Изучение роли циркулирующих остеонектин-положительных клеток и эозинофильных гранулоцитов в возникновении рестеноза у пациентов, подвергшихся коронарному стентированию с помощью стентов с лекарственны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Имаева, Асия Эмверовна

• Имаева, Асия Эмверовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Имаева, Асия Эмверовна

СОДЕРЖАНИЕ Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ АНГИОПЛАСТИКИ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

1.2. Патофизиологические механизмы возникновения рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда

1.3. Участие клеток-предшественников в восстановлении сосудистой стенки после чрезкожного коронарного вмешательства

1.4. Эозинофильные гранулоциты и их роль в развитии рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ

2.2. Анализ уровня циркулирующих остеонектин-положительных клеток и эозинофильных гранулоцитов методом проточной цитометрии

2.3. Определение уровня эозинофильного катионного белка и эозинофильного нейротоксина в крови иммуноферментным методом

10

1.1. Основные причины и факторы риска возникновения рестеноза

13

23

26

34

2.1. Протокол исследования 3

42

44

2.4. Определение биохимических, клинических и иммунологических показателей крови

2.5. Протокол коронарной ангиографии

2.6. Протокол коронарного стентирования

2.7. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ОСТЕОНЕКТИН-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ КЛЕТОК И ЭОЗИНОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С РЕСТЕНОЗОМ ПОСЛЕ ИМПЛАНТАЦИИ

3.1.Уровень циркулирующих остеонектин-положительных клеток и полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных с рестенозом после имплантации стентов, покрытых лекарственным препаратом 5 ^

3.2. Уровень эозинофильного катионного белка и эозинофильного нейротоксина у больных с рестенозом после имплантации стентов с лекарственным покрытием

3.3. Динамика уровня эозинофильного катионного белка после имплантации стентов с лекарственным покрытием

СТЕНТОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПОКРЫТИЕМ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

81

Выводы

89

Практические рекомендации

90

ЛИТЕРАТУРА

91

з

Список сокращений:

АПФ

вч-СРБ

ВКМ

ГМК

ГМКП

ИБС

КАГ

ЛВП

ЛНП

МПП

соэ

ТБКА ТГ ФК ХС

цзк чкв

ЭКБ ЭКГ

энт

ЭхоКГ

CD

fMLP

Gl фаза

GLIba

GLIIb/IIIa

ICAM

ангиотензин-превращающий фермент

высокочувствительный С-реактивный белок

внеклеточный матрикс

гладкомышечные клетки

гладкомышечных клеток-предшественников

ишемическая болезнь сердца

коронароангиография

липопротеиды высокой плотности

липопротеиды низкой плотности

матричная металло-протеиназа

скорость оседания эритроцитов

транслюминальная баллонная ангиопластика

триглицериды

функциональный класс

холестерин

циклин-зависимые киназы

чрезкожное коронарное вмешательство

эозинофильный катионный белок

электрокардиограмма

эозинофильный нейротоксин

эхокардиограмма

маркер поверхности лейкоцитов

пептид N-формиметионил-лейцил-фенилаланин

фаза начального роста (клеточный цикл)

тромбоцитарным гликопротеином Ib-альфа

гликопротеином IIb / Ша

молекула внутриклеточной адгезии

Ig А - иммуноглобулин А

Ig G - иммуноглобулин G

Ig Е - иммуноглобулин Е

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста

IL-6 — интерлейкин-6

LFA-1 - интегрин aL(32

mAb - моноклональные антитела

Мае-1 - интегрин ам(32

МСР-1 — моноцитарный хемоаттрактантный белок-1

PAF — фактор активации тромбоцитов

PSGL-1 - лиганд Р-селектина гликопротеина-1

S фаза — фаза репликации ДНК клеточного ядра (клеточный цикл)

TIMI — Trombolysis In Myocardial Infarction-trial

VCAM - васкулярная молекула клеточной адгезии

VLA-4 — интегрин а,4рх

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли циркулирующих остеонектин-положительных клеток и эозинофильных гранулоцитов в возникновении рестеноза у пациентов, подвергшихся коронарному стентированию с помощью стентов с лекарственны»

ВВЕДЕНИЕ

Внедрение в клиническую практику стентов, покрытых лекарственными препаратами с антипролиферативным действием, и, как следствие этому, препятствующих развитию неоинтимальной гиперплазии, позволило значительно снизить частоту развития рестеноза, однако, не решить проблему его возникновения. При использовании стентов, покрытых такими лекарственными препаратами, как сиролимус, паклитаксель или эверолимус, частота развития рестеноза, по данным литературы, составляет 6-11% [95, 144]. В частности, в исследовании11ЕАЫТУ частота возникновения рестеноза после имплантации стентов, покрытых сиролимусом, достигала 9%, а после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов, покрытых паклитакселем - 11% [95]. Рестеноз после имплантации стентов с лекарственным покрытием развивается в среднем через 6-9 месяцев и является результатом избыточной неоинтимальной формации [72]. Несмотря на большое число исследований, посвященных проблеме возникновения рестеноза, патогенетические механизмы, касающиеся его развития, остаются плохо изученными.

Повреждение сосудистой стенки, происходящее во время коронарного стентирования, инициирует каскад последовательных процессов, включающий острый воспалительный ответ, миграцию и пролиферацию гладкомышечпых клеток, а также синтез экстрацелюллярного матрикса [39]. Восстановление сосудистой стенки сопровождается активацией не только гладкомышечных клеток, но и других клеточных популяций, в том числе клеток крови.

В последние годы высказано предположение о том, что одной из возможных причин возникновения рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием может являться аллергическая реакция на полимерное покрытие стентов, являющаяся процессом, в котором эозинофилы играют важную роль [103]. Впервые о возникновении реакции локальной

гиперчувствительности в стенке коронарной артерии после имплантации стентов, покрытых сиролимусом, было сообщено VirmaniR. и соавт. [159]. Подобная реакция с вовлечением эозинофилов была продемонстрирована также другими исследователями [77]. Массивная инфильтрация клетками воспаления, в том числе эозинофилами, стенки коронарной артерии в месте развития рестеноза после имплантации стента, покрытого сиролимусом, была продемонстрирована Нао Н. и соавт. [54]. Показана связь между количеством эозинофилов в крови и риском смертельного исхода у пациентов с ИБС, подвергшихся коронарной ангиопластике [155]. В работе итальянской группы исследователей была выявлена связь между уровнем эозинофильного катионного белка - маркера активации эозинофилов и развитием серьёзных неблагоприятных сердечных событий (повторная реваскуляризация миокарда, инфаркт миокарда или смерть отИБС) после имплантации стентов с лекарственным покрытием [102]. В то же время, исследования, посвященные данной проблеме, немногочисленны, а возможное участие эозинофильного нейротоксина, другого протеина гранул эозинофилов, в развитии неоинтимальной гиперплазии ранее не рассматривалось, что определяет актуальность настоящего исследования.

В строме костного мозга обнаруживают, так называемые, клетки-предшественники. Эти клетки при определенных обстоятельствах способны активизироваться, поступать в кровоток и дифференцироваться в различные типы клеток, в том числе гладкомышечные [83] и эндотелиальные [23, 45]. Некоторыми исследователями было показано, что подобные клетки-предшественники могут экспрессировать на своей поверхности остеонектин — неколлагеновый гликопротеин костной ткани [91, 143]. Имеются данные о возможном участии остеонектин-положительных клетокв клеточной пролиферации и регенерации поврежденных тканей [119, 123].Несмотря на то, что за последнее десятилетие появилось немало свидетельств тому, что клетки-предшественники играют определенную роль в восстановлении сосудистой

стенки после ее повреждения [55, 127], а также в возникновении рестеноза [46], работы, непосредственно касающиеся этой проблематике,немногочисленны, а результаты носят противоречивый характер.

Цель исследования: Изучение роли циркулирующих остеонектин-положительных клетоки эозинофильных гранулоцитов в развитии рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень циркулирующих остеонектин-положительных клеток у больных ИБС с рестенозом после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

2. Исследовать уровень эозинофильных гранулоцитов у пациентов с ИБС, у которых возник рестеноз после имплантации стентов, покрытых лекарственным препаратом.

3. Исследовать уровень эозинофильного нейротоксина у пациентов, у которых возник рестеноз после имплантации стентов, покрытых лекарственным препаратом.

4. Изучить уровень эозинофильного катионного белка у больных ИБС с рестенозом после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

5. Проанализировать динамику уровня эозинофильного катионного белка в течение года после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка роли эозинофильных гранулоцитов в возникновении рестеноза у больных ИБС, подвергшихся коронарному стентированию с помощью стентов с лекарственным покрытием. Показано различие в уровне эозинофилов у пациентов с рестенозом и у больных без рестеноза после эндоваскулярного вмешательства. Выявлено повышение уровня эозинофильного катионного белка у пациентов, у которых возник рестеноз после имплантации стентов с лекарственным покрытием, что свидетельствует о повышенной активности

I

I

)

эозинофилов у данной категории больных. Впервые исследован уровень эозинофильного нейротоксина у пациентов после коронарного стентирования с помощью стентов с лекарственным покрытием. Не найдено связи между уровнем эозинофильного нейротоксина и возникновением рестеноза после имплантации подобных стентов. Впервые изучена динамика уровня эозинофильного катионного белка после коронарного стентирования. Показано ее отличие у пациентов, у которых эндоваскулярная реваскуляризация миокарда была осуществлена с помощью стентов с лекарственным покрытием, в сравнении с больными, у которых коронарное стентирование было проведено с помощью стентов без лекарственного покрытия. Выявлено, что повышение уровня эозинофильного катионного белка происходит через 6-12 месяцев после осуществленного вмешательства.

Практическая значимость. Расшифровка клеточных механизмов формирования рестеноза является важной фундаментальной задачей биологии и медицины. Данные, полученные в процессе исследования, свидетельствуют об участии эозинофильных гранулоцитов в возникновении рестеноза у больных, подвергшихся коронарному стентировапию с помощью стентов с лекарственным покрытием. Подобный факт указывает на развитие в некоторых случаях реакции гиперчувствительности у этой категории больных. Поиск и предотвращение причин возникновения подобного феномена (реакция на полимер, входящий в состав стентов, на лекарственный препарат, покрывающий стент, на металл, используемый при изготовлении стентов) позволит улучшить прогноз пациентов, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием. Выявление связи между повышением уровня эозинофильного катионного белка и развитием рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием позволяет предложить новый способ прогнозирования возникновения этого неблагоприятного явления.

