Исследование новых биомаркеров возникновения рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием больным ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Бязрова, Светлана Вячеславовна

• Бязрова, Светлана Вячеславовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бязрова, Светлана Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ЧРЕЗКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА. ОБОСНОВАНИЕ УЧАСТИЯ РАСТВОРИМОГО РЕЦЕПТОРА К КПГ, ТРОМБОЦИТОВ, НЕСУЩИХ НА СВОЕЙ ПОВЕРХНОСТИ ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ АНТИГЕН И ГАЛЕКТИНА-3 В ВОЗНИКНОВЕНИИ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

1.1. Клеточные механизмы возникновения рестеноза после стентирования артерий

1.2. Избыточное образование КПГ и риск возникновения рестеноза у больных сахарным диабетом

1.3. Участие рецепторов к КПГ в возникновении рестеноза у больных сахарным диабетом

1.4. Растворимый рецептор к конечным продуктам гликирования и возникновение рестеноза

1.5. Роль тромбоцитов в гемостазе, воспалении и восстановлении тканей

1.6. Гиперпродукция микрочастиц лейкоцитарного происхождения, как один из возможных биомаркеров и факторов риска возникновения рестеноза

1.7. Галектин-3 и возникновение рестеноза

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

2.1. Протокол исследования

2.2. Анализ уровня циркулирующих в крови СБ 45+ тромбоцитов методом проточной цитофлуориметрии

2.3. Определение уровня растворимого рецептора к конечным продуктам гликирования и галектина-3 в крови иммуноферментным методом

2.4. Определение биохимических, клинических и иммунологических показателей крови

2.5. Протокол коронарной ангиографии

2.6. Протокол коронарного стентирования

2.7. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ ИМПЛАНТАЦИИ СТЕНТОВ, ПОКРЫТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВОМ БОЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

3.1. Уровень растворимого рецептора к конечным продуктам гликирования в крови больных сахарным диабетом 2 типа с рестенозом после имплантации в коронарные артерии стентов с лекарственным веществом

3.2. Уровень циркулирующих CD45+ тромбоцитов и возникновение рестеноза после имплантации в коронарные артерии стентов, покрытых лекарственным препаратом, больным сахарным диабетом 2 типа

3.3. Уровень галектина-3 в крови больных сахарным диабетом 2 типа с рестенозом после имплантации стентов с лекарственным покрытием

3.4. Логистический регрессионный анализ факторов риска возникновения рестеноза у больных сахарным диабетом 2 типа после стентирования коронарных артерий с помощью стентов с лекарственным покрытием

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

ГЛП гиперлипидемия

ГМК гладкомышечные клетки

ИБС ишемическая болезнь сердца

КАГ коронароангиография

КПГ конечные продукты гликирования

ЛВП липопротеиды высокой плотности

ЛНП липопротеиды низкой плотности

МКА магистральная коронарная артерия

ОА огибающая артерия

ПКА правая коронарная артерия

ПНА передняя нисходящая артерия

ТГ триглицериды

ФК функциональный класс

ХС холестерин

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиограмма

НвА1с гликированный гемоглобин

тРНК матричная рибонуклеиновая кислота

Мас-1 интегрин альфа М бета

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование новых биомаркеров возникновения рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием больным ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа»

ВВЕДЕНИЕ

Связь между наличием сахарного диабета и возникновением рестеноза является общепризнанной. Сахарный диабет является наиболее значимым клиническим фактором риска развития рестеноза у больных, подвергшихся коронарной ангиопластике. Несмотря на большое число работ, направленных на установление причин существования подобной связи, они до настоящего времени остаются невыясненными.

Наличие хронической гипергликемии, характерной для сахарного диабета, приводит к повышенному образованию и накоплению в организме конечных продуктов гликирования (КПГ). Их обнаруживают в циркулирующей крови и различных тканях, в том числе в стенках артерий [1]. В процессе образования КПГ происходит изменение структуры белков, приводящее к нарушению их функции. В том числе, изменение структуры коллагена может нарушать восстановление сосудистой стенки после ее повреждения у больных сахарным диабетом [2]. Изменения структуры белков носят необратимый характер и не уменьшаются при коррекции гипергликемии у больных сахарным диабетом. Наряду с этим, появилось множество свидетельств тому, что взаимодействие КПГ с рецепторами к КПГ на поверхности клеточных мембран может приводить к нарушению функции клеток и способствовать возникновению разнообразных патологических процессов, включая рестеноз [3, 4, 5].

Существует несколько изоформ рецептора к КПГ, которые могут быть продуктами альтернативного сплайсинга матричной рибонуклеиновой кислоты (mРНК), кодирующей синтез полноценных рецепторов к КПГ, а также получаться в результате протеолитического отщепления экстраклеточной части рецепторов к КПГ под действием ADAM-протеаз - семейства белковых пептидаз, отщепляющих внеклеточный фрагмент мембранных белков [6, 7, 8-10]. Одна из изоформ рецептора к КПГ (esRAGE), образующаяся в результате альтернативного сплайсинга, а также другая изоформа этого рецептора (cRAGE), образующаяся в

результате протеолитического отщепления экстраклеточной части рецепторов к КПГ, являются растворимыми изоформами и обозначаются термином растворимый рецептор к КПГ (sRAGE). Растворимый рецептор к КПГ может выступать в качестве рецептора-ловушки для лигандов к рецептору к КПГ, тем самым блокируя взаимодействие лигандов с рецепторами к КПГ. Результатом этого блокирования является предотвращение нежелательных последствий взаимодействия лигандов с рецепторами к КПГ, в том числе, возникновения рестеноза [3, 4, 5]. Результаты ряда исследований позволили предложить определение уровня растворимого рецептора к КПГ для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе, возникновения рестеноза после стентирования коронарных артерий [11]. Однако прогностическая значимость уровня растворимого рецептора к КПГ в отношении развития рестеноза после коронарной ангиопластики с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа не определена.

Микрочастицы - лишенные ядра и состоящие из фосфолипидов везикулы диаметром от 0,1 до 1 мкм, образующиеся из цитоплазматических мембран различных клеток, включая эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты и эритроциты [12]. Каждый тип клеток способен синтезировать специфические белки, набор которых ограничен. Обнаружение этих белков в составе микрочастиц позволяет определить источник их происхождения. Источником происхождения лейкоцитарных микрочастиц может явиться любой тип лейкоцитов. Одной из причин гиперпродукции лейкоцитарных микрочастиц является наличие воспалительной реакции [13], играющей ключевую роль в возникновении рестеноза после стентирования коронарных артерий. Гиперпродукцию лейкоцитарных микрочастиц обнаруживают при сахарном диабете [14, 15].

Попадая во внеклеточное пространство, лейкоцитарные микрочастицы могут взаимодействовать с другими клетками крови, в том числе, посредством слияния с их клеточными мембранами [13]. Подобное слияние приводит к

изменению функции «клеток-реципиентов». В частности, это может быть обусловлено тем, что фрагменты клеточных мембран, из которых состоят микрочастицы, могут иметь рецепторы, присущие «клеткам-донорам». Слияние микрочастиц с мембранами «клеток-реципиентов» будет сопровождаться появлением этих рецепторов на поверхности «клеток-реципиентов» и, как следствие этому, появлению у них новых свойств [ 16]. Взаимодействие тромбоцитов с микрочастицами лейкоцитарного происхождения может приводить к образованию тромбоцитов, несущих на своей поверхности лейкоцитарный антиген - CD45+ тромбоцитов. Подобные тромбоциты были обнаружены ранее в крови больных с острым инфарктом миокарда [17]. Исследований по оценке связи между уровнем в крови CD45+ тромбоцитов и возникновением рестеноза у больных, подвергшихся стентированию коронарных артерий, ранее не проводилось.

