ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ И РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО (GINKGO BILOBA L.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Буланкин, Денис Георгиевич

• Буланкин, Денис Георгиевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Буланкин, Денис Георгиевич

1. ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Историческая справка.

1.2. Ботаническое описание.

1.3. Промышленное возделывание.

1.4. Микроскопия листьев гинкго двулопастного.

1.5. Химический состав гинкго двулопастного.

1.6. Фармакологические свойства гинкго двулопастного и препаратов на его основе.

1.7. Применение препаратов гинкго двулопастного в медицине.

1.8. Перспективы создания новых препаратов на основе листьев гинкго двулопастного и разработка методов их стандартизации.

1.8.1. Современные подходы к технологии получения сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья.

Выводы к главе 1.

2. ГЛАВА

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Метод колоночной хроматографии.

2.2.2. Метод тонкослойной хроматографии.

2.2.3. Хроматография на бумаге.

2.2.4. Метод УФ-спектроскопии.

2.2.5. ^-ЯМР-спектроскопия.

2.2.6. Масс-спектрометрия.

2.2.7. Методы, использованные для установления строения и идентификации выделенных соединений.

2.2.8. Методы, использованные для получения лекарственных средств и определения числовых показателей сырья и препаратов гинкго.

2.2.9. Фармакологические исследования.

3. ГЛАВА

ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО.

3.1. Извлечение суммы биологически активных веществ из сырья «Листья гинкго двулопастного» и их хроматографическое разделение.

3.2. Физико-химическая характеристика выделенных соединений и их производных.

Выводы к главе 3.

4. ГЛАВА

РАЗРАБОТКА МЕТОДИК СТАНДАРТИЗАЦИИ СЫРЬЯ «ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО ЛИСТЬЯ».

4.1. Качественный анализ сырья гинкго двулопастного.

4.2. Количественный анализ сырья гинкго двулопастного.

Выводы к главе 4.

5. ГЛАВА

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ И СТАНДАРТИЗАЦИИ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО

ДВУЛОПАСТНОГО.

5.1. Качественный анализ препаратов на основе листьев гинкго двулопастного.

5.2. Количественное определение суммы флавоноидов в препаратах на основе гинкго двулопастного.

5.2.1. Методика количественного определения суммы флавоноидов в лекарственном средстве «Гинкго двулопастного экстракт сухой».

5.2.2. Методика количественного определения суммы флавоноидов в лекарственном средстве «Гинкго двулопастного настойка».

5.3. Обоснование способа получения препарата «Гинкго двулопастного настойка».

5.4. Обоснование способа получения препарата «Гинкго двулопастного экстракт сухой».

5.5. Обоснование целесообразности создания и использования лекарственных средств «Гинкго двулопастного настойка» и «Гинкго двулопастного экстракт сухой» в медицинской практике.

5.5.1. Исследования ноотропной активности.

5.5.2. Исследование психостимулирующей активности.

Выводы к главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ И РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО (GINKGO BILOBA L.)»

Актуальность темы. Ряд факторов, среди которых важнейшими являются напряженный ритм жизни, сопутствующие ему стрессовые ситуации, возможность приобретения лекарственных средств растительного происхождения без рецепта врача, постоянное увеличение количества больных с нарушениями мозгового кровообращения, стимулирует поиск новых эффективных лекарственных средств, способных восстанавливать или компенсировать нарушенные функции головного мозга. Своевременный прием средств данной группы не только повышает качество жизни, но и препятствует развитию соматической патологии, вызванной психогенными факторами. Препараты растительного происхождения занимают особую нишу в группе ноотропных средств. Известно, что растительные лекарственные средства (JIC) с ноотропным эффектом, действующие не менее эффективно, чем синтетические субстанции, при правильном их использовании, вызывают меньше побочных эффектов. Большинство растительных лекарственных препаратов (ЛП), продолжают поступать из-за рубежа. В основном это JIC, изготовленные на основе листьев гинкго двулопастного {Ginkgo biloba L., сем.

Гинкговых - Ginkgoacae).

Листья гинкго двулопастного входят в Европейскую и Британскую фармакопеи. На основе извлечений из листьев гинкго двулопастного t производятся такие препараты как танакан, билобил, мемоплант, гинкор форт, гинкор гель и др., разрешенные к применению в Российской Федерации. Препараты листьев гинкго широко применяются за рубежом, однако, что касается отечественных производителей - они ориентированы в настоящее время на производство БАДов (несколько десятков). Однако это не позволяет решить проблему лекарственного обеспечения населения. В связи с этим актуальна разработка отечественных препаратов — настойки и экстракта листьев гинкго двулопастного.

