Использование экстракта корня солодки для повышения эффективности терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна

• Павлова, Светлана Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экстракт корня солодки - фармакопейный препарат

1.2. Краткая характеристика системы детоксикации организма

1.3. Обладают ли экстракт корня солодки и его компоненты 29 антитоксическим действием?

1.4. Взаимоотношения опухолевого процесса и активности 33 ферментов биохимической детоксикации

1.5. Роль ферментов биохимической детоксикации в проявлении 34 фармакологической активности и токсичности цитостатиков

1.6. Антиканцерогенная и противоопухолевая активность 39 экстракта корня солодки и его компонентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Поэтапная схема постановки эксперимента

2.2. Экспериментальные животные

2.3. Характеристика опухолевой линии и условий ее 48 поддержания

2.4. Тестируемые лекарственные препараты и вещества

2.5. Модель перевиваемой опухоли

2.6. Изучение ростовых характеристик опухолевой линии in vitro

2.7. Модель острого цитостатического токсикоза

2.8. Тест «гексобарбиталового сна»

2.9. Изучение перекисного окисления липидов

2.10. Определение глюкуронидов и свободной глюкуроновой 61 кислоты в печени

2.11. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование противоопухолевой активности экстракта 63 корня солодки

3.2. Влияние экстракта корня солодки на некоторые 73 биохимические показатели детоксикации у мышей с лимфолейкозом Р

3.3. Влияние экстракта корня солодки на токсичность 78 циклофосфамида

3.4. Влияние экстракта корня солодки на противоопухолевый 87 эффект циклофосфамида

3.5. Влияние экстракта корня солодки на некоторые 90 биохимические показатели детоксикации при лечении циклофосфамидом лимфолейкоза Р

3.6. Может ли экстракт корня солодки «превратить» токсичную 94 дозу циклофосфамида в терапевтическую?

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование экстракта корня солодки для повышения эффективности терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

В медицинской практике средства растительного происхождения всегда занимали важное место. И на сегодняшний день не ослабевает интерес к изучению не только чистых химических соединений растительного происхождения, но и цельных растительных препаратов. Это связано, в первую очередь, с многокомпонентностью их состава, где одни вещества усиливают эффективность других и, нередко, невозможно выделить вещество, ответственное за те или иные эффекты [47].

Использование препаратов растительного происхождения является одним из перспективных направлений терапии злокачественных новообразований [23, 85, 118, 149], но до настоящего времени этот источник используется недостаточно. Действие различных биологически активных компонентов растений может быть направлено на подавление пролиферации опухолевых клеток (противоопухолевое действие) [85, 118, 119, 120, 149, 166], стимуляцию противоопухолевой резистентности организма (антиканцерогенное действие) [150, 173, 189, 190, 194], а также на усиление эффективности и ослабление токсического действия на организм используемых цитостатиков [27, 28, 49, 50]. -

Распространенный злокачественный опухолевый процесс сопровождается нарушением работы регуляторных систем гомеостаза, в том числе, и процессов детоксикации, что обусловливает развитие токсикоза и кахексии. Химиотерапия, занимающая в настоящее время одно из лидирующих мест в лечении злокачественных новообразований, характеризуется низкой избирательностью по отношению к мишени: высокой агрессивностью не только для опухолевых, но и для нормальных клеток. Повреждение и гибель опухолевых и, в определенной степени, нормальных клеток приводит к накоплению в организме токсических метаболитов, перегружает систему детоксикации. Таким образом, возникает токсикоз сочетанного генеза: с одной стороны обусловленный прогрессированием злокачественного новообразования, а с другой - противоопухолевой терапией, что серьезно ограничивает достижение максимального лечебного эффекта, и, в ряде случаев, приводит к прерыванию уже начатого лечения [11]. Формируется своеобразный порочный круг, когда химиотерапия не имеет альтернативы, но не может быть проведена без серьезного риска. Предупреждение и уменьшение этих видов токсичности - это реальный путь к повышению эффективности лечения и качества жизни больных со злокачественными новообразованиями.

Цель работы

Изучить эффективность экстракта корня солодки (ЭКС) в экспериментальной терапии злокачественных новообразований.

Задачи исследования

1. Оценить противоопухолевый эффект ЭКС на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей BDF).

2. Изучить действие ЭКС на ростовые характеристики клеток линии Р388 in vitro.

3. Оценить влияние ЭКС на некоторые биохимические показатели детоксикации (активность монооксигеназ, уровень глюкуроновой кислоты и глюкуронидов, интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в печени) у экспериментальных животных с лимфолейкозом Р388 и при введении циклофосфамида (ЦФ).

4. Исследовать влияние ЭКС на выживаемость животных в модели токсикоза, вызванного летальными дозами ЦФ.

5. Сравнить противоопухолевый эффект циклофосфамида и комбинации ЦФ+ЭКС на модели лимфолейкоза Р388.

Научная новизна

При оценке прямого противоопухолевого действия было обнаружено, что в условиях культуры ЭКС подавляет пролиферацию опухолевых клеток линии Р388 преимущественно за счет индукции апоптоза. Данный эффект ЭКС не связан с его основным компонентом - глицирризиновой кислотой и не проявляется в условиях in vivo при пероральном введении препарата.

Впервые выявлено, что применение ЭКС при экспериментальном лимфолейкозе Р388 у мышей уменьшает проявления опухолевого токсикоза, подтверждением чему служат укорочение продолжительности гексо-барбиталового сна, понижение интенсивности ПОЛ и увеличение содержания глюкуроновой кислоты и глюкуронидов в печени.

Впервые показано, что ЭКС повышает переносимость летальных доз ЦФ за счет снижения явлений цитостатического токсикоза. Данный эффект ЭКС обусловлен глицирризиновой кислотой.

У мышей с лимфолейкозом Р388 впервые экспериментально доказано, что курсовое энтеральное введение ЭКС на фоне токсичных доз ЦФ увеличивает число ремиссий опухолевого процесса и количество выживших животных.