Галектин-3 - один из пятнадцати белков семейства галектинов, характеризующихся способностью связываться с бета-галактозидами и наличием сходства в строении распознающих углеводы доменов [18]. Галектины обнаруживают внутри клеток, где они принимают участие в сигнальной трансдукции [19]. Кроме того, галектины секретируются во внеклеточное пространство, где эти белки связываются с гликанами клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, тем самым, оказывая влияние на разнообразные клеточные процессы, включая воспаление, миграцию и пролиферацию клеток [20]. Изменение уровня галектина-3 обнаруживают при различных патологических состояниях. В том числе, более высокий уровень галектина-3 в крови выявляют у больных сахарным диабетом в сравнении с пациентами без этого заболевания [21]. Результаты ряда исследований обнаружили наличие прямой связи между уровнем в крови галектина-3 и неблагоприятным прогнозом больных с сердечной недостаточностью [22, 23, 24], что позволило предложить измерение уровня этого показателя в крови для оценки прогноза больных с сердечной недостаточностью.

В эксперименте на животных была выявлена экспрессия галектина-3 в аорте после ее повреждения посредством баллонной дилатации, в то время как экспрессия галектина-3 отсутствовала в здоровой аорте [25]. С учетом данных о том, что галектин-3 играет важную роль в регулировании воспалительного процесса и является провоспалительным медиатором [26-28], повышение синтеза этого белка при повреждении сосудистой стенки может способствовать развитию хронического воспаления, играющему ключевое значение в формировании рестеноза после имплантации стентов. Показано, что высокий уровень галектина -3 связан с развитием серьезных неблагоприятных событий у больных с инфарктом миокарда, подвергшихся первичной коронарной ангиопластике [29]. Подобные факты позволяют предположить участие галектина-3 в формировании рестеноза у пациентов после коронарной ангиопластики, однако, исследований по изучению связи между уровнем галектина-3 и возникновением рестеноза не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование новых биомаркеров возникновения рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием больным ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать связь между уровнем в крови растворимого рецептора к КПГ и возникновением рестеноза после стентирования коронарных артерий с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

2. Изучить влияние уровня в крови тромбоцитов, несущих на своей поверхности общий лейкоцитарный антиген (CD45+ тромбоцитов), на возникновение рестеноза после внутрикоронарной имплантации стентов с лекарственным покрытием больным ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

3. Исследовать связь между уровнем в крови галектина-3 и возникновением рестеноза после стентирования коронарных артерий с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

4. Провести сравнительный анализ предикторов возникновения рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием в коронарные артерии больным ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, а также пациентам без сахарного диабета.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучена связь между уровнем растворимого рецептора к КПГ и возникновением рестеноза после стентирования коронарных артерий с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Согласно результатам исследования, более низкий уровень растворимого рецептора к КПГ в крови больных ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа коррелирует с более частым развитием рестеноза. Полученные данные свидетельствуют об участии растворимого рецептора к КПГ в формировании рестеноза после стентирования коронарных артерий с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных сахарным диабетом 2 типа. Впервые изучено влияние уровня в крови тромбоцитов, несущих на своей поверхности общий лейкоцитарный антиген (CD45+ тромбоцитов), на возникновение рестеноза после имплантации в коронарные артерии стентов с лекарственным покрытием больным ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Обнаружено более частое развитие рестеноза у пациентов с более высоким содержанием CD45+ тромбоцитов. Наличие подобной связи отмечалось, как у больных сахарным диабетом 2 типа, так и у пациентов, не имевших этого заболевания. Однако вероятность развития рестеноза при повышении уровня CD45+ тромбоцитов была выше у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с пациентами без сахарного диабета. Впервые исследована связь между уровнем в крови галектина-3 и возникновением рестеноза после имплантации в коронарные артерии стентов с лекарственным покрытием больным ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Влияния уровня в крови галектина-3 на возникновение рестеноза у этой категории пациентов не было обнаружено. Проведено сопоставление влияния на развитие рестеноза различных факторов риска его возникновения у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и у пациентов с ИБС без сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявление новых биомаркеров формирования рестеноза после стентирования коронарных артерий остается нерешенной актуальной фундаментальной задачей медицины и биологии. Исследование патогенетических механизмов развития рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа позволяет получить новые данные о механизмах развития этого процесса и внести коррективы в оценку риска развития рестеноза. Полученные результаты могут быть приняты во внимание при определении способа реваскуляризации миокарда у больных со стенозирующим поражением коронарных артерий.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Растворимый рецептор к КПГ участвует в формировании рестеноза у больных с сахарным диабетом 2 типа.

2. Уровень СБ45+ тромбоцитов может использоваться как значимый фактор риска при построении моделей, позволяющих предсказать возникновение рестеноза, как у больных сахарным диабетом 2 типа, так и у пациентов, не имеющих этого заболевания.

3. Определение уровня галектина-3 для оценки риска возникновения рестеноза является нецелесообразным.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ

ЧРЕЗКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА.

ОБОСНОВАНИЕ УЧАСТИЯ РАСТВОРИМОГО РЕЦЕПТОРА К КПГ, ТРОМБОЦИТОВ, НЕСУЩИХ НА СВОЕЙ ПОВЕРХНОСТИ ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ АНТИГЕН, И ГАЛЕКТИНА-3 В ВОЗНИКНОВЕНИИ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

2 ТИПА

1.1 Клеточные механизмы возникновения рестеноза после стентирования артерий

Рестеноз - повторное сужение коронарной артерии, приводящее к уменьшению диаметра ее просвета более чем на 50%, которое возникает в процессе репарации артериальной стенки после ее повреждения во время транслюминальной коронарной ангиопластики [30]. Формирование неоинтимы поврежденной артерии происходит в результате миграции гладкомышечных клеток (ГМК) медии в направлении поврежденной интимы, их пролиферации и синтеза внеклеточного матрикса. Избыточный синтез внеклеточного матрикса ГМК приводит к гиперплазии неоинтимы - основной причине возникновения рестеноза после стентирования артерии [31].

Раздувание баллона и установка стента приводят к деэндотелизации и механическому повреждению интимы, медии, а в некоторых случаях и адвентиции артерии. Циркулирующие тромбоциты первыми из всех клеток крови связываются с субэндотелиальным матриксом. Активируясь и накапливаясь в месте повреждения стенки артерии, тромбоциты формируют тромб, который

постепенно стабилизируется отложениями фибрина. Таким образом, создаются площадки для дальнейшего пополнения места повреждения стенки артерии лейкоцитами, и формируется очаг острого воспаления. [32]. Миграция лейкоцитов характеризуется очередностью, которая связана с неодновременным появлением в зоне повреждения артериальной стенки молекул клеточной адгезии и хемокинов, специфичных для разных лейкоцитов. Первыми в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы. Через небольшой промежуток времени в зону повреждения начинают мигрировать моноциты, где они трансформируются в макрофаги. Нейтрофилы перестают обнаруживать в тканях, окружающих стент, через 30 дней после его имплантации [33]. С течением времени макрофаги начинают преобладать в инфильтрате [33, 34]. Последними, позже нейтрофилов и моноцитов, в очаге воспаления обнаруживают лимфоциты [35].

