Исследование антиоксидантной системы и процессов перекисного окисления липидов при экспериментальном травматическом шоке и поиск путей фармакологической коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Киселева, Анна Викторовна

• Киселева, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Киселева, Анна Викторовна

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез травматического шока

1.2. Энергетическое состояние клетки при гипоксии

1.3. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов как индикатор тяжести критических состояний

1.4. Роль антиоксидантной системы в стабилизации процессов перекисного окисления липидов

1.5. Фармакологическая терапия критических состояний

Глава 2. Объекты и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.Изменения гемодинамики, интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы в динамике травматического шока у крыс с разной устойчивостью к тяжелой травме

3.2. Влияние мелатонина на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы при травматическом шоке

3.3.Влияние экзогенного фосфокреатина на течение экспериментального травматического шока

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у крыс с разной устойчивостью к тяжелой травме

4.2. Противошоковый эффект мелатонина: возможные механизмы

4.3. Защитное действие экзогенного фосфокреатина при травматическом шоке

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование антиоксидантной системы и процессов перекисного окисления липидов при экспериментальном травматическом шоке и поиск путей фармакологической коррекции»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Актуальность проблемы патогенеза травматического шока определяется широкой распространенностью этого состояния в связи с ростом бытового, транспортного, промышленного и других видов травматизма. Катастрофические землетрясения в Армении (1988) и на Сахалине (1995) унесли жизни многих сотен людей. На дорогах мира от травм ежегодно погибают около 250 тысяч человек, а более 10 млн. получают увечья (Николаев В.Е., 1986). Если в начале 80-х годов травматиза-ция была намного ниже, чем заболеваемость сердечно-сосудистыми и раковыми болезнями, то в настоящее время в структуре общей заболеваемости на земном шаре число пострадавших от травм значительно преобладает (Shoemaker W.C. et al., 1994). Согласно данным ВОЗ в последнее время травмы вышли на первое место среди причин смертности, особенно у лиц молодого и трудоспособного возраста. Несмотря на максимальное приближение медицинской помощи к месту происшествия, летальность остается достаточно высокой - около 75% поступающих в стационар пострадавших с шоком погибают в первые 12 часов (Удовиченко В.И., Воложин А.И., 1995).

В работах, посвященных патогенезу шока, актуальными являются исследования молекулярных механизмов критических состояний и оценка адаптационных возможностей организма в целях их корректной терапевтической поддержки. Особое место в этом ряду занимают исследования, посвященные изучению процессов перекисного окисления липидов и антиок-сидантной системы при шоке, поскольку функциональная активность любого органа напрямую зависит от сохранности структуры и функции клеточных и внутриклеточных мембран.

Ведущую роль в развитии патологических изменений, происходящих на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях при шоке, играет кислородная недостаточность. Нарушение кислородо- и энергозависимых функций клеток является наиболее существенным проявлением шока. Именно здесь, на клеточном уровне происходят процессы, которые опре5 деляют тяжесть течения, прогноз, обратимость (или необратимость) критического состояния.

Повреждения структуры и функции мебран клеток и внутриклеточных образований при шоке тесно связаны с активацией перекисного окисления липидов. Усиление свободнорадикального окисления усугубляет состояние знергодефицита, т.к. его продукты оказывают токсическое действие за счет сшивок биополимеров , набухания митохондрий и разобщения окислительного фосфорилирования, инактивации тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе ( Козлов Ю.П., 1973; Колесова O.E. с соавт,, 1984). Снижение активности антиоксидантной системы способствует нарастанию энергодефицита через неконтролируемое усиление процессов ПОЛ. Таким образом, степень нарушения систем синтеза энергии в клетке напрямую зависит от интенсивности процессов перекисного окисления липидов и мощности антиоксидантной системы.

