok, B. Farago. J. Magn. Magn. Mater." 122, 83 (1993).

[58] V.F. Sears. Neutron News 3, 26 (1992).

[59] Авдеев М. В., Аксенов В. Л., Тропин Т. В. Журнал физической химии. 2010. Т. 84. № 8. С. 1405-1416 (обзор).

[60] Kyzyma O. A., Korobov M. V., Avdeev M. V., Garamus V. M., Snegir S. V., Petrenko V. I., Aksenov V. L., Bulavin L. A. Chem. Phys. Lett. 2010. V. 493. P. 103-106.

[61] Kyrey T. O., Kyzyma O. A., Avdeev M. V., Tropin T. V., Korobov M. V., Aksenov V. L. Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures. 2012. V. 20. P. 341-344.

[62] Kyzyma O. A., Kyrey T. О., Avdeev M. V., Korobov M. V., Bulavin L. A., Aksenov V. L. Chem. Phys. Lett. 2013. V. 556. P. 178-181.

[63] Кульвелис, В. А. Трунов, В.Т. Лебедев, Д.Н. Орлова, Gy. Tor" ok" , М .Л. Гельфонд, Структура магнитоуправляемых наноразмерных носителей сенсибилизатора фотодитазина по данным малоуглового рассеяния нейтронов, Физика твердого тела, 2010, том 52, вып. 5, с.974-978.

[64] D.I. Svergun. J. Appl. Cryst. 25, 495 (1992).

[65] Д.И. Свергун, Л.А. Фейгин. Рентгеновское и нейтронное малоугловое рассеяние. Наука, М. (1986). С. 81.

[66] М.И. Шлиомис. УФН 112, 427 (1974).

[67] Eremin R., Kholmurodov Kh., Avdeev M., Petrenko V., Yasuoka K. Molecular Dynamics Simulations on trans-and cis-Decalins: The Effect of Partial Atomic Charges and Adjustment of "Real Densities" //International Journal of Chemistry. - 2012. - Т. 4. - №. 1. - С. 14-23.

[68] Еремин Р. А., Холмуродов Х. Т., Петренко В. И., Авдеев М. В. Расчет объемных свойств декалинов и жирных кислот в декалине по данным

молекулярно-динамического моделирования //Журнал физической химии. -2013. - Т. 87. - №. 5. - C. 759-756. (Eremin R. A., Kholmurodov Kh. T., Petrenko V. I., Avdeev M. V. Calculating the bulk properties of decalins and fatty acids in decalin according to data from molecular dynamics simulation //Russian Journal of Physical Chemistry A. - 2013. - Т. 87. - №. 5. - С. 745-751.)

[69] Eremin R. A., Kholmurodov Kh. T., Petrenko V. I., Rosta L., Avdeev M. V. Effect of the solute-solvent interface on small-angle neutron scattering from organic solutions of short alkyl chain molecules as revealed by molecular dynamics simulation //Journal of Applied Crystallography. - 2013. - Т. 46. - №. 2. - С. 372-378.

[70] Еремин Р. А., Холмуродов Х. Т., Петренко В. И., Авдеев М. В. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия растворителя с растворенным веществом в неполярных растворах олеиновой кислоты //Поверхность. Рентгеновские, синхротронные и нейтронные исследования. -2013. - №. 12. - С. 15-20. (Eremin R. A., Kholmurodov Kh. T., Petrenko V. I., Avdeev M. V. Solute-solvent interaction in nonpolar solutions of oleic acid as revealed by molecular dynamics simulation //Journal of Surface Investigation. X-ray, Synchrotron and Neutron Techniques. - 2013. - Т. 7. - №. 6. - С. 11281132.)

[71] Еремин Р. А., Холмуродов Х. Т., Петренко В. И., Rosta L., Авдеев М. В. Анализ малоуглового рассеяния нейтронов раствором стеариновой кислоты в бензоле с использованием молекулярно-динамического моделирования //Физика твердого тела. - 2014. - T. 56. - №. 1 - C. 86-89. (Eremin R. A., Kholmurodov Kh. T., Petrenko V. I., Rosta L., Avdeev M. V. Molecular dynamics simulation analysis of small-angle neutron scattering by a solution of stearic acid in benzene //Physics of the Solid State. - 2014. - Т. 56. - №. 1. - С. 81-85.)

[72] Eremin R. A., Kholmurodov Kh. T., Petrenko V. I., Rosta L., Avdeev M. V. Chapter 10. Molecular Dynamics Simulation for Small-Angle Neutron Scattering: Scattering Length Density Spatial Distributions for Mono-carboxylic Acids in d-Decalin - C. 139-154. Глава в Kholmurodov Kh. T. (Editor) Models in bioscience

and materials research: molecular dynamics and related techniques. New York: Nova Science Publishers, 2013. - 219 C.

[73] Kholmurodov, Kh.T. Molecular Simulation in Material and Biological Research; Nova Science Publishers Ltd.: New York, 2009. ISBN: 978-1-60741553-4, 155 p.

[74] Kholmurodov, Kh.T. Computational Materials and Biological Sciences; Nova Science Publishers Ltd.: New York, 2015. ISBN: 978-1-63482-541-2, 190 p.