По мере затухания острой фазы воспаления, на первый план выходят репаративные процессы, включающие пролиферацию эндотелиальных и ГМК, снижение апоптоза клеток, синтез и накопление компонентов внеклеточного матрикса, восстановление микроархитектуры ткани посредством усиления межклеточных взаимодействий и взаимодействий клеток с формируемым внеклеточным матриксом. По мере увеличения уровня факторов роста и снижения уровня ингибиторов роста находящиеся в медии артерий ГМК активизируются и переходят из состояния покоя в синтетически-пролиферативную стадию жизнедеятельности [36]. Они утрачивают миозиновые фибриллы, теряют способность к сократимости и начинают пролиферировать. Стимуляторами пролиферации выступают факторы роста, происходящие, главным образом, из тромбоцитов, лейкоцитов и ГМК. Важным регулятором пролиферации ГМК является тромбоцитарный фактор роста, продуцируемый активированными тромбоцитами.

Среди лейкоцитов главным источником регуляторов пролиферации выступают макрофаги. Сами по себе активированные ГМК так же выделяют факторы роста, которые могут воздействовать на окружающие ГМК, вызывая их пролиферацию и миграцию. Размножившиеся ГМК мигрируют из медии в

направлении поврежденной интимы, где возникает вторая волна их пролиферации. Кроме ГМК источником клеток формирующейся неоинтимы могут выступать мигрирующие в неоинтиму и дифференцирующиеся в миофибробласты фибробласты адвентиции и мобилизирующиеся в кровоток в ответ на повреждение сосудистой стенки клетки-предшественники ГМК костномозгового происхождения [36 ].

Со временем, прошедшим от имплантации стента, пролиферация ГМК начинает стихать, и синтез внеклеточного матрикса становится преобладающим процессом. Это приводит к изменению состава формирующейся неоинтимы. В ней падает содержание клеточных элементов [37, 38], и растет объем внеклеточного матрикса, который состоит из различных типов коллагена и гелеобразного основного вещества, содержащего протеогликаны и гиалуроновую кислоту [39]. Синтез внеклеточного матрикса осуществляется ГМК неоинтимы и регулируется разнообразными биологически активными веществами. Важная роль в синтезе внеклеточного матрикса принадлежит тромбоцитарному фактору роста. При репарации ткани происходит не только синтез нового коллагена, но и деградация остатков старого внеклеточного матрикса, что достигается путем стимуляции экзоцитоза и активности различных протеаз [40]. Пик активности формирования неоинтимы отмечается через 6-12 месяцев после установки стента [35], что объясняет максимальную частоту возникновения клинических проявлений рестеноза именно в эти сроки.

Наряду с пролиферацией ГМК, восстановление стенки артерии сопровождается пролиферацией эндотелиальных клеток. Исследование тканей из места установки стентов выявило, что полное покрытие неоинтимы эндотелиальными клетками происходит не ранее, чем через три месяца после имплантации стента [37]. Имплантация стентов с лекарственным покрытием увеличивает сроки восстановления эндотелия и может являться причиной возникновения позднего тромбоза [41].

Имплантированный в коронарную артерию стент представляет для организма неметаболизируемое инородное тело, что создает условия для

возникновения хронического воспаления на фоне развернувшихся процессов репарации. Хроническому воспалению, развившемуся в стенке артерии после имплантации стента, отводят ключевую роль в возникновении рестеноза [42]. Переход острого воспаления в хроническое и его поддержание невозможно без участия макрофагов. Макрофаги в месте воспаления являются мощным источником стимуляторов пролиферации и биосинтетической деятельности ГМК, следствием чего может явиться их избыточная пролиферация, а также избыточный синтез внеклеточного матрикса. Инфильтрация макрофагами тканей, полученных из мест возникновения рестеноза, была продемонстрирована в ряде патоморфологических исследований. Количество макрофагов, обнаруживаемое в единице объема ткани, коррелировало с толщиной интимы в месте рестоноза [4345].

1.2 Избыточное образование КПГ и риск возникновения рестеноза у

больных сахарным диабетом

Связь между наличием сахарного диабета и возникновением рестеноза является общепризнанной. Сахарный диабет является наиболее значимым клиническим фактором риска развития рестеноза у больных, подвергшихся коронарной ангиопластике. Причины существования связи между наличием сахарного диабета и возникновением рестеноза остаются невыясненными. Основным проявлением сахарного диабета является гипергликемия. Восстанавливающие сахара могут вступать в реакцию без участия ферментов (неферментативное гликирование) с аминогруппами белков, в результате чего образуются нестабильные основания Шиффа, которые преобразуются в более стабильные продукты Амадори. В процессе дальнейших реакций продукты Амадори превращаются в необратимые соединения - КПГ [46]. Наличие хронической гипергликемии у больных сахарным диабетом приводит к

повышенному образованию и накоплению КПГ. Их обнаруживают в циркулирующей крови и различных тканях, в том числе, в стенках артерий [1]. В ряде исследований была показана связь между повышенным уровнем КПГ в крови больных сахарным диабетом и развитием микро- и макрососудистых осложнений [47-49], а также возникновением рестеноза [50, 51].

Одним из объяснений существования связи между повышенным уровнем КПГ в крови и развитием микро- и макрососудистых осложнений является то, что в процессе образования КПГ происходит изменение структуры белков, входящих в состав сосудистой стенки, приводящее к нарушению их функции [52]. В том числе, изменение структуры коллагена может нарушать восстановление сосудистой стенки после ее повреждения у больных сахарным диабетом [2]. Изменения структуры белков носят необратимый характер и не уменьшаются при коррекции гипергликемии у больных сахарным диабетом. КПГ могут инактивировать оксид азота, который является эндотелиальным фактором релаксации и оказывает антипролиферативное влияние на ГМК стенки сосуда [53, 54]. Наряду с этим, появилось множество свидетельств тому, что взаимодействие КПГ с рецепторами к КПГ на поверхности клеточных мембран может приводить к нарушению функции клеток и способствовать возникновению разнообразных патологических процессов.

1.3 Участие рецепторов к КПГ в возникновении рестеноза у больных

сахарным диабетом

Рецептор к КПГ - белок суперсемейства иммуноглобулинов, относящийся к классу мембранных рецепторов, впервые был выделен и описан в 1992 г., как рецептор, способный связываться с разнообразными молекулами, образующимися в результате неферментативного гликирования белков [55]. Впоследствии было

выявлено, что рецепторы к КПГ могут связываться со многими другими лигандами [56, 57]. Рецептор к КПГ состоит из экстрацеллюлярного домена, трансмембранного домена и короткого цитоплазматического хвоста [6] (рис.1). В нормальных физиологических условиях биосинтез рецепторов к КПГ во всех тканях низкий, за исключением легочной ткани [55, 7]. Биосинтез рецепторов к КПГ может быстро и выраженно увеличиваться в разных типах клеток в ответ на увеличение количества лигандов к ним при возникновении различных патофизиологических состояний [58]. В том числе, биосинтез рецепторов к КПГ увеличивается в клетках крови и клетках сосудистой стенки, играющих ключевую роль в возникновении воспалительной реакции и в восстановлении поврежденных тканей, в ответ на увеличение уровня лигандов к рецептору к КПГ, которое происходит при повреждении сосудистой стенки [3, 4]. Накопление лигандов к рецептору к КПГ [59] и, как следствие этого, увеличение биосинтеза рецепторов к КПГ происходит при сахарном диабете [60]. Программируемый биосинтез рецепторов к КПГ обнаруживают в нейтрофилах [61], моноцитах [60, 62], макрофагах [63], Т-лимфоцитах [64], эозинофилах [65], эндотелиальных клетках [63, 66], а также в ГМК [63, 66]. Взаимодействие рецепторов к КПГ с лигандами приводит к разнообразным клеточным ответам, которые зависят не только от того, какие лиганды связываются с рецепторами, но и от концентрации лигандов, а также типа клеток, осуществляющих синтез рецепторов к КПГ.

Сигнальный пептид

\g-\z

Внеклеточная среда

Г

\g-C2

Внеклеточный домен

Плазматическая мембрана

Трансмембранный домен

Цитоплазма

Цитоплазматический хвост

Рис. 1. Строение рецептора к конечным продуктам гликирования.