Практическая значимость

Совокупность полученных в работе данных о влиянии ЭКС на опухолевую прогрессию и систему детоксикации организма дополняют сведения о механизмах фармакологического действия препаратов солодки и глицирризиновой кислоты.

Изучение противоопухолевой и антитоксической эффективности ЭКС выявило перспективность этого лекарственного препарата для более углубленного изучения. Обоснована перспективность дальнейшего исследования противоопухолевой эффективности флавоноидной фракции ЭКС при парентеральном введении.

Подобранная схема экспериментальной терапии лимфолейкоза у мышей комбинацией ЭКС и ЦФ может быть рекомендована для дальнейших клинических испытаний с целью повышения эффективности химиотерапии опухолей.

Учитывая, что ЭКС проявлял выраженные антитоксические свойства при значительной нагрузке системы детоксикации организма вследствие опухолевой прогрессии и/или на фоне введения высоких доз цитостатика, можно рекомендовать расширение сфер клинического использования фармакопейного препарата ЭКС и его биологически активных компонентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ЭКС дозозависимо подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в культуре опухолевых клеток линии Р388. Обнаруженный эффект не обусловлен основным компонентом экстракта - глицирризиновой кислотой.

2. Пероральное многократное введение экспериментальным животным ЭКС снижает проявления токсикоза, индуцированное летальными дозами ЦФ. Антитоксический эффект экстракта обеспечивается глицирризиновой кислотой.

3. В модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 курсовое энтеральное введение ЭКС повышает переносимость высоких доз ЦФ, что позволяет усилить эффективность экспериментальной противоопухолевой терапии.

Публикации и апробация работы

Работа, представленная на II Международной конференции молодых врачей «From prevention to intervention», стала победителем в секции фундаментальных наук (Ереван, 2003). Материалы диссертации были доложены на III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2004); I Международной дистанционной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине» (Санкт-Петербург, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Работа апробирована на расширенном заседании кафедры фармакологии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Разработанные в диссертации модели и методы используются в экспериментальной работе лаборатории по созданию нетоксичных иммуномодуляторов НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и отдела иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Рсздрава.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками, содержит 9 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных экспериментальных данных, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 71 отечественных и 134 зарубежных источника литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Павлова, Светлана Ивановна

выводы

1. ЭКС дозозависимо подавляет пролиферацию клеточной линии Р388 in vitro, индуцируя гибель опухолевых клеток преимущественно за счет апоптоза. Прямой противоопухолевый эффект экстракта корня солодки не опосредован цитотоксическим действием глицирризиновой кислоты.

2. Многократное энтеральное введение ЭКС уменьшает токсикоз, связанный с прогрессированием лимфолейкоза Р388, подтверждением чему служат тенденция к пролонгированию средней продолжительности жизни животных и нормализация детоксикационной функции организма.

3. ЭКС повышает выживаемость мышей на фоне острого токсикоза, вызванного введением летальных доз циклофосфамида (ЦФ). Увеличение продолжительности жизни животных сопровождается частичной нормализацией детоксикационной функции организма. Антитоксический эффект экстракта обусловлен глицирризиновой кислотой.

4. При проведении экспериментальной терапии на модели лимфолейкоза Р388 использование комбинации ЦФ+ЭКС более эффективно по сравнению с лечением только ЦФ. Это свидетельствует, что ЭКС не снижает противоопухолевого эффекта цитостатика.

5. В модели перевиваемого лимфолейкоза курсовое энтеральное введение ЭКС повышает переносимость летальных доз ЦФ, увеличивая частоту ремиссий опухолевого процесса и количество выживших животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна, 2005 год

1. Абдугафурова М.А., Ли B.C., Шерстиев М.П. и др. Исследование антиокислительных свойств солей глицирризиновой кислоты и их влияния на микросомальную монооксигеназную систему печени // Вопр. мед. химии. -1990. -Т. 36. -№ 5. -С. 29-31.

2. Адрианов Н.В., Уваров В.Ю. Регуляция активности ферментных систем окисления чужеродных соединений // Вестн. АМН. -1988. -№1. -С. 24-33.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука. — 1975. - С. 59-78.

4. Арчаков А.И., Адрианов Н. В., Карузина И. И. Цитохром р-450 и окислительная модификация макромолекул // Вестн. АМН. -1990. -№2.-С.21-27.

5. Арчаков А.И., Сельцовский А.П., Лисов В.И. и др. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике // Вопр. мед. химии. -2002. -Т. 48. -С. 139-151.

6. Балтина Л.А., Давыдова В.А., Толстикова Т.Г. и др. Трехзамещенные соли p-глицирризиновой кислоты, обладающие противовоспалительной и противоязвенной активностью // Хим.-фарм. журн. -1991. -т. 25. -№ 3. -С. 45-48.

7. Балтина Л.А., Давыдова В.А., Толстикова Т.Г. и др. Синтез ацилтио-производных пента-О-ацетилглицирризиновой кислоты. Противовоспалительные и противоязвенные свойства // Хим.-фарм. журн. —1991. -т. 25.-№Ю. -С. 33-37.

8. Балтина Л.А., Сахаутдинова Г.М. Синтез гликопептидов глицирризиновой кислоты и их иммуномодулирующие свойства // Хим.-фарм. журн. -1990. -Т. 24. -№ 2. -С. 119-121.

9. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекис-ное окисление и стресс, СПб.: Наука. -1992.

10. Беляев Н.Г., Батурин В.А. Перспективы использования солодки в практике спортивных тренировок, Ставрополь: Изд-во СГУ. -2004. -С. 47-53.

11. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента в клинику // Вестн. РАМН. -2002. -№ 1. -С.37-42.