В связи с этим поиск препаратов, предотвращающих нарастание процессов ПОЛ и активирующих антиоксидантную систему является важной задачей современной медицины. Однако, при этом необходимо учитывать индивидуальные различия в резистентности организма к тяжелой травме и проводить фармакологическую коррекцию критических состояний с учетом индивидуальной реакции организма на травму.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В эксперименте оценить степень метаболических нарушений в зависимости от устойчивости организма к тяжелой травме и возможность фармакологической коррекции этих нарушений экзогенным фосфокреатином и гормоном эпифиза мелатонином.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. На основе определения содержания продуктов ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной системы в органах и тканях оценить интенсивность свободнорадикальных процессов у крыс с разной устойчивостью к тяжелой травме в динамике экспериментального травматического шока (через 1ч и 18ч после декомпрессии)

2. Изучить возможность использования в противошоковой терапии гормона эпифиза мелатонина. 6

3. Изучить влияние экзогенного фосфокреатина на активность АОС и выживаемость экспериментальных животных при травматическом шоке.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе впервые было показано, что содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы в органах на поздних стадиях травматического шока в значительной мере зависит от индивидуальной устойчивостью организма к тяжелой травме. На основе достоверных различий в показателях гемодинамики - частоте сердечных сокращений и оксиге-нации крови определены две группы животных: высокоустойчивые и низкоустойчивые к шоку. Впервые показана возможность коррекции процессов ПОЛ и содержания АТФ в органах при травматическом шоке естественными биорегуляторами: мелатонином и фосфокреатином. Показано положительное влияние мелатонина и фосфокреатина на активность ферментов антиоксидантной системы, что способствовало повышению выживаемости травмированных животных.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. В результате проведенного исследования углублены представления о внутриклеточных механизмах патогенеза травматического шока. На основе показателей интенсивности ПОЛ и активности АОС определены адекватные механизмы коррекции метаболического ответа на шок препаратами, в результате использования которых повышается устойчивость организма к тяжелой травме.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты исследования отвечают возрастающей потребности теоретической и практической медицины в поиске новых противошоковых препаратов. Показано, что применение гормона эпифиза мелатонина способствует активации ферментов антиоксидантной системы, увеличению концентрации АТФ во всех органах и повышает выживаемость животных в 3,7 раза. Показано, что применение фосфокреатина не только улучшает энергообеспечение, но и вызывает значительную активацию ферментов АОС, в связи с чем выживаемость повышается в 4,2 раза.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Показатели гемодинамики - ЧСС и оксигенация крови являются важными критериями деления крыс на группы высоко- и низкоустойчивых к травме животных.

2. В ранние сроки после декомпрессии у животных с разной устойчивостью к травме наблюдаются однотипные метаболические изменения, характеризующиеся индукцией процессов ПОЛ, снижением активности ферментов антиоксидантной системы, и уменьшением концентрации АТФ в органах, повышением концентрации лактата и неорганического фосфата в сыворотке крови. Животные с разной устойчивостью к тяжелой травме достоверно различаются через 18ч с момента декомпрессии по накоплению продуктов ПОЛ, активности ферментов АОС и уровню АТФ во всех органах и тканях.

3. Гормон эпифиза мелатонин, введенный буккально в дозе 5 мг на 1кг веса низкоустойчивым животным сразу после декомпрессии способствует повышению уровня АТФ, активности ферментов АОС и подавлению процессов ПОЛ, в связи с чем повышается выживаемость животных с 21% до 77%. Экзогенный фосфокреа-тин, введенный в дозе 10 мг/кг низкоустойчивым животным в ранние сроки после травматизации способствует повышению активности ферментов АОС всех органов и крови. Выживаемость животных при этом возрастает с 21% до 88%.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования были представлены на региональных конференциях "Внедрение новейших технологий в здравоохранение Сибири" (Новокузнецк, 1996), "Фундаментальные аспекты медицины катастроф Сибири" (Новосибирск, 1998), 2 Международной научно-практической конференции "Безопасность жизнедеятельности предприятий в угольных регионах" (Кемерово, 1998), VI Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), Международном симпозиуме "Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии" (Москва, 1999), Второй Всероссийской конференции 8

Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 1999).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав "Объекты и методы исследования", "Результаты собственных исследований", "Обсуждение результатов" и выводов. Иллюстративный материал представлен в 10 таблицах и 18 рисунках. Список литературы содержит 122 отечественных и 77 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Киселева, Анна Викторовна

выводы.