Рецепторы к КПГ оказывают влияние на развитие воспалительной реакции, возникающей в ответ на повреждение стенки артерии, и на ее последующее восстановление. Синтез рецепторов к КПГ увеличивается активированным эндотелием [67]. Их последующее взаимодействие с лигандами опосредует адгезию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Подтверждением подобного факта является исследование БготтИоМ В. и соавт., в котором было показано, что взаимодействие рецепторов к КПГ эндотелия с интегрином альфа М бета 2 (Мас-1) лейкоцитов при развитии острой воспалительной реакции в сосудистой стенке способствует их адгезии к эндотелию [68]. Адгезии и миграции лейкоцитов в очаг воспаления способствует так же взаимодействие лигандов с рецепторами к КПГ лейкоцитов. Гибель клеток сопровождается пассивным выделением из них во внеклеточное пространство белка амфотерина (НМОБ1), который связываясь с рецептором Мас-1 нейтрофилов, способствует их адгезии и миграции в поврежденную ткань. В исследовании Ог1оуа У.У. и соавт. было показано, что для взаимодействия НМОБ1 с Мас-1 на поверхности нейтрофилов необходимо присутствие рецепторов к КПГ [69]. В другом эксперименте было выявлено, что амфотерин участвует так же в миграции моноцитов, которая

ингибировалась блокированием рецепторов к КПГ [70]. Взаимодействие амфотерина с рецепторами к КПГ макрофагов сопровождается продукцией ими провоспалительных цитокинов [71]. Сохранение активности рецепторов к КПГ поддерживает воспалительную реакцию и способствует возникновению хронического воспаления [72], играющего ключевую роль в возникновении рестеноза. Повреждение артериальной стенки сопровождается увеличением синтеза рецепторов к КПГ в ГМК [3]. Взаимодействие рецепторов к КПГ с лигандами стимулирует пролиферацию и миграцию ГМК, а также синтез ГМК внеклеточного матрикса [3, 4, 73, 74]. Высказано предположение о том, что рецепторы к КПГ принимают важное участие в регулировании процессов восстановления поврежденных тканей [58]. Избыточная концентрация лигандов к рецепторам к КПГ и взаимодействие лигандов с ними могут приводить к неблагоприятным последствиям, способствуя возникновению хронического воспаления и избыточному пролиферативному ответу.

Повышенное образование лигандов к рецептору к КПГ у больных сахарным диабетом, обусловленное этим повышением увеличение синтеза рецепторов к КПГ лейкоцитами и клетками артериальной стенки, а также последующее взаимодействие лигандов с рецепторами к КПГ на поверхности этих клеток создает неблагоприятный фон, который при повреждении стенки артерии может инициировать клеточные процессы, способствующие возникновению рестеноза при сахарном диабете. Одним из таких процессов является избыточная пролиферация ГМК. Более высокая пролиферативная активность культивируемых ГМК больных сахарным диабетом в сравнении с ГМК пациентов без сахарного диабета была выявлена в исследовании 01ка,№а Б. и соавт. [75, 76]. Подобная закономерность была обнаружена в отношении культивируемых ГМК животных с сахарным диабетом [77-79]. Более высокая пролиферативная активность ГМК при сахарном диабете может быть связана со взаимодействием рецепторов к КПГ на поверхности ГМК с КПГ, что было показано в работе Я^а^ и соавт. [80]. Наряду с более высоким исходным (до каких-либо вмешательств) содержанием лигандов к КПГ в организме больных сахарным диабетом в сравнении с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бязрова, Светлана Вячеславовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Negre-Salvayre A., Salvayre R., Auge N., Pamplona R., Portero-Otin M. Hyperglycemia and Glycation in Diabetic Complications. Antioxidants & Redox Signaling 2009; 11: 3071-3109.

2. Avery N.C., Bailey A.J. The effects of the Maillard reaction on the physical properties and cell interactions of collagen. Pathol Biol (Paris). 2006; 54: 387-95.

3. Sakaguchi T., Yan S.F., Yan S.D., Belov D., Rong L.L., Sousa M., Andrassy M., Marso S.P., Duda S., Arnold B., Liliensiek B., Nawroth P.P., Stern D.M., Schmidt A.M., Naka Y. Central role of RAGE-dependent neointimal expansion in arterial restenosis. J Clin Invest 2003; 111: 959-72.

4. Zhou Z., Wang K., Penn M.S., Marso S.P., Lauer M.A., Forudi F., Zhou X., Qu W., Lu Y., Stern D.M. Receptor for AGE (RAGE) mediates neointimal formation in response to arterial injury. Circulation. 2003; 107: 2238-43.

5. Tae H.J., Kim J.M., Park S., Tomiya N., Li G., Wei W., Petrashevskaya N., Ahmet I., Pang J., Cruschwitz S., Riebe R.A., Zhang Y., Morrell C.H., Browe D., Lee Y.C., Xiao R.P., Talan M.I., Lakatta E.G., Lin L. The N-glycoform of sRAGE is the key determinant for its therapeutic efficacy to attenuate injury-elicited arterial inflammation and neointimal growth. J Mol Med (Berl) 2013; 91: 1369-81.

6. Kalea A.Z., Schmidt A.M., Hudson B.I. RAGE: a novel biological and genetic marker for vascular disease. Clin Sci (Lond) 2009; 116: 621-37.

7. Yonekura H., Yamamoto Y., Sakurai S., Petrova R.G., Abedin MD J., Li H., Yasui K., Takeuchi M., Makita Z., Takasawa S., Okamoto H., Watanabe T.,

Yamamoto H. Novel splice variants of the receptor for advanced glycation end-products expressed in human vascular endothelial cells and pericytes, and their putative roles in diabetes-induced vascular injury. Biochem J 2003; 370: 10971109.

8. Raucci A., Cugusi S., Antonelli A., Barabino S.M., Monti L., Bierhaus A., Reiss K., Saftig P., Bianchi M.E. A soluble form of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is produced by proteolytic cleavage of the membrane-bound form by the sheddase a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10). FASEB J 2008; 22: 3716-27.

9. Zhang L., Bukulin M., Kojro E., Roth A., Metz V.V., Fahrenholz F., Nawroth P.P., Bierhaus A., Postina R. Receptor for advanced glycation end products is subjected to protein ectodomain shedding by metalloproteinases. J Biol Chem 2008; 283: 35507-35516.

10. Schlueter C., Hauke S., Flohr A.M., Rogalla P., Bullerdiek J. Tissue-specific expression patterns of the RAGE receptor and its soluble forms—a result of regulated alternative splicing? Biochim Biophys Acta 2003; 1630: 1-6.

11. McNair E.D., Wells C.R., Mabood Qureshi A., Basran R., Pearce C., Orvold J., Devilliers J., Prasad K. Soluble receptors for advanced glycation end products (sRAGE) as a predictor of restenosis following percutaneous coronary intervention. Clin Cardiol 2010; 33: 678-85.

12. Shantsila E., Kamphuisen P.W., Lip G.Y. Circulating microparticles in cardiovascular disease: implications for atherogenesis and atherothrombosis. J Thromb Haemost 2010; 8: 2358-68.

13. Burger D., Schock S., Thompson C.S., Montezano A.C., Hakim A.M., Touyz

RM. Microparticles: biomarkers and beyond. Clin Sci (Lond) 2013; 124: 423-41.

14. Feng B., Chen Y., Luo Y., Chen M., Li X., Ni Y. Circulating level of microparticles and their correlation with arterial elasticity and endothelium-dependent dilation in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2010; 208: 264-9.