12. Богуш Т.А., Сыркин А.В., Бухны А.Ф. и др. Активность неспецифических оксидаз печени и биологические эффекты противоопухолевых препаратов// Вестн. АМН СССР -1995. -№. 7. -С. 34-41.

13. Быков В.А., Запесочная Г.Г., Куркин В.А. и др., Тез. докл. Ill-го Российского нац. конгр. «Человек и лекарство», -М.: РЦ Фармединфо, 1996.-С. 12.

14. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации к факторам окружающей среды // Вестн. РАМН. -2001. -№.5 -С.45-52.

15. Венгеровский А.И., Маркова И.В., Саратиков А.С. Доклиническое изучение гепатозащитных средств: Методические рекомендации // Ведомости Фарм. Комитета. -1999. -№ 2. -С.9-12.

16. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А. И. и др. Свободные радикалы в живых системах. М.: ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. - 1991.-Т. 29.

17. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. РАМН. -1998. -№ 7. -С.43-51.

18. Водовозова E.JL, Павлова Ю.В., Полушкина М.А. и др. Новые фосфо-липиды ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека. Синтез и противовирусная активность // Биоорганич. химия. -1996. -№ 6. -С. 451-457.

19. Войтенко А.Д., Фельдман Д.Л., Шиманская М.В., Лидак М.Ю. D-глюкуроновая кислота и перспективы ее применения в медицине.// Известия АН Латвийской ССР. -1982. -Т. 422. -№ 9. -С. 68-73.

20. Волчегорский И.А., Долгушин М.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. — Челябинск: Изд-во Челяб. гос. пед. унта, -2000.

21. Гаммерман А.Ф. Применение солодки в медицине народов Востока // Вопросы изучения и использования солодки в СССР: Сб. науч.тр./ -М.: Наука, 1966.-С. 15-18.

22. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия, -Л.: Медицина, 1986.

23. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований, Томск: Изд-во Томск, унта, 2000.-С. 50-51.

24. Государственная фармакопея СССР, -М.: Медицина, 1968. Статья 260, -С. 283-284.

25. Давыдова В.А., Балтина JI.A. Противовоспалительные и противоязвенные свойства новых эфиров глицирризиновой кислоты // Хим,-фарм. журн. -1997. -Т. 31. -№ 10. -С. 39.

26. Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А. и др. О возможности стимуляции глицирамом костномозгового кроветворения в условиях цитоста-тической гемодепрессии // Эксперим. и клинич. фармакол. —1995. № 2. -С. 40-42.

27. Жданов В.В., Любавина Р.А., Кириенкова Е.В. и др. О механизмах гемостимулирующего эффекта глицирама // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1997. -Т. 123. № 5. -С. 555-559.

28. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Общая патофизиология. СПб.: ЭЛБИ-СПб.-2001.-С. 185-189

29. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Механизмы развития болезней и синдромов. СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2002. - С. 270.

30. Закиров Н.У., Айзиков М.И., Курмуков А.Г. Кардиопротекторное действие 18-дегидроглицирретовой кислоты при экспериментальном повреждении миокарда // Эксперим. и клинич. фармакол. -1999. т. 62. -№2.-С. 19-21.

31. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата «фосфоглив» развития хронического гепатита у крыс // Вопр. мед. химии. -1998. -№ 6. -С.537-543.

32. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора «фосфоглив» на модели острого гепатита у крыс // Вопр. мед. химии. -1998. -№ 6. -С.554-550.

33. Кирьялов Н.П. Новые тритерпеновые кислоты из солодок // Вопросы изучения и использования солодки в СССР: Сб. науч.тр./ -М.: Наука, 1966.-С. 123-129.

34. Клейменов Д.Я. Метаболизм липидов и липоидов. — Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 2001. С. 358-399.

35. Кобляков В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза (обзор) // Биохимия. -1998. -№ 8. -С. 10431058.

36. Кобляков В.А., Коляда А.Ю. Регуляция экспрессии цитохрома Р-450 в опухолях и в процессе канцерогенеза // Цитология. —1988. -Т. 30. -№ 9.-С. 1133.

37. Коляда А.Ю., Гелыптейн В.И., Кобляков В.А. Содержание цитохрома Р-450 и его способность к индукции в первичных опухолях печени крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1988. —Т. 105. № 2. -С. 198-200.

38. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир, 1993.-Т. 2.-С.356.

39. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М.В. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1998.-С. 25.

40. Муравьев И.А., Пономарев В.Д. Современное состояние исследований глицирризиновой и глицирретовой кислот и их производных // Вопросы изучения и использования солодки в СССР: Сб. науч.тр./ М.: Наука, 1966.-С. 118-122.

41. Оболенцева Г.В., Литвиненко В.И., Аммосов А.С. и др. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки (обзор) // Хим.-фарм. журн. -1999. -Т. 29. -№ 8. -С. 24-31.

42. Оганесян К.Р. Антиоксидантное влияние корня солодки голой на активность каталазы крови при вибрационном стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2002. -Т. 134. -№ 8. -С. 157-159.

43. Основы общей промышленной токсикологии. / Под ред. Толоконцева Н.А., Филова В.А., Л.: Медицина, 1976. -С. 148-149.

44. Палагина М.В., Хасина М.А., Гельцер Б.И., Девятов А.А. Антиоксидантное действие препарата солодки уральской при остром поражении сурфактанта легких тотальным у-облучением // Вопр. мед. химии. -1995.-№ 1.-С. 32-34.

45. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. Томск: Изд-во Том. ун-та. -1983. -С.20.

46. Петренко Н.И., Долгих М.П. Синтез противовоспалительная и противоязвенная активность производных глицирретовой кислоты, содержащих фрагменты аминокислот или их метиловых эфиров // Хим.-фарм. журн. -2000. -Т. 34. -№ 5. -С. 28.

47. Разина Т.Г., Зуева ЕП., Амосова Е.Н., Жданов В.В. Глицирам как средство повышения эффективности химиотерапии и хирургического метода лечения экспериментальных опухолей // Вопр. онкологии. —1999. -№ 5. -С. 554-556.