Глава 1. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА

ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ АНГИОПЛАСТИКИ КОРОНАРНЫХ

АРТЕРИЙ

1.1. Основные причины и факторы риска возникновения рестеноза.

По ангиографическим критериям, рестеиозом считают повторное сужение просвета коронарной артерии более чем на 50% по диаметру в месте проведения чрезкожного коронарного вмешательства [92]. Возникновение рестеноза обусловлено 3 основными причинами - непосредственным эластическим спаданием (еЬяНсгесоИ), неблагоприятным ремоделированием сосудистой стенки в поздние сроки, а также избыточным образованием (гиперплазией) неоинтимы [72, 90, 94].

Первоначально коронарную ангиопластику осуществляли с помощью баллонной дилатации коронарных артерий. Частота возникновения рестеноза после проведения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА), по данным литературы, достигает 30-50% [51, 58, 61, 104]. Высокая частота развития рестеноза после ТБКА в первую очередь обусловлена эластическим спаданием стенки сосуда [90], и в меньшей степени связана с неоинтимальной гиперплазией и неблагоприятным ремоделированием артериальной стенки в поздние сроки [94].

Внедрение в клиническую практику коронарного стентирования позволило снизить частоту возникновения рестеноза до 16-44% [57, 59, 93], за счет предотвращения эластического спадания и неблагоприятного ремоделирования сосудистой стенки в поздние сроки, вследствие имплантации жесткого металлического каркаса. Сохраняющаяся высокая частота развития рестеноза после стентирования связана с избыточной неоинтимальной формацией, происходящей в процессе заживления сосудистой стенки [72].

Mehran R. и соавт. выделяют, по данным ангиографии, 4 класса рестенозов после имплантации стентов (рис. 1): класс I - локальный рестеноз протяженностью менее 10 мм, локализованный в месте перешейка двух стентов, в теле стента, по краям стента, или мультифокальный рестеноз; класс II - диффузный рестеноз протяженностью более 10 мм, не выходящий за пределы стентированного сегмента, класс III - диффузно-пролиферативный рестеноз, выходящий за пределы стента, класс IV - окклюзирующий рестеноз [92].

Класс I: Локальный

Тыя 1Л: В Mtem* (б*Р***яыя » штмр*

Гит Ш: Краыой

Гил 1С: В т<е.ы cmtxma

Тип Ю: Мультшфвхгвлшый

Классы II, III, IV; Диффузный

Кмсс //.* Вп\трт CHWÄ W2

Класс ///; И^м^рммям!

Клссс /I: Ökkiwjm

.Адаптировано из Mehran R.f et. al. (Circulation 1999;100:1872-1878)

Рис.1 Схематическое изображение 4-х классов рестеноза. Класс I состоит в зависимости от расположения места стенозирования по отношению к стенту из 4-х различных типов локального поражения длиной менее 10 мм. Классы II и III - диффузные поражения длиной более 10 мм. Класс IV - окклюзирующий рестеноз.

Попытки найти решение проблемы возникновения рестеноза привели к разработке и внедрению в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, обладающим антипролиферативным действием. По данным многих рандомизированных исследований (RAVEL, SIRIUS, LONG-DES и др.), при имплантации подобных стентов достигается значительное уменьшение частоты возникновения рестеноза в сравнении со стентами без лекарственного покрытия [71, 124, 134]. Так, частота возникновения рестеноза при использовании стентов с лекарственным покрытием, по данным литературы, составляет 6-11% [95, 144].

Антипролиферативное действие покрывающих стенты препаратов зависит от их химической формулы. Например, сиролимус (рапамицин), связываясь со специфическим клеточным цикло-регуляторным белком mTOR, подавляет активацию этого белка, оказывает цитостатическое действие и вызывает остановку клеточного цикла в конце фазы Gl. Таким образом, сиролимус, ингибируя пролиферацию ГМК, снижает клеточную миграцию, и в результате подавляет все фазы каскада развития рестеноза.

В 2004 г. был опубликован первый доклад, посвященный факторам риска развития рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием. По мнению авторов, основные клинические, ангиографические и процедурные факторы риска возникновения рестеноза одинаковы, как в случае имплантации стентов без лекарственного покрытия, так и при эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов, покрытых лекарственным веществом [22].

К клиническим факторам риска развития рестеноза относят: сахарный диабет [34, 47, 120], 4KB в анамнезе [120], стенокардию IV ФК (функционального класса) [19], хроническую почечную недостаточность [120], повышенные уровни таких показателей системного воспаления, как IL-6 (интерлейкин-6) [19] и высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) [149].

Ангиографическими факторами риска возникновения рестеноза являются наличие хронической окклюзии [85], стеноза длиной более 20 мм [73], малого диаметра артерии (менее 2,75 мм) [10, 16], бифуркационного стеноза [19], поражение передней нисходящей артерии [87], операция коронарного шунтирования в анамнезе [19].

К процедурным факторам риска возникновения рестеноза относят небольшой (менее 3 мм) остаточный диаметр просвета артерии после проведенного 4KB [74], одновременное вмешательство на нескольких коронарных артериях [169], повреждение стента в момент его имплантации [11] и ряд других факторов.

С появлением стентов с лекарственным покрытием факторами риска развития рестеноза также стали считать резистентность к антипролиферативному препарату, входящему в состав стента [89], реакцию гиперчувствительности к полимеру [97, 166] или металлическому каркасу стента [82], сниженную кинетику высвобождения лекарственного вещества [137], повреждение полимерного покрытия во время имплантации [52, 79, 150, 165].

1.2. Патофизиологические механизмы возникновения рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

Восстановление сосудистой стенки после ангиопластики коронарных артерий, характеризуется последовательностью ряда событий, которые включают (1) острую воспалительную реакцию, (2) пролиферацию и миграцию ГМК, (3) синтез белков внеклеточного матрикса, приводящих к формированию неоинтимы [162]. Однако одна и та же последовательность событий в некоторых случаях может приводить к патологически избыточному формированию и утолщению неоинтимы и, как следствие этому, к рестенозу артерии [48].Процесс восстановления сосудистой стенки и развитие рестеноза

после имплантации стента [162] может быть разделен на «раннюю», включающую острую воспалительную реакцию, и «позднюю» (миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, синтез внеклеточного матрикса) фазы (рис.2).

А. Коронарная артерия до вмешательства

Г. Инфильтрация лейком гами, миграция и пролиферация ГМК

ГМК Атерогклеротнческая бляшка

Б. После имплантации стента

ТромоодитыФн6рнног(н

В, Острая воспалительная реакция

Адаптировано из Welt F.G., Rogers С. (Arterioscler. Thrornb. Vase. Biol. 2002: 22:1769-1776.)

Д. Гиперплазия кеоннтнмы

Моноциты

Рис.2 Схема восстановления сосудистой стенки и развития рестеноза после имплантации стентов. А - коронарная артерия до вмешательства, Б -немедленный ответ после имплантации стента, включающий формирование фибриноген/тромбоцитарного слоя, В - о страя воспалительная реакция, Г -миграция и пролиферация ГМК, продолжающаяся инфильтрация лейкоцитами, Д - синтез внеклеточного матрикса, возникновение гиперплазии неоинтимы.

События «ранней» фазы включают разрушение атеросклеротической бляшки, формирование слоя тромбоцитов/фибрина в месте повреждения сосудистой стенки и острую воспалительную реакцию.В первые сутки после ЧКВ ключевую роль в развитии воспалительной реакции играют тромбоциты, фибрин, нейтрофилы, моноциты [164].

Инфильтрация воспалительными клетками стенки сосуда после вмешательства происходит посредством сложного механизма, включающего формирование слоя тромбоцитов/фибрина, замедление скорости движения клеток в области повреждения сосудистой стенки за счет «роллинга» и селектин-опосредованного прикрепления лейкоцитов к тромбоцитарному слою, их интегрин-опосредованную активацию, адгезию и последующую миграцию в интиму поврежденной стенки сосуда[26, 36, 162, 164] (рис. 3).

Лейкоциты

Кровоток

Эндотелнальны е клетки

"Роллииг" Активация Адгезия Миграция

Лейкоциты Р$СЛ.-1 +

Тромбоциты Р селектнн

Мае 1 +

€Р1Ьо

1

Адаптировано из 1поие Т., Хо<1е К. (СтгсиШиш 2009;73(4):615-21)

Рис. 3 Развитие воспалительной реакция в первые часы после ЧКВ. Механизм миграция лейкоцитов в область поврежденного эндотелия.

На первом этапе в месте повреждения сосудистой стенки формируется слой, состоящий из белков адгезии, тромбоцитов и фибрина [36]. На

следующем этапе за счет взаимодействия лейкоцитов с тромбоцитарным слоем происходит «роллинг» - замедление движения лейкоцитов вдоль стеки сосуда и связывание лиганда Р-селектина гликопротеина-1 (PSGL-1) лейкоцитов с Р-селектином тромбоцитов [18, 25, 41, 84]. Активация, адгезия и миграция лейкоцитов происходит с участием белков семейства LFA-1 (aL(32, CD 1 la/CD 18), Mac-1 (аМ(32, CDllb/CD18 - рецептор гранулоцитов), р150,95 (ах(32, CD1 lc/CD18), а также VLA-4 (а4(31) [113]. Завершающая стадия активации и адгезии лейкоцитов на поверхности тромбоцитов сопровождается связыванием лейкоцитарного белка Mac-1 (CD1 lb/CD 18) с тромбоцитарным гликопротеином lb-альфа (GLIba) [27] или тромбоцитарным фибриноген-связывающим интегрином - гликопротеином Ilb/IIIa (GLIIb/IIIa) [26] (рис. 4).

"Р«Л1Ж«|" Ifiuaiu

Хлптч мЛштшп

Адаптировало го Simon D. I. (Circulation 2012; 76(8): 1811-1818)

Рис. 4. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов в первые часы после внутрисосудистого вмешательства. Показаны этапы «роллинга» и адгезии лейкоцита на поверхности тромбоцитарного слоя.