15. Omoto S., Nomura S., Shouzu A., Nishikawa M., Fukuhara S., Iwasaka T. Detection of monocyte-derived microparticles in patients with Type II diabetes mellitus. Diabetologia 2002; 45: 550-5.

16. Rozmyslowicz T., Majka M., Kijowski J., Murphy S.L., Conover D.O., Poncz M., Ratajczak J., Gaulton G.N. and Ratajczak M.Z. Platelet- and megakaryocyte-derived microparticles transfer CXCR4 receptor to CXCR4-null cells and make them susceptible to infection by X4-HIV. AIDS 2003; 17; 33-42.

17. Gabbasov Z., Ivanova O., Kogan-Yasny V., Ryzhkova E., Saburova O., Vorobyeva I., Vasilieva E. Activated platelet chemiluminescence and presence of CD45+ platelets in patients with acute myocardial infarction. Platelets 2014; 25: 405-8.

18. Barondes S.H., Cooper D.N., Gitt M.A., Leffler H. Galectins: Structure and function of a large family of animal lectins. J Biol Chem 1994; 269: 20807-10.

19. Liu F.T., Patterson R.J., Wang J.L. Intracellular functions of galectins. Biochim Biophys Acta 2002; 1572: 263-73.

20. Yang R.Y., Rabinovich G.A., Liu F.T. Galectins: structure, function and therapeutic potential. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e17.

21. Jin Q.H., Lou Y.F., Li T.L., Chen H.H., Liu Q., He X.J. Serum galectin-3: a risk factor for vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Chin Med J (Engl) 2013; 126: 2109-15.

22. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H., van Kimmenade R.R., Januzzi J.L. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. Eur J Heart Fail 2010; 12: 826-32.

23. De Boer R.A., Lok D.J., Jaarsma T., van der Meer P., Voors A.A., Hillege H.L., van Veldhuisen D.J. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Ann Med 2011; 43: 60-68.

24. Lok D.J., P. Van Der Meer, de la Porte P.W., Erik Lipsic, Jan Van Wijngaarden, Hans L. Hillege, and Dirk J. van Veldhuisen. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study Clin Res Cardiol 2010; 99: 323-328.

25. Arar C., Gaudin J.C., Capron L., Legrand A. Galectin-3 gene (LGALS3) expression in experimental atherosclerosis and cultured smooth muscle cells. FEBS Lett 1998; 430: 307-11.

26. Liu F.T., Yang R.Y., Hsu D.K. Galectins in acute and chronic inflammation. Ann N Y Acad Sci 2012; 1253: 80-91.

27. Norling L.V., Perretti M., Cooper D. Endogenous galectins and the control of the host inflammatory response. J Endocrinol 2009; 201: 169-84.

28. Almkvist J., Karlsson A. Galectins as inflammatory mediators. Glycoconj J 2004; 19: 575-81.

29. Tsai T.H., Sung P.H., Chang L.T., Sun C.K., Yeh K.H., Chung S.Y., Chua S., Chen Y.L., Wu C.J., Chang H.W., Ko S.F., Yip H.K. Value and level of galectin-3 in acute myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. J Atheroscler Thromb 2012; 19: 1073-82.

30. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., Bailey S.R., Bittl J.A, Cercek B., Chambers C.E, Ellis S.G., Guyton R.A., Hollenberg S.M., Khot U.N., Lange R.A., Mauri L., Mehran R., Moussa I.D., Mukherjee D., Nallamothu B.K., Ting H.H. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foun-dation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation 2011; 124: e574-651.

31. Chaabane C., Otsuka F., Virmani R., Bochaton-Piallat M-L. Biological responses in stented arteries. Cardiovasc Res 2013; 99: 353-63.

32. Massberg S., Konrad I., Bultmann A., Schulz C., Munch G., Peluso M., Lorenz M., Schneider S., Besta F., Muller I., Hu B., Langer H., Kremmer E., Rudelius M., Heinzmann U., Ungerer M., Gawaz M. Soluble glycoprotein VI dimer inhibits platelet adhesion and aggregation to the injured vessel wall in vivo. FASEB J 2004; 18: 397-99.

33. Farb A., Sangiorgi G., Carter A.J., Virginia M., Walley V.M., Edwards W.D., Schwartz R.S., Virmani R. Pathology of Acute and Chronic Coronary Stenting in Humans. Circulation 1999; 99: 44-52.

34. Welt F.G., Tso C., Edelman E.R., Kjelsberg M.A., Kjelsberg M.A., Paolini J.F., Seifert P., Rogers C. Leukocyte recruitment and expression of chemokines following different forms of vascular injury. Vasc Med 2003; 8: 1-7.

35. Virmani R., Kolodgie F.D., Farb A., Lafont A. Drug eluting stents: are human and animal studies comparable? Heart 2003; 89: 133-8.

36. Marx S.O., Totary-Jain H., Marks A.R. Vascular smooth muscle cell proliferation in restenosis. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4: 104-11.

37. Grewe P.H., Deneke T., Machraoui A., Barmeyer J., Müller K.M. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 157-63.

38. Chung I.M., Gold H.K., Schwartz S.M., Ikari Y., Reidy M.A., Wight T.N. Enhanced extracellular matrix accumulation in restenosis of coronary arteries after stent deployment. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2072-81.

39. Farb A., Kolodgie F.D., Hwang J.-Y., Burke A.P., Tefera K., Weber D.K., Wight T.N., Virmani R. Extracellular Matrix Changes in Stented Human Coronary Arteries. Circulation 2004; 110: 940-947.

40. Osherov A.B., Gotha L., Cheema A.N., Beiping Q., Strauss B.H. Proteins mediating collagen biosynthesis and accumulation in arterial repair: novel targets for anti-restenosis therapy. Cardiovasc Res 2011; 91: 116-26.

41. Finn A.V., Nakazawa G., Joner M., Kolodgie F.D., Mont E.K., Gold H.K., Virmani R. Vascular responses to drug eluting stents: importance of delayed healing. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1500-10.

42. Welt F.G., Rogers C. Inflammation and restenosis in the stent era. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1769-76.

43. Farb A., Weber D.K., Kolodgie F.D., Burke A.P., Virmani R. Morphological predictors of restenosis after coronary stenting in humans. Circulation 2002; 105:

2974-80.

44. Nakano M., Otsuka F., Yahagi K., Sakakura K., Kutys R., Ladich E.R., Finn A.V., Kolodgie F.D., Virmani R. Human autopsy study of drug-eluting stents restenosis: histomorphological predictors and neointimal characteristics. Eur Heart J 2013; 34: 3304-13.

45. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J., Newell J.B., McMellon C., Gold H.K., Palacios I.F., Fuster V., Fallon G.T. Macrophage infiltration predicts reestenosis after coronary interventions in patients with unstable angina. Circulation 1996; 94: 3098-102.

46. Wautier J.-L. and Schmidt A.M. Protein glycation: a firm link to endothelial cell dysfunction. Circ Res 2004; 95: 233-8.

47. Aso Y., Inukai T., Tayama K. Serum concentrations of advanced glycation endproducts are associated with the development of atherosclerosis as well as diabetic microangiopathy in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2000; 37: 87-92.

48. Kilhovd B.K., Juutilainen A., Lehto S., Ronnemaa T., Torjesen P.A., Hanssen K.F., Laakso M. Increased serum levels of advanced glycation endproducts predict total, cardiovascular and coronary mortality in women with type 2 diabetes: a population-based 18 year follow-up study. Diabetologia 2007; 50: 1409-17.

49. Kilhovd B.K., Berg T.J., Birkeland K.I., Thorsby P., Hanssen K.F. Serum levels of advanced glycation end products are increased in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease. Diabetes Care 1999; 22: 1543-8.

