Исследование NMDA-рецепторов лимфоцитов человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Давыдова, Ольга Николаевна

• Давыдова, Ольга Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Давыдова, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I. Взаимосвязь иммунной и нервной систем.

1.1. Взаимная регуляция иммунной и нервной систем.

1.1.1. Нервная регуляция иммунной системы.

1.1.2. Иммунная регуляция нервной системы.

1.1.3. Нейровоспаление.

I.2 Глутамат в иммунной системе.

И. Распространение и функции глутаматных рецепторов в организме.

II.1. Глутаматные рецепторы в мозге.

11.1.1. Классификация глутаматных рецепторов.

11.1.2. Взаимодействие глутаматных рецепторов разных классов.

II. 1.3. Экзайтотксичностъ.

II.2. Глутаматные рецепторы в периферических тканях и органах.

Н.Э. Глутаматные рецепторы при неопластических процессах.

II.4. Глутаматные рецепторы лимфоцитов.

III. NMDA-рецептор: структура и функции.

III.1. Структура NMDA-рецептора: субъединичный состав и лигандная специфичность.

Ш.2.Регуляция функционирования рецепторов.

Ш.2.1. Десенсибилизация.

III.2.2. Фосфорилирование.

III.2.3. Встраивание в мембрану и формирование функционально активного рецепторного комплекса.

IV. Механизмы клеточной активации.

IV.1. Общие представления о механизмах клеточной активации.

IV.2. АФК и их участие в механизмах сигнальной трансдукции.

IV.2.1. АФК, источники их образования в организме, система антиоксидантной защиты.

IV.2.2. Биологическая роль АФК и участие в сигнальной трансдукции.

IV.3. Активация лимфоцитов.

IV.3.1 Роль кальция в активации лимфоцитов.

IV.3.2. Участие АФК в активации лимфоцитов.

IV.4. NMDA-рецептор и механизмы внутриклеточной сигнализации.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Положения, выносимые на защиту.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

I. Материалы и методы исследования.

1.1. Получение клеточных препаратов.

1.1.1. Получение ткани мозжечка крыс и выделение гранулярных клеток.

1.1.2. Отбор крови.

1.1.3 Выделение лимфоцитов.

1.1.4. Первичная культура периферических лимфоцитов.

1.2. Определение уровня свободных радикалов хемилюминесцентным методом.

1.3. Проточная цитометрия.

1.3.1. Принцип метода проточной цитометрии.

1,3.2.Определение внутриклеточного уровня АФК.

ЬЗ.З.Определение доли мертвых клеток.

1.3.4.0пределение доли апоптотических клеток.

1.3.5.Иммунофенотипировани е.

1.3.6.0пределение экспрессии NRl-субъединицы.

1.4. Определение экспрессии гена GRIN1.

1.4.1. Дизайн праймеров для полимеразной цепной реакции.

1.4.2. Выделение РНК и обратная транскрипция.

1.4.3. Полимеразная цепная реакция.

1.5. Статистическая обработка данных

II. Результаты исследования и их обсуждение.

11.1. Влияние NMDA на хемилюминесценцию суспензии лимфоцитов периферической крови человека.

11.2. Исследование действия NMDA на функциональное состояние лимфоцитов методом проточной цитометрии.

11.3. Определение экспрессии мРНК к NR1 субъединице NMDA-рецепторного комплекса.

11.4. Определение экспрессии субъединицы NR1 NMDA-рецепторного комплекса на поверхности лимфоцитов.

11.4.1. Окраска клеток политональными антителами (ab6483) kNRI-субъединице.

11.4.2. Окраска клеток моноклональными антителами (GTX30182) к NR1-су&ъединице.

11.4.3. Изменение экспрессии NR1 в результате инкубации клеток с NMDA.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование NMDA-рецепторов лимфоцитов человека»

В современном естествознании сложилось устойчивое представление о взаимосвязи нервной и иммунной систем, совместную работу которых можно рассматривать как единый защитный механизм, обеспечивающий адаптационные реакции организма. Показано, что клетки иммунной системы человека экспрессируют ряд рецепторов, чувствительных к нейромедиаторам, что позволяет им воспринимать информацию, получаемую от клеток нервной системы. В частности, известно, что в поддержании гомеостаза лимфоцитов важную роль играет глутаминовая кислота, однако механизмы, опосредующие ее действие на клетки белой крови, до сих пор недостаточно изучены.

Необходимым условием для понимания процессов, лежащих в основе «диалога» между нервной и иммунной системами как в норме, так и при патологии, является изучение тонких механизмов их взаимодействия на клеточном и молекулярном уровнях. Проблема регуляции межклеточных взаимодействий такого рода до сих пор остается открытой, поэтому актуальность проведения подобных исследований трудно переоценить. Возможно, выяснение регуляторных взаимосвязей между нервной и иммунной системами позволит выявить новые подходы в лечении ряда заболеваний. В первую очередь это относится к патологическим состояниям, характеризующимся воспалительными процессами в ЦНС, в частности, ишемии головного мозга, рассеянному склерозу, болезни Альцгеймера и другим патологиям, протекающим на фоне выраженного окислительного стресса.

Общей чертой в развитии таких заболеваний является значительное повышение уровня глутаминовой кислоты, что приводит к нейрональной смерти вследствие развития экзайтоксических механизмов. Поскольку в процессе нейровоспаления активированные клетки белой крови проникают в ткани мозга, оказывая на них повреждающее воздействие, исследование механизмов воздействия глутаминовой кислоты на лимфоциты и другие клетки иммунной системы может способствовать лучшему пониманию патогенеза воспаления нервной ткани.

С другой стороны, уровень глутаминовой кислоты в плазме крови существенно повышается у больных с опухолевыми заболеваниями. Известно, что это коррелирует с подавлением иммунной системы, в частности, со снижением числа лимфоцитов и подавлением их функциональной активности, однако механизмы, обусловливающие эти эффекты, еще не исследованы.

В связи с вышесказанным, изучение способов воздействия глутаминовой кислоты на клетки иммунной системы представляется весьма актуальной проблемой как для теоретической, так и для практической медицины.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Давыдова, Ольга Николаевна

выводы

1. Инкубация лимфоцитов периферической крови человека с агонистом ионотропных глутаматных рецепторов Ы-метил-О-аспартатом (в диапазоне концентраций 0,1-1 мМ) приводит к усилению люминол-индуцируемой хемилюминесценции клеточной суспензии, что свидетельствует о повышении уровня продукции свободнорадикальных соединений этими клетками. Этот эффект снимается при одновременной инкубации клеток в присутствии NMDA и его антагониста МК-801.

2. Анализ лимфоцитов методом проточной цитометрии показал изменение параметров светорассеяния клеток, а также увеличение уровня внутриклеточных АФК в результате инкубации с NMDA, что свидетельствует об изменении метаболического состояния клеток.

3. Показано, что в лимфоцитах человека экспрессируется мРНК к облигатной субъединице NR1 NMDA-рецептора.

4. Антитела, специфичные к внеклеточному домену NMDA-рецептора, связываются с клеточной поверхностью лимфоцитов человека, что свидетельствует об экспрессии рецепторного белка на лимфоцитарной мембране.

5. Показано, что экспрессия NRl-субъединицы NMDA-рецептора в лимфоцитах человека, активированных ФГА, увеличивается в присутствии NMDA.

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность всем сотрудникам лаборатории нейрохимии Института неврологии РАМН, а также сотрудникам кафедры биохимии животных биологического факультета МГУ, за их доброжелательное отношение и участие в обсуждении данной работы: А.А. Болдыреву, C.JI. Стволинскому, О.В. Тюлиной, Т.Н.Федоровой, Е.Р. Булыгиной. Особую благодарность я приношу коллегам, принимавшим совместное участие в экспериментах по исследованию экспрессии NMDA-рецепторов: А.П. Машкиной, А.Н. Пеговой.