1. Показатели гемодинамики - ЧСС и оксигенация крови являются важными критериями для прогноза тяжести течения экспериментального травматического шока у крыс. Крысы с показателями ЧСС и оксигенации крови у верхней границы физиологической нормы (230+10 уд/мин; 84+2%) являются высокоустойчивыми к тяжелой травме, тогда как крысы с показателями ЧСС и оксигенации крови у нижней границы физиологической нормы (175+5 уд/мин; 77+1%) являются низкоустойчивыми.

2. Через 1ч с момента декомпрессии у животных с разной устойчивостью к тяжелой травме происходит интенсификация процессов пере-кисного окисления липидов и снижение активности ферментов анти-оксидантной защиты в органах и тканях. Через 18ч с момента декомпрессии между высокоустойчивыми и низкоустойчивыми животными наблюдаются достоверные различия - низкоустойчивые животные характеризуются достоверно высоким содержанием продуктов ПОЛ и достоверно низкой активностью ферментов АОС во всех органах (сердце, печень, почки, головной мозг) по сравнению с высокоустойчивыми животными.

3. В сердце существует корреляционная зависимость между активностью СОД и содержанием АТФ (г=0,492) и между содержанием диеновых конъюгатов и активностью СОД (г=-0,522), что свидетельствует о значительной роли СОД в антиоксидантной защите сердца. В печени, почках и головном мозге корреляция между содержанием ДК и активностью СОД очень низкая.

4. Введение мелатонина животным в дозе 5 мг на 1 кг веса буккально сразу после декомпрессии способствует увеличению активности ферментов антиоксидантной системы, снижению содержания продуктов ПОЛ и повышению содержания АТФ в органах, при этом выживаемость экспериментальных животных возрастает с 21% до 77%.

9В

5 Введение фосфокреатина животным в дозе 10 мг на 1кг веса внут-рибрюшинно сразу после декомпрессии способствует повышению содержания АТФ и активности ферментов антиоксидантной защиты, что обеспечивает повышение выживаемости экспериментальных животных с 21 % до 88%.

99

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Киселева, Анна Викторовна, 1999 год

1. Абрамова Л.П., Симонова Л.И. Измерение активности каталазы и перок-сидазы крови крыс при комбинированном ожогово-лучевом поражении. // В кн.: Экспериментальная и клиническая радиология. Киев., Здоровье.-1982.-С. 32-34

2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.Н. Человек и противоокислительные вещества. //Л.- Наука. -1985. 230 С

3. Алексеева H.H. Изменение активности церулоплазмина в сыворотке крови под воздействием различных факторов. //Ж.: Гигиена и санитария. 1991,-№ 8.- С. 70-71

4. Андреев A.A., Картавенко В.И., Давыдов Б.В., Голиков П.П. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с политравмой. // Материалы Всеросс. конф. "Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция.".- М 1997,- С. 5-6

5. Аркатов В.А., Люшенко М.М., Бригидина В.Я. Некоторые общие закономерности энергетического обмена при травматическом шоке. // Ж.: Ортопедия, травматология и протезирование. 1975. - № 9. - С. 1-5

6. Арушанян Е.Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга.// Ж.: Усп. Физиол. наук. 1996. - т.27. - №3. - С.31-50

7. Афонская Н.И., Шаров В.Г., Руда М.Я., и др. Защитное действие фосфок-реатина на миокард. //Ж.: Вестник АМН СССР.-1986- № 12.- С. 50-58

8. Баджинян С.А., Агаджанов М.И. Влияние витамина Е на уровень перекисного окисления липидов и проницаемость бислойных мембран в сердце крыс после ожоговой травмы. //Журнал экспериментальной и клинической медицины. 1983. - № 2. - С. 105-107

9. Беркутов А.Н., Егурнов Н.И., Цыбуляк Г.Н. Травматический шок.// вестник хирургии. 1986. - №8. -С. 112-125100

10. Биленко М.В. Биологические аспекты аллотрансплантации почки. // Москва. Медицина. -1978. - С. 69

11. Биленко М.В., Чуракова Т.Д., Архангельская С.Л., Комаров П.Г. Патогенез и пути предупреждения ишемического шока при реперфузии длительно ишемизированных конечностей. II Ж.: Вестник АМН СССР.- 1985. N 4. -С. 24-33

12. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. // М., Медицина.-1989.- 368 с.