Созданию импортозамещающих ноотропных лекарственных препаратов препятствует такие факторы как недостаточная степень изученности химического состава листьев гинкго двулопастного, культивируемого в Российской Федерации. Кроме того, до сих пор не решены проблемы стандартизации. На данный момент в нашей стране отсутствуют какие-либо виды нормативной документации на сырье «Гинкго двулопастного листья». До сих пор не решены вопросы определения подлинности сырья и препаратов гинкго с помощью ТСХ и УФ-спектроскопии, хотя ранее проводились исследования по стандартизации сырья и препаратов гинкго. Однако в итоге они привели к использованию методики, описанной в американской фармакопее. При этом данная методика не является специфичной именно для гинкго билоба, поскольку при анализе принимаются во внимание только агликоны флавоноидов (кемпферол, кверцетин и изорамнетин), полученные кислотным гидролизом в среде хлористоводородной кислоты. Однако одним из диагностических флавоноидов листьев гинкго двулопастного является гинкгетин (диметилированное производное 8,3'-бисапигенина), который не обнаруживается в условиях предложенного ВЭЖХ-анализа. В нашем исследовании мы опирались на анализ нативных флавоноидов гинкго - как гликозидов (производные кемпферола, изорамнетина и др.), так и метилированных производных аментофлавона, или 8,3'-бисапигенина (гинкгетин, изогинкгетин), присущих именно этому виду сырья, что повышает достоверность и эффективность как качественного, так и количественного анализа.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является фармакогностическое исследование листьев гинкго двулопастного, культивируемого в РФ, по обоснованию и разработке унифицированных методик анализа сырья и препаратов на основе данного растения и созданию импортозамещающих ноотропных лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование химического состава групп биологически активных веществ (БАС), присутствующих в листьях гинкго двулопастного, культивируемого в РФ (терпеноиды, флавоноиды, дубильные вещества);

2. Сравнительное исследование флавоноидного состава листьев гинкго двулопастного и препаратов на основе сырья гинкго;

3. Разработка методик качественного анализа диагностических флавоноидов листьев гинкго двулопастного для оценки подлинности данного сырья и препаратов на его основе;

4. Разработка методики количественного определения флавоноидов (гинкгетина, изогинкгетина, никотифлорина, нарциссина, рутина) в листьях гинкго двулопастного;

5. Обоснование способа получения сухого экстракта из листьев гинкго двулопастного;

6. Обоснование способа получения настойки из листьев гинкго двулопастного;

7. Изучение показателей и норм качества сырья гинкго двулопастного листьев, экстракта сухого и настойки гинкго двулопастного;

8. Разработка и оформление проекта нормативной документации -ФСП на лекарственные препараты - «Гинкго двулопастного листьев экстракт сухой» и «Гинкго двулопастного листьев настойка».

Научная новизна. В результате изучения химического состава листьев гинкго двулопастного, культивируемого в Краснодарском крае, выделены и идентифицированы 5 индивидуальных соединений. Среди них доминирующие флавоноидные вещества, гинкгетин (диметилированное производное 8,3-бисапигенина), изогинкгетин, никотифлорин и нарциссин в РФ из данного растения выделены впервые и идентифицированы с использованием УФ-, 1Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Также для гинкго, культивируемого в Российской Федерации, в процессе исследования выделен и определен рутин.

Показана целесообразность проведения стандартизации сырья и препаратов листьев гинкго двулопастного по флавоноидам (ведущая группа БАС) и, в частности, по выявленным диагностическим соединениям -гинкгетину, изогинкгетину, никотифлорину, нарциссину и рутину.

Обнаружено, что гинкгетин является одним из доминирующих и специфичных для гинкго двулопастного флавоноидов и имеет диагностическое значение для стандартизации сырья и препаратов гинкго с точки зрения химического состава.

Разработаны подходы к стандартизации, заключающиеся в обнаружении диагностического доминирующего флавоноида - гинкгетина с использованием ТСХ-анализа, ГСО рутина и УФ-спектроскопии.

Выявлена нейротропная активность препаратов (танакан, билобил) на основе гинкго и обоснована необходимость коррекции дозирования их приема в течение суток.

Научно обоснована целесообразность создания лекарственных растительных препаратов «Гинкго двулопастного экстракт жидкий» и «Гинкго двулопастного настойка», обладающих нейротропной активностью, в том числе ноотропным действием.

Практическая значимость. На основе фитохимических исследований разработана методика качественного и количественного анализа сырья - гинкго двулопастного листьев. Разработана методика качественного и количественного анализа сухого экстракта гинкго и настойки гинкго. Методики качественного анализа основываются на определении гинкгетина и изогинкгетина по отношению к внешнему стандарту (ГСО рутина) методами тонкослойной хроматографии, хроматоспектрофотометрии. Разработанные методики количественного анализа ЛРС и JIC гинкго базируются на определении содержания суммы флавоноидов методом хроматоспектрофотометрии в пересчете на рутин.

Впервые разработаны:

- проект ФСП «Гинкго двулопастного листьев экстракт сухой»;

- проект ФСП «Гинкго двулопастного листьев настойка».

Результаты исследований используются в научных исследованиях и в учебном процессе на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии и кафедре химии фармацевтического факультета СамГМУ (акты внедрения от 22.04.2010 г.), в ГУЗ «Центр контроля качества лекарственных средств Самарской области», а также в ЗАО «Самаралектравы» (пос. Антоновка Самарской области).

Также по результатам исследований оформлено два рационализаторских предложения:

- удостоверение на рационализаторское предложение № 107 от 27.12.2010 «Способ качественного анализа лекарственного растительного сырья (листьев) и настойки гинкго двулопастного»;

- удостоверение на рационализаторское предложение № 108 от 27.12.2010 «Способ количественного анализа лекарственного растительного сырья (листьев) и настойки гинкго двулопастного».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Результаты изучения химического состава листьев гинкго двулопастного;

Разработка методики стандартизации листьев гинкго двулопастного;

Разработка методики стандартизации получаемого на основе листьев гинкго сухого экстракта;

Разработка методики стандартизации получаемого на основе листьев гинкго настойки;

Обоснование способа получения гинкго двулопастного листьев настойки;