48. Разина Т.Г., Зуева ЕП., Амосова Е.Н., Крылова С.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии// Эксперим. и клинич. фармакол. -2000. -Т.63. -№ 5. -С. 59-61.

49. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность. -М.: Медицина, -1992. -С. 247.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Фисенко В.П., Москва,2000. -С. 319-325.

51. Рябов Г.А., Пасечник И.Н., Азизов Ю.М. Активные формы Ог и их роль при некоторых патологических состояниях // Анест. и реаним. -1991.-№ 1.-С. 63-68.

52. Салахутдинов Б.А., Далимов Д.Н., Арипов Т.Ф. и др. Синтез, структура и мембраноактивные свойства новых производных глицирретовой кислоты// Химия природных соединений. -2002. —№3. -С. 209-215.

53. Саратиков А.С., Ахмеджанов P.P., Бакибаев А.А. и др. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений. Томск: Сибирский издательский дом. —2002.

54. Современные методы в биохимии. Под ред. акад. Ореховича В.Н., -М.: Медицина, -1977. -С. 49-57.

55. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология, -М.: Медицинское информационное агентство, -2000. С. 315.

56. Степанова Э.Ф., Сампиев A.M. Состояние исследований и перспективы использования травы солодки голой // Хим.-фарм. журн. —1997. —Т. 31.-№ Ю.-С. 39-43.

57. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей. // Вопр. онкологии. -1990. -Т. 36. -№ 2. -С. 138-144.

58. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидант-ной защиты // Вестник РАМН. -1995. -№ 3. -С. 9-13.

59. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Сердюк Н.Г. Глицирретовая кислота// Хим.-фарм. журн. -1998. -Т. 32. -№ 8. -С. 5-14.

60. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Шультц Е.Е., Покровский А.Г. Глицирризиновая кислота (обзор)// Биоорганич. химия. —1997. № 9. -С. 691709.

61. Тюкавкина Н.А. Биофлавоноиды: химия, пища, лекарства, здоровье. -М.:-2002.-С.11-13.

62. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. М.: Бином, 2003. - С.138-144

63. Хомов В.П., Фирсова В.И., Венникас О.Р. Особенности метаболизма ксенобиотиков в печени крыс// Вопр. Онкологии -1987. Т. 33. - № 12.-С. 67-71.

64. Чекман А.С., Гриневич А.И. Конъюгация ксенобиотиков // Фармакол. и токсикол. -1988. -№ 1. -С. 86-89.

65. Чилингарян Л.А. Изменения в содержании свободной глюкуроновой кислоты и мукополисахаридов в мозге белых крыс в условиях интенсивной липидной пероксидации // Журн. эксперим. и клинич. медицины АН Армянской ССР. -1984. № 4. с. 333-336.

66. Шварев И.Ф., Коновалова Н.К., Путилова Г.И. Влияние тритерпено-вых соединений из солодки голой на экспериментальные опухоли// Вопросы изучения и использования солодки в СССР: Сб. науч.тр./ -М.: Наука, 1966. -С. 167-170.

67. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека. -М.: АО «Биохимические технологии». -1995.

68. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. / Под ред. Софьиной З.П. -М.: Медицина. -1980.

69. Achar K.N., Abduo T.J. and Menon N.K. Severe hypokalemic rhabdomyolysis due to ingestion of liquorice during Ramadan// Aust. N. Z. J. Med. -1989. -Vol. 19. -№ 4. -P. 365-367.

70. Alberts D.S. and Van Daalen Wetters T. The effect of Phenobarbital on cyclophosphamide antitumor activity// Cancer Res. -1976. -Vol. 36. -№ 8. -P. 2785-2789.

71. Alekperov U.K. Plant antimutagens and their mixtures in inhibition of genotoxic effects of xenobiotics and aging processes// Eur. J. Cancer Prev. -2002.-Vol. ll.-Suppl. 2.-P. S8-11.

72. Ambre J., Graeff D., Bures F. et al. Antipyrine metabolism and bronchogenic carcinoma// J. Med. -1977. -Vol. 8. -№ 1. -P. 57-70.

73. An J., Gordon M.H. Antioxidant activity of flavonoids isolated from licorice// J. Agricultural and Food Chemistry. -1995. -Vol. 43. -№ 7. -P. 01784-01788.

74. Arase Y., Ikeda K., Murashima N. and Chayama K. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients// Cancer. -1997. -Vol. 79. -№ 8.-P. 1494-1500.

75. Ariyoshi, N., Miyamoto, M., Umetsu, Y. et al. Genetic polymorphism of CYP2A6 gene and tobacco-induced lung cancer risk in male smokers. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2002. -Vol. 11. -№ 9. -P. 890-894.

76. Armanini D., Scali M., Zennaro M.C. et al. The pathogenesis of pseudohyperaldosteronism from carbenoxolone. // J. Endocrinol. Invest. -1989. -Vol. 12. -№ 5. -P 337-41

77. Armanini D., Wehling M., Weber P.C. Mineralocorticoid effector mechanism of liquorice derivatives in human mononuclear leukocytes. // J. Endocrinol. Invest. -1989. -Vol. 12. -№ 5. -P. 303-306.

78. Badam L. In vitro antiviral activity of indigenous glycyrrhizin, licorice and glycyrrhizic acid (Sigma) on Japanese encephalitis virus// J. Commun. Dis. -1997. -Vol.29. -№ 2. -P. 91-99.

79. Barfod L., Kemp K., Hansen M. and Kharazmi A. Chalcones from Chinese liquorice inhibit proliferation of T cells and production of cytokines// Int Immunopharmacol. -2002. -Vol.2. -№ 4. -P. 545-555.