13. Брусов О.С., Герасимов А.М., Панченко Л.Ф. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление адреналина. // Ж.: Бюлл. эксперим. биол,-1976. №1. - С. 33-35

14. Брюсов П.Г. и др. Организация медицинской помощи пострадавшим с механическими травмами в мирное и военное время. // Томск. 1994. -235 с.

15. Бурлакова Е.Б., Джаибова М.И., Гвахария В.О. и др. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. // М.-1982 С. 113-140

16. Виноградова Л.Ф. Биоантиоксиданты. // Черноголовка. 1986. - Т 1. - С. 77

17. Владимиров Г.Е., Пантелеева Г.С. Функциональная биохимия. II Л.,-1965.-240 с.

18. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и мембраноактивные соединения // Ташкент.- ФАН. 1985. - С. 14-28

19. Воронов Г.Г., Лукиенко П.И. Активность ферментов микросомального окисления в ишемизированных и интактных долях печени крыс после возобновления печеночного кровообращения. // Ж.: Фармакология и токсикология. 1982. - № 4. - С. 55-58

20. Воскресенский О.Н., .Жутаев И.А., Бобырев В.Н., Безуглый Ю.В. Антиок-сидантная система, онтогенез и старение (обзор). // Ж.: Вопросы медицинской химии. 1982. - т.28 - вып. 1 - С. 14-31

21. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. // Ж.: Лабораторное дело.- 1983,- №3,- С. 33-35

22. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ише101мизированного миокарда.// Москва. Медицина. - 1993

23. Гусев В .А., Брусов O.G., Панченко Л.Ф. СОД радиобиологическое значение и возможности. //Ж.: Вопросы мед. химии -1980.- №3. - С. 291-301

24. Джавадов С.А., Преображенский А.Н., Лаком^син В.А., Куприянов В.В. Некоторые аспекты механизма защитного действия экзогенного фосфокреа-тина на ишемический миокард. //Ж.: Вестник АМН СССР.-1986,- №12 С. 58-67

25. Джанджгава Т.Г., Шакаришвили P.P. Активность ферментов антиокислительной защиты и содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости больных ишемическсй болезнью мозга. // Ж.: Вопросы мед. химии.-1992.- №2 С. 33-35

26. Долгова Н.П. Изменения гликогенолиза в зо*е ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда. // Ж. Бюл. эксгер. биол. 1980. - №3. - С. 304-307

27. Евтушенко С.К. Мелатонин и его роль в экспериментальной и клинической нейроиммунологии.// Журнал неврологии и психотерапии им. С.С. Корсакова. 1994. - Т 94. - Вып. 3. - С. 93-99

28. Ельский В.Н., Мареева Т.Е., Заведея Т.Л., Семенова H.A. Инфузионно-трансфузионная терапия при неотложных состояниях и травме на догоспитальном этапе и в клинике. // Сборник., Л., -1990. С. 101-107

29. Ельский В.Н., Мареева Т.Е., Заведея Т.Л., Колесникова Г.В. Регуляторная роль антиоксидантов в коррекции липидной героксидации при синдроме длительного раздавливания.//Ж.: Пат. физисл. и эксперим. тер. 1993. -№1,-С. 21-23102

30. Ефремов A.B., Антонов А.Д., Летягина В.В. и др. Соотношение показателей липидного обмена в плазме и лимфе при СДС. Н Патогенез, профилактика и коррекция гипоксических и ишемических состояний. Новосибирск. -1996. - С. 25

31. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Нодель М.Л. Свободно радикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реанимации. // Ж.: Анестезиология и реаниматология.-1989. - №4. - С. 63-68

32. Жданов Г.Г. Интенсивная терапия дыхательной недостаточности и гипоксии. //Ж.: Анестезиология и реаниматология. -1995. №5. - С. 15-18

33. Жумадилов Ж.М. Регуляторный трипептид в коррекции уровня тканевого глутатиона печени у животных с острым холециститом. // В кн.: Биохимические проблемы хирургии. М. -1991. - С. 107-114.