Обоснование способа получения гинкго двулопастного листьев экстракта сухого. /

Связь задач исследования с планами научных работ. Диссертационная работа была выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета (№ Государственной регистрации 01200405620, 01200900658) и при поддержке проекта Федерального целевого проекта 02.740.11.0650 «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XIII конгрессе "Экология и здоровье человека" (Самара, 2008); на межвузовской конференции «Аспирантские чтения» (Самара, 2008; 2009; 2010); на VII Международном симпозиуме по фенольным соединениям (Москва, 2009); VII Международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы» (Минск, 2009); в рамках федеральной программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» (Самара, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 5 статей - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), характеристики объектов и методов исследования (глава 2), описания исследования химического состава сырья и препаратов (глава 3), описания хода разработки методик стандартизации сырья гинкго двулопастного (глава 4), исследования по разработке и стандартизации новых препаратов на основе гинкго билоба (глава 5), выводов к главам и общих выводов, списка литературы, включающего 188 источников, в том числе 70 иностранных, 5

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Буланкин, Денис Георгиевич

ВЫВОДЫ

1. В результате изучения химического состава листьев гинкго двулопастного, культивируемого в Российской Федерации, впервые выделены 5 индивидуальных веществ, относящихся к флавоноидным соединениям.

2. Выделенные вещества идентифицированы с помощью УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и результатов химических превращений (кислотный и ферментный гидролиз) как нарциссин, никотифлорин, рутин, изогинкгетин и гинкгетин.

3. Разработаны методики качественного ТСХ-анализа гинкго двулопастного, основанные на обнаружении доминирующих флавоноидов гинкгетина, никотифлорина, а также на определении параметров УФ-спектра.

4. Показана целесообразность проведения стандартизации сырья и препаратов гинкго билоба по содержанию суммы флавоноидов с использованием ГСО рутина, имеющего близкие спектральные характеристики с анализируемым веществом (количественное определение) и по содержанию доминирующих БАС гинкгетина и никотифлорина (качественные реакции).

5. Разработана методика количественного определения суммы флавоноидов в листьях гинкго двулопастного в пересчете на ГСО рутина с использованием дифференциальной спектрофотометрии. Ошибка единичного определения содержания суммы флавоноидов с доверительной вероятностью 95% составляет ±4,12%.

6. Содержание суммы флавоноидов в образцах, культивируемых в Краснодарском крае, находится пределах от 2,01% до 2,20%, что дало основание рекомендовать в качестве нижнего предела показатель «не менее 1,90%».

7. Разработаны методики качественного и количественного анализа препаратов «Гинкго двулопастного настойка» и «Гинкго двулопастного экстракт сухой» с использованием ТСХ и дифференциальной спектрофотометрии. Ошибка единичного определения содержания суммы флавоноидов в настойке и экстракте с помощью разработанных методик с доверительной вероятностью 95% составляет ±4,10% и ±4,38% соответственно. На методики получены рационализаторские предложения.

8. Впервые определено, что флавоноид гинкгетин, выделенный из листьев гинкго, обладает выраженной ноотропной активностью, и, следовательно, наряду с другими действующими веществами вносит вклад в фармакологический эффект препаратов на основе данного сырья.

9. Установлено, что новые лекарственные препараты «Гинкго двулопастного настойка» и «Гинкго двулопастного экстракт сухой» обладают выраженным ноотропным и психотонизирующим действием, что свидетельствует о перспективности применения данных препаратов в медицинской практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Буланкин, Денис Георгиевич, 2011 год

1. Авдеева, Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: Автореф. Дис. канд. фармац. наук / Е.В. Авдеева. — Москва, 1997. 23 с.

2. Антидепрессантная активность некоторых фитопрепаратов и фенилпропаноидов / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, В.Н. Ежков и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т. 40, № 11. - С. 33-38.

3. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П, Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. -Т. 54, № 4. - С.8-12.

4. Арзамасцев, А.П. Государственные стандартные образцы лекарственных , веществ (проект общей фармакопейной статьи) / А.П. Арзамасцев, В.Л.

5. Дорофеев, Н.П. Садчикова // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. МЗ РФ, 2000. - № 3. - С. 24-26.

6. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, В.Л. Багирова // Хим.-фарм. журн. 2000. - №5 - С. 47-49.

7. Арушанян, Э. Б. , Бейер Э. В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Экспериментальная и клиническая фармакология. — Т.71, №4. — 2008.-С. 57-63.

8. Ахрем, A.A. Тонкослойная хроматография / A.A. Ахрем, А.И. Кузнецова. М.: Наука. - 1964. - 153 с.

9. Багирова, В.Л. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. - 2001.- Т. 34, № 11. - С. 46-47.

10. Балашова, Т. С., Кубатиев А. А. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Терапевтический архив.— 1998.— Т. 70, № — С. 49-54.

11. И. Барабой, В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наукова думка, 1976. - 260 с.

12. Барабой, В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

13. Беленький, Б.Г. Тонкослойная хроматография. В кн.: Успехи хроматографии. К 100-летию со дня рождения М.С. Цвета. / Под ред. К.В. Чмутова и К.И. Сакодынского. М.: Наука. — 1972. с. 134-162.

14. Беликов, В.В. Применение ВЭЖХ в анализе флавоноидных препаратов / В.В. Беликов // Проблемы стандартизации и контороля качества лекарственных средств: Мат. докл. всесоюз. конф., 18-21 декабря 1991. -М„ 1991.-Т. 2, ч. 1 С. 14-16.