Белки семейства (32-интегрина связываются с молекулами клеточной адгезии 1САМ-1 (внутриклеточная молекула адгезии), 1САМ-2, с белками внеклеточного матрикса - фибронектином, коллагеном, с белками коагуляции -фибриногеном, а также с гликозаминогликанами. В свою очередь, УЬА-4 -основной (31-интегрин лейкоцитов, экспрессирующийся на эозинофилах,

моноцитах и лимфоцитах, связывается с лигандом VCAM-1 (молекулы адгезии) на эндотелиальных клетках [145]. В результате происходит миграция лейкоцитов через слой тромбоцитов (которые выстилают зону повреждения) в сосудистую стенку.

В очаге острого воспаления миграция лейкоцитов в стенку артерии характеризуется определённой очередностью, которая связана с неодновременным появлением молекул клеточной адгезии и факторов хемотаксиса, специфичных для разных лейкоцитов. Так, максимальная скорость выхода нейтрофилов в стенку сосуда приходится на первые 2 часа, а максимальное накопление этих клеток в очаге наступает к 4-6 часам после повреждения. Нейтрофилы в месте имплантации стента, как правило, обнаруживаются в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и отсутствуют через 30 дней. Несколько исследователей с помощью проточной цитофлуориметрии показали связь активации CDllb - маркера адгезии нейтрофилов с частотой возникновения рестеноза после 4KB [65, 99]. В свою очередь, селективное ингибирование Мас-1 после эндоваскулярной реваскуляризации сопровождалось снижением общего количества лейкоцитов и утолщением неоинтимы в месте ранее проведенного вмешательства [126]. Inoue Т. и соавт. показали, что экспрессия Мас-1 увеличивалась на поверхности нейтрофилов, полученных из коронарного синуса пациентов в течение 48 часов после 4KB и, что высокие уровни экспрессии Мас-1 коррелируют с поздним уменьшением просвета сосуда (в течение года после 4KB) и повышенным риском возникновения рестеноза. Увеличение эскпрессии Мас-1, так же коррелировало с повышенной экспрессией Р-селектина на поверхности тромбоцитов, полученных из коронарного синуса после 4KB [64-66, 68]. Rogers С. и соавт. показали то, что воспалительная реакция после имплантации стентов в коронарные сосуды экспериментальным животным сопровождается выраженной поверхностной адгезией, как нейтрофилов, так и моноцитов [126].

Моноциты начинают миграцию в зону повреждения одновременно с нейтрофилами, но к 16-24 часам после вмешательства интенсивность миграции моноцитов увеличивается, и в дальнейшем количество моноцитов в зоне повреждения начинает преобладать над количеством нейтрофилов. По данным экспериментальных исследований была выявлена корреляция моноцитарной адгезии с толщиной неоинтимы в области имплантации стентов в подвздошные артерии кроликов [127]. Horvath С. и соавт. показали снижение неоинтимального утолщения в стентированном сегменте при блокаде рецептора моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1) [63]. По данным Schmidt A.M. и соавт., активность МСР-1 возрастает после 4KB и уровень МСР-1 коррелирует с риском развития рестеноза [22]. Несколько дней спустя после ангиопластики в неоинтиме начинают накапливаться макрофаги. Они и лимфоциты присутствуют в поврежденной стенке артерии, как в ранний (от 3 до 7 дней), так и в поздний (> 6 месяцев) периоды после вмешательства. Количество моноцитов и макрофагов в стенке артерии коррелирует с утолщением неоинтимы, что может свидетельствовать о важной роли моноцитов в развитии рестеноза.

В ранние сроки после стентирования (<3 дней), выраженность воспалительной реакции связана с состоянием сосудистого сегмента до вмешательства. При имплантации стента в артерию, в область, где расположена бляшка с некротическим ядром, обнаруживается большее количество воспалительных клеток, по сравнению с вмешательством на стабильной бляшке [37]. Кроме того, Hong Y.J. и соавт. показали, что одновременное наличие мягкой бляшки в коронарной артерии, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), и повышенного уровня вч-СРБ в крови является наиболее значимым предиктором развития рестеноза [62].

Dibra А. и соавт. обнаружили у пациентов, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов без лекарственного покрытия связь высокого уровня вч-СРБ и повышением

частоты возникновения рестеноза, в то время в группе больных, которым были имплантированы стенты, покрытые сиролимусом, такой связи обнаружено не было [28]. В своем исследовании Park D.W. и соавт. продемонстрировали связь между высоким уровнем вч-СРБ и повышенным риском возникновения в поздние сроки тромбоза степта, инфаркта миокарда и внезапной смерти после имплаитации стентов с лекарственным покрытием [110, 111]. Связь между повышенным уровнем вч-СРБ и развитием рестеноза в течение первых месяцев после имплантации непокрытых стентов объясняется наличием выраженной воспалительной реакции, которая при использовании стентов с лекарственным веществом подавляется выделяющимся препаратом в течение периода своего воздействия. Позднее, когда действие вещества заканчивается, есть вероятность возникновения воспалительной реакции, предположительно, на полимер или металлический каркас, которая может привести к возникновению рестеноза [103].

Важно отметить, что вовлеченность тех или иных молекулярных или клеточных элементов в механизм развития воспаления после 4KB зависит от конкретного вида воздействия - баллоном или стентом. В исследовании WeltF.G. и соавт. в ранние часы после проведения баллонной ангиопластики показано наличие инфильтрации поврежденной артериальной стенки нейтрофилами [164]. Гепарин и моноклональные антитела (mAb), препятствующие адгезии Мас-1, приводили к снижению локального количества нейтрофилов и выраженности инфильтрации в месте вмешательства. HorvathC. и соавт. на примере внутрикоронарных вмешательств на артериях приматов продемонстрировали, что баллонная ангиопластика тесно связана с ранней инфильтрацией зоны повреждения нейтрофилами и в незначительной степени - моноцитами/макрофагами. В то же время, имплантация непокрытых стентов сопровождалась появлением в месте вмешательства большого количества моноцитов/макрофагов, число которых в тканях, контактирующих с металлом, постепенно увеличивалось в течение

нескольких недель после стентирования [63]. Позднее \VeltF.G и соавт. показали то, что имплантация стентов сопровождалась более длительным, в течение 14 дней после процедуры, повышением уровня МСР-1, в то время как, после баллонной ангиопластики, повышенный уровень МСР-1 сохранялся в течение первых 24 часов после процедуры [163]. №уагго-ЬурегР. и соавт. обнаружили, что через 6 месяцев после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у пациентов с рестенозом обнаруживается в крови повышение количества моноцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (СБЗ+Л1Х)56+). Так же в течение 6 месяцев в крови сохраняется высокая концентрация ТМ^а [98].

Воспалительная реакция, обусловленная повреждением сосудистой стенки в ходе имплантации стента, является одним из важнейших факторов, способствующих возникновению гиперплазии неоинтимы. При имплантации стентов, покрытых паклитакселем и сиролимусом, воспалительная реакция у некоторых пациентов сохранялась более 90 дней. Такая длительно сохраняющаяся воспалительная реакция, по мнению ^кагашаО. и соавт., приводит к замедлению восстановления сосудистой стенки и повышению риска развития рестеноза [97].

Спустя несколько дней после стентирования наступает поздняя фаза, в ходе которой происходит фенотипическое изменение ГМК из сократительного типа в синтетический, их миграция в интиму сосудистой стенки и пролиферация, а также синтез внеклеточного матрикса (рис. 5).

Фенотипическое изменение ГМК происходит при непосредственном участии цитокинов и факторов роста, в частности тромбоцитарного фактора роста [24], которые высвобождаются из тромбоцитов и макрофагов при восстановлении стенки сосуда после эндоваскулярного вмешательства [38]. В результате ГМК теряют миофиламенты [154] и способность сокращаться и переходят в «синтетический» фенотип [21]. Подобные морфологические изменения претерпевают 20-40% ГМК в течение трех дней после вмешательства [14].

Лейкоциты

Тромбоциты

ЭНДОТЕЛИЙ I I J ИНТИМА

МЕДИЯ

Г--_1

U"———.....J

Синтез

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Имаева, Асия Эмверовна

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на усилия, направленные на выявление патогенетических механизмов возникновения рестеноза после коронарной ангиопластики, они до настоящего времени остаются не выясненными. Установлено, что повреждение коронарной артерии, происходящее при имплантации стента, сопровождается острым воспалительным ответом, который инициирует миграцию гладкомышечных клеток в неоинтиму и их пролиферацию. Наряду с этим, формирование неоинтимы сопровождается синтезом внеклеточного матрикса. Избыточная пролиферация гладкомышечных клеток и избыточный синтез внеклеточного матрикса приводят к гиперплазии формирующейся неоинтимы и, как следствие этого, возникновению рестеноза [48].

В литературе последнего десятилетия активно обсуждается возможное участие клеток-предшественников различной линии дифференцировки в восстановлении поврежденных тканей [55,127]. В исследовании АваИага Т. и соавт. было показано участие эндотелиальных клеток-предшественников в регенерации эндотелия и неоваскуляризации [12]. Соболева Э. Л. и соавт. обнаружили в интиме атероматозных сосудов колониеобразующие единицы для фибробластов (стромальные клетки-предшественники, которые при культивировании способны образовывать колонии и дифференцироваться в истинные фибробласты) и выявили, что подобные клетки могут экспрессировать на своей поверхности неколлагеновый гликопротеид — остонектин [143]. Его обнаруживают в местах клеточной пролиферации и миграции, а также при регенерации внеклеточного матрикса [119, 123]. В литературе последних лет обсуждается возможное участие циркулирующих остеонектин-положительных клеток в атерогенезе [5, 142], что в свою очередь, можно рассматривать, как реакцию костного мозга на наличие очагов воспаления и/или липидных бляшек в сосудистой стенке, а фиброз интимы и последующий стеноз сосуда могут являться следствием изоляции этих очагов

подобными клетками. Имплантация стентов в коронарную артерию сопровождается повреждением стенки сосуда, регенерация которой, по нашему мнению, может происходить при возможном участии циркулирующих остеонектин-положительных клеток.