Я очень благодарна своему научному руководителю А.А. Болдыреву за руководство, внимание и терпение, проявленные по отношению ко мне за время проведения данной работы, за полученную мною возможность участвовать в интересном, поисковом по своей сути исследовании и преобретенный ценный экспериментальный опыт.

Также я хочу поблагодарить всех, без чьей дружеской заботы и поддержки данная работа не могла бы состояться - моих друзей, а также самых родных и близких мне людей: родителей, мужа и мою дочку, за то, что благодаря их помощи и терпению у меня была возможность осуществить эту работу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глутаматные ионотропные рецепторы NMDA-клаеса представляют собой ионные каналы, для активации которых, помимо связывания лигандов, необходима частичная деполяризация плазматической мембраны для снятия блока канала, создаваемого ионами магния. Проницаемость NMDA-рецепторов для ионов кальция, а также замедленная кинетика активации лежат в основе способности данного вида рецепторов участвовать не только в передаче, но и в модуляции возбуждающих потенциалов, и изменении метаболизма нейрональной клетки. Несмотря на то, что NMDA-рецепторы традиционно рассматривались как компонент нервной ткани, исследования последних лет обнаружили их экспрессию в периферических тканях и органах, где их функции пока мало изучены.

В представленной работе приведены разносторонние доказательства экспрессии NMDA-рецепторов в лимфоцитах периферической крови человека, и показано их участие в процессах клеточной активации.

Мы показали, что под действием NMDA наблюдается усиление люминол-зависимой люминесценции суспензии периферических мононуклеаров крови человека, что свидетельствует об усилении продукции свободнорадикальных соединений этими клетками. Данный эффект был дозо-зависимым и специфичным, поскольку снимался в присутствии антагониста NMDA-рецепторов МК-801. Характерное время начала усиления люминесценции клеток под действием NMDA составляло 30 мин, после чего наблюдалось плавное нарастание интенсивности сигнала. На основании данной части исследования мы сделали вывод об активации периферических мононуклеаров под действием NMDA.

Для того чтобы более детально охарактеризовать влияние NMDA на лимфоциты, мы провели исследование с применением метода проточной цитометрии ряда клеточных характеристик. Оказалось, что получасовая инкубация с NMDA приводит к изменению размера и гранулярности лимфоцитов, а также росту АФК в клетках, о чем судили по увеличению флуоресценции внутриклеточного красителя дихлордигидрофлуоресцеина, являющегося маркером АФК. Полученные результаты подтверждают предположение об активации лимфоцитов под действием NMDA. При этом усиление продукции активных метаболитов кислорода лимфоцитами может рассматриваться как критерий их активации.

Для определения молекулярных механизмов, обеспечивающих действие NMDA, мы решили провести анализ экспрессии NMDA-рецепторов в лимфоцитах как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Следует отметить, что на момент проведения наших исследований в литературе не было опубликовано прямых данных об экспрессии NMDA-рецепторов в лимфоидных клетках.

Для определения экспрессии мРНК, кодирующей облигатную субъединицу NR1 NMDA-рецептора в лимфоцитах, были подобраны последовательности нуклеотидных праймеров, специфичные определенному участку последовательности мРНК NR1. С данными праймерами была проведена полимеразная цепная реакция (ПЦР) на матрице ДНК, полученной при обратной транскрипции РНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови человека. Эксперимент показал экспрессию NR1 в исследуемых клетках.

Исследования экспрессии белка NMDA-рецепторного комплекса на поверхности лимфоцитов человека проводили с использованием метода непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания антителами, специфичными к внеклеточному домену NR1-субъединицы рецептора. В результате проведенного исследования выяснилось, что около 5% популяции периферических лимфоцитов человека связывают данные антитела, что свидетельствует об экспрессии NR1-субъединицы этими клетками.

Для того, чтобы понять, изменяется ли процент NR1 -позитивных клеток в процессе клеточной активации, мы инкубировали клетки в течение 72 ч с растительным лектином ФГА, и обнаружили, что при совместной инкубации с 0,5 мМ NMDA в стимулированных лимфоцитах уровень экспрессии NR1 на клеточной поверхности увеличивается с 5 до 90%, в то время как сама по себе инкубация только с NMDA или только с ФГА не изменяет числа NR1 -позитивных клеток.

Таким образом, в описанном эксперименте наблюдается положительная обратная связь между воздействием NMDA на лимфоциты и экспрессией клетками NMDA-рецепторов. Внесение МК-801 в среду инкубации препятствовало росту числа NR1-позитивных клеток, что доказывает специфичность действия NMDA. Полученные данные свидетельствуют об участии NMDA-рецепторов в процессах активации лимфоцитов, поскольку увеличение поверхностной экспрессии рецепторов, способствующих клеточной активации, может служить механизмом усиления ответа клетки на начальный стимул.

Результаты проведенного исследования расширяют представления о молекулярных механизмах воздействия глутамата на лимфоциты, что важно для понимания роли этого медиатора в иммунной системе. Полученные данные могут послужить основой для дальнейшего изучения функции и механизмов действия NMDA-рецепторов в клетках иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Давыдова, Ольга Николаевна, 2007 год

1. Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов. //Бюлл. эксп. биол. мед. 2000; 130(7):823-829.

2. Владимиров Ю.А. Активированная хемилюминесценция и биолюминесценция как инструмент в медико-биологических исследованиях. //Соросовский образовательный журнал 2001; 7(1):16-23.

3. Гибанова Н.В., Ракитина Т.В., Жохов С.С., и др. I-глутаминовая кислота модулирует цитотоксический эффект фактора некроза опухоли в клетках линии HL-60. //Биоорганическая химия 2005; 31(6):602-608.

4. Дамбинова С.А., Изыкенова Г.А. Аутоантитела к глутаматным рецепторам -маркеры функционального повреждения мозга. Диагностическое значение при определении пароксизмальной активности и ишемии. //Журнал высш. нервн. деят. 1997; 47(2):439-446.

5. Даньшина П.В., Шмальгаузен Е.В., Арутюнов Д.Ю. и др. Ускорение гликолиза нефосфорилирующей и окисленной фосфорилирующей глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназами. //Биохимия 2003; 68:725-733.

6. Зинченко В.П., Долгачева Л.П. Внутриклеточная сигнализация. //Электронное издательство "Аналитическая микроскопия", Пущино, 2003.

7. Костанян И.А., Наволоцкая Е.В., Нуриева Р.И. и др. Взаимодействие L-глутаминовой кислоты с Т-лимфоцитами человека. //Биоорганическая химия 1997; 23(10):805-808.

8. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. Руководство. //М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. -438 с.

9. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема: Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. //М.: Медицина, 2002. -168 с.

10. Рассанов С.П., Маянский А.Н., Чеботарь И.В. Хемилюминесценция лимфоцитов человека в процессе стимуляции фитогемагглютинином. //Журн. микробиол. иммунобиол. 1987; 5:.64-67.

11. Сорокина Е.Г., Сторожевых Т.П., Сенилова Я.Е. и др. Действие антител к АМРА-рецепторам глутамата на нейроны мозга в первичных культурах мозжечка и гиппокампа. //Бюлл. эксп. биол. мед. 2006; 142(7):59-62.

12. Abe М.К., Kartha S., Karpova A.Y., et. al. Hydrogen peroxide activates extracellular signal-regulated kinase via protein kinase C, Raf-1, and MEK1. //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 18(4):562-569.

13. Acuto 0., Cantrell D. T cell activation and the cytoskeleton. //Annu. Rev. Immunol. 2000; 18:165-184.

14. Ader R., Felten D., Cohen N. Interactions between the brain and the immune system. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990; 30:561-602.