15. Беликов, В.В. Реакции комплексообразования в анализе флавоноидов / В.В. Беликов, Т.В. Точкова // Фенольные соединения и их физиологические свойства. Алма-Ата, 1973.-С. 168-172.

16. Беляков, К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. — М., 2004. 186 с.

17. Биологически активные вещества растительного происхождения / Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А. и др.: в трех томах. — М.:Наука, 2001.

18. Биофлавоноид кверцетин высокоэффективный антиоксидант / Савченко Л.В., Мусатова З.И., Высоцкий И.Ю., Сафонов Ю.П.: Деп. в УкрННИНТН 0608.90. № 1248 - Ук. 90.

19. Блажей, А. Фенольные соединения растительного происхождения: Пер. со словацк. -М.: Мир, 1977. 236 с.

20. Васильев, В.П. Аналитическая химия. В 2-х ч. Ч II. Физико-химические методы анализа. Учеб. для химико-технол. спец. вузов. / В.П. Васильев. -М.: Высш. шк. 1989. 384 с.

21. Воронина, Т.А. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. -М., 2000. С. 122-136.

22. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Под ред. Сироткиной Е.Е. — Томск.: Изд. Томского унивесит., 1987. 184 с.

23. Гаврилова, С. И: Опыт клинического применения танакана при лечении синдрома мягкого когнитивного снижения / С. И. Гаврилова, Я. Б. Федорова, И. Ф. Рощина, И. В. Колыхалов // Журнал неврологии и психиатрии. № 10. - 2006. - С. 42-46.

24. Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, А.Н. Яценко-Хмелевский. М.: Высшая школа, 1983. - 400 с.

25. Геккелер, К. Аналитические и препаративные лабораторные методы / К. Геккелер, X. Экштайн. М.: Химия, 1994. - 409 с.

26. Георгиевский, В.П. Применение хроматографии в тонком слое для идентификации и количественного определения биологически активных веществ растительного происхождения. М.: Наука, 1978. — 68 с.

27. Георгиевский, В.П. 50 лет тонкослойной хроматографии / В.П. Георгиевский, Ю.В. Шостенко // Фармация. 1989. - Т. 38, № 3. - С. 8687.

28. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук -Новосибирск: Наука, Сиб. отд. 1990. - 330 с.

29. Головкин, Б.Н. О чем говорят названия растений / Б.Н. Головкин. М.: Колос. - 1992.-192 с.

30. Государственная фармакопея Российской Федерации. 12 изд. — М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. -4.1.-704 с.

31. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание. — М.: Медицина.- 1986.- 1078 с.

32. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа / МЗ СССР.- 11 изд. М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. - 336 с.

33. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11 изд. — М.: Медицина, 1990.-Вып. 2.-398 с.

34. Государственный реестр лекарственных средств. Т. 1. Официальное издание. - М.: ООО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2008. - 1398 с.

35. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений. Учеб. пособие для фарм. вузов / Н.И. Гринкевич, И.А. Баландина, В.А. Ермакова и др. М.: Высшая школа, 1983. - 176 с.

36. Громова, O.A. Препараты гингко билоба в зеркале экспериментальной и клинической фармакологии / O.A. Громова, И.Ю. Торшин // Фарматека. -№15. -2008. -С. 50-54.

37. Дамулин, И. В. Танакан при дисциркуляторной энцефалопатии / И. В. Дамулин, В. В. Захаров, М. Н. Елкин, Н. Н. Яхно // Клинич. геронтология.— 1996.— № 4.— С. 51-56.

38. Гутник A.B. Гинкго двулопастный в Дальневосточном Ботаническом саду // Бюлл. ГБСД969, № 69. С. 106.

39. Дзяк JI. А., Голик В. А. Эффективность лечения ишемии мозга, обусловленной изменениями в магистральных артериях головы, с использованием препарата «Танакан» (EGb 761) // Лжарська справа.— 1998.—№6.—С. 125-127.

40. Долгова, A.A. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии / A.A. Долгова, Е.Я. Ладыгина. -М.: Медицина. 1977. - С. 215.

41. Дюкова В.В., Белова О.И. К вопросу об экстракции растительного сырья с подогревом// Сб. научн. тр. ВНИИФ, 1979.-т. 17.-С. 163-169.

42. Жидкостная колоночная хроматография / Под ред. 3. Дейла, К. Мацека, Я. Янака (пер. с англ.). М.: Мир. - 1978. - 428 с.

43. Зайцев, В.М., Прикладная медицинская статистика / Лифляндский В.Г., Маринкин В .И. С.-Пб. Фолиант. - 2003. - 432 с.

44. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды перспективные биологически активные вещества лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.П. Бойко, В.К. Колхир // Хим. - фармац. журн. - 1995. - Т. 29, № 4. - С. 47-50.

45. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды в стандартизации лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // III Международная конференция "Экологическая патология и ее фармакокоррекция": Тез. докл. Чита, 1991. - Ч. II. - С. 23.

46. Запрометов М.Н. Основы биохимии природных соединений. — М., 1974. 214 с.

47. Захаров В. В. Применение танакана в нейрогериатрической практике // Неврологический журнал. -1997. № 5.'- С. 42-49.

48. Каухова, И.Е. Новая методика получения растительных препаратов // Фармация. 2006. - № 1. - С. 37-39.

49. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах. / Пер. с англ. Под ред. д.х.н., проф. В.Г. Березкина. М.: Мир. -1981. - 1139 с.

50. Клиническая фармакология / Лоуренс Д.Р., Беннетт П.А., Браун М.Дж. и др.: Пер. с англ. М.: Медицина, 2002. - 669 с.