50. Choi E.Y., Kwon H.M., Ahn C.W., Lee G.T., Joung B., Hong B.K., Yoon Y.W., Kim D., Byun K.H., Kang T.S., Yoon S.J., Kwon S.W., Lee S.J., Park J.K.,

Kim H.S. Serum levels of advanced glycation end products are associated with in-stent restenosis in diabetic patients. Yonsei Med J 2005; 46: 78-85.

51. Spadaccio C., Patti G., De Marco F., Coccia R., Di Domenico F., Pollari F., Zanzonico R., Pettinari M., Lusini M., Di Sciascio G., Covino E., Chello M. Usefulness of preprocedural levels of advanced glycation end products to predict restenosis in patients with controlled diabetes mellitus undergoing drug-eluting stent implantation for stable angina pectoris (from the Prospective ARMYDA-AGEs Study). Am J Cardiol 2013; 112: 21-6.

52. Brownlee M. Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care 1992; 15: 1835-43.

53. Bucala R., Tracey K.J., Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87: 432-38.

54. Hogan M.A., Bucala R. Advanced glycosylation endproducts block the antiproliferative effect of nitric oxide. J Clin Invest 1992; 90: 1110-15.

55. Neeper M., Schmidt A.M., Brett J., Yan S.D., Wang F., Pan Y.C., Elliston K., Stern D., Shaw A. Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins. J Biol Chem 1992; 267: 14998-15004.

56. Cohen M.M. Perspectives on RAGE signaling and its role in cardiovascular disease. Am J Med Genetics Part A 2013; 161: 2750-55.

57. Fritz G. RAGE: a single receptor fits multiple ligands. Trends Biochem Sci 2011; 36: 625-32.

58. Sorci G., Riuzzi F., Giambanco I., Donato R. RAGE in tissue homeostasis,

repair and regeneration. Biochim Biophys Acta 2013; 1833: 101-9.

59. Kosaki A., Hasegawa T., Kimura T., Iida K., Hitomi J., Matsubara H., Mori Y., Okigaki M., Toyoda N., Masaki H., Inoue-Shibata M., Nishikawa M., Iwasaka T. Increased plasma S100A12 (EN-RAGE) levels in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5423-8.

60. Tam X.H.L., Shiu S.W.M., Leng L., Bucala R., Betteridge D.J., Tan K.C.B. Enhanced expression of receptor for advanced glycation end-products is associated with low circulating soluble isoforms of the receptor in Type 2 diabetes. Clin Sci (Lond) 2011; 120: 81-9.

61. Collison K.S., Parhar R.S., Saleh S.S., Meyer B.F., Kwaasi A.A., Hammami M.M., Schmidt A.M., Stern D.M., Al-Mohanna F.A. RAGE-mediated neutrophil dysfunction is evoked by advanced glycation end products (AGEs). J Leukoc Biol 2002; 71:433-44.

62. Schmidt A.M., Yan S.D., Brett J., Mora R., Nowygrod R., Stern D. Regulation of human monocuclear phagocyte migration by cell surface-binding proteins for advanced glycation end products. J Clin Invest 1993; 91: 2155-68.

63. Brett J., Schmidt A.M., Yan S.D., Zou Y.S., Weidman E., Pinsky D., Nowygrod R., Neeper M., Przysiecki C., Shaw A., Migheli A., Stern D. Survey of the distribution of a newly characterized receptor for advanced glycation end products in tissues. Am J Pathol 1993; 143: 1699-1712.

64. Akirav E.M., Preston-Hurlburt P., Garyu J., Henegariu O., Clynes R., Schmidt A.M., Herold K.C. RAGE expression in human T cells: a link between environmental factors and adaptive immune responses. PLoS One 2012; 7: e34698.

65. Curran C.S., Bertics P.J. Human eosinophils express RAGE, produce RAGE ligands, exhibit PKC-delta phosphorylation and enhanced viability in response to the RAGE ligand, S100B. Int Immunol 2011; 23: 713-28.

66. Harja E., Bu D.X., Hudson B.I., Chang J.S., Shen X., Hallam K., Kalea A.Z., Lu Y., Rosario R.H., Oruganti S., Nikolla Z., Belov D., Lalla E., Ramasamy R., Yan S.F., Schmidt A.M. Vascular and inflammatory stresses mediate atherosclerosis via RAGE and its ligands in apoE -/- mice. J Clin Invest 2008; 118: 183-94.

67. Kierdorf K., Fritz G. RAGE regulation and signaling in inflammation and beyond. J Leukoc Biol 2013; 94: 55-68.

68. Frommhold D., Kamphues A., Hepper I., Pruenster M., Lukic I.K., Socher I., Zablotskaya V., Buschmann K., Lange-Sperandio B., Schymeinsky J., Ryschich E., Poeschl J., Kupatt C., Nawroth P.P., Moser M., Walzog B., Bierhaus A., Sperandio M. RAGE and ICAM-1 cooperate in mediating leukocyte recruitment during acute inflammation in vivo. Blood 2010; 116: 841-9.

69. Orlova V.V., Choi E.Y., Xie C., Chavakis E., Bierhaus A., Ihanus E., Ballantyne C.M., Gahmberg C.G., Bianchi M.E., Nawroth P.P., Chavakis T. A novel pathway of HMGB1-mediated inflammatory cell recruitment that requires Mac-1-integrin. EMBO J 2007; 26: 1129-39.

70. Rouhiainen A., Kuja-Panula J., Wilkman E., Pakkanen J., Stenfors J., Tuominen R.K., Lepäntalo M., Carpén O., Parkkinen J., Rauvala H. Regulation of monocyte migration by amphoterin (HMGB1). Blood 2004; 104: 1174-82.

71. Kokkola R., Andersson A., Mullins G., Ostberg T., Treutiger C.J., Arnold B., Nawroth P., Andersson U., Harris R.A., Harris H.E. RAGE is the major receptor for

the proinflammatory activity of HMGB1 in rodent macrophages. Scand J Immunol 2005; 61: 1-9.

72. Schmidt A.M., Yan S.D., Wautier J.L., Stern D. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res 1999; 84: 489-97.

73. Yan S.F., Ramasamy R., Schmidt A.M. The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and cardiovascular disease. Expert Rev Mol Med 2009; 11: e9.

74. Grozinger G., Schmehl J., Bantleon R., Kehlbach R., Mehra T., Claussen C., Wiesinger B. Decreased neointimal extracellular matrix formation in RAGEknockout mice after microvascular denudation. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 1439-47.

75. Oikawa S., Hayasaka K., Hashizume E., Kotake H., Midorikawa H., Sekikawa A., Kikuchi A., Toyota T. Human arterial smooth muscle cell proliferation in diabetes. Diabetes 1996; 45 Suppl. 3: S114-6.

76. Faries P.L., Rohan D.I., Takahara H., Wyers M.C., Contreras M.A., Quist W.C., King G.L., Logerfo F.W. Human vascular smooth muscle cells of diabetic origin exhibit increased proliferation, adhesion, and migration. J Vasc Surg 2001; 33: 601-7.

77. Absher P.M., Schneider D.J., Baldor L.C., Russell J.C., Sobel B.E. Increased proliferation of explanted vascular smooth muscle cells: a marker presaging atherogenesis. Atherosclerosis 1997; 131: 187-94.

78. Alipui C., Ramos K., Tenner T.E. Alterations of rabbit aortic smooth muscle

cell proliferation in diabetes mellitus. Jr Cardiovasc Res 1993; 27: 1229-32.

79. Kawano M., Koshikawa T., Kanzaki T., Morisaki N., Saito Y., Yoshida S. Diabetes mellitus induces accelerated growth of aortic smooth muscle cells: association with overexpression of PDGF beta-receptors. Eur J Clin Invest 1993; 23: 84-90.