80. Boddy A.V., Furtun Y., Sardas S. et al. Individual variation in the activation and inactivation of metabolic pathways of cyclophosphamide// J. Natl. Cancer Institute. -1992. -Vol. 84. -№ 22. -P. 1744-1748.

81. Bonham M.J., Galkin A., Montogomery B. et al. Effects of the herbal extract PC-SPES on microtubule dynamics and paclitaxel-mediated prostate tumor growth inhibition// J. Natl. Cancer Institute. -2002. -Vol. 94. -№21. -P. 1641-1647.

82. Busse D., Bush F.V., Bohnenstengel F. et al. Dose escalation of cyclophosphamide in patient with breast cancer: consequences for pharmacokinetics and metabolism// J. Clin. Oncol—1997. —Vol. 15. -№ 5. — P. 1885-1896.

83. Buters J.T.M., Sakai S., Richter T. et al. Cytochrome P450 CYP1B1 determines susceptibility to 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced lymphomas. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1999. -Vol. 96. -№ 5. -P. 1977-1982.

84. Carlson L., Goren M.R., Bush D.A. et al. Toxicity pharmacokinetics and in vitro hemodialysis clearance of ifosfamide and metabolites in an anephric pediatric patient with Wilms1 tumor// Cancer Chemother. Pharmacol. -1998. -Vol. 41. -№ 2. -P. 140-146.

85. Chan H.T., Chan C. and Ho J.W. Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin В1-induced cytotoxicity in hepatoma cells// Toxicology. -2003. -Vol. 188.-№2-3.-P. 211-217.

86. Chang Т.К., Weber G.F., Crespi C.L. and Waxman D.J. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes Р-450 2B and ЗА in human liver microsomes// Cancer Res. -1993. -Vol. 53. -№ 23. -P. 5629-5637.

87. Chung J.G. Inhibitory actions of glycyrrhizic acid on arylamine N-acetyltransferase activity in strains of Helicobacter pylori from peptic ulcer patients// Drug Chem. Toxicol. -1998. -Vol. 21. -№ 3. -P. 355-370.

88. Clarke L. and Waxman DJ. Oxidative metabolism of cyclophosphamide: Identification of the hepatic monooxygenase catalysis of drug activation// Cancer Res. -1989. -Vol. 49. -№ 9. -P. 2344-2350.

89. Crance J.M., Biziagos E., Passagot J. Inhibition of hepatitis A virus replication in vitro by antiviral compounds// J. Med. Virol. -1990. -Vol. 31. -№ 2. -P. 155-160.

90. Crance J.M., Gratier D., Guimet J. and Jouan A. Inhibition of sandfly fever Sicilian virus (Phlebovirus) replication in vitro by antiviral compounds// Res. Virol. -1997. -Vol. 148. -№ 5. -P. 353-365.

91. Dai J.H., Iwatani Y., Ishida T. Glycyrrhizin enhances interleukin-12 production in peritoneal macrophages.// Immunology. -2001. -Vol. 103. -№ 2. -P. 235-243.

92. Darzynkiewicz Z., Li X., Gong J. Assays of cell viability: discrimination of cells dying by apoptosis.// Methods Cell Biol. -1994. -Vol. 41. -P. 15-38.

93. D'Andrea P. and Vittur F. Gap junctions mediate intercellular calcium signaling in cultured articular chondrocytes// Cell. Calcium. -1996. -Vol. 20. -№ 5. -P. 389-397.

94. Dorr R.T., Alberts D.S. Cimetidine enhancement of cyclophosphamide antitumor activity// Br. J. Cancer. -1982. -Vol. 45. -№ 1. -P. 35-43.

95. Dorr R.T., Soble MJ. and Alberts D.S. Interaction of cimetidine but not ranitidine with cyclophosphamide in mice// Cancer Res. —1986. -Vol. 46. -№ 4. -Pt. l.-P. 1795-1799.

96. Edwards C.R. Renal 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase: a mechanism ensuring mineralocorticoid specificity// Horm. Res. -1990. —Vol. 34. -№ 3-4.-P. 114-117.

97. Furuya Т., Yamagata S., Shimoyama Y. et al. Biochemical characterization of glycyrrhizin as an effective inhibitor for hyaluronidases from bovine testis. // Biol. Pharm. Bull. -1997. -Vol. 20. -№ 9. -P. 973-977.

98. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics 10th ed. / edited by. Hardman J.G., Limbird L.B., A. Goodman Gilman. -2001. -P. 1389-1395.

99. Greengard O. Detection of extrahepatic cancer by alteration in hepatic function// Biochem. Pharmacol. -1979. -Vol. 28. -№ 17. -P. 2569-2572.

100. Guan X., Wilson S., Schlender K.K. and Ruch R.J. Gap-junction disassembly and connexin 43 dephosphorylation induced by 18 beta-glycyrrhetinic acid// Mol. Carcinog. -1996. -Vol. 16. -№ 3. -P. 157-164.

101. Guengerich F.P. Cytochromes P450, drugs, and diseases. // Mol Interv. -2003. -Vol. 3. -№ 4. -P. 194-204,

102. Guo Y., Martinez-Williams C., Gilbert K.A. and Rannels D.E. Inhibition of gap junction communication in alveolar epithelial cells by lSalpha-glycyrrhetinic acid// Am. J. Physiol. -1999. -Vol. 276. -№ 6. Pt. 1. -P. L1018-1026.

103. Hennebold J.D., Daynes R.A. Inhibition of skin 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in vivo potentiates the anti-inflammatory actions of glucocorticoids. // Arch. Dermatol. Res. -1998. -Vol. 290. -№ 8. -P. 413419.

104. Hipkens J.H., Struck R.F. and Gurtoo H.L. Role of aldehyde dehydrogenase in the metabolism-dependent biological activity of cyclophosphamide// Cancer Res. -1981. -Vol. 41. (9 Pt 1). -P. 3571-3583.