15. Ali D.W., Salter M.W. NMDA receptor regulation by Src kinase signalling in excitatory synaptic transmission and plasticity. //Curr. Opin. Neurobiol. 2001; 11(3):336-342.

16. Andersson O., Stenqvist A., Attersand A., von Euler G. Nucleotide sequence, genomic organization, and chromosomal localization of genes encoding the human NMDA receptor subunits NR3A and NR3B. //Genomics. 2001; 78(3): 178-184.

17. Armstrong J.S., Steinauer K.K., Hornung В., et al. Role of glutathione depletion and reactive oxygen species generation in apoptotic signaling in a human В lymphoma cell line. //Cell Death Differ. 2002; 9(3):252-263.

18. Balazs R., Jorgensen O.S., Hack N. N-methyl-D-aspartate promotes the survival of cerebellar granule cells in culture. //Neuroscience. 1988; 27(2):437-451.

19. Banfi В., Molnar G., Maturana A, et. al., A Ca(2+)-activated NADPH oxidase in testis, spleen, and lymph nodes. //J. Biol. Chem. 2001; 276(40):37594-37601.

20. Beal M.F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. //Ann. Neurol. 1995; 38(3):357-366.

21. Bertrand G, Gross R., Puech M.M., et al. Evidence for a glutamate receptor of the AMPA subtype which mediates insulin release from rat perfused pancreas. //Br. J. Pharmacol. 1992;106(2):354-359.

22. Bhave S.V., Ghoda L., Hoffman P.L. Brain-derived neurotrophic factor mediates the anti-apoptotic effect of NMDA in cerebellar granule neurons: signal transduction cascades and site of ethanol action. //J. Neurosci. 1999; 19(9):3277-3286.

23. Bishopric N.H., Cohen H.J., Lefkowitz R.J. Beta adrenergic receptors in lymphocyte subpopulations. //J. Allergy Clin. Immunol. 1980; 65(l):29-33.

24. Blalock J.E. The immune system as the sixth sense. //J Intern Med. 2005; 257(2): 126138.

25. Bliss Т.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. //Nature. 1993; 361(6407):31-39.

26. Blondeau N., Widmann C., Lazdunski M., and Heurteaux C. Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance. //J. Neurosci. 2001;21(13):4668-4677.

27. Boeck C.R., Ganzella M., Lottermann A., and Vendite D. NMDA preconditioning protects against seizures and hippocampal neurotoxicity induced by quinolinic acid in mice. //Epilepsia. 2004;45(7):745-750.

28. Boldyrev A.A, Kazey V.I., Leinsoo T.A., et. al., Rodent lymphocytes express functionally active glutamate receptors. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(1): 133139.

29. Boldyrev A.A., Carpenter D.O., Johnson P. Emerging evidence for a similar role of glutamate receptors in the nervous and immune systems. //J. Neurochem. 2005; 95(4):913-918.

30. Boveris A. Determination of the production of superoxide radicals and hydrogen peroxide in mitochondria. //Methods Enzymol. 1984; V.105,429-435.

31. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood.// Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1968; 97:77-89.

32. Cahalan M.D., Wulff H., Chandy K.G. Molecular properties and physiological roles of ion channels in the immune system. //J. Clin. Immunol. 2001; 21(4):235-252.

33. Carroll R.C., Zukin R.S. NMDA-receptor trafficking and targeting: implications for synaptic transmission and plasticity. //Trends Neurosci. 2002; 25(11):571-577.

34. Celli A., Treves C., Nassi P. & Stio M. (1999). //Role of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and extracellular calcium in the regulation of proliferation in cultured SH-SY5Y human neuroblastoma cells Neurochem. Res. 24; 691-698.

35. Chance В., Sies H., and Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs// Physiol. Rev. 1979; 59(3):527-605.

36. Chatterton J.E., Awobuluyi M., Premkumar L.S., et al. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits. //Nature. 2002; 415(6873):793-798.

37. Chen L., Huang L.Y. Protein kinase С reduces Mg2+ block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulation. //Nature. 1992; 356(6369):521-523.

38. Chenu C., Serre C.M., Raynal C., et al. Glutamate receptors are expressed by bone cells and are involved in bone resorption. //Bone. 1998; 22(4):295-299.

39. Choi D.W., Rothman S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. //Annu. Rev. Neurosci. 1990; 13:171-182.

40. Choi S.W., Park S.Y, Hong S.P. et al. The expression of NMDA receptor 1 is associated with clinicopathological parameters and prognosis in the oral squamous cell carcinoma. //J. Oral. Pathol. Med. 2004; 33(9):533-537.

41. Crabtree G.R. Calcium, calcineurin, and the control of transcription. //J. Biol. Chem. 2001; 276(4):2313-2316.

42. Craig A.M., Banker G. Neuronal polarity. //Annu. Rev. Neurosci. 1994; 17:267-310.

43. Cross A.R., Jones O.T. Enzymic mechanisms of superoxide production. //Biochim. Biophys. Acta. 1991; 1057(3):281-298.

44. Crump F.T., Dillman K.S., Craig A.M. cAMP-dependent protein kinase mediates activity-regulated synaptic targeting of NMDA receptors. //J. Neurosci. 2001; 21(14):5079-5088.

45. Cui X.L., Douglas J.G. Arachidonic acid activates c-jun N-terminal kinase through NADPH oxidase in rabbit proximal tubular epithelial cells. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94(8):3771-6.

46. Cull-Candy S., Brickley S., Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. //Curr. Opin. Neurobiol. 2001; 11(3):327-35.

47. Dambinova S.A., Izykenova G.A., Burov S.V., et al. The presence of autoantibodies to N-terminus domain of GluRl subunit of AMP A receptor in the blood serum of patients with epilepsy. //J. Neurol Sci. 1997; 152(l):93-97.

48. Dambinova S.A., Khounteev G.A., Izykenova G.A., et al. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke. //Clin. Chem. 2003; 49(10): 1752-1762.

49. Danysz W., Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications. //Pharmacol Rev. 1998; 50(4):597-664.

50. Danshina P.V., Schmalhausen E.V., Avetisyan A.V. and Muronetz V.I. Mildly oxidized glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a possible regulator of glycolysis. //IUBMB Life. 2001;51(5):309-314.

51. Delgado M., Pozo D., Ganea D. The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. //Pharmacol. Rev. 2004; 56(2):249-290.

52. Dickman K.G., Youssef J.G., Mathew S.M. and Said S.I. Ionotropic glutamate receptors in lungs and airways: molecular basis for glutamate toxicity. //Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 2004; 30(2): 139-144.

53. Dingledine R., Borges K., Bowie D and Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels. // Pharmacol. Rev. 1999; 51(1):7-61.

54. D'Onofrio M., de Grazia U., Morrone S., Cuomo L., Spinsanti P., Frati L., Gulino A., Ragona G. Expression of neurotrophin receptors in normal and malignant В lymphocytes. //Eur. Cytokine Netw. 2000; 11(2):283-291.

55. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. //Physiol. Rev. 2002; 82(l):47-95.

56. Droge W., Eck H.P., Betzler M., et al. Plasma glutamate concentration and lymphocyte activity. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988; 114(2): 124-128.

57. Eck H.P., Frey H., Droge W. Elevated plasma glutamate concentrations in HIV-1-infected patients may contribute to loss of macrophage and lymphocyte functions. //Int. Immunol. 1989; l(4):367-372.

58. Eck H.P., Mertens Т., Rosokat H., et al., T4+ cell numbers are correlated with plasma glutamate and cystine levels: association of hyperglutamataemia with immunodeficiency in diseases with different aetiologies. //Int. Immunol. 1992; 4(1):7-13.

59. Ekejindu G.O., Shifrine M., Misra H.P. Chemiluminescence of canine peripheral blood lymphocytes stimulated by mitogens, //Vet. Immunol. Immunopathol. 1986;11(2):175-192.