80. Wang R., Kudo M., Yokoyama M., Asano G. Roles of advanced glycation endproducts (AGE) and receptor for AGE on vascular smooth muscle cell growth. J Nippon Med Sch 2001; 68: 472-81.

81. Burke A.P., Kolodgie F.D., Zieske A., Fowler D.R., Weber D.K., Varghese P.J., Farb A., Virmani R. Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics: a postmortem study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 126671.

82. Kirstein M., Brett J., Radoff S., Ogawa S., Stern D., Vlassara H. Advanced protein glycosylation induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secretion of platelet-derived growth factor: role in vascular disease of diabetes and aging. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 9010-4.

83. Bower J.K., Pankow J.S., Lazo M., Christenson E., Hoogeveen R.C., Ballantyne C.M., Halushka M.K., Astor B.C., Selvin E. Three-year variability in plasma concentrations of the soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE). Clin Biochem 2014; 47: 132-4.

84. Nakamura K., Yamagishi S., Adachi H., Kurita-Nakamura Y., Matsui T., Yoshida T., Sato A., Imaizumi T. Elevation of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in diabetic subjects with coronary artery disease. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 368-71.

85. Nakamura K., Yamagishi S., Adachi H., Matsui T., Kurita-Nakamura Y., Takeuchi M., Inoue H., Imaizumi T. Serum levels of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) are positively associated with circulating AGEs and soluble form of VCAM-1 in patients with type 2 diabetes. Microvasc Res 2008; 76: 52-6.

86. Shen Y., Pu L.J., Lu L., Zhang Q., Zhang R.Y., Shen W.F. Serum advanced glycation end-products and receptors as prognostic biomarkers in diabetics undergoing coronary artery stent implantation. Can J Cardio. 2012; 28: 737-43.

87. Lu L., Jin Pu L., Chen Q.J., Wang L., Peng W., Yan X., Zhang Q., Yan Zhang R., Gong P.H., Qiu J.P., Shen W.F. Increased glycated albumin and decreased esRAGE concentrations are associated with in-stent restenosis in Chinese diabetic patients. Clin Chim Acta 2008; 396: 33-7.

88. Park H.J., Seo S.M., Shin W.S., Kim H.Y., Choi Y.S., Koh Y.S., Youn S.G., Park M.W., Chang K., Kim P.J., Jung H.O., Baek S.H., Chung W.S., Seung K.B., Yoo K.D. Soluble receptor for advanced glycation end products is associated with in-stent restenosis in patients with type 2 diabetes with drug-eluting coronary stents. Coron Artery Dis 2011; 22: 12-7.

89. Park L., Raman K.G., Lee K.J., Lu Y., Ferran L.J., Chow W.S., Stern D., Schmidt A.M. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation endproducts. Nat Med 1998; 4: 1025-31.

90. Bucciarelli L.G., Wendt T., Qu W., Lu Y., Lalla E., Rong L.L., Goova M.T., Moser B., Kislinger T., Lee D.C., Kashyap Y., Stern D.M., Schmidt A.M. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein e-null mice. Circulation 2002; 106: 2827-35.

91. Wendt T., Harja E., Bucciarelli L., Qu W., Lu Y., Rong L.L., Jenkins D.G., Stein G., Schmidt A.M., Yan S.F. RAGE modulates vascular inflammation and atherosclerosis in a murine model of type 2 diabetes. Atherosclerosis 2006; 185: 707.

92. Maillard-Lefebvre H., Boulanger E., Daroux M., Gaxatte C., Hudson B.I., Lambert M. Soluble receptor for advanced glycation end products: a new biomarker in diagnosis and prognosis of chronic inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1190-6.

93. Prasad K. Low levels of serum soluble receptors for advanced glycation end products, biomarkers for disease state: myth or reality. Int J Angiol 2014; 23: 11-6.

94. Italiano J.E. Jr., Shivdasani R.A. Megakaryocytes and beyond: the birth of platelets. J Thromb Haemost 2003; 1: 1174-82.

95. Clemetson K.J., Clemetson J.M. Platelet receptors. In: Michelson A.D. (ed). Platelets. Third ed. San Diego: Elsevier Academic Press 2013: 169-94.

96. Massberg S., Konrad I., Bultmann A., Schulz C., Munch G., Peluso M., Lorenz M., Schneider S., Besta F., Muller I., Hu B., Langer H., Kremmer E., Rudelius M., Heinzmann U., Ungerer M., Gawaz M. Soluble glycoprotein VI dimer inhibits platelet adhesion and aggregation to the injured vessel wall in vivo. FASEB J 2004; 18: 397-99.

97. Lindemann S., Kraemer B., Daub K., Stellos K., Gawaz M. Molecular pathways used by platelets to initiate and accelerate atherogenesis. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 566-73.

98. Hemker H.C., van Rijn J.L., Rosing J., van Dieijen G., Bevers E.M., Zwaal R.F. Platelet membrane involvement in blood coagulation. Blood Cells 1983; 9: 303-17.

99. Gawaz M., Langer H., May A.E. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest 2005; 115: 3378-3384.

100. Lievens D., von Hundelshausen P. Platelets in atherosclerosis. Thromb Haemost 2011; 106: 827-38.

101. Labelle M., Begum S., Hynes R.O. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis. Cancer Cell 2011; 20: 576-590.

102. Gupalo E., Kuk C., Qadura M., Buriachkovskaia L., Othman M. Platelet-adenovirus vs. inert particles interaction: Effect on aggregation and the role of platelet membrane receptors. Platelets 2013; 24: 383-91.

103. Satoh K., Yatomi Y., Osada T., Takeda S., Tsuyuguchi N., Kubota F., Ozaki Y. Clear visual detection of circulating platelet aggregates in acute myocardial infarction using a flow cytometer equipped with an imaging device. Platelets 2004; 15: 61-62.

104. Bernardo A., Ball C., Nolasco L., Choi H., Moake J.L., Dong J.F. Platelets adhered to endothelial cell-bound ultra-large Von Willebrand factor strings support leukocyte tethering and rolling under high shear stress. J. Thromb Haemost 2005; 3: 562-70.

105. Gabbasov Z.A., Agapov A.A., Saburova O.S., Komlev A.E., Soboleva E.L., Akchurin R.S., Smirnov V.N. Circulating stromal osteonectin-positive progenitor

cells and stenotic coronary atherosclerosis. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2007; 85: 295-300.

106. Nijm J., Wikby A., Tompa A., Olsson A.G., Jonasson L. Circulating Levels of Proinflammatory Cytokines and Neutrophil-Platelet Aggregates in Patients With Coronary Artery Disease. Am J Cardiol 2005; 95: 452-6.

107. Furman M.I., Barnard M.R., Krueger L.A., Fox M.L., Shilale E.A., Lessard D.M., Marchese P., Frelinger A.L. III, Goldberg R.J., Michelson A.D. Circulating Monocyte-Platelet Aggregates Are an Early Marker of Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1002-1006.

108. Jiang S., Walker L., Afentoulis M., Anderson D.A., Jauron-Mills L., Corless C.L., and Fleming W.H. Transplanted human bone marrow contributes to vascular endothelium. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 16891-96.

109. Lapidot T. and Petit I. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol 2002; 30: 973-81.

110. Massberg S., Konrad I., Schürzinger K., Lorenz M., Schneider S., Zohlnhoefer D., Hoppe K., Schiemann M., Kennerknecht E., Sauer S., Schulz C., Kerstan S., Rudelius M., Seidl S., Sorge F., Langer H., Peluso M., Goyal P., Vestweber D., Emambokus N.R., Busch D.H., Frampton J., Gawaz M. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1 and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med 2006; 203: 1221-33.