105. Horigome H., Horigome A., Homma M. et al. Glycyrrhetinic acid-induced apoptosis in thymocytes: impact of 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition// Am. J. Physiol. -1999. -Vol. 277. (4 Pt 1). -P. E624-630.

106. Horigome H., Homma M., Hirano Т., Oka K. Glycyrrhetinic acid induced apoptosis in murine splenocytes// Biol. Pharm. Bull. -2001. -Vol. 24. -№ 1. -P. 54-58.

107. Hsiang C.Y., Lai I.L., Chao D.C. and Ho T.Y. Differential regulation of activator protein 1 activity by glycyrrhizin// Life Sci. -2002. -Vol. 70. -№ 14.-P. 1643-1656.

108. Hu W.Y., Li Y.W., Hou Y.N. et al. The induction of liver microsomal cytochrome P450 by Glycyrrhiza uralensis and glycyrrhetinic acid in mice// Biomed. Environ. Sci. -1999. -Vol. 12. -№ 1. -P. 10-14.

109. Huerta S., Arteaga J.R., Irwin R.W. et al. PS-SPES inhibits colon cancer growth in vitro and in vivo// Cancer Res. -2002. —Vol. 62. -№ 18. -P. 5204-5209.

110. Ii Т., Satomi Y., Shimada J. et al. Induction of cell cycle arrest and p21(CIPl/WAFl) expression in human lung cancer cell by isoliquiritigenin// Cancer Lett. -2004. -Vol. 207. -№ 1. -P. 27-35.

111. Jackson K.M., De Leon M., Verret C.R. and Harris W.B. Dibenzoylmethane induces cell cycle deregulation in human prostate cancer cells// Cancer Lett. -2002. Vol. 178. -№ 2. -P. 161-165.

112. Jeong H.G., Kim J.Y. Induction of inducible nitric oxide synthase expression by 18beta-glycyrrhetinic acid in macrophages.// FEBS Lett. -2002. -Vol. 513. -№ 2-3. -P. 208-212.

113. Jeong H.G., You H.J., Park SJ. et al. Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury: inhibition of cytochrome P450 2E1 expression// Pharmacol. Res. -2002. -Vol. 46. -№ 3.-P. 221-227.

114. Jo E.H., Hong H.D., Ahn N.C. Modulation of the Bcl-2/Bax family were involved in the chemopreventive effects of licorice root (Glycyrrhiza uralensis Fisch) in MCF-7 human breast cancer cell// J. Agric. Food Chem. -2004. -Vol. 52. -№ 6. -P. 1715-1719.

115. Kanazawa M., Satomi Y., Mizutani Y. et al. Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer// Eur. Urol. -2003. -Vol. 43. -№ 5. -P. 580-586.

116. Kent U.M., Aviram M., Rosenblat M. and Hollenberg P.F. The licorice root derived isoflavan glabridin inhibits the activities of human cytochrome P450S 3A4, 2B6 and 2C9H Drag Metab. Dispos. -2002. -Vol. 30. -№ 6. -P. 709-715.

117. Khayyal M.T., el-Ghazaly M.A., Kenawy S.A. et al. Antiulcerogenic effect of some gastrointestinally acting plant extracts and their combination// Arzneimittelforschung. -2001. -Vol. 51. -№ 7. -P. 545-553.

118. Khaksa G., Zolfaghari M.E., Dehpour A. and Samadian T. Antiinflammatory and anti-nociceptive activity of disodium glycyrrhetinic acid hemiphthalate// Planta. Med. -1996. -Vol. 62. -№ 4. -P. 326-328.

119. Kim D.H., Hong S.W., Kim B.T. et al. Biotransformation of glycyrrhizin by human intestinal bacteria and its relation to biological activities// Arch. Pharm. Res. -2000. -Vol. 23. -№ 2. -P. 172-177.

120. Kim D.H., Lee S.W. and Han M.J. Biotransformation of glycyrrhizin to 18beta-glycyrrhetinic acid-3-O-beta-D-glucuronide by Streptococcus LJ22, a human intestinal bacterium// Biol. Pharm. Bull. -1999. -Vol. 22. -№ 3. P. 320-322.

121. Krupski G., Kiefer F., Wiebel P.J. Variability in the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes during the growth cycle of rat hepatoma cells// Xenobiotica -1985. -Vol. 15. -№ 8-9. -P. 781-787.

122. Lampis G., Ingianni A. and Pompei R. Synergistic effects of triterpenic compounds with prostaglandin A1 on vaccinia virus infected L929 cells// Antiviral. Res. -1997. -Vol. 36. -№ 3. -P. 191-195.

123. LeBlanc G.A. and Waxman D.J. Interaction of anticancer drugs with hepatic monooxygenase enzymes// Drug Metab. Rev. -1989. -Vol. 20. -№ 2-4. -P. 395-439.

124. Lee Y.M., Hirota S., Jippo Kanemoto T. et al. Inhibition of histamine synthesis by glycyrrhetinic acid in mast cells cocultured with Swiss 3T3 fibroblasts// Int. Arch. Allergy Immunol. -1996. -Vol. 110. -№ 3. -P. 272277.

125. Lian Z., Niwa K., Gao J. et al. Associacion of cellular apoptosis with antitumor effects of the Chinese herbal complex in endocrine-resistant cancer cell line// Cancer Detect. Prev. -2003. -Vol. 27. -№ 2. -P. 147-154.

126. Maggiolini M., Statti G., Vivacqua A. et al. Estrogenic and antiproliferative activities of isoliquiritigenin in MCF7 breast cancer cells// J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -2002. -Vol. 82. -№ 4-5. -P. 315-322.

127. Maser E. 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase responsible for carbonyl reduction of the tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone in mouse lung microsomes// Cancer Res. -1998. -Vol, 58. -№ 14. -P. 2996-3003.

128. Maser E. Significance of reductases in the detoxification of the tobacco-specific carcinogen NNK// Trends Pharmacol. Sci. —2004. -Vol. 25. -№ 5. -P. 235-237.