60. Eriksson M., Nilsson A., Froelich-Fabre S., et al. Cloning and expression of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR3A.//Neurosci. Lett. 2002; 321(3):177-181.

61. Espinosa L., Itzstein C., Cheynel H., et al. Active NMDA glutamate receptors are expressed by mammalian osteoclasts. //J. Physiol. 1999; 518 (Pt l):47-53.

62. Fanger C.M., Rauer H., Neben A.L., et al. Calcium-activated potassium channels sustain calcium signaling in T lymphocytes. Selective blockers and manipulated channel expression levels. //J. Biol. Chem. 2001; 276(15): 12249-12256.

63. Finkel Т., Gutkind J.S. Signal transduction and human disease, John Wiley&Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2003.

64. Fiorica-Howells E., Gambale F., Horn R., et. al., Phencyclidine blocks voltage-dependent potassium currents in murine thymocytes. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 252(2):610-615.

65. Fischer E.H., Charbonneau H., Tonks N.K. Protein tyrosine phosphatases: a diverse family of intracellular and transmembrane enzymes. //Science. 1991; 253(5018):401-406.

66. Flanagan W.M., Corthesy В., Bram R.J., &Crabtree G.R. Nuclear association of a T-cell transcription factor blocked by FK-506 and cyclosporin A. //Nature. 1991; 352(6338):803-807.

67. Franconi F., Miceli M., De Montis M.G., et al. NMDA receptors play an anti-aggregating role in human platelets. //Thromb. Haemost. 1996; 76(l):84-87.

68. Franconi F., Miceli M., Alberti L. et al. Further insights into the antiaggregating activity of NMDA in human platelets. // Br. J. Pharmacol. 1998; 124(l):35-40.

69. Freeman B.A., Crapo J.D. Biology of disease: free radicals and tissue injury. //Lab. Invest. 1982; 47(5):412-426.

70. Fukunaga K., Stoppini L., Miyamoto E. and Muller D.: Long-term potentiation is associated with an increased activity of Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II. // J. Biol. Chem. 1993,268:7863-7867.

71. Galant S.P., Remo R.A. Beta-adrenergic inhibition of human T lymphocyte rosettes. //J. Immunol. 1975 Jan; 114(1 Pt 2):512-513.

72. Gardner P. Calcium and T lymphocyte activation. //Cell. 1989; 59:15-20.

73. Gaveriaux C., Peluco J., Simonin F., et al. Identification of kappa- and delta-opioid receptors transcripts in immune cells. // FEBS Lett. 1995; 369:272-276.

74. Genever P.G., Wilkinson D.J., Patton, A.J., et al. Expression of a functional N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptor by bone marrow megakaryocytes. //Blood. 1999; 93(9):2876-2883.

75. Genever P.G., Skerry T.M. Regulation of spontaneous glutamate release activity in osteoblastic cells and its role in differentiation and survival: evidence for intrinsic glutamatergic signaling in bone. //FASEB J. 2001; 15(9): 1586-1588.

76. Gerber G., Kangrga I., Ryu P.D., et. al., Multiple effects of phorbol esters in the rat spinal dorsal horn. //J. Neurosci. 1989; 9(10):3606-3617.

77. Ghanshani S., Wulff H., Miller M.J., et al. Up-regulation of the IKCal potassium channel during T-cell activation. Molecular mechanism and functional consequences. //J. Biol. Chem. 2000; 275(47):37137-37149.

78. Gill S.S., Pulido O.M., Mueller R.W. and McGuire P.F. Molecular and immunochemical characterization of the ionotropic glutamate receptors in the rat heart. //Brain. Res. Bull. 1998;46(5):429-434.

79. Gill S.S., Pulido O.M., Mueller R.W. & MeGuire P.F. Immunochemical localization of the metabotropic glutamate receptors in the rat heart. //Brain. Res. Bull. 1999; 48(2): 143-146.

80. Gill S.S., Mueller R.W., MeGuire P.F. and Pulido O.M. Potential target sites in peripheral tissues for excitatory neurotransmission and excitotoxicity. //Toxicol Pathol. 2000; 28(2):277-284.

81. Gill S.S., Pulido O.M. Glutamate receptors in peripheral tissues: current knowledge, future research, and implications for toxicology. //Toxicol. Pathol. 2001; 29(2):208-223.

82. Goldman R., Ferber E., Zort U. Reactive oxygen species are involved in the activation of cellular phospholipase A2.//FEBS Lett. 1992; 309(2): 190-192.

83. Gonzalez M.P., Herrero M.T., Vicente S., and Oset-Gasque M.J. Effect of glutamate receptor agonists on catecholamine secretion in bovine chromaffin cells. //Neuroendocrinology. 1998; 67(3):181-189.

84. Gordon M.A., Cohen J.J., Wilson I.B. Muscarinic cholinergic receptors in murine lymphocytes: demonstration by direct binding. //PNAS. 1978; 75(6):2902-2904.

85. Grant S.G. Synapse signalling complexes and networks: machines underlying cognition. //Bioessays. 2003; 25(12):1229-1235.

86. Griendling K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. //Circ. Res. 2000b; 86(5):494-501.

87. Griendling K.K., Ushio-Fukai M. Redox control of vascular smooth muscle proliferation. III. Lab. Clin. Med. 1998; 132(1):9-15.

88. Grimwood S., Lebourdelles В., Whiting P.J. Recombinant human NMDA homomeric NR1 receptors expressed in mammalian cells form a high-affinity glycine antagonist binding site. //J. Neurochem. 1995; 64(2):525-530.

89. Gu Y., Publicover S.J. Expression of functional metabotropic glutamate receptors in primary cultured rat osteoblasts. Cross-talk with N-methyl-D-aspartate receptors. //J. Biol. Chem. 2000; 275(44):34252-34259.

90. Gu Y., Genever P.G., Skerry T.M., et al. The NMDA type glutamate receptors expressed by primary rat osteoblasts have the same electrophysiological characteristics as neuronal receptors. //Calcif. Tissue Int. 2002; 70(3): 194-203.

91. Gurd J.W. Protein tyrosine phosphorylation: Implications for synaptic function. //Neurochem. Int. 1997; 31(5):635-649.

92. Gushchin G.V., Jakovleva E.E., Kataeva G.V., Korneva E.A., Gajewski M., Grabczewska E. Muscarinic cholinergic receptors of rat lymphocytes: effect of antigen stimulation and local brain lesion. //Neuroimmunomodulation. 1994; l(4):259-264.

93. Haddad J.J. N-methyl-D-aspartate (NMDA) and the regulation of mitogen-activated protein kinase (МАРК) signaling pathways: a revolving neurochemical axis for therapeutic intervention?//Prog. Neurobiol. 2005; 77(4):252-282.

94. Halliwell В., Getteridge J.M.C. Free radicals, antioxidants and human disease where we are now? // J. Lab. Clin. Med. 1992; 119(6):598-620.

95. Hartley Z., Dubinsky J.M. Changes in intracellular pH associated with glutamate excitotoxicity.//J. Neurosci. 1993; 13(ll):4690-4699.

96. Herbert T.B, Cohen S. Depression and immunity: a meta-analytic review. //Psychol Bull. 1993; 113(3):472-86.

97. Hildeman D.A., Mitchell Т., Teague Т.К., et al., Reactive oxygen species regulate activation-induced T cell apoptosis. //Immunity. 1999; 10(6):735-744.

98. Hinoi E., Fujimori S., Nakamura Y., and Yoneda Y. Group III metabotropic glutamate receptors in rat cultured calvarial osteoblasts. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 281(2):341-346.

99. Hinoi E, Fujimori S, Nakamura Y, et al. Constitutive expression of heterologous N-methyl-D-aspartate receptor subunits in rat adrenal medulla. //J. Neurosci. Res. 2002a; 68(1):36-45.