34. Журкин А.Т., Дубинина Е.Е., Гундалах А.И. Активность супероксиддисму-тазы в эритроцитах крови больных вирусом гепатита. // Ж.: Лабораторное дело.-1986.-№7. С. 420-423

35. Зенков Н.К., Душкин М.И., Меньщикова Е.Б., Рагино Ю.И., Пивоварова E.H. Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности. //Ж.: Бюлл. Экспер. биол. и мед. 1996. - т.122. - №10. - С 399-402

36. Зиновьев Ю.В., Козлов С.А., Овсянникова Е.Ю., Васильева Е.А. Скорость основных энергетических процессов в отдельных органах и устойчивость животных к кровопотере. //Ж.: Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1978,-№1.-С. 25-29

37. Зорькин A.A., Нигуляну А.И. Состояние некоторых компонентов тканевого метаболизма в процессе развития травматического шока. II Ж.: Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1972. №6. - С. 20-25

38. Иванов И.И., Коровкин Б.Ф., Пинаев Г.П. Биохимия мышц. // М., Медицина.-1977.-344 с.103

39. Казуева Т.В.,Ассур М.В., Вашетина С.М. Актуальные вопросы патогенеза и лечения острой кровопотери. // М., -1986. С. 10-12

40. Коваленко Н.Я., Мациевский Д.Д., Архипенко Ю.В. Центральное кровообращение у крыс с различной устойчивостью к острой кровопотере.// Ж.: Бюлл.эксперим.биол. и мед. 1998. -т.126. - № 10. - С. 384-388

41. Козлов A.B., Сергиенко В.И., Владимиров Ю.А., Азизова O.A. Антиокси-дантная система трансферрин-церулоплазмин при экспериментальной ги-перхолестеринемии. //Ж.: Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1984. №12. - С. 668-671

42. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах. // М., -1972

43. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. // М., -1973

44. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. // Минск. -«Беларусь». -1982. 290 с.

45. Колесниченко Л.С., Манторова Н.С., Шапиро Л.А., Ольховский И.А., Барон A.B., Кулинский В.И. Влияние эмоционального стресса на активность ферментов метаболизма глутатиона. // Ж.: Вопросы медицинской химии.-1987.- Т 33. №3. - С. 85-88

46. Колесова O.E., Маркин A.A., Федорова Г.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах. // Ж.: Лабораторное дело 1984. - №9. - С. 540-545

47. Корман Д.Б. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и па104

48. ТОЛОГИИ. // М.,-1982. С. 213-222

49. Корнеев А.А. Исследование некоторых кислородзависимых процессов на изолированном сокращающемся сердце при гипоксии. //Автореф. Дисс.-Москва. -1985

50. Корнеев А.А., Лукьянова Л.Д. Особенности энергетического обмена и сократительная способность миокарда крыс с разной чувствительностью к кислородной недостаточности. // Ж. Патологич. физиол. и эксперим. терапия.-! 987.- №3. С. 53-56

51. Крузе Дж.А. Клиническое значение определения лактата крови. // Ж.: Анестезиология и реаниматология.-1997,- №4. С. 77-83

52. Кудрявцева Г.В. Пентозофосфатный путь (ПФП) обмена углеводов в тканях животных организмов. // Ж. Успехи современной биологии.- 1978. -Т.86. №3. - С. 315-330

53. Кузин М.И. Клиника, патогенез и лечение синдрома длительного раздавливания. // Москва. Медицина. -1959

54. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока. // Л.- Медицина-1978.-296 с.

55. Кулагин В.К., Болдина И.Г. Основные принципы борьбы с гипоксией при шоке. //Ж.: Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1981.- №5. - С. 10-15

56. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона. //Ж.: Успехи современной биологии.- 1990.-Т.110.- Вып.1,- С. 20-33

57. Левин Г.С., Костова С.В. Состояние биологического окисления в митохондриях миокарда кроликов при кровопотере. Н Ж.: Патолог, физиол.и эксперим. терапия.-1981,- №4. С. 37-41

58. Левин Г.С., Каменецкая Ц.Л. Метаболизм липидов при кровопотере и шоке. // Ташкент Медицина.-1982. - С. 40

59. Левин Г.С. Биоэнергетические процессы при кровопотере и шоке. // Ташкент.^ 991 .-231 с.