129. Monder C., Stewart P.M., Lakshmi V. et al. Licorice inhibits corticosteroid 11 beta-dehydrogenase of rat kidney and liver: in vivo and in vitro studies// Endocrinology. -1989. -Vol. 125. -№ 2. -P. 1046-1053.

130. Moon A. and Kim S.H. Effect of Glycyrrhiza glabra roots and glycyrrhizin on the glucuronidation in rats// Planta Med. -1997. -Vol. 63. -№ 2. -P. 115-119.

131. Mouelhi M.E., Didolkar M.S., Elias E.C. et al. Hepatic drug-metabolizing enzymes in primary and secondary tumors of human liver// Cancer. Res. -1987. -Vol. 47. -№ 2. -P. 460-466.

132. Nakajima N., Utsunomiya Т., Kobayashi M. et al. In vitro induction of anti-type 2 T cells by glycyrrhizin. // Burns. -1996. -Vol. 22. -№ 8. -P. 612-617.

133. Nebert D.W., Negishi M. The Ah locus, a multigene family necessary for survival in a chemically adverse environment: comparison with the immune system// Adv.Genet. -1982. -Vol. 21. -P. 1-52.

134. Nemoto Y., Satoh K., Toriizuka K. et al. Cytotoxic and radical scavenging activity of blended herbal extracts// In Vivo. -2002. -Vol. 16. -№ 5. -P. 327-332.

135. Ng S.S., Figg W.D. Antitumor activity of herbal supplements in human prostate cancer xenografts implanted in immunodeficient mice// Anticancer Res. -2003. -Vol. 23. 5A. -P. 3585-3590.

136. Niwa K., Hashimoto M., Morishita S. et al. Preventive effects of Glycyrrhizae radix extract on estrogen-related endometrial carcinogenesis in mice// Jpn. J. Cancer. Res. -1999. -Vol. 90. 7. -P. 726-732.

137. Nose M., Terawaki K., Oguri K. et al. Activation of macrophages by crude polysaccharide fractions obtained from shoots of Glycyrrhiza glabra andhairy roots of Glycyrrhiza uralensis in vitro// Biol. Pharm. Bull. -1998. -Vol.21. -№ 10.-P. 1110-1112.

138. O'Brian C.A., Ward N.E. and Vogel V.G. Inhibition of protein kinase С by the 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate antagonist glycyrrhetic acid// Cancer Lett. -1990. -Vol. 49. -№ 1. -P. 9-12.

139. Oh C., Kim Y., Eun J. et al. Induction of T lymphocyte apoptosis by treatment with glycyrrhizin// Am. J. Chin. Med. -1999. -Vol. 27. -№ 2. -P. 217-226.

140. Okada K., Tamura Y., Yamamoto M. et al. Identification of antimicrobial and antioxidant constituents from licorice of Russian and Xinjiang origin// Chem. Pharm. Bull. -1989. -Vol. 37. -№ 9. -P. 2528-2530.

141. Oviedo-Orta E., Gasque P., Evans W.H. Immunoglobulin and cytokine expression in mixed lymphocyte cultures is reduced by disruption of gap junction intercellular communication. // FASEB J. -2001. -Vol. 15. -№ 3. -P. 768-774.

142. Paolini M., Barillari J., Broccoli M. et al. Effect of liquorice and glycyrrhizin on rat liver carcinogen metabolizing enzymes// Cancer Lett. -1999. -Vol. 145. -№ 1-2. -P. 35-42.

143. Paolini M., Pozzetti L., Sapone A. and Cantelli-Forti G. Effect of licorice and glycyrrhizin on murine liver CYP-dependent monooxygenases// Life Sci. -1998. -Vol. 62. -№ 6. -P. 571-582.

144. Ploeger B.A., Meulenbelt J. and DeJongh J. Physiologically based pharmacokinetic modeling of glycyrrhizic acid, a compound subject to presystemic metabolism and enterohepatic cycling// Toxicol. Appl. Pharmacol. -2000. -Vol. 162. -№. 3. -P. 177-188.

145. Powis G., Harris R.N., Basseches P.J. and Santone K.S. Effects of advanced leukemia on hepatic drug-metabolizing activity in the mouse// Cancer Chemother. Pharmacol. -1986. -Vol. 16. -№ 1. -P. 43-49.

146. Proulx A., Merrifield P.A. and Naus C.C. Blocking gap junctional intercellular communication in myoblasts inhibits myogenin and MRF4 expression// Dev. Genet. -1997. -Vol. 20. -№ 2. -P. 133-144.

147. Radebold K, Horakova E., Gloeckner J. et al. Gap junctional channels regulate acid secretion in the mammalian gastric gland// J. Membr. Biol. -2001. -Vol. 183. -№ 3. -P. 147-153.

148. Radin A.I., Zhoa X.L., Woo Т.Н. et al. Structure and expressionof the cytosolic aldehyde dehydrogenase gene in cyclophosphamide-resistant murine leukemia L1210 cells// Biochem. Pharmacol. —1991. -Vol. 42. -№ 10.-P. 1933-1939.

149. Rafi M.M., Rosen R.T., Vassil A. et al. Modulation of Bcl-2 and cytotoxicity by licochalcone-A, a novel estrogenic flavonoid// Anticancer Res. -2000. -Vol. 20. -№ 4. -P. 2653-2658.

150. Reed D.J. Effect in vivo of lymphoma ascites tumors and procarbazine, alone and in combination upon hepatic drug-metabolizing enzymes of mice// Biochem. Pharmacol. -1976. -Vol. 25. -№ 2. -P. 153-156.

151. Rosenblatt M., Belinky P., Vaja J. et al. Macrophage enrichment with the isoflavan glabridin inhibits NADFH oxidase-induced cell-mediated oxidation of low density lipoprotein// J. Biol. Chem. -1999. -Vol. 274. -№ 20.-P. 13790-13799.