51. Козак, С. С., Дубченко О. Ю., Лагутш А. Ю. Досвщ використання танакану у дггей з вегетативними дисфункщями // Пед1атр1я, акушерство та гшекол.— 1999.— № 4.— С. 86.

52. Колесникова, В.Г., Марченко В.А., Сыровежко Н.В. Лекарственные растения: мифы и реальность / В.Г. Колесникова, В.А. Марченко, Н.В. Сыровежко С.-Пб.: СПХФА, 1998.-261 с.

53. Кузнецова, С. М., Глазовская И. И., Кузнецов В. В. Влияние танакана на функциональное состояние центральной нервной системы у больных с остаточными явлениями инсульта // Лжарська справа.— 1997.— № 6.— С. 132-134.

54. Куркин В.А. Актуальные аспекты создания новых нейротропных фитопрепаратов // Медицинский альманах. / Куркин В.А. Правдивцева O.E., Зимина Л.Н., Дубищев A.B., Буланкин Д.Г., Корчагина Д.В. № 1. -2009. - С. 46-49.

55. Куркин В.А. Ноотропная активность некоторых фитопрепаратов и фенилпропаноидов // Растительные ресурсы / Куркин В.А., Дубищев A.B., Ежков В.Н., Титова И.Н., Авдеева Е.В., Браславский В.Б., Куркина A.B., Сатдарова Ф.Ш. Т. 43, №> 2. - 2007. - С. 76-88.

56. Куркин В.А. Современные аспекты химической классификации биологически активных соединений лекарственных растений / В.А. Куркин // Фармация. 2002. - Т. 51, № 2. - С. 8-16.

57. Куркин В.А. Фармакогнозия. Учебник для студентов фармацевтических вузов (факультетов). 2-е изд., перераб. и доп. - Самара: ООО «Офорт», ГОУ ВПО «СамГМУ». - 2007. - С.794-799.

58. Курс органической химии / П. Каррер; Пер с немец. В.Э. Вассерберга, Э.М. Левиной, Л.Д. Родионовой; Под ред. М.Н. Колосова. С-Пб.: Гос. Научно-техническое издат. хим. Литературы, 1962. — 1216 с.

59. Лавренов, В.К., Лавренова, Г.В. Энциклопедия лекарственных растений народной медицины / В.К. Лавренов, Г.В. Лавренова — С.-Пб.:I

60. Издательский дом «Нева». 2003. - 272 с.

61. Лекарственные растения государственной фармакопеи 1 и 2 том / Под ред. Самылиной И.А., Северцева В.А. М. Анми. 1999, 2003.

62. Лекарственные растения: Справочное пособие / Н.И. Гринкевич, И.А. Баландина, В.А. Ермакова и др.; Под ред. Н.И. Гринкевич. М.: Высш. Шк. - 1991.-С. 324-325.

63. Лечение растениями: основы фитотерапии: Учеб. пособие / В.М. Баева -М.: ООО «Издательство Астрель». 2004. - 202 с.

64. Любимов, Б.И. Опыт оценки безопасности фармакологических средств в России (1991-1996) //• Проблемы и перспективы: Тез. докл. Всероссийского научного симпозиума. С.-Пб. 1997. - С. 299-300.

65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ.пособие. В.2 т. Т.2. — 14 изд., перераб., исправ. и доп. -М.: Новая волна. 2000. - 608 с.

66. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения. М.: Медицина. 1983. - 384 с.

67. Муравьева Д.А. Фармакогнозия: Учебник / Д.А. Муравьева. М.: Медицина, 1991. - С. 512-513.

68. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия: учеб. / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2002. - 656 с.

69. Назаренко М.Е. Эффективность стандартного экстракта Гинкго билоба (билобила) при острой почечной недостаточности в эксперименте. // Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. Курск 2004. - 128 с.

70. Настойки, экстракты эликсиры и их стандартизация / Под. Ред. проф. B.JI. Багировой, проф. В.А.Северцева. СПб.: СпецЛит, 2001. - 223 с.

71. Обзор физико-химических методов стандартизации настоек, эликсиров в ведущих странах Европы и Америки П.Г., Багирова B.JL, Сокольская Т.А., и др. // Фармация. 2002. - С. 40-42.

72. Онбыш Т.Е. , Макарова JI.M. , Погорелый В.Е. Механизмы реализации фармакологической активности экстракта гинкго билоба // Современные наукоемкие технологии. №5. - 2005. - С. 22-25.

73. Орлов, В.И. Жидкостная хроматография: теоретические основы / В.И. Орлов, A.A. Аратсков. Дзержинск, 1997. - 82 с.

74. ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств». Основные положения 91500.05.001 -00 (ОСТ).

75. Пастушенков, JI.B., Лесиовская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии / Л.В. Пастушенков, Е.Е Лесиовская // Ч. I, II. - С.-Пб.: СПХФИ, 1995.

76. Патент РФ №2121358, приор на изобретение «Лекарственные формы для лечения гнойных ран и способ лечения гнойных ран /C.B. Первушкин, А.А.Сохина, М.О. Тархова, В.А. Куркин, Е.А. Столяров // приор, от 30.07.964 зарег. 10.11.98, бюл. №31.

77. Петрини О., Сколи Э. Комбинация женьшеня и гинкго для улучшения когнитивных навыков. // Новости науки и техники. Серия: Медицина. Психиатрия. № 9. - 2006. - С. 251.

78. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. — М.: Медицина, 1976. 203 с.

79. Правила сбора и сушки лекарственных растений / под ред. А.И Шретера. М.: Медицина, 1985. - 328 с.

80. Преображенская И. С. Ноотропные препараты в гериатрической практике // Русский медицинский журнал. -Т. 12, № 5. 2004. - С. 256561.

81. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтическойпродукции: сб. науч. тр. / под ред. E.H. Вергейчика, H.H. Каревой //

82. Пятигорская ГФА, С.-Пб. ГХФА. Пятигорск, 20Q7. - С. 207-208.

83. Растения для нас: Справочное издание / Под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф.

84. Блиновой. С.-Пб.: Учебная книга, 1996. — 654 с.

85. Регистр лекарственных средств России / под ред. Г.Л. Вышковского. -М.: РЛС-2007, 2006. 1312 с.

86. Рудый Р. Гинкго 1— целебный реликт // Провизор.— 1997.— № 22.— С. 50-51.

87. Самылина В. А. Основы палеонтологии. Голосеменные и покрытосеменные. Медицина. - Москва. - 1963. - 392 с.

88. Самылина И.А., Сорокина A.A. Лекарственные растения тропиков и субтропиков. М.: Мир бизнеса, 1998. - 104 с. /

89. Самылина, И.А. Основные направления исследований лекарственных растений на современном этапе / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Научные труды. Т. XXXIV. М., 1995. - С. 3-6. ^

90. Самылина, И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация / И.А. Самылина, И.А. Баландина // Фармация. — 2004. №2. - С. 39-41.

91. Соколов, С.Я. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенилпропаноидов / С.Я. Соколов, В.П. Бойко, В.А. Куркин // Хим. фармац. журнал. - 1990. - Т. 24, № 10. - <3^66-68.

92. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: Рук. для врачей. / С.Я. Соколов. М.: Медицинское информационное агенство, 2000. - С. 224228.

93. Справочник лечебных средств и терапевтических методов = The prevention how — to dictionary of healing remedies and techniques: Более 350 различ. методов лечения: Пер. с англ. М.: Рипол классик,2001. - 472 е.: ил.

94. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным^растениям (фитотерапия): Справ. / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. -М.: Медицина, 1988. 463 с.

95. Сухие экстракты из лекарственного растительного сырья / Степанова

96. Юб.Фармакогнозия. Атлас. Учеб. пособие для студентов фармацевт, ин-тов и фармацевт, фак-тов мед. ин-тов / Е.Я. Ладыгина, Н.И. Гринкевич, И.А.

97. Самылина и др.; Под ред. Н.И. Гринкевич., Е.Я. Ладыгиной. — М.: Медицина, 1989. — 511 е.: ил. (Учеб. лит. для студентов мед. ин-тов Фармацевт, фак-т).

98. Фармакология: Учеб. / Д.А. Харкевич 9-е изд., перераб., доп. и испр. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 736 е.: ил.

99. Фармакопея США, USP 29. Национальный формуляр, NF 24. — в 2 т.: (пер. с англ.). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - ТЛ. - 1720 с.

100. Фенилпропаноиды лекарственных растений^/ В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева, В.Н. Ежков. Самара: Офорт; СамГМУ, 2005. -128 с. у.

101. ПО.Фитотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В.Г.

102. Кукеса-М.,1999. 125 с. Ш.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: Медицина, 2007. -832 с.

103. Химический анализ лекарственных растений / Под ред. Н.И.Гринкевич. — М.: Высшая школа, 1983. — 278 с.

104. Хржановский, В.Г. Практикум по курсу общей ботаники: Учеб. пособие / В.Г. Хржановский, С.Ф. Пономаренко. М.: Высш. школа, 1979. - 422 с.

105. Хроматография в тонких слоях / Под ред. Э. Шталя. М.: Мир, 1965. -508 с.115.1Наршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. — М.: Мир, 1980.-Т.1,2. ^

106. Юрьев, Д.В. Анализ флавонолгликозидов в препаратах и Б АД на основе гинкго билоба / Д.В. Юрьев, К.И. Эллер, А.П. Арзамасцев // Фармация. -2003.-Т. 51.- №2.-С. 7. V

107. Allard, М. Traitement des troubles du vieillissernent par extrait de Ginkgo biloba: De la pharmacologic a la clinique // Presse Med.— 1986.— Vol. 15, No. 31.— P. 1540-1545. ^

108. Arnould, T. Effect of Ginkor Fort on hypoxia-induced neutrophil adherence to human saphenous vein endothelium / T. Arnould, C. Michiels, D. Janssens, N. Berna, J. Remacle // J. Cardiovasc. Pharmacol.— 1998.— Vol. 31, No. 3.— P. 456-463.

109. Attella, M. J. Ginkgo biloba extract facilitates recoveiVfrom penetrating brain injury in adult male rats / M. Attella J., S. W. Hoffman, M. J. Stasio, D. G. Stein // Exp. Neurol.— 1989.— Vol. 105, No. 1.— P. 62-71.

110. Atzori, C. Activity of bilobalide, a sesquiterpene from Ginkgo biloba, on Pneumocystis carinii / C. Atzori, A. Bruno, G. Chichino, E. Bombardelli, M. Scaglia, M. Ghione // Antimicrob. Agents Chemother.— 1993.— Vol. 37, No. 7.—P. 1492-1496. /'

111. Augent, M. Effect of Ginkgo biloba extract on\rabbit isolated blood vessels / M. Augent, P. Braquet // Cerebral ischemia / A. Bes etc.,-Amsterdam, 1984.— P. 347-254. :

112. Augent, M. Bases phatmacologiques de l'impact vasculaire de l'extrait de Ginkgo biloba / M. Augent, F. Clostre // Presse Med.— Vol. 31, No. 15, P. 1524-1528.