111. Langer H., May A.E., Daub K., Heinzmann U., Lang P., Schumm M., Vestweber D., Massberg S., Schönberger T., Pfisterer I., Hatzopoulos A.K., Gawazet M. Adherent Platelets Recruit and Induce Differentiation of Murine Embryonic Endothelial Progenitor Cells to Mature Endothelial Cells In Vitro. Circ

Res 2006; 98: e2-10.

112. Daub K., Langer H., Seizer P., Stellos K., May A.E., Goyal P., Bigalke B., Schönberger T., Geisler T., Siegel-Axel D., Oostendorp R.A., Lindemann S., Gawaz M. Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells. FASEB J 2006; 20: 2559-61.

113. Stellos K., Bigalke B., Langer H., Geisler T., Schad A., Kögel A., Pfaff F., Stakos D., Seizer P., Müller I., Htun P., Lindemann S., Gawaz M. Expression of stromal-cell-derived factor-1 on circulating platelets is increased in patients with acute coronary syndrome and correlates with the number of CD34+ progenitor cells. Eur Heart J 2009; 30: 584-93.

114. Van der Pol E., Böing A.N., Harrison P., Sturk A., Nieuwland R. Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles. Pharmacol Rev 2012; 64: 676-705.

115. Angelillo-Scherrer A. Leukocyte-derived microparticles in vascular homeostasis. Circ Res 2012; 110: 356-69.

116. Boulanger C.M., Amabile N., Tedgui A. Circulating microparticles: a potential prognostic marker for atherosclerotic vascular disease. Hypertension 2006; 48: 180-6.

117. Turturici G., Tinnirello R., Sconzo G., Geraci F. Extracellular membrane vesicles as a mechanism of cell-to-cell communication: advantages and disadvantages. Am J Physiol Cell Physiol 2014; 306: C621-33.

118. Loyer X., Vion A.C., Tedgui A., Boulanger C.M. Microvesicles as cell-cell messengers in cardiovascular diseases. Circ Res 2014; 114: 345-53.

119. B.I.Jugdutt, N.S.Dhalla. Cardiac Remodeling: Molecular Mechanisms. Springer-Verlag New York 2013. ISBN: 146145929X.

120. Liu F.T., Yang R.Y., Hsu D.K. Galectins in acute and chronic inflammation. Ann N Y Acad Sci 2012; 1253: 80-91.

121. MacKinnon A.C., Farnworth S.L., Hodkinson P.S., Henderson N.C., Atkinson K.M., Leffler H., Nilsson U.J., Haslett C., Forbes S.J., Sethi T. Regulation of alternative macrophage activation by galectin-3. J Immunol 2008; 180: 2650-8.

122. Calvier L., Miana M., Reboul P., Cachofeiro V., Martinez-Martinez E., de Boer R.A., Poirier F., Lacolley P., Zannad F., Rossignol P., Lopez-Andres N. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 67-75.

123. Report of a WHO/IDF Consultation. Definition and diagnosis of diabetes and intermediate hyperglycaemia. 2006.

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43588/1/9241594934 eng.pdf

124. Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD), Ryden L., Grant P.J., Anker S.D., Berne C., Cosentino F., Danchin N., Deaton C., Escaned J., Hammes H.P., Huikuri H., Marre M., Marx N., Mellbin L., Ostergren J., Patrono C., Seferovic P., Uva M.S., Taskinen M.R., Tendera M., Tuomilehto J., Valensi P., Zamorano J.L. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD - summary. Diab Vasc Dis Res 2014; 11: 133-73.

125. Dangas G.D., Claessen B.E., Caixeta A., Sanidas E.A., Mintz G.S., Mehran

R. In-stent restenosis in the drug-eluting stent era. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1897-907.

126. Campeau L. Grading of Angina Pectoris. Circulation. 1976; 54: 522-23.

127. The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. N Engl J Med 1985; 312: 932-36.

128. Horn P., Baars T., Kahlert P., Heiss C., Westenfeld R., Kelm M., Erbel R., Heusch G., Kleinbongard P. Release of Intracoronary Micro-particles during Stent Implantation into Stable Atherosclerotic Lesions under Protection with an Aspiration Device. PLoS One 2015; 10: e0124904.

129. Chaabane C., Otsuka F., Virmani R., Bochaton-Piallat M.L. Biological responses in stented arteries. Cardiovasc Res 2013; 99: 353-63.

130. Smyth S.S., McEver R.P., Weyrich A.S., Morrell C.N., Hoffman M.R., Arepally G.M., French P.A., Dauerman H.L., Becker R.C. and for the 2009 Platelet Colloquium Participants. Platelet functions beyond hemostasis. J Thromb Haemost 2009; 7: 1759-66.

131. Johansen O., Brekke M., Seljeflot I., Semb A.G., Arnesen H. Blood platelet count and reactivity are associated with restenosis 6 months after coronary angioplasty. Scand Cardiovasc J 2004; 38: 211-5.

132. Lemos P.A., Hoye A., Goedhart D., Arampatzis C.A., Saia F., van der Giessen W.J., McFadden E., Sianos G., Smits P.C., Hofma S.H., de Feyter P.J., van Domburg R.T., Serruys P.W. Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation in complex patients: an evaluation from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) study. Circulation 2004; 109: 1366-70.

133. Singh M., Gersh B.J., McClelland R.L., Ho K.K., Willerson J.T., Penny W.F., Holmes D.R. Jr. Clinical and angiographic predictors of restenosis after percutaneous coronary intervention: insights from the Prevention of Restenosis With Tranilast and Its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation 2004; 109: 2727-31.

134. Rathore S., Terashima M., Katoh O., Matsuo H., Tanaka N., Kinoshita Y., Kimura M., Tuschikane E., Nasu K., Ehara M., Asakura K., Asakura Y., Suzuki T. Predictors of angiographic restenosis after drug eluting stents in the coronary arteries: contemporary practice in real world patients. EuroIntervention 2009; 5: 349-54.

135. Kim J.S., Lee S.Y., Lee J.M., Yoon Y.W., Ahn C.M., Kim M.H., Min P.K., Ko Y.G., Hong B.K., Choi D., Kwon H.M., Jang Y., Shim W.H. Significant association of coronary stent fracture with in-stent restenosis in sirolimus-eluting stents. Coron Artery Dis. 2009; 20: 59-63.

136. Kastrati A., Dibra A., Mehilli J., Mayer S., Pinieck S., Pache J., Dirschinger J., Schomig A. Predictive factors of restenosis after coronary implantation of sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation 2006; 113: 2293-300.

137. Lee C.W., Park D.W., Lee B.K., Kim Y.H., Hong M.K., Kim J.J., Park S.W., Park S.J. Predictors of restenosis after placement of drug-eluting stents in one or more coronary arteries. Am J Cardiol 2006; 97: 506-11.

138. Shaikh F., Maddikunta R., Djelmami-Hani M., Solis J., Allaqaband S., Bajwa T. Stent fracture, an incidental finding or a significant marker of clinical in-stent restenosis? Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71: 614-8.

139. Hong S.J., Kim M.H., Ahn T.H., Ahn Y.K., Bae J.H., Shim W.J., Ro Y.M., Lim D.S. Multiple predictors of coronary restenosis after drug-eluting stent implantation in patients with diabetes. Heart 2006; 92: 1119-24.

140. West N.E., Ruygrok P.N., Disco C.M., Webster M.W., Lindeboom W.K., O'Neill W.W., Mercado N.F., Serruys P.W. Clinical and angiographic predictors of restenosis after stent deployment in diabetic patients. Circulation 2004; 109: 86773.