100. Hinoi E., Fujimori S., Yoneyama M., Yoneda Y. Blockade by N-methyl-D-aspartate of elevation of activator protin-1 binding after stress in rat adrenal gland. // J. Neurosci. Res. 2002b;70(2):161-171.

101. Hinoi E., Fujimori S., Yoneda Y. Modulation of cellular differentiation by N-methyl-D-aspartate receptors in osteoblasts. //FASEB J. 2003; 17(11):1532-1534.

102. Hinoi E., Takarada Т., Yoneda Y. Glutamate signaling system in bone. //J. Pharmacol. Sci. 2004a; 94(3):215-220.

103. Hinoi E., Takarada Т., Ueshima Т., et al.Glutamate signaling in peripheral tissues //Eur. J. Biochem. 2004b; 271(1):1-13.

104. Hitchcock I.S., Skerry T.M., Howard M.R. and Genever P.G. NMDA-receptor-mediated regulation of human megakaryocytopoiesis. //Blood. 2003; 102(4): 1254-1259.

105. Hollmann M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors. //Annu. Rev. Neurosci. 1994; 17:31-108.

106. Hume D.A., Wrogemann К., Ferber E. et al. Concanavalin A-induced chemiluminescence in rat thymus lymphocytes. Its origin and role in mitogenesis. //Biochem. J. 1981; 198(3):661-667.

107. Inagaki N., Kuromi H., Gonoi Т., et al. Expression and role of ionotropic glutamate receptors in pancreatic islet cells. //FASEB J. 1995; 9(8):686-691.

108. Jackson S.H., Devadas S., Kwon J., et al. T cells express a phagocyte-type NADPH oxidase that is activated after T cell receptor stimulation. //Nat. Immunol. 2004; 5(8):818-827.

109. Jiang X., Zhu D., Okagaki P., N-methyl-D-aspartate and TrkB receptor activation in cerebellar granule cells: an in vitro model of preconditioning to stimulate intrinsic survival pathways in neurons. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003; 993:134-145.

110. Jiang X., Tian F., Mearow K., et al. The excitoprotective effect of N-methyl-D-aspartate receptors is mediated by a brain-derived neurotrophic factor autocrine loop in cultured hippocampal neurons. //J. Neurochem. 2005; 94(3):713-722.

111. Kalariti N., Pissimissis N., Koutsilieris M. The glutamatergic system outside the CNS and in cancer biology. //Expert. Opin. Investig. Drugs. 2005; 14(12):1487-1496.

112. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signalling. //Cell Signal. 1999; 11(1): 1-14.

113. Kang S.W., Chae H.Z., Seo M.S., et al. Mammalian peroxiredoxin isoforms can reduce hydrogen peroxide generated in response to growth factors and tumor necrosis factor-alpha. //J. Biol. Chem. 1998; 273(11):6297-6302.

114. Kato H., Liu Y., Araki Т., and Kogure К. MK-801, but not anisomycin, inhibits the induction of tolerance to ischemia in the gerbil hippocampus. //Neurosci. Lett. 1992; 139(1): 118121.

115. Kehrer J.P., Piper H.M., Sies H. Xanthine oxidase is not responsible for reoxygenation injury in isolated-perfused rat heart. //Free Radic. Res. Commun. 1987; 3(l-5):69-78.

116. Kemp J. A., Leeson P.D. The glycine site of the NMDA receptor-five years on. //Trends Pharmacol. Sci. 1993; 14(l):20-25.

117. Khansari N., Whitten H.D., Fudenberg H.H., Phencyclidine-induced immunodepression. //Science. 1984; 225(4657):76-78.

118. Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurones. //Prog. Biophys. Mol. Biol. 2004; 86(2):279-351.

119. Komuro H., Rakic P. Modulation of neuronal migration by NMDA receptors. //Science. 1993; 260(5104):95-97.

120. Kostanuan I.A., Merkulova M.I., Navolotskaya E.V. and Nurieva R.I. Study of interaction between L-glutamate and human blood lymphocytes. //Immunol. Lett. 1997; 58(3), 177-180.

121. Krieger P., Hellgren-Kotaleski J., Kettunen P., et al. Interaction between metabotropic and ionotropic glutamate receptors regulates neuronal network activity. //J. Neurosci. 2000; 20(14):5382-5391.

122. Kristensen P. Differential expression of AMPA glutamate receptor mRNAs in the rat adrenal gland. //FEBS Lett. 1993; 332(1-2): 14-18.

123. Kuryatov A., Laube В., Betz H and Kuhse J. Mutational analysis of the glycine-binding site of the NMDA receptor: Structural similarity with bacterial amino acid-binding proteins. //Neuron 1994; 12(6): 1291-1300.

124. Lai J.P., Douglas S.D., Ho W.Z. Human lymphocytes express substance P and its receptor. //J. Neuroimmunol. 1998; 86(l):80-86.

125. Lan J.Y., Skeberdis V.A., Jover Т., et al. Protein kinase С modulates NMDA receptor trafficking and gating. //Nat. Neurosci. 2001; 4(4):382-390.

126. Lander H.M., Ogiste J.S., Teng K.K. and Novogrodsky A. p21ras as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress. //J. Biol. Chem. 1995; 270 (36):21195-21198.

127. Laube В., Kuryatov A., Kuhse J. and Betz H. Glycine-glutamate interactions at the NMDA receptor: role of cysteine residues. //FEBS. Lett. 1993; 335(3):331-334.

128. Lau L.F., Huganir R.L. Differential tyrosine phosphorylation of N-methyl-D-aspartate receptor subunits. //J. Biol Chem. 1995; 270(34):20036-20041.

129. Le Fur G., Phan Т., Canton Т., et al. Evidence for a coupling between dopaminergic receptors and phospholipid methylation in mouse В lymphocytes. //Life Sci. 1981; 29(26):2737-2749.

130. Lee J.R. Reactive oxygen species play roles on В cell surface receptor CD40-mediated proximal and distal signaling events: effects of an antioxidant, N-acetyl-L-cysteine treatment. //Mol. Cell Biochem. 2003; 252(1-2): 1-7.

131. Lee S.B., Bae I.H., Bae Y.S., and Um H.D. Link between mitochondria and NADPH oxidase 1 isozyme for the sustained production of reactive oxygen species and cell death. //J. Biol. Chem. 2006; 281(47):36228-36235.

132. Leonard A.S., Hell J.W. Cyclic AMP-dependent protein kinase and protein kinase С phosphorylate N-methyl-D-aspartate receptors at different sites. //J. Biol. Chem. 1997; 272(18):12107-12115.

133. Levite M., Chowers Y., Ganor Y., et al. Dopamine interacts directly with its D3 and D2 receptors on normal human T cells, and activates betal integrin function. //Eur. J. Immunol. 2001;31:3504-3512.

134. Lewis R.S. Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes. //Annu. Rev. Immunol. 2001; 19:497-521.

135. Lieberman D.N., Mody I. Regulation of NMDA channel function by endogenous Ca2+-dependent phosphatase. //Nature. 1994; 369(6477):235-239.

136. Lin C.H., Yeh S.H., Lin C.H., et al. A role for the PI-3 kinase signaling pathway in fear conditioning and synaptic plasticity in the amygdale. //Neuron. 2001 13; 31(5):841-851.

137. Lin C.S., Boltz R.C., Blake J.T. et al. Voltage-gated potassium channels regulate calcium-dependent pathways involved in human T lymphocyte activation. Hi. Exp. Med. 1993; 177(3):637-645.

138. Lipsky R.H., Xu K., Zhu D., et al. Nuclear factor kappaB is a critical determinant in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neuroprotection. //J. Neurochem. 2001; 78(2):254-264.

139. Lo Y.Y, Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression in chondrocytes. //J. Biol. Chem. 1995; 270(20): 1172711730.