113. Auguet, M. Effects of Ginkgo biloba on arterial smooth muscle responses to vasoactive stimuli / M. Auguet, F. V. DeFeudis, F. Clostre // Gen. Pharmacol.—1982.—Vol. 13, No. 2.—P. 169/171.

114. Auguet, M. Effects of an extract of Ginkgo biloba on rabbit isolated aorta / M. Auguet, F. V. DeFeudis, F. Clostre, R. Deghenghi // Gen. Pharmacol.— 1982.— Vol. 13, No. 3.— P. 225-230.

115. Auguet, M. Bases pharmacologiques de l'impact vasculaire de l'extrait de Ginkgo biloba: Review / M. Auguet, S. Delaflotte, A. Hellegouarch, F. Clostre //Presse Med.— 1986/-Vol. 15, No. 31.—P. 1524-1528.

116. Bauer, U. L'extrait de Ginkgo biloba dans le traitement de Parteriopathie des membres inférieurs: Etude sur 65 semaines // Presse Med.— 1986.— Vol. 15, No. 31.—P. 1546-1549. ^

117. Bikram, S. etc. Biology and chemistry of Ginkgo biloba // Fitoterapia, No. 79, 2008.-P. 401-418

118. Blume, J. Placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761 beixaustrainierten Patienten mit Claudicatio intermittens / J. Blume, M. Kieser, U. Hölscher // Vasa.— 1996.—

119. Bourgain, R. H. Effect of ginkgolide PAF-acether antagonists on arterial thrombosis / R. H. Bourgain, R. Andries, P. Braquet // Adv. Prostaglandin, Thromboxane, Leukotriene Res.— Vol. 17B.— P. 815-817.

120. Brailowsky, S. Motor function in young and aged hemiplegic rats: effects of a Ginkgo biloba extract / S. Brailowsky, T. Monliel // Neurobiol. Aging.— 1997.—Vol. 18, No. 2.—P. 219-227.

121. Braquet, P. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents: Review / P, Braquet, D. Hosford // J. Ethnopharmacol.— 1991.—Vol. 32, No. 1-3.—pN<35-139.

122. British Pharmacopoeia 2007 Incorporating the Requirements of the 5 Edition of the European Pharmacopoeia 1997 as amended by Supplement 2007. — System Simulation Ltd., 2007. 1680 p.

123. Bruel, A. Effects of Ginkgo biloba extract on glucose transport and glycogen synthesis of cultured smooth mucsle cells from pis aorta / A. Bruel, J. Gardette, E. Berrou, M. T. Droy-Lefaix, J. Picard // Pharmacol Res.— 1989.— Vol. 21.—P. 414-421.

124. Vol. 25, No. 3.—P. 265-274.

125. Bruno, C. Regeneration of motor nerves in bilobalide-treated rats / C. Bruno, R. Cuppini, S. Sartini, T. Cecchini, P. Ambrogini, È. Bombardelli // Planta Med.— 1993.-Vol. 59,No.4.— P. 302-307.

126. Chen, X. Extracts of Ginkgo biloba and ginsenosides exert cerebral vasorelaxation via a nitric oxide pathway / X. Chen, S. Salwinski, T. J. Lee // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.— 1997.—Vol. 24, No. 12.—P. 958-959.

127. Chun, Shi. Protective effects of Ginkgo biloba extract (EGb761) and its constituents quercetin and ginkgolide B against amyloid peptide-induced toxicity in SH-SY5Y cells // Chemico-Biological Interactions. — Guangdong, China.-2008.-40 p.

128. Clostre, F. De l'organisme aux membranes cellulaires: les différents niveaux d'actions pharmacologiques de l'extrait de Ginkgo biloba: Review // Presse

129. Med.— 1986.—Voll5, No. 31.— P. 1529-153,8.

130. Cohen, A. J. Ginkgo biloba for antidepressant-mduced sexual dysfunction / A. J. Cohen, B. Bartlik // J. Sex Marital Therapy.^1998,— Vol. 24, No. 2.— P. 139-143. ^

131. Dana, K. Präkonditionierung der Rattenleber durch Ginkgo Biloba Extrakt (Egb 761) vor warmer Ischämie und Reperfusion // dissertation zur Erlangung des Grades einer doktorin der Veterinärmedizin. Hannover. - 2005. - 106 p.

132. Dean, P. D. G. Ed Affinity Chromalography i. / P.D.G. Dean, W.S. Johnson, F.A. Middle // A Practical Approach IRL Press. Oxford, England 1985.-215 p. \

133. Defeudis, F.V. Bilobalide and neuroprotection // Pharmacological Research. -T. 46, No. 6. 2002. - C. 565-568. \

134. Delaflotte, S. Endothelium-dependent relaxations of rabbit isolated aorta produced by carbachol and by Ginkgo biloba extract / S. Delaflotte, M.

135. Auguet, F. V. DeFeudis, J. Baranes, F. Clostre, K. Drieu, P. Braquet // Biomed. Biochim. Acta.— 1984/-Vol. 43, No. 8-9.—P. S212-S216.