Согласно результатам настоящего исследования, достоверных различий в уровне циркулирующих остеонектин-положительных клеток у пациентов с рестенозом и у больных без рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием выявлено не было. В то же время, при проведении методом проточной цитофлуориметрии детального анализа состава различных субпопуляций ядросодержащих клеток крови (С045-положительиых лейкоцитов) у больных ИБС были выявлены клетки, обладающие интенсивной автофлуоресценцией по каналу БЬ-1, которая наблюдалась в отсутствии флуоресцентного красителя по этому каналу. Такая интенсивная автофлуоресценция характерна для эозинофильных гранулоцитов, в связи с чем, нами было принято решение сконцентрироваться на более углубленном исследовании различных субпопуляций С045-положительных лейкоцитов.

При анализе количественных характеристик различных популяций лейкоцитов циркулирующих в крови пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием различий в общем количестве лейкоцитов, в количестве базофильных и нейтрофильных гранулоцитов в группах пациентов с рестенозом и без рестеноза выявлено не было. В то же время, в крови пациентов с рестенозом после имплантации стентов с лекарственным покрытием по сравнению с образцами крови, полученными от пациентов без рестеноза, было обнаружено большее количество эозинофильных гранулоцитов. По результатам нашего исследования, уровень эозинофилов в крови пациентов с рестенозом был равен 272 (234; 292) клеток в мкл, в то время как в крови больных без рестеноза - 134 (85; 156) клеток в мкл (р=0,002). Так же было выявлено, что частота возникновения рестеноза среди больных с количеством эозинофилов выше медианы распределения (174 кл/мкл)

составила 76%, а у пациентов, у которых количество эозинофилов было ниже медианы распределения - 4%. Полученные нами данные могут свидетельствовать об участии эозинофильных гранулоцитов в развитии рестеноза.

Участие эозинофилов в возникновении рестеноза подтверждается результатами других исследований. В том числе, в исследовании Toorl.S. и соавт. было показано, что уровень эозинофилов в крови выше медианы распределения перед 4KB ассоциировался с повышенным риском смерти через 6 месяцев после эндоваскулярного вмешательства [155]. Ранее в литературе обсуждалось возможное участие эозинофилов в развитии рестеноза, которое основывалось на результатах анализа аутопсийного материала стенки коронарной артерии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов. В исследовании Virmani R. и соавт. обнаружена инфильтрация эозинофилами стенки коронарной артерии в месте имплантации стентов, покрытых сиролимусом [159]. Finn A.V. и соавт. сравнили характер клеточной инфильтрации в местах имплантации непокрытых стентов и стентов с лекарственным покрытием в артериях свиней [43]. Эозинофильная инфильтрация сосудистой стенки в области эндоваскулярного вмешательства была обнаружена только после имплантации стентов с лекарственным покрытием. По данным гистологического исследования, после имплантации стентов, покрытых сиролимусом или паклитакселем, в месте вмешательства к 6 месяцу обнаруживалась выраженная эозинофильная и грануломатозная инфильтрация. В то же время, после реваскуляризации миокарда с помощью стентов без лекарственного покрытия подобная клеточная инфильтрация не наблюдалась. Возможным объяснением полученных результатов, по мнению авторов, может быть возникновение локальной реакции гиперчувствительности к нерастворимому полимеру в обоих типах используемых стентов, либо к лекарственному препарату, выделяемому из стента в просвет сосуда [43]. Подобная инфильтрация стенки коронарной артерии эозинофилами в месте

развития рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием была продемонстрирована так же другими исследователями [54, 70, 77].

Эозинофильные гранулоциты обладают рядом уникальных свойств, которые могут обуславливать их важную роль в развитии рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Гранулы эозинофилов содержат уникальные основные белки, в том числе большой основной белок, ЭКБ, эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин. Эти белки высвобождаются при активации эозинофилов и играют важную роль в эффекторной функции эозинофилов. Например, большой основной белок, так же как и ЭКБ, обладает цитотоксическим действием на простейшие [50, 78], гельминты [50] и бактерии [86]. Противопаразитарными свойствами так же обладают эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин [53]. В то же время, эти белки служат причиной повреждения тканей и, отчасти, органных дисфункций, вызванных эозинофилами при гиперэозинофилии.

Эозинофилы вырабатывают, хранят и высвобождают ряд факторов роста (трансформирующий ростовой фактор-бета), хемокинов (эотаксин) и интерлейкинов (интерлейкин 1-бета), которые регулируют ремоделирование и восстановление поврежденных тканей. Инфильтрация эозинофилами поврежденной ткани, последующая активация и дегрануляция эозинофильных гранулоцитов с высвобождением катионных белков, по данным некоторых исследователей, сопровождается усилением фиброза [105, 117]. Полученные нами результаты и данные литературы позволили выдвинуть предположение о том, что развитие неоинтимальной гиперплазии стенки коронарной артерии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда может сопровождаться активацией и дегрануляцией эозинофилов с выделением уникальных катионных белков эозинофилов в системный кровоток.

Ранее работ по изучению возможного участия эозинофильного нейротоксина в развитии рестеноза после чрезкожного коронарного вмешательства не проводилось. По результатам настоящего исследования,

было выявлено, что уровень эозинофильного нейротоксина в группе пациентов с рестенозом достоверно не отличается от такового в группе пациентов без рестеноза и у больных ИБС, которым эндоваскулярная реваскуляризация миокарда не проводилась. Таким образом, можно предположить, что эозипофильный нейротоксин не принимает непосредственного участия в развитии рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

В то же время, нами было обнаружено, что более высокий уровень другого составляющего гранул эозинофилов - ЭКБ в плазме крови после имплантации стентов с лекарственным покрытием сопровождается более частым развитием рестеноза. Иными словами, у пациентов подвергшихся коронарному стентированию и имеющих более высокий уровень ЭКБ в крови, отмечается более частое (в 62% случаев) возникновение рестеноза в сравнении с пациентами с более низким уровнем этого белка (в 19% случаев, р=0,019).

Подъем уровня секретируемого катионного эозинофильного белка не был связан с интенсивностью воспалительных процессов, которые оценивали по уровню высокочувствительного С-реактивного белка. В нашем исследовании было показано отсутствие различий в уровне высокочувствительного С-реактивного белка среди пациентов с рестенозом, без рестеноза и у больных ИБС, которым стентирование не проводилось.

Кроме того, наблюдаемый нами подъем уровня секретируемого катионного эозинофильного белка среди пациентов с рестенозом не был связан с развитием ^Е-зависимых аллергических реакций. У пациентов с рестенозом, без рестеноза, а также у больных ИБС, которым стентирование не проводилось, различий в уровне этого показателя не было выявлено. В свою очередь, отсутствие статистически значимых изменений уровня ^ Е у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием в течение года после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда свидетельствует об отсутствии развития аллергических реакций в ответ на проведенную процедуру. Так же, как и после имплантации стентов с лекарственным покрытием, после

имплантации стентов без лекарственного покрытия уровень Е оставался неизменным в течение года после стентирования.

По данным литературы, к основным факторам риска развития рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием относят сахарный диабет, уровень вч-СРБ, стенокардию IV ФК, хроническую почечную недостаточность, хроническую окклюзию, наличие стеноза коронарной артерии длиной более 20 мм, малый диаметр артерии (менее 2,75 мм), бифуркационный стеноз коронарной артерии, поражение передней нисходящей артерии. В нашем исследовании результаты однофакторного регрессионного анализа показали, что с наличием рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием ассоциировался уровень ЭКБ. При проведении многофакторного анализа с поправкой на ведущие факторы риска ассоциация уровня ЭКБ с возникновением рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием оставалась статистически значимой, что может свидетельствовать о достаточно выраженной взаимосвязи между этими показателями.

Итальянской группой исследователей обнаружена связь исходного высокого уровня ЭКБ в крови с развитием серьёзных неблагоприятных сердечных событий (повторная реваскуляризация миокарда, возникновение инфаркта миокарда или смерть от ИБС) в течение первого года после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов, покрытых сиролимусом или паклитакселем [102]. Результаты нашего исследования показали возможную связь активации эозинофилов, изучавшейся по уровню ЭКБ в крови, с развитием рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В совокупности эти данные указывают на то, что определение в крови уровня этого секретируемого катионного белка может быть эффективным инструментом для диагностики наличия приводящего к развитию стеноза артерии локального воспалительного процесса в стенке сосуда, возникающего при участии эозинофилов.

Проведенный нами анализ динамики изменения уровня ЭКБ в сыворотке крови после имплантации стентов с лекарственным покрытием показал, что сывороточный уровень ЭКБ начинает повышаться со второго месяца после имплантации стентов, достигая максимального значения через 12 месяцев после вмешательства. В то же время, после имплантации стентов без лекарственного покрытия уровень ЭКБ остается практически неизменным в сравнении с исходным значением.

Повышение уровня ЭКБ после имплантации стентов с лекарственным покрытием не было связано с интенсивностью системного воспалительного процесса, который определялся по динамике изменения уровня высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови. В нашем исследовании повышение уровня С-реактивного белка было отмечено в первые сутки после имплантации стентов с лекарственным покрытием. На третий день данный показатель возвращался к исходному уровню и не коррелировал с динамикой изменения ЭКБ. В случае имплантации стентов без лекарственного покрытия, уровень высокочувствительного С-реактивного белка так же повышался в первые сутки после реваскуляризации миокарда, однако, возвращался к исходному уровню медленнее, прогрессивно снижаясь в течение последующих семи дней, и достигал исходного значения ко второму месяцу после вмешательства. Похожая динамика изменений уровня С-реактивного белка в крови больных ИБС после стентирования наблюдалась в других исследованиях, при этом, уровень С-реактивного белка в крови в первые сутки после имплантации стентов всегда был значительно выше референсных значений (0,068-8,2 мг/л) [80, 88]. По данным 1л.Ы. и соавт., повышение данного показателя ассоциировалось с возникновением рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием [88]. В нашем исследовании уровень высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием или после эндоваскулярной

реваскуляризации миокарда с помощью стентов без лекарственного покрытия не поднимался выше референсных значений. Следует отметить, что пациентов, нуждающихся в проведении повторной КАГ, в исследуемых группах не было.