152. Salvi M., Fiore C., Armanini D. and Toninello A. Glycyrrhetinic acid-induced permeability transition in rat liver mitochondria// Biochem. Pharmacol. -2003. -Vol. 66. -№ 12. -P. 2375-2379.

153. Shaikh Z.A., Vu T.T. and Zaman K. Oxidative stress as a mechanism of chronic cadmium-induced hepatotoxicity and renal toxicity and protectionby antioxidants// Toxicol. Appl. Pharmacol. -1999. -Vol. 154. -№ 3. -P. 256-263.

154. Shibata S. Anti-tumorogenic chalcones// Stem Cells. -1994. -Vol. 12. -№ l.-P. 44-52.

155. Shim S.B., Kim N.J. and Kim D.H. Beta-glucuronidase inhibitory activity and hepatoprotective effect of 18 beta-glycyrrhetinic acid from the rhizomes of Glycyrrhiza uralensis// Planta Med. -2000. -Vol. 66. -№ 1. -P. 40-43.

156. Shiota G., Ken-ichi Harada, Masato Ishida et al. Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamme-treated mice// Carcinogenesis. -1999. -Vol. 20. -No. 1. -P. 59-63.

157. Sigurjonsdottir H.A., Franzson L., Manhem K. et al. Liquorice-induced rise in blood pressure: a linear dose-response relationship// J. Hum. Hypertens. -2001. -Vol. 15. -№ 8. -P. 549-552.

158. Springate J., Zamlauski-Tucker M.J., Lu H. and Chan K.K. Renal clearance of ifosfamide// Drug Metab. Dispos. -1997. -Vol. 25. -№ 9. -P. 10811082.

159. Takahashi Т., Takasuka N., Ligo M. et al. Isoliquiritigenin, a flavonoid from licorice, reduce prostaglandin E2 and nitric oxide, causes apoptosis, and suppresses aberrant crypt foci development// Cancer. Sci. -2004. -Vol. 95.-№5.-P. 448-453.

160. Takeda S., Ono H., Wakui Y. et al. Determination of glycyrrhetic acid in human serum by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection// J. Chromatogr. -1990. -Vol. 530. -№ 2. -P. 447-451.

161. Tamir S., Eizenberg M., Somjen D. et al. Estrogenic and antiproliferative properties of glabrigin from licorice in human breast cancer cells// Cancer Res. -2000. -Vol, 60. -№ 20. -P. 5704-5709.

162. Teelucksingh S., Mackie A.D., Burt D. et al. Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid// Lancet -1990. -Vol. 335. -№ 8697. -P. 1060-1063.

163. Tsukiyama R., Katsura H., Tokuriki N. and Kobayashi M. Antibacterial activity of licochalcone A against spore-forming bacteria// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2002. -Vol. 46. -№ 5. -P. 1226-1230.

164. Utsunomiya Т., Kobayashi M., Ito M. et al. Glycyrrhizin restores the impaired IL-12 production in thermally injured mice. // Cytokine. -2001. -Vol. 14. -№ 1. -P. 49-55.

165. Van-Rossum T.G., Vulto A.G., Hop W.C. and Schalm S.W. Pharmacokinetics of intravenous glycyrrhizin after single and multiple doses in patients with chronic hepatitis С infection// Clin. Ther. -1999. -Vol. 21. -№ 12. -P. 2080-2090.

166. Wargovich M.J., Chen C.D., Jimenez A. et al. Aberrant crypts as a biomarker for colon cancer: evaluation of potential chemopreventive agents in the rat// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1996. —Vol. 5. -№ 5. —P. 355-360.

167. Watanabe M., Hayakawa S., Isemura M. et al. Identification of licocoumarone as an apoptosis-inducing component in licorice// Biol. Pharm. Bull. -2002. -Vol. 25. -№ 10. -P. 1388-1390.

168. Waxman D.J. and Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression// Biochem. J. -1992. -Vol. 281. (Pt 3). -P. 577-592.

169. Webb Т.Е., Stromberg P.C., Abou-Issa H. et al. Effect of dietary soybean and licorice on the male F344 rat: an integrate study of some parameters relevant to cancer chemoprevention// Nutr. Cancer. -1992. -Vol. 18. -№ 3. -P. 215-230.

170. Yang G., Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional Chinese drugs— ginsenoside and glycyrrhiza polysaccharide// Proc. Chin. Acad. Med. Sci. Peking. Union Med. Coll. -1990. -Vol. 5. -№ 4. -P. 188-193.

171. Yi H., Nakashima I., Isobe K. Enhancement of nitric oxide production from activated macrophages by glycyrrhizin. // Am. J. Chin. Med. -1996. -Vol. 24. -№3-4.-P. 271-278.

172. Yule S.M., Boddy A.V., Cole M. et al. Cyclophosphamide metabolism in children// Cancer. Res. -1995. -Vol. 55. -№ 4. -P. 803-809.

173. Yule S.M., Walker D., Cole M. et al. The effect of fluconazole on cyclophosphamide metabolism in children// Drug Metab. Dispos. -1999. -Vol. 27.-№3.-P. 417-421.

174. Zhang Y.H., Kato M., Isobe K. et al. Dissociated control by glycyrrhizin of proliferation and IL-2 production of murine thymocytes.// Cell Immunol. -1995. -Vol. 162. -№ 1. -P. 97-104.

175. Zhang Y.H., Yoshida Т., Isobe К. et al. Modulation by glycyrrhizin of the cell-surface expression of H-2 class I antigens on murine tumor cell lines and normal cell populations.// Immunology. -1990. -Vol. 70. -№ 3. -P. 405-410.

176. Zhang Y.W., Kaneda M., Morita I. The gap junction independent tumor-suppressing effect of connexin 43// J. Biol. Chem. -2003. -Vol. 278. -№ 45. -P. 44852-44856.