140. Lombardi G., Dianzani Ch., Miglio G., et al. Characterization of ionotropic glutamate receptor in human lymphocytes. // Br. J. Pharmacol. 2001; 133(6):936-944.

141. Low C.M., Lyuboslavsky P., French A, et. al., Molecular determinants of proton-sensitive N-methyl-D-aspartate receptor gating. //Mol. Pharmacol. 2003; 63(6):1212-1222.

142. Lu Y.M, Roder J.C, Davidow J, and Salter M.W. Src activation in the induction of long-term potentiation in CA1 hippocampal neurons. //Science. 1998; 279(5355): 1363-1367.

143. Luscher C, Xia H, Beattie E.C, et al. Role of AMPA receptor cycling in synaptic transmission and plasticity. //Neuron. 1999; 24(3):649-658.

144. Lynch M.A. Long-term potentiation and memory. //Physiol Rev. 2004; 84(1):87-136.

145. Malenka R.C, Kauer J.A, Perkel D.J, et. al. An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long-term potentiation. //Nature. 1989; 340(6234):554-557.

146. Manabe S., Lipton S.A. Divergent NMDA signals leading to proapoptotic and antiapoptotic pathways in the rat retina. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003; 44(l):385-392.

147. Marazziti D., Ori M., Nardini M., et al. mRNA expression of serotonin receptors of type 2C and 5A in human resting lymphocytes. //Neuropsychobiology. 2001; 43(3):123-126.

148. Mardiney M.R.Jr, Bredt A.B. The immunosuppressive effect of amantadine upon the response of lymphocytes to specific antigens in vitro. //Transplantation. 1971; 12(3):183-188.

149. Marini A.M., Rabin S.J., Lipsky R.H. and Mocchetti I. Activity-dependent release of brain-derived neurotrophic factor underlies the neuroprotective effect of N-methyl-D-aspartate. //J. Biol. Chem. 1998; 273(45):29394-29399.

150. Markert M., Andrews P., Babior B. Measurements of O2' production by Human neutrophils//Methods Enzymol. 1984; 105:358-365.

151. Martino G., Hartung H.P. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: the role of T cells. //CurrOpin Neurol. 1999; 12(3):309-321.

152. Maslinski W., Lullberg M., Nordsnrom O.and Bartfai T. Muscarinic receptors and receptor-mediated actions on rat thymocytes. //J. Neuroimmunol. 1988; 17(4):265-274.

153. Matsuda K., Fletcher M., Kamiya Y. and Yuzaki M. Specific assembly with the NMDA receptor 3B subunit controls surface expression and calcium permeability of NMDA receptors. //J. Neurosci. 2003; 23(31):10064-10073.

154. Matsuda K., Kamiya Y., Matsuda S. and Yuzaki M. Cloning and characterization of a novel NMDA receptor subunit NR3B: a dominant subunit that reduces calcium permeability. //Brain. Res. Mol. Brain Res. 2002; 100(l-2):43-52.

155. Mattson M.P., Meffert M.K. Roles for NF-kappaB in nerve cell survival, plasticity, and disease. //Cell Death Differ. 2006; 13(5):852-60.

156. Mayer M.L., Vyklicky L., Clements J. Regulation of NMDA receptor desensitization in mouse hippocampal neurons by glycine. //Nature. 1989; 338(6214):425-427.

157. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function. //Physiol Rev. 1994; 74(3):723-760.

158. McCormack R.J., Hart R.P., Ganea D. Expression of NK-1 receptor mRNA in murine T lymphocytes. //Neuroimmunomodulation. 1996; 3(l):35-46.

159. McKenna F., McLaughlin P.J, Lewis B.J., et al. Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils and NK cells: a flow cytometric study. //J. Neuroimmunol. 2002; 132(l-2):34-40.

160. Meloni F., Brochieri A., Ballabio P.C., et al. Bombesin, calcium homeostasis and tumour growth. //Monaldi Arch. Chest. Dis. 1998; 53(4): 405^09.

161. Miglio G., Varsaldi F., Dianzani C., et al. Stimulation of group I metabotropic glutamate receptors evokes calcium signals and c-jun and c-fos gene expression in human T cells. //Biochem Pharmacol. 2005a; 70(2): 189-199.

162. Miglio G., Varsaldi F., Lombardi G. Human T lymphocytes express N-methyl-D-aspartate receptors functionally active in controlling T cell activation. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005b; 338(4):1875-1883.

163. Molnar E., Varadi A., Mcllhinney R.A., and Ashcroft S.J. Identification of functional ionotropic glutamate receptor proteins in pancreatic beta-cells and in islets of Langerhans. //FEBS Lett. 1995; 371(3):253-257.

164. Monyer H., Sprengel R., Schoepfer R., et al. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes. //Science. 1992; 256(5060): 1217-1221.

165. Mukheijee P.K., DeCoster M.A., Campbell F.Z. et al. Glutamate receptor signaling interplay modulates stress-sensitive mitogen-activated protein kinases and neuronal cell death. //J. Biol. Chem. 1999; 274(10):6493-6498.

166. Mustelin Т., Tasken K. Positive and negative regulation of T-cell activation through kinases and phosphatases. //Biochem. J. 2003; 371 (Pt 1): 15-27.

167. Nakamichi N., Yoneda Y. Functional proteins involved in regulation of intracellular Ca(2+) for drug development: desensitization of N-methyl-D-aspartate receptor channels. //J. Pharmacol. Sci. 2005; 97(3):348-350.

168. Nakayama Т., Kawakami H., Tanaka K. and Nakamura S. Expression of three glutamate transporter subtypes mRNA in human brain regions and peripheral tissues. //Brain Res. Mol. Brain Res. 1996; 36(1): 189-192.

169. Nathanson J.A., Chun L.L. Immunological function of the blood-cerebrospinal fluid barrier. //Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86(5):1684-1688.

170. Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., et al. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry. //J. Immunol. Methods. 1991; 139(2):271-279.

171. Nitsch R., Pohl E.E, Smorodchenko A., et al. Direct impact of T cells on neurons revealed by two-photon microscopy in living brain tissue. //J. Neurosci. 2004; 24(10):2458-2464.

172. Noel J., Ralph G.S., Pickard L., et al. Surface expression of AMPA receptors in hippocampal neurons is regulated by an NSF-dependent mechanism. //Neuron. 1999; 23(2):365-376.

173. Ogita K., Okuda H., Yamamoto Y., et al. In vivo neuroprotective role of NMDA receptors against kainate-induced excitotoxicity in murine hippocampal pyramidal neurons. //J Neurochem. 2003; 85(5):1336-1346.

174. Ottaway C.A., Greenberg G.R. Interaction of vasoactive intestinal peptide with mouse lymphocytes: specific binding and the modulation of mitogen responses. //J. Immunol. 1984; 132(1):417-423.

175. Ottaway C.A., Lay Т.Е., Greenberg G.R. High affinity specific binding of vasoactive intestinal peptide to human circulating T cells, В cells and large granular lymphocytes. //J. Neuroimmunol. 1990; 29(1-3): 149-155.

176. Ovadia H., Abramsky О. Dopamine receptors on isolated membranes of rat lymphocytes. //J. Neurosci Res. 1987; 18(l):70-74.

177. Pacheco R., Ciruela F., Casado V. et. al. Group I metabotropic glutamate receptors mediate a dual role of glutamate in T cell activation. III. Biol. Chem. 2004; 279(32):33352-33358.

178. Pani G., Colavitti R., Borrello S., and Galeotti T. Endogenous oxygen radicals modulate protein tyrosine phosphorylation and JNK-1 activation in lectin-stimulated thymocytes. //Biochem J. 2000; 347 Pt 1:173-181.

179. Papadia S., Stevenson P., Hardingham N.R. et al. Nuclear Ca2+ and the cAMP response element-binding protein family mediate a late phase of activity-dependent neuroprotection. III. Neurosci. 2005; 25(17):4279-4287.