Таким образом, повышенные количество и активность эозинофилов в крови пациентов с рестенозом, по сравнению с больными ИБС без рестеноза, вероятнее всего является ответом организма на внедрение чужеродного вещества (металл, полимер или лекарственный препарат). В то же время, причины и механизмы развития подобной реакции гиперчувствительности до настоящего времени не выявлены. В работе Niccoli G. и соавт. было выдвинуто предположение о том, что наиболее вероятным этиологическим фактором активации эозинофилов является гиперчувствительность на полимер [103]. Это косвенно подтверждено результатами экспериментальных исследований. Так, van der Giessen W.J. и соавт. выявили наличие значимой воспалительной реакции и утолщение интимы в стентированном сегменте после имплантации стентов, покрытых различными биополимерами [156]. Полученные нами результаты могут свидетельствовать об активации эозинофилов по типу развития реакции гиперчувствительности в отдаленном периоде после имплантации стентов с лекарственным покрытием, тогда, как в случае с имплантацией стентов без лекарственного покрытия, активации эозинофилов не наблюдалось. Подобная реакция, вероятно, связана с отсутствием в просвете стентированной артерии противовоспалительного препарата и наличием нерастворимого биополимерного покрытия в составе стента.

выводы

1. Пациенты с ИБС с рестенозом и больные ИБС без рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием имеют идентичный уровень циркулирующих остеонектин-положительных (С045+/остеонектин+) клеток.

2. Количество эозинофильных гранулоцитов в крови пациентов, у которых отмечено возникновение рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием, достоверно выше уровня эозинофилов в крови больных, не имеющих рестеноза, что может свидетельствовать об участии этой популяции клеток в его возникновении.

3. Возникновение рестеноза после коронарного стентирования с помощью стентов с лекарственным покрытием не сопровождается повышением в крови уровня эозинофильного нейротоксина.

4. У пациентов, подвергшихся коронарному стентированию с помощью стентов с лекарственным покрытием и имеющих в крови более высокий (выше медианы распределения) уровень эозинофильного катионного белка, отмечено более частое возникновение рестеноза в сравнении с пациентами с более низким (ниже медианы распределения) уровнем этого белка.

5. Эндоваскулярная реваскуляризация миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием, в отличие от имплантации стентов без лекарственного покрытия, вызывает повышение уровня эозинофильного катионного белка, которое обнаруживают через 6-12 месяцев после коронарной ангиопластики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Эозинофильный катионный белок, входящий в состав эозинофильных гранулоцитов и являющийся показателем их активации, может быть использован в качестве маркера развития рестеноза после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с помощью стентов с лекарственным покрытием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Имаева, Асия Эмверовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА:

1. Анаев Э.Х. Эозинофилы и эозинофилии / Анаев Э.Х. // Пульмонология и аллергология. - 2002. - №3. - С. 15-18.

2. Габбасов З.А. Определение циркулирующих стромальных стволовых клеток с остеогенной потенцией в крови пациентов с ишемической болезнью сердца методом лазерной поточной цитометрии / Габбасов З.А., Аганов А.А., Сабурова О.С. и соавт. // Бюл. эксп. биол. мед. - 2005. - №139(2).-С.237-240.

3. Комарова JI.C. Определение эозинофильного катионного белка и триптазы при хронической реакции «трансплантат против хозяина» и гемобластозах с эозинофилией / Комарова Л.С., Михайлова Н.Б., Тотолян А.А., Афанасьев Б.В. // Онкогематология. - 2008. - №4. -С. 26-30

4. Луценко М.Т. Морфологические исследования клеток периферической крови у больных с бронхиальной астмой / М.Т. Луценко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2000. - №7. - С. 1-20

5. Соболева Э.Л. Гемопоэтические клетки-предшественники в интиме атероматозной аорты человека / Соболева Э.Л., Попкова В.М. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1986. - №5. -С.600-604

6. Соболева Э.Л. Циркулирующие костномозговые предшественники остеокластов и остеокластогенез у пациентов с гиперлипидемией типа IIA и типа IIB / Соболева Э.Л., Сабурова О.С., Рожкова Т.А. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - №3. - С.890-894.

7. Френкель М.А. Эозинофилы / М.А. Френкель // «Клиническая онкогематология» под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина, 2001 — С.14-15.

8. Шумилов П.В.Эозинофильные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и пищевая аллергия у детей / Шумилов П.В., Дубровская М.И., Юдина О.В. и соавт. //Вопросы современной педиатрии. - 2007. - №6(4). - С. 44-53

9. Abu-Ghazaleh R.I. Eosinophil granule proteins in peripheral blood granulocytes / Abu-Ghazaleh R.I., Dunnette SL, Loegering DA, et al. // J. Leukoc. Biol. - 1992. - Vol. 52(6). - P.611-618.

10. Akiyama T. Angiographic and clinical outcome following coronary stenting of small vessels: a comparison with coronary stenting of large vessels / Akiyama T., Moussa I., Reimers B., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. -Vol. 32-P.1610-1608.

11. Aoki J. Incidence and clinical impact of coronary stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation / Aoki J., Nakazawa G., Tanabe K. et al. // Catheter. Cardiovasc. Interv. - 2007. - Vol. 69. - P. 380-386.

12. Asahara T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / Asahara T., Murohara T., Sullivan A., et al. // Science. - 1997. - Vol. 275. -P. 964-966.

13. Barker R.L. Eosinophil cationic protein cDNA. Comparison with other toxic cationic proteins and ribonucleases / Barker R.L., Loegering D.A., Ten R.M., et al. // J. Immunol. - 1989. - Vol.143. - P.952-955.

14. Bauters C. The biology of restenosis / Bauters C., Isner J.M. // In: Textbook of Cardiovascular Medicine, eds. Topol E.J. - Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott-Raven. - 1998. - P.: 2465-2490.

15. Bergstrand H. Eosinophil derived cationic protein and human leukocyte histamine release / Bergstrand H., Lundquist B., Petersson B., et al. // In: Inflammation: basic mechanisms tissue injuring principles and clinical models, eds. Venge P., Lindblom A. - Stockholm: Almqvist & Wiksell International. - 1985. -P.361-365.

16. Briguori C. In-stent restenosis in small coronary arteries: impact of strut thickness / Briguori C., Sarais C., Pagnotta P., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. - Vol. 40(3). - P.403-409.

17. Butterworth A.E. The eosinophil and its role in immunity to helminth infection / Butterworth A.E. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1977. -Vol.77.-P.127-168.

18. Buttrum S.M. Selectin-mediated rolling of neutrophils on immobilized platelets / Buttrum S.M., Hatton R., Nash G.B. // Blood. - 1993. - Vol. 82(4). -P. 1165-1174.

19. Cai Q. Predictors of long-term major adverse cardiac events and clinical restenosis following elective percutaneous coronary stenting / Cai Q., Skelding K., Armstrong A., et al. // Angiology.- 2009. - Vol.60. - P. 141-147.

20. Caplice N.M. Smooth muscle cell in human coronary atherosclerosis can originate from cells administered at marrow transplantation / Caplice N.M., Bunch T.J., Stalboerger P.G. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 2003. -Vol. 100(8).-P. 4754-4759.

21. Chamley-Campbell J. The smooth muscle cell in culture / Chamley-Campbell J., Campbell G.R., Ross R. //Physiol. Rev. - 1979. - Vol. 59. - P. 1-61.

22. Cipollone F. Elevated circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after coronary angioplasty /Cipollone F., Marini M., Fazia M., et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21(3). -P.327-334.

23. Crosby J.R. Endothelial cells of hematopoietic origin make a significant contribution to adult blood vessel formation / Crosby J.R., Kaminski W.E., Schatteman G., et al. // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 728-730.

24. Dandre F. Platelet-derived growth factor-BB and Ets-1 transcription factor negatively regulate transcription of multiple smooth muscle cell differentiation marker genes / Dandre F., Owens, G. K. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.

- 2004. - Vol. 286. - P.2042-2051.

25. de Bruijne-Admiraal L.G. P-selectin mediates Ca(2+)-dependent adhesion of activated platelets to many different types of leukocytes: detection by flow cytometry / de Bruijne-Admiraal L.G., Modderman P.W., Von dem Borne A.E., Sonnenberg A.//Blood. - 1992.-Vol. 80(1). - P. 134-142.

26. Diacovo T.G. Neutrophil rolling, arrest, and transmigration across activated, surface-adherent platelets via sequential action of P-selectin and the beta 2-integrin CD1 lb/CD 18 / Diacovo T.G., Roth S.J., Buccola J.M., et al. // Blood.

- 1996.-Vol. 88. - P.146-157.

27. Diamond M.S. Heparin is an adhesive ligand for the leukocyte integrin Mac-1 (CD1 lb/CD 18) / Diamond M.S., Alon R., Parkos C.A., Quinn M.T., Springer T.A. // J. Cell Biol. - 1995. - Vol. 130. - P. 1473-1482.

28. Dibra A. Comparison of C-reactive protein levels before and after coronary stenting and restenosis among patients treated with sirolimus-eluting versus bare metal stents / Dibra A., Ndrepepa G., Mehilli J., et al. // Am. J. Cardiol. -2005.-Vol. 95(10).-P.1238-1240.

29. Domachowske J.B. Eosinophil cationic protein/RNase 3 is another RNase A-family ribonuclease with direct antiviral activity / Domachowske J.B., Dyer K.D., Adams A.G., et al. //Nucl. Acids Res. - 1998. - Vol.26. -P.3358-3363.

30. Dominici M. Hematopoietic cells and osteoblasts are derived from common marrow progenitor after bone marrow transplantation / Dominici M., Pritchard

C., Garlits J.E. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. - Vol. 101(32). -P.11761-11766.

31. Durack D.T. Purification of human eosinophil-derived neurotoxin / Durack

D.T., Ackerman SJ, Loegering DA, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1981. -Vol. 78(8).-P. 5165-5169.