136. Diwok, M. Superoxiddismutasen aktivitet von Ginkgo-biloba-Extrakt / M. Diwok, B. Kuklinski, B. Ernst // Ztschr. Ges. Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete.— 1992.—Bd. 47, No. 7.— S. 308-311.

137. Doly, M. Effet de l'extrait de Ginkgo biloba sur 1'electrophysiologic de la retine isolee de rat diabetique / M. Doly, M. T. Droy-Lefaix, B. Bonhomme, P. Braquet // Presse Med.— 1986.—Vol. 15, No. 31.—P. 1480-1483.

138. Droy-Lefaix, M. T. Antioxidant effect of a Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the retina / M. T. Droy-Lefaix, J. Cluzel, J. M. Menerath, B. Bonhomme, M. Doly // Int. J. Tissue React.— 1995.— Vol. 17, No. 3.— P. 93-100.

139. Duke, M. V. Purification and characterization of an iron-containing superoxide dismutase from a eucaryote, Ginkgo biloba / M. V. Duke, M. L. Salin // Arch. Biochem. Biophys.— 1985.— Vol. 243, No. 1-P. 305-314.

140. Eng Shi Ong. Extraction methods and chemical standardization of botanicals and herbal preparations // Journal of Chromatography B, No. 812. 2004. - P. 23-33.

141. European Pharmacopoeia, Technical Guide for the Elaboration of Monografs, 3rd ed., Strasbourg: Council of Europe. 1999.

142. European Pharmacopoeia. 2004. - Vol. 6. - No. 20.4.

143. Forgacs, E. Molecular Bases of Chromalographic Separation. SpringerVerlag, Heidelberg, Germany. - 1997. - 288 p.

144. Hanrahan, J. R. Semisynthetic Preparation of Amentoflavone: A Negative Modulator at GABAA Receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13.-P. 2281-2284.

145. Hori, T. In., editors. Ginkgo biloba — a global treasure. From biology to medicine. Tokyo: Springer, 1997. - 237 p.

146. Choi, J.G. Antibacterial activity of hydroxyalkenyl salicylic acids from sarcotesta of Ginkgo biloba against vancomycin-resistant Enterococcus // FitoterapiaNo. 80. -2009. P. 18-20.

147. Hanrahan, J. R. etc. Semisynthetic Preparation of Amentoflavone: A Negative Modulator at GABAa Receptors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, No. 13, 2003. P. 2281-2284.

148. Kenneth, R. C NMR studies of some naturally occurring amentoflavone and hinokiflavone biflavonoids // Phytochemistry. Vol. 26, No. 12, 1987. — P. 3335-3337.

149. Kleijnen, J. Ginkgo biloba / J. Kleijnen, P. Knipschild // Lancet. 1992. - V. 340, No. 7. - P. 1136.

150. Kressmann, S. Pharmaceutical quality of different Ginkgo biloba brands / S. Kressmann, W. Muller, H. Blumell // Journal of Pharmacy and Pharmacology. No.5. — 2002. -P.5.

151. Kurkin, V.A. Phenylpropanoids from Medicinal Plants: Distribution, Classification, Structural Analysis, and Biological Activity // Chemistry of Natural Compounds. T. 39, No. 2. - 2003. - P. 123.

152. Wang, L. Direct analysis of alkylphenols in Ginkgo biloba leaves by thermochemolysis-gas chromatography/mass spectrometry in the presence of tetramethylammonium hydroxide // Journal of Analytical and Applied PyrolysisNo. 85.-2009.-P. 66-71.

153. Yamaguchi, L. F. Biflavonoids from Brazilian pine Araucaria angustifolia as potentials protective agents against DNA damage and lipoperoxidation // Phytochemistry No. 66/. 2005. - P. 2238-2247.

154. Mahadevan, S. Multifaceted therapeutic benefits of Ginkgo biloba L.: chemistry, efficacy, safety, and uses // Journal of food science—vol. 73, No. 1, 2008.-P. 14-19.

155. Ritu, T. Effects of Egb 761 on bone mineral density, bone microstructure, and osteoblast function: Possible roles of quercetin and kaempferol // Molecular and Cellular Endocrinology No. 302. 2009. - 86-91 p.

156. Sarah, E. etc. Differential cognitive effects of Ginkgo biloba after acute and chronic treatment in healthy young volunteers // Psychopharmacology No. 179, 2005.-P. 437^446.

157. Sasakia, K. Chemistry and biological activities of Ginkgo biloba. -Hokkaido, 2007. 177 p.

158. Shahid, M. Isolation of ginkgolides A, B, C, J and bilobalide from G. biloba extracts / M. Shahid, N. Koji // Phytochemistry No. 65. 2004. - P. 28972902.

159. Teris, A. van Beeka. Chemical analysis and quality control of Ginkgo biloba leaves, extracts, and phytopharmaceuticals // Journal of Chromatography A, No. 1216. -2009. P. 2002-2032.

160. Touchslone, J.C. Practice of Thin Layer Chromatography, 3rd Ed. John Wiley & Sons, New York. U.S.A. - 1992-416 p.

161. United States Pharmacopeia. — 31-th Ed. — Rockville: United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2008. —2105 p.

162. Yi-Zeng, L. Quality control of herbal medicines // Journal of Chromatography B, No. 812. 2004. - P. 53-70.

163. Zakharov, Y.V. The efficacy of treatment with tanakan (EGb 761) in relation to cognitive impairment in patients with cerebrovascular disease // European Neuropsychopharmacology. 2005. - P.228-229.