60. Логинова М.П., Ассур М.В., Болдина И.Г. Состояние энергетического обмена мозга при экспериментальном геморрагическом шоке. Я Ж. Вопросы мед. химии. 1990. - Т.36. - №3. - С. 20-24

61. Лукьянова Л.Д. Клеточные механизмы резистентности организма к гипок105сии. // Сборник: Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция., М.,-1997а

62. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции: И Ж.: Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. - т. 124. ■ № 9. -С. 244-254

63. Лунец Е.Ф., Кугуро С.В., Костюк В.А. Влияние перекисного окисления ли-пидов на активность Mg-АТФазы мозга и печени. // Ж.: Вопросы мед. хи-МИИ.-1986.- №4. С. 32-35

64. Макаревич О.П., Голиков П.П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний. //Ж.: Лабораторное дело.-1983.-№6.- С. 24-27

65. Макаренко В.С. Тушкин В.В. Интенсивность перекисного окисления липи-дов в почках при миогемоглобинурической острой почечной недостаточности. //Ж.: Патол. физиол. и экспер. терапия. 1993. - № 4. - С. 43-44

66. Макаренко Е.В., Козловский И.В. Антиоксидантная система эритроцитов при хронических заболеваниях печени. // Ж.: Терапевтический архив.-1989.-Т.61.-№9.-С. 115-117

67. Малышев В.Д., Потапов А.Ф. Трепилец В.Е., Шило В.Ю. Нарушение процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения. // Ж.: Анестезиология и реаниматология.-1994.- №6. С. 5359

68. Мартинчик А.Н., Бондарев Г.И. Активность глутатионредуктазы и глутати-он-Э-арил-трансферазы в печени крыс в зависимости от содержания глу-татиона. //Ж.: Вопросы мед. химии.-1986. -Т. 32.-.Вып.2.-.С. 39-42

69. Матвеев С.Б., Марченко В.В., Голиков П.П. Влияние дибунола на перекис-ное окисление липидов и уровень а-токоферола в сердце крыс при острой кровопотере.// Ж.: Вопр. Мед. химии. 1992. - №1. - С.28-29

70. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного106стресса. Оксиданты и антиоксиданты. // Новосибирск. 1994. - 204 С

71. Меньшиков В.В. // Лабораторные методы исследования в клинике.-Москва.-"Медицина".-1987

72. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н. // Микрометоды биохимического и им-муноферментного анализа. Москва. - 1994. - 370 с

73. Мережинский М.Ф. Роль системы глютатион-аскорбиновая кислота в обеспечении биологической защиты организма. // Здравоохранение Бело-русии.-1961.- №9. С 21-24

74. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. // М., Медицина.-1984.-270 с.

75. Муллов А.Б., Херингсон Л.Г., Вялова В.Н. Динамика процессов липидной пероксидации в ходе ТВА диприваном и нубаином. // Тезисы Всероссийского пленума правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов. Омск. -1997. - С. 167

76. Мхитарян В.Г., Агаджентов М.И., Геворкян Д.М., Микаелян Е.М. Ферментные механизмы антирадикальной защиты клетки при экстремальных состояниях. //Ж.: Вестник АМН СССР.-1982.- №9.- С. 15-19

77. Негреску Е.В., Лебедев А.В., Болденков Т.Н., и др. Антиоксиданты, пере-кисное окисление липидов и рецепторозависимое увеличение концентрации Са2+ в тромбоцитах человека. // Ж.: Вопросы мед. химии,- 1992.- №1.-С 36.-39

78. Нечаев Э.А. Ревской А.К., Савицкий Г.Г. Синдром длительного сдавле-ния. // М. «Медицина». - 1993 - 208 с

79. Нигуляну В.И. Некоторые метаболические аспекты формирования "шоковой почки". //Ж.: Патолог, физиол. и эксперим. терапия.-1983. №1.-С. 17-20

80. Нигуляну В.И. Роль гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в механизме нарушений обмена веществ в различных органах при тяжелой механической травме. //Автореф. Дис. Казань 1983. - 38 с.