32. Egesten A. Localisation of human eosinophil granule major basic protein, eosinophil cationic protein and eosinophil peroxidase by immunoelectron microscopc technique / Egesten A., Alumest J., von Meclenburg C., Palmegren M., Olsson I. // J. Histochem. Cytochem. - 1986. - Vol. 34(11). -P. 1399-1403.

33. Egesten A. Ribonucleases and host defense: identification, localization and gene expression in adherent monocytes in vitro / Egesten A., Dyer K.D., Batten D. // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - Vol. 1358(3). - P.255 -260.

34. Elezi S. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement / Elezi S., Kastrati A., Pache J., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32. - P. 1866-1873.

35. Emanuele E. Association of plasma eotaxin levels with the presence and extent of angiographic coronary artery disease / Emanuele E., Falcone C., D'Angelo A., et al.// Atherosclerosis. - 2006. - Vol.186. - P. 140-145.

36. Evangelista V. Platelet/polymorphonuclear leukocyte interaction in dynamic conditions: evidence of adhesion cascade and cross talk between P-selectin and the beta 2-integrin CD1 lb/CD 18 / Evangelista V., Manarini S, Rontondo S, et al. // Blood. - 1996. - Vol. 88. -P.4183-4194.

37. Farb A. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans / Farb A., Sangiorgi G., Carter A. J., et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 44-52.

38. Fernandez-Ortiz A. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture / Fernandez-Ortiz A., Badimon J. J., Falk E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 23. - P. 1562-1569.

39. Ferrante G. Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents: an updated and comprehensive metaanalysis of 2747 patients / Ferrante G., Niccoli G., Biasucci L.M., et al. // Cardiovasc. Revasc. Med. -2008. - Vol. 9. - P.156-165.

40. Ferrari G. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors / Ferrari G., Mavilio F. // Science - 1998. - Vol. 279 (5356). - P. 1528-1530.

41. Fredens K. The Gordon phenomenon induced by the eosinophil cationic protein and eosinophil protein X / Fredens K., Dahl R., Venge P. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1982.-Vol. 70.-P.361-366.

42. Friedenstein A.J. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells / Friedenstein A.J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. // Cell Tissue Kinet. - 1970. - Vol. 3(4). -P.393-403.

43. Finn A.V. Vascular responses to drug eluting stents: importance of delayed healing / Finn A.V., Nakazawa G., Joner M., et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol.27. - P. 1500-1510.

44. Gabbasov Z.A. Circulating stromal osteonectin-positive progenitor cells and stenotic coronary atherosclerosis / Gabbasov Z.A., Agapov A.A., Saburova O.S, et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 85(3-4). - P. 295-300.

45. Gehling U.M. In vitro differentiation of endothelial cells from AC133-positive progenitor cells / Gehling U.M., Ergün S., Schumacher U., et al. // Blood.-2000.-Vol. 95(10).-P. 3106-3112.

46. George J. Number and adhesive properties of circulating endothelial progenitor cells in patients with in-stent restenosis / George J., Herz I, Goldstein E, et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23(12) -P. 57-60.

47. Gilbert J. Meta-analysis of the effect of diabetes on restenosis rates among patients receiving coronary angioplasty stenting / Gilbert J., Raboud J., Zinman B. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 990-994.

48. Giraldo A.A. Intimai hyperplasia as a cause of restenosis after coronary angioplasty / Giraldo A.A., Esposo O.M., Meis J.M. // Arch Pathol. Lab. Med. - 1985.-Vol. 109.-P. 173-175.

49. Gleich G.J. Immunobiology of eosinophils / Gleich G.J., Loegering D.A. // Annu. Rev. Immunol. - 1984. - Vol.2. - P. 429^159.

50. Gleich G.J. The eosinophilic leukocyte: structure and function / Gleich G.J., Adolphson C.R. // Adv. Immunol. - 1986. - Vol. 39. - P. 177-253.

51. Gruentzig A.R. Long-term follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty: the early Zurich experience / Gruentzig A.R., King S.B., Schlumpf M., et al. //N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 1127-1132.

52. Guerin P. Drug-eluting stents in bifurcations: bench study of strut deformation and coating lesions / Guerin P., Pilet P, Finet G, et al. // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 3. - P. 120-126.

53. Hamann K.J. In vitro killing of microfilaniae of Brugia pahangi and Brugia malayi by eosinophil granule proteins / Hamann K.J., Gleich G.J., Checkel J.L., et al. //J. Immunol. - 1990. - Vol. 144. -P.3166-3173.

54. Hao II. Drug-eluting stent: importance of clinico-pathological correlations / Hao H., Ishibashi-Ueda H., Tsujimoto M., et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 75(7).-P. 1548-1558.

55. He T. Transplantation of circulating endothelial progenitor cells restores endothelial function of denuded rabbit carotid arteries / He T., Smith L.A., Harrington S., et al. // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2378-2384.

56. Hernnäs J. Eosinophil cationic protein alters proteoglycan metabolism in human lung fibroblast cultures. / Hernnäs J., Särnstrand B., Lindroth P., et al. // Eur. J. Cell. Biol. - 1992. - Vol.59. - P. 352-363.

57. Hill R. Coronary artery stents: a rapid systematic review and economic evaluation / Hill R., Bagust A., Bakhai A., et al. // Health Technol. Assess. -2004.-Vol. 8(35).-P. 1-242.

58. Hirshfeld J.W. Restenosis after coronary angioplasty: a multivariate statistical model to relate lesion and procedure variables to restenosis / Hirshfeld J.W., Schwartz J.S, Jugo R, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1991. - Vol.18. -P.647-656.

59. Hoffmann R. Intravascular ultrasound predictors of angiographic restenosis in lesions treated with Palmaz-Schatz stents / Hoffmann R., Mintz G.S., Mehran R. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31(1). - P.43^9.

60. Holifield B. Differentiated vascular myocytes: are they involved in neointimal formation? / Holifield B., Helgason T., Jemelka S., et al. // J. Clin. Invest. -1996.-Vol.97.-P.814-825.

61. Holmes D.R. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA): a report from the PTCA Registry of the National Heart, Lung, and Blood Institute / Holmes D.R., Vlietstra R.E., Smith H.C., et al. // Am. J. Cardiol. - 1984. - Vol. 53. - P.77-81.

62. Hong Y.J. Relation of soft plaque and elevated preprocedural high-sensitivity C-reactive protein levels to incidence of in-stent restenosis after successful coronary artery stenting / Hong Y.J., Jeong M.H., Lim S.Y., et al. // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98. - P.341-345.

63. Horvath C. Targeting CCR2 or CD 18 inhibits experimental in-stent restenosis in primates: Inhibitory potential depends on type of injury and leukocytes targeted / Horvath C., Welt F.G., Nedelman M., et al. // Circ. Res. - 2002. -Vol. 90. - P.488 - 494.

64. Inoue T. Comparison of activation process of platelets and neutrophils after coronary stent implantation versus balloon angioplasty for stable angina pectoris / Inoue T., Sohma R, Miyazaki T, et al. // Am. J. Cardiol. - 2000. -Vol. 86. - P.1057-1062.

65. Inoue T. Expression of polymorphonuclear leukocyte adhesion molecules and its clinical significance in patients treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty / Inoue T., Sakai Y., Morooka S., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996.-Vol. 28.-P.l 127- 1133.

66. Inoue T. Lower expression of neutrophil adhesion molecule indicates less vessel wall injury and might explain lower restenosis rate after cutting balloon angioplasty / Inoue T., Sakai Y, Hoshi K, et al. // Circulation. - 1998. -Vol.97.-P. 2511-2518.

67. Inoue T. Mobilization of CD34-positive bone marrow-derived cells after coronary stent implantation: Impact on restenosis / Inoue T., Sata M., Hikichi Y., et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P.553-561.

68. Inoue T. Stent-induced expression and activation of the leukocyte integrin Mac-1 is associated with neointimal thickening and restenosis / Inoue T., Uchida T., Yaguchi I., et al. // Circulation. - 2003. - Vol.107. - P. 1757-1763.

69. Inoue T. Vascular inflammation and repair: implications for re-endothelialization, restenosis, and stent thrombosis / Inoue T., Croce K, Morooka T, et al. // JACC Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4(10). - P. 10571066.

70. Joner M. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk / Joner M., Finn A.V., Farb A., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2006.- Vol. 48(1).-P. 193-202.

71. Kaneda H. Sirolimus-eluting stent implantation in small coronary arteries: a three dimensional intravascular ultrasound study from the SIRIUS trial / Kaneda H., Ako J., Terashima M., et al. // Int. J. Cardiol. - 2010. -Vol.138(2). -P.126-130.

72. Kang S.J. Mechanisms of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation: intravascular ultrasound analysis / Kang S.J., Mintz G.S., Park D.W., et al. // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4(1). - P. 9-14.

73. Kastrati A. Influence of lesion length on restenosis after coronary stent placement / Kastrati A., Elezi S., Dirschinger J., et al. // Am. J. Cardiol. -1999.-Vol. 83.-P. 1617-1622.

74. Kastrati A.Predictive factors of restenosis after coronary implantation of sirolimus- or paclitaxel-eluting stents / Kastrati A., Dibra A., Mehilli J. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.2293-2300.

75. Katsaros K.M. Increased restenosis rate after implantation of drug-eluting stents in patients with elevated serum activity of matrix metalloproteinase-2 and -9 / Katsaros K.M., Kastl SP, Zorn G, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 3 - P.90 -97.

76. Kawamoto A. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia / Kawamoto A., Gwon H.C., Iwaguro IL, et al. // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P.634-637.

77. Kawano H. Granulation tissue with eosinophil infiltration in the restenotic lesion after coronary stent implantation / Kawano LI., Koide Y., Baba T. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 68. - P. 722-723.

78. Kierszenbaum F. Destruction ofbloodstream forms of Trypanosoma cruzi by eosinophil granule major basic protein / Kierszenbaum F., Ackerman S.J., Gleich G.J. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1981. - Vol. 30 - P. 775-779.

79. Kim U.S. Incidence and predictors of drug-eluting stent fractures in long coronary disease / Kim H.S., Kim Y.H., Lee S.W., et al. // Int. J. Cardiol. -2009. - Vol.133. -P.354 -358.