180. Partiseti M., Le Deist F., Hivroz C., et. al., The calcium current activated by T cell receptor and store depletion in human lymphocytes is absent in a primary immunodeficiency. HI. Biol. Chem. 1994 Dec 23; 269(51):32327-32335.

181. Patton A.J., Genever P.G., Birch M.A. et al. Expression of N-methyl-D-aspartate-type receptor by human and rat osteoblasts and osteoclasts suggests a novel glutamate signaling pathway in bone. //Bone. 1998; 22(6):645-649.

182. Perez-Otano I., Schulteis C.T., Contractor A. et al. Assembly with the NR1 subunit is required for surface expression of NR3A-containing NMDA receptors. III. Neurosci. 2001; 21(4):1228-1237.

183. Pirnik Z., Schwendt M., Jezova D. Single dose of morphine influences plasma corticosterone and gene expression of main NMDA receptor subunit in the adrenal gland but not in the hippocampus. //Endocr. Regul. 2001; 35(4):187-193.

184. Pollock P.M., Cohen-Solal K., Sood R. et. al. Melanoma mouse model implicates metabotropic glutamate signaling in melanocytic neoplasia. //Nat. Genet. 2003; 34(1): 108-112.

185. Poulopoulou C., Davaki P., Koliaraki V. et. al. Reduced expression of metabotropic glutamate receptor 2mRNA in T cells of ALS patients. //Ann. Neurol. 2005; 58(6):946-949.

186. Prybylowski K., Wenthold R.J. N-Methyl-D-aspartate receptors: subunit assembly and trafficking to the synapse. III. Biol. Chem. 2004; 279(11):9673-9676.

187. Qian B.F., Zhou G.Q., Hammarstrom M.L. and Danielsson A. Both substance P and its receptor are expressed in mouse intestinal T lymphocytes. //Neuroendocrinology. 2001; 73(5):358-368.

188. Raine C.S. The Norton Lecture: a review of the oligodendrocyte in the multiple sclerosis lesion. Hi. Neuroimmunol. 1997; 77(2):135-152.

189. Rao A., Luo C., Hogan P.G. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function. //Annu. Rev. Immunol. 1997; 15:707-747.

190. Ravati A., Ahlemeyer В., Becker A. et al. Preconditioning-induced neuroprotection is mediated by reactive oxygen species and activation of the transcription factor nuclear factor-kappaB. Hi. Neurochem. 2001; 78(4):909-919.

191. Riccio A., Ahn S., Davenport C.M. et al. Mediation by a CREB family transcription factor of NGF-dependent survival of sympathetic neurons. //Science. 1999; 286(5448):2358-2361.

192. Ritter L.M., Vazquez D.M., Meador-Woodruff J.H. Ontogeny of ionotropic glutamate receptor subunit expression in the rat hippocampus. //Brain Res. Dev. Brain Res. 2002; 139(2):227-36.

193. Rivera-Cervantes M.C., Torres J.S., Feria-Velasco A. et al. NMDA and AMPA receptor expression and cortical neuronal death are associated with p38 in glutamate-induced excitotoxicity in vivo. Hi. Neurosci. Res. 2004; 76(5):678-687.

194. Rocha M., Martins R.A., Linden R. Activation of NMDA receptors protects against glutamate neurotoxicity in the retina: evidence for the involvement of neurotrophins. //Brain Res. 1999; 827(1-2):79-92.

195. Roche K.W, Standley S., McCallum J., et al. Molecular determinants of NMDA receptor internalization. //Nat. Neurosci. 2001; 4(8):794-802.

196. Ron D. Signaling cascades regulating NMDA receptor sensitivity to ethanol. //Neuroscientist. 2004; 10(4):325-336.

197. Rosenmund C., Westbrook G.L. Calcium-induced actin depolymerization reduces NMDA channel activity.//Neuron. 1993; 10(5):805-814.

198. Rzeski W., Turski L., Ikonomidou C. Glutamate antagonists limit tumor growth. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(11):6372-6377.

199. Said S.I., Dey R.D., Dickman K. Glutamate signaling in the lung. //Trends. Pharmacol. Sci. 2001; 22(7):344-345.

200. Sattler R., and M. Tymianski. Molecular mechanisms of glutamate receptor-mediated excitotoxic neuronal cell death. //Mol. Neurobiol. 2001; 24(1-3): 107-129.

201. Schwendt M., Jezova D. Gene expression of NMDA receptor subunits in rat adrenals under basal and stress conditions. //J. Physiol. Pharmacol. 2001; 52(4 Pt 2):719-727.

202. Sedqi M., Roy S., Ramakrishnan S. et al. Complementary DNA cloning of ц-opioid receptor from rat peritoneal macrophages. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 209(2):563-574.

203. Shamloo M., Rytter A., Wieloch T. Activation of the extracellular signal-regulated protein kinase cascade in the hippocampal CA1 region in a rat model of global cerebral ischemic preconditioning. //Neuroscience. 1999; 93(l):81-88.

204. Sharp B.M. Multiple opioid receptors on immune cells modulate intracellular signaling. //Brain Behav. Immun. 2006; 20(1):9-14.

205. Shi S.H., Hayashi Y., Petralia R.S. et al. Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. //Science. 1999; 284(5421):1811-1816.

206. Shiose A., Kuroda J., Tsuruya K. et. al. A novel superoxide-producing NAD(P)H oxidase in kidney. //J. Biol. Chem. 2001; 276(2):1417-1423.

207. Schmalhausen E.V., Muronetz V.I. An uncoupling of the processes of oxidation and phosphorylation in glycolysis.//Biosci. Rep. 1997; 17(6):521-527.

208. Schmalhausen E.V., Nagradova N.K., Boschi-Muller S. et al. Mildly oxidized GAPDH: the coupling of the dehydrogenase and acyl phosphatase activities. //FEBS Lett. 1999; 452(3):219-222.

209. Sinclair P.B., Sorour A., Martineau M. et. al., A fluorescence in situ hybridization map of 6q deletions in acute lymphocytic leukemia: identification and analysis of a candidate tumor suppressor gene. //Cancer Res. 2004; 64(12):4089-4098.

210. Skeberdis V.A., Lan J., Opitz T. et. al. mGluRl-mediated potentiation of NMDA receptors involves a rise in intracellular calcium and activation of protein kinase C. //Neuropharmacology. 2001a; 40(7):856-865.

211. Skeberdis V.A, Lan J., Zheng X. et. al. Insulin promotes rapid delivery of N-methyl-D-aspartate receptors to the cell surface by exocytosis. //Proc. Natl. Acad, Sci. USA. 2001b; 98(6):3561-3566.

212. Snyder E.M., Philpot B.D., Huber K.M. et. al. Internalization of ionotropic glutamate receptors in response to mGluR activation. //Nat. Neurosci. 2001; 4(11):1079-1085.

213. Stefulj J., Jernej В., Cicin-Sain L. et al. mRNA expression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat. //Brain Behav Immun. 2000;14(3):219-224.

214. Stepulak A., Sifringer M., Rzeski W. et al. NMDA antagonist inhibits the extracellular signal-regulated kinase pathway and suppresses cancer growth. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(43):15605-15610.

215. Storto M., De Grazia U., Battaglia G. et al. Expression of metabotropic glutamate receptors in murine thymocytes and thymic stromal cells. Hi. Neuroimmunol. 2000; 109(2): 112120.

216. Storto M., Sallese M., Salvatore L. et al. Expression of metabotropic glutamate receptors in the rat and human testis. Hi. Endocrinol. 2001; 170(l):71-78.

217. Storto M., De Grazia U., Knopfler T. et al. Selective blockade of mGluR5 matabotropic glutamate receptors protect rat hepatocytes against hypoxic damage. Hi. Hepatol. 2003; 38(2): 179-187.