80. Kim J.Y. Comparison of effects of drug-eluting stents versus bare metal stents on plasma C-reactive protein levels / Kim J.Y., Ko Y.G., Shim C.Y., et al. // Am. J. Cardiol. -2005. - Vol. 96(10). -P.1384-1388.

81. Kita H. Effect of steroids on immunoglobulin-induced eosinophil degranulation / Kita H., Abu-Ghazaleh R., Sanderson C.J., Gleich G.J. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1991. - Vol. 87. - P.70-77.

82. Köster R. Nickel and molybdenum contact allergies in patients with coronary in-stent restenosis / Köster R., Vieluf D., Kiehn M., et al. // Lancet. - 2000. -Vol. 356(9245). - P. 1895-1897.

83. Kumar A.H. Bone marrow-derived CX3CR1 progenitors contribute to neointimal smooth muscle cells via fractalkine CX3CR1 interaction / Kumar A.H., Metharom P., Schmeckpeper J., et al. // FASEB J. - 2010. - Vol. 24. -P. 81-92.

84. Larsen E. PADGEM protein: a receptor that mediates the interaction of activated platelets with neutrophils and monocytes / Larsen E., Celi A., Gilbert G.E., et al.//Cell. - 1989.-Vol. 59. - P.305-312.

85. Lee S.P. Angiographic patterns of restenosis after percutaneous intervention of chronic total occlusive lesions with drug-eluting stents / Lee S.P., Shin D.H., Park K.W., et al. //Int. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 156(2). - P. 180-185.

86. Lehrer R.I. Antibacterial properties of eosinophil major basic protein and eosinophil cationic protein / Lehrer R.I., Szklarek D., Barton A., et al. // Immunol. - 1989.-Vol. 142.-P. 4428-4434.

87. Lemos P.A. Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation in complex patients: an evaluation from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) study / Lemos P.A., Hoye A., Goedhart D., et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109(11). - P. 1366-1370.

88. Li J.J. Comparison of changes in early inflammatory markers between sirolimus- and paclitaxel-eluting stent implantation / Li J.J., Yan H.B., Xiang X.P., et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2009. - Vol. 23(2). -P.137-143.

89. Lorenz M.C. TOR mutations confer rapamycin resistance by preventing interaction with FKBP12-rapamycin / Lorenz M.C., Heitman J. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270(46). - P. 27531-27537.

90. Luo H. Coronary artery restenosis after balloon angioplasty in humans is associated with circumferential coronary constriction /Luo H., Nishioka T., Eigler N.L., et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1996. - Vol. 16(11). -P. 1393-1398.

91. Malaval L. Radioimmunoassay for osteonectin. Concentrations in bone, nonmineralized tissues, and blood / Malaval L., Fournier B., Delmas P.D. // J. Bone Miner. Res. - 1987. - Vol. 2(5). - P.457-465.

92. Mehran R. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome / Mehran R., Dangas G., Abizaid A.S., et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1872-1878.

93. Mercado N. Clinical and quantitative coronary angiographic predictors of coronary restenosis: a comparative analysis from the balloon-to-stent era /Mercado N., Boersma E., Wijns W., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. -Vol. 38(3).-P. 645-652.

94. Mintz G.S. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study / Mintz G.S., Popma J.J., Pichard A.D., et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94(1). - P.35-43.

95. Morice M.C. Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial / Morice M.C., Colombo A., Meier B., et al. // JAMA - 2006. - Vol. 295(8). - P. 895-904.

96. Nagral A. Eosinophils in acute cellular rejection in liver allografts / Nagral A., Ben-Ari Z., Dhillon A.P., Burroughs A.K. // Liver Transpl. Surg. - 1998. -Vol. 4. - P.355-362.

97. Nakazawa G. Drug-eluting stent safety: findings from preclinical studies / Nakazawa G., Finn A.V., Ladich E., et al. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. -2008.- Vol.6.-P.1379-1391.

98. Navarro-Lopez F. Late L-lymphocyte and monocyte activation in coronary restenosis. Evidence for a persistent inflammatory/immune mechanism? / Navarro-Lopez F., Francino A., Serra A., et al. // Rev. Esp. Cardiol. - 2003. -Vol. 56 - P.465-472.

99. Neumann F.J. Neutrophil and platelet activation at balloon-injured coronary artery plaque in patients undergoing angioplasty / Neumann F.J., Ott I., Gawaz M., Puchner G., Schomig A. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. Vol. 27. - P.819 -824.

100. Niccoli G. Eosinophil cationic protein and clinical outcome after bare metal stent implantation / Niccoli G., Sgueglia G.A., Conte M., et al. // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 215(1). - P. 166-169.

101. Niccoli G. Eosinophil cationic protein: A new biomarker of coronary atherosclerosis / Niccoli G., Ferrante G., Cosentino N., et al. // Atherosclerosis.-2010.-Vol. 211.-P. 606-611.

102. Niccoli G. Pre-intervention eosinophil cationic protein serum levels predict clinical outcomes following implantation of drug-eluting stents / Niccoli G., Schiavino D., Belloni F. et al. // Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30. - P. 13401347.

103. Niccoli G. The evolving role of inflammatory biomarkers in risk assessment after stent implantation / Niccoli G., Montone R.A., Ferrante G., Crea F. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56(22). - P. 1783-1793.

104. Nobuyoshi M. Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty: serial angiographic follow-up of 229 patients / Nobuyoshi M., Kimura T., Nosaka H., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - Vol.12. -P.616-623.

105. Noguchi H. Tissue eosinophilia and eosinophil degranulation in syndromes associated with fibrosis / Noguchi H., Kephart G.M., Colby T.V., et al. // Am. J. Pathol. - 1992. - Vol.140. - P.521-528.

106. Olsson I. Arginine-rich cationic proteins of human eosinophil granules. Comparison of the constituents of eosinophilic and neutrophilic leukocytes / Olsson I., Venge P., Spitznagel J.K., et al. // Lab. Invest. - 1977. - Vol. 36. -P. 493-500.

107. Olsson I. Cationic proteins of human granulocytes. I. Isolation of the cationic proteins of the granules of leukaemia myeloid cells / Olsson I, Venge P. // Scand. J. Haematol. - 1972. - Vol. 9. -P.204-214.

108. Olsson I. Cationic proteins of human granulocytes. II. Separation of the cationic proteins of the granules of leukaemia myeloid cells / Olsson I., Venge P. // Blood. - 1974. - Vol. 44. - P.235-246.

109. Palframan R.T. Mechanisms of acute eosinophil mobilization from the bone marrow stimulated by interleukin 5: the role of specific adhesion molecules and phosphatidylinositol 3-kinase / Palframan R.T., Collins P.D., Severs N.J. et al. // J. Exp. Med. - 1998.-Vol. 188.-P. 1621-1632.

110. Park D.W. C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and cardiovascular events after drug-eluting stent implantation / Park D.W., Yun S.C., Lee J.Y., et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P.1987-1995.

111. Park D.W. Prognostic impact of preprocedural C reactive protein levels on 6-month angiographic and 1-year clinical outcomes after drug-eluting stent implantation / Park D.W., Lee C.W., Yun S.C., et al. // Heart. - 2007. -Vol.93.-P. 1087-1092.

112. Patella V. Eosinophil granule proteins activate human heart mast cells / Patella V., de Crescenzo G., Marino I. et al. // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. -P. 1219- 1225.

113. Penberthy T.W. Leukocyte adhesion molecules / Penberthy T.W., Jiang Y., Graves D.T. // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. - 1997. - Vol. 8(4). - P.380-388.

114. Peters M.S. Localisation of human eosinophil granule major basic protein, eosinophil cationic protein and eosinophil derived neurotoxin by immunoelectron microscopy / Peters M.S., Rodriguez M., Gleich G.J. // Lab. Invest. - 1986. - Vol. 54. - P.656-662.

115. Peterson C.G. Radioimmunoassay of human eosinophil cationic protein (ECP) by an improved method. Establishment of normal levels in serum and turnover in vivo / Peterson CG, Enander I, Nystrand J, et al. // Clin. Exp. Allergy -1991.-Vol.21.-P.561-567.

116. Pickering J.G. Evidence for rapid accumulation and persistently disordered architecture of fibrillar collagen in human coronary restenosis lesions / Pickering J.G., Ford C.M., Chow L.II. // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 78. -P. 633-637.

117. Pincus S.Ii. Eosinophils stimulate fibroblast DNA synthesis / Pincus S.H., Ramesh K.S., Wyler D.J. // Blood. - 1987. - Vol. 70. - P.572-574.

118. Polyak K. p27Kipl, a cyclin-Cdk inhibitor, links transforming growth factor-beta and contact inhibition to cell cycle arrest / Polyak K., Kato J.Y., Solomon M.J., et al. // Genes Dev. - 1994. - Vol. 8(1) - P. 9-22.

119. Porter P.L. Distribution of SPARC in normal and neoplastic human tissue / Porter P.L., Sage E.H., Lane T.F. et al. // J. Iiistochem. Cytochem. - 1995. -Vol. 43. - P.791-800.

120. Rathore S. Predictors of angiographic restenosis after drug eluting stents in the coronary arteries: Contemporary practice in real world patients / Rathore S., Terashima M., Katoh O., et al. // Eurointervention. - 2009. - Vol.5 - P. 349354.

121. Rittersma S.Z. Eosinophilic infiltration in restenotic tissue following coronary stent implantation / Rittersma S.Z., Meuwissen M., van der Loos C.M., et al. //Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184(1). -P.157-162.

122. Rebeiz A.G. Comparison of the systemic levels of inflammatory markers after percutaneous coronary intervention with bare metal versus sirolimus-eluting stents / Rebeiz A.G., Zoghbi E., Harb R., et al. // J. Interv. Cardiol. - 2009. -Vol. 22(2). - P. 169-174.

123. Reed M.J. Differential expression of SPARC and thrombospondin 1 in wound repair: immunolocalization and in situ hybridization / Reed M.J., Puolakkainen P., Lane T.F. et al. // J. Histochem. Cytochem. - 1993. - Vol. 41 P. 1467-1477.

124. Regar E. RAVEL Study Group. Angiographic findings of the multicenter Randomized Study With the Sirolimus-Eluting Bx Velocity Balloon-Expandable Stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size / Regar E., Serruys PW, Bode C, et al; // Circulation. - 2002. - Vol. 106(15). - P. 1949-1956.

125. Reimert C.M. Measurement of eosinophil cationic protein (ECP) and eosinophil protein X/eosinophil derived neurotoxin (EPX/EDN) / Reimert C.M., Poulsen L.K., Bindslev-Jensen C., et al. // J. Immunol. Meth. - 1993. -Vol. 166. - P.183-190.

126. Rogers C. A monoclonal antibody to the b2-leukocyte integrin Mac-1 (CDllb/CD18) reduces intimal thickening after angioplasty or stent implantation in rabbits / Rogers C., Edelman E.R., Simon D.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998.-Vol. 95.-P. 10134- 10139.

127. Rogers C. Endovascular stent design dictates experimental restenosis and thrombosis / Rogers C., Edelman E.R. // Circulation. - 1995. - Vol. 91. -P. 2995-3001.

128. Rosenberg H.F. Eosinophils, eosinophil ribonucleases, and their role in host defense against respiratory virus pathogens / Rosenberg H.F., Domachowske J.B. //J. Leukoc. Biol. -2001. - Vol. 70. - P. 691-698.

129. Rosenberg H.F. Molecular cloning of the human eosinophil-derived neurotoxin: a member of the ribonuclease gene family / Rosenberg H.F., Tenen D.G., Ackerman S.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol. 86. - P. 4460-4464.

130. Rothenberg M.E. Eosinophilia / Rothenberg M.E. // N. Engl. J. Med. - 1998. -Vol. 338.-P. 1592-1600.

131. Rothenberg M.E. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID) / Rothenberg M.E. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113. - P.l 1-28.

132. Sanderson C.J. Interleukin-5, eosinophils, and disease / Sanderson C.J. // Blood. - 1992. - Vol. 79 - P.3101-3109.

133. Sata M. Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis / Sata M., Saiura A., Kunisato A., et al. // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P.403-409.

134. Schampaert E. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS) / Schampaert E., Cohen E.A., Schlüter M., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43(6). - P. 1110-1115.

135. Schober A. Peripheral CD34+ cells and the risk of in-stent restenosis in patients with coronary heart disease / Schober A., Hoffmann R., Opree N., et al. // Am. J. Cardiol.-2005.-Vol. 96. - P. 1116-1122.

136. Scott N.A. Identification of a potential role for the adventitia in vascular lesion formation after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries / Scott N. A., Cipolla G.D., Ross C.E., et al. // Circulation. - 1996. - Vol.93. -P. 2178-2187.

137. Serruys P.W. The effect of variable dose and release kinetics on neointimal hyperplasia using a novel paclitaxel- eluting stent platform: the Paclitaxel In-Stent Controlled Elution Study (PISCES) / Serruys P.W., Sianos G., Abizaid A., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol.46. - P.253-260.

138. Sherr C.J. Inhibitors of mammalian Gl cyclin-dependent kinases / Sherr C.J., Roberts J.M. // Genes Dev. - 1995. - Vol. 9(10). - P. 1149-63.

139. Shi Y. Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries / Shi Y., O'Brien J.E., Fard A., et al. // Circulation. - 1996.-Vol. 94.-P. 1655-1664.

140. Shi Y. Remodeling of autologous saphenous vein grafts. The role of perivascular myofibroblasts / Shi Y., O'Brien J.E., Mannion J.D., et al. // Circulation. - 1997. - Vol.95. -P.2684-2693.

141. Siow R.C. Migration of adventitial myofibroblasts following vascular balloon injury: insights from in vivo gene transfer to rat carotid arteries / Siow R.C., Mallawaarachchi C.M., Weissberg P.L. // Cardiovasc. Res. - 2003. -Vol. 59(1). - P.212-21.

142. Soboleva E.L. Colony forming units and atherosclerosis / Soboleva E.L., Popkova V.M., Saburova O.S., et al. // In: Atherosclerosis X, eds. Woodford F.P., Davignon I., Sniderman A.-N.Y.: Elsevier Science.- 1995. - P. 919-925.

143. Soboleva E.L. Colony-forming units for fibroblasts (CFU-f) in the peripheral blood of patients with primary hypercholesterolemia / Soboleva E.L, Shindler E.M., Saburova O.S. et al. // New pathogenic aspects of atherosclerosis. Nordrhein-Westfälische Academie der Wissenschaffen, Westdeutscher Verlag. - 1994.-P. 79-93.

144. Sousa J.E. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents / Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid

A. et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111(18). - P. 2326-2329.

145. Strauch U.G. Distinct binding specificities of intergrins alfa 4 bets 7 (LPAM-1), alpha 4 beta 1 (VLA-4), and alpha 1EL beta 7 / Strauch U.G., Lifka A., Gosslar U., et al. // Int. Immunol. - 1994. - Vol. 6 - P. 263-275.

146. Strauss B.FI. Analysis of VNTR loci amplified by the polymerase chain reaction for investigating the origin of intimal smooth muscle cells in a coronary artery lesion developing after heart transplantation in man / Strauss

B.H., MacLeod D.C., de Feyter P.J, et al. // Am. Heart. J. - 1993. - Vol. 125. P. 1176-1180.

147. Sukhova G.K. Expression of the elastinolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells / Sukhova G.K, Shi G.P, Simon D.I., et al. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 576 -583.

148. Sur S. Localization of eosinophil-derived neurotoxin and eosinophil cationic protein in neutrophilic leukocytes / Sur S, Glitz DG, Kita FI, et al. // J. Leukocyte Biol. - 1998. - Vol. 63(6) - P.715-722.

149. Svensson L. Allergen extracts directly mobilize and activate human eosinophils / Svensson L, Rudin A, Wenneräs C. //Eur. J. Immunol. - 2004.-Vol. 34(6). - P.1744-1751.

150. Takebayashi H. Nonuniform strut distribution correlates with more neointimal hyperplasia after sirolimuseluting stent implantation / Takebayashi H, Mintz G.S, Carlier S.G, et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P.3430 -3434.

1 • Tanner F.C. Expression of cyclin-dependent kinase inhibitors in vascular disease / Tanner F.C, Yang Z.Y, Duckers E, et al. // Circ. Res. - 1998. -Vol. 82(3). -P.396-403.

152. The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P.932-936.

153. Thurau A.M. Identification of eosinophils by flow cytometry / Thurau A.M, Schylz U, Wolf V, et al. // Cytometry. - 1996. - Vol. 23(2). -P.150-158. 145

154. Thyberg J. Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin / Thyberg J, Blomgren K., Roy J, et al. // J. Histochem. Cytochem. - 1997. -Vol. 45. - P.837-846.

155. Toor I.S. Eosinophil count predicts mortality following percutaneous coronary intervention / Toor I.S, Jaumdally R, Lip G.Y, et al. // Thromb. Res. - 2012.-Vol. 130(4). - P. 607-611.

156. van der Giessen W.J. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbiodegradable polymers in porcine coronary arteries / van der Giessen W.J, Lincoff A.M, Schwartz R.S, et al. // Circulation. -1996.-Vol. 94.-P. 1690-1697.

157. Venge P. Eosinophil cationic proteins (ECP and EPX) in health and disease / Venge P, Dahl D, Fredens K, et al.// In: Immunobiology of the eosinophil, eds. Yosida T, Torisu M. - New York: Elsevier. - 1983. - P.163-179.

158. Venge P. Eosinophils / Venge P. // In: Asthma: basic mechanisms and clinical management, eds. Barnes P, Rodger I.A., Thomson N.C. - 3rd edn. - London: Academic Press. - 1998. - P.141-157.

159. Virmani R. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? / Virmani R, Guagliumi G, Farb A. et al.// Circulation. -2004. -Vol. 109.-P. 701-705.

160. Weil G.J. Eosinophil autofluorescence and its use in isolation and analysis of human eosinophils using flow microfluorometry / Weil G.J, Chused T.M. // Blood. - 1981.-Vol. 57(6).-P. 1099-1104.

161. Weller P.F. Eosinophils: structure and functions / Weller P.F. // Curr. Opin. Immunol. - 1994.-Vol. 6.-P.85-90.

162. Welt F.G. Inflammation and restenosis in the stent era / Welt F.G, Rogers C. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1769-1776.

163. Welt F.G. Leukocyte recruitment and expression of chemokines following different forms of vascular injury / Welt F.G, Tso C, Edelman E.R, et al. // Vase. Med. - 2003. - Vol. 8. - P. 1 - 7.

164. Welt F.G. Neutrophil, not macrophage, infiltration precedes neointimal thickening in balloon-injured arteries / Welt F.G., Edelman E.R., Simon D.I., Rogers C. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 25532558.

165. Wiemer M. Scanning electron microscopic analysis of different drug eluting stents after failed implantation: from nearly undamaged to major damaged polymers / Wiemer M., Butz T., Schmidt W., et al. // Catheter. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 75. - P. 905-911.

166. Wilson G.J. Comparison of inflammatory response after implantation of sirolimus- and paclitaxel-eluting stents in porcine coronary arteries / Wilson G.J., Nakazawa G., Schwartz R.S., et al. // Circulation. - 2009. - Vol.120 -P. 141—149.

167. Yang D. Human ribonuclease A superfamily members, eosinophil-derived neurotoxin and pancreatic ribonuclease, induce dendritic cell maturation and activation / Yang D., Chen Q, Rosenberg HF, et al. //J. Immunol. - 2004. -Vol. 173.-P. 6134-6142.

168. Young J.D. Mechanism of membrane damage mediated by human eosinophil cationic protein / Young J.D., Peterson C.G., Venge P., et. al.// Nature. - 1986. -Vol. 321. -P.613-616.

169. Zahn R. Incidence and predictors of target vessel revascularization and clinical event rates of the sirolimus-eluting coronary stent (results from the prospective multicenter German Cypher Stent Registry) / Zahn R., Hamm C.W., Schneider S., et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 1302-1308.

170. Zucker-Franklin D. Eosinophils / Zucker-Franklin D., Greaves M.F., Grossi C.E., et. al.// In: Atlas of blood cells: function and pathology. - Milan: G. Fisher-Verlag. - 1988. -P.257-84.