218. Storz P. Reactive oxygen species in tumor progression. //Front. Biosci. 2005; 10:18811896.

219. Sucher N.J., Awobuluyi M., Choi Y.B. and Lipton S.A. NMDA receptors: From genes to channels.//Trends. Pharmacol. Sci. 1996; 17(10):348-355.

220. Suzuki Y., Ono Y. Involvement of reactive oxygen species produced via NADPH oxidase in tyrosine phosphorylation in human B- and T-lineage lymphoid cells. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 255(2):262-267.

221. Takai H., Katayama K., Uetsuka K. et al. Distribution of N-methyl-D-aspartate receptors in the developing rat brain. //Exp. Mol. Pathol. 2003; 75(l):89-94.

222. Takano Т., Lin J.H., Arcuino G. et al. Glutamate release promotes growth of malignant gliomas. //Nat Med. 2001; 7(9):1010-1015.

223. Tarpey M.M., Wink D.A., Grisham M.B. Methods for detection of reactive metabolites of oxygen and nitrogen: in vitro and in vivo considerations. //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004; 286(3):431-444.

224. Thannickal V.J., Fanburg B.L. Activation of an H202-generating NADH oxidase in human lung fibroblasts by transforming growth factor beta 1. Hi. Biol. Chem. 1995; 270(51):30334-30338.

225. Thannickal V.J, Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling. //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000; 279(6):1005-1028.

226. Thomas J., Carver M., Haisch C. et. al. Differential effects of intravenous anaesthetic agents on cell-mediated immunity in the Rhesus monkey. //Clin. Exp. Immunol. 1982; 47(2):457-466.

227. Timmerman L.A., Clipstone N.A., Ho S.N. Rapid shuttling of NF-AT in discrimination of Ca2+ signals and immunosuppression. //Nature. 1996; 383(6603):837-840.

228. Tong G., Jahr C.E. Regulation of glycine-insensitive desensitization of the NMDA receptor in outside-out patches. //J. Neurophysiol. 1994; 72(2):754-756.

229. Tong G., Shepherd D., Jahr C.E. Synaptic desensitization of NMDA receptors by calcineurin.// Science. 1995; 267(5203): 1510-1512.

230. Van Beek J., Elward K., Gasque P. Activation of complement in the central nervous system: roles in neurodegeneration and neuroprotection. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003; 992: 5671.

231. Vanhoutte P., Barnier J.V., Guibert B. et al. Glutamate induces phosphorylation of Elk-1 and CREB, along with c-fos activation, via an extracellular signal-regulated kinase-dependent pathway in brain slices. //Mol. Cell Biol. 1999; 19(1):136-146.

232. Wang Y.T., Salter M.W. Regulation of NMDA receptors by tyrosine kinases and phosphatases. //Nature. 1994; 369(6477):233-235.

233. Wang Y.T., Yu X.M., Salter M.W. Ca(2+)-independent reduction of N-methyl-D-aspartate channel activity by protein tyrosine phosphatase. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93(4): 1721-1725.

234. Washbourne P., Liu X.B., Jones E.G., and McAllister A.K. Cycling of NMDA receptors during trafficking in neurons before synapse formation. //J. Neurosci. 2004; 24(38):8253-8264.

235. Watanabe M., Mishina M., Inoue Y. Distinct gene expression of the N-methyl-D-aspartate receptor channel subunit in peripheral neurons of the mouse sensory ganglia and adrenal gland. //Neurosci. Lett. 1994; 165(1-2):183-186.

236. Waxman E.A., Lynch D.R. N-methyl-D-aspartate receptor subtype mediated bidirectional control of p38 mitogen-activated protein kinase. //J. Biol. Chem. 2005; 280(32):29322-29333.

237. Welch D.R., Fabra A., Nakajima M. Transforming growth factor beta stimulates mammary adenocarcinoma cell invasion and metastatic potential. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87(19):7678-7682.

238. Wenthold R.J., Prybylowski K., Standley S. et al. Trafficking of NMDA receptors. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003; 43:335-58.

239. Williams M.S., Henkart P.A. Role of reactive oxygen intermediates in TCR-induced death of T cell blasts and hybridomas. //J. Immunol. 1996; 157(6):2395-2402.

240. Williams M.S., Kwon J. T cell receptor stimulation, reactive oxygen species, and cell signaling. //Free. Radic. Biol. Med. 2004; 37(8):1144-1151.

241. Winter C.R., Baker R.C. L-glutamate-induced changes in intracellular calcium oscillation frequency through non-classical glutamate receptor binding in cultured rat myocardial cells. //Life Sci. 1995; 57(21): 1925-1934.

242. Whitney K.D., McNamara J.O. GluR3 autoantibodies destroy neural cells in a complement-dependent manner modulated by complement regulatory proteins. //J. Neurosci. 2000; 20(19):7307-7316.

243. Wrogemann K., Weidemann M.J., Peskar B.A. Chemiluminescence and immune cell activation. I. Early activation of rat thymocytes can be monitored by chemiluminescence measurements. //Eur. J. Immunol. 1978; 8(10):749-752.

244. Xia Z., Dickens M., Raingeaud J. et al. Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis. //Science. 1995; 270(5240): 1326-1331.

245. Xia Z., Dudek H., Miranti C.K., and Greenberg M.E. Calcium influx via the NMDA receptor induces immediate early gene transcription by a MAP kinase/ERK-dependent mechanism.//J Neurosci. 1996; 16(17):5425-5436.

246. Xiong Z.G., Raouf R., Lu W.Y. et. al. Regulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by constitutively active protein kinase C. // Mol Pharmacol. 1998; 54(6).i 055-1063.

247. Yen L.H., Sibley J.T, Constantine-Paton M. Fine-structural alterations and clustering of developing synapses after chronic treatments with low levels of NMDA. //J. Neurosci. 1993; 13(ll):4949-4960.

248. Yoo B.C., Jeon E., Hong S.H. et al. Metabotropic glutamate receptor 4-mediated 5-Fluorouracil resistance in a human colon cancer cell line. //Clin. Cancer Res. 2004; 10(12 Pt 1):4176-4184.

249. Yu X.M., Askalan R., Keil G.J. and Salter M.W. NMDA channel regulation by channel-associated protein tyrosine kinase. // Science. 1997; 275(5300):674-678.

250. Yu X.M., Salter M.W. Gain control of NMDA-receptor currents by intracellular sodium. //Nature. 1998; 396(6710):469-474.

251. Yu X.M., Salter M.W. Src, a molecular switch governing gain control of synaptic transmission mediated by N-methyl-D-aspartate receptors. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96(14):7697-7704.

252. Zheng F., Gingrich M.B., Traynelis S.F. and Conn P.J. Tyrosine kinase potentiates NMDA receptor current by reducing tonic Zn2+ inhibition. //Nat. Neurosci. 1998; 1 (3): 185-191.

253. Zheng X., Zhang L., Wang A.P. et al. Ca2+ influx amplifies protein kinase С potentiation of recombinant NMDA receptors. //J Neurosci. 1997; 17(22):8676-8686.

254. Zheng X., Zhang L., Wang A.P. et al. Protein kinase С potentiation of N-methyl-D-aspartate receptor activity is not mediated by phosphorylation of N-methyl-D-aspartate receptor subunits. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96(26): 15262-15267.

255. Zhu D., Wu X., Strauss K.I. et al. N-methyl-D-aspartate and TrkB receptors protect neurons against glutamate excitotoxicity through an extracellular signal-regulated kinase pathway. //J. Neurosci. Res. 2005; 80(1):104-113.

256. Zweifach A., Lewis R.S. Mitogen-regulated Ca2+ current of T lymphocytes is activated by depletion of intracellular Ca2+ stores. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90(13):6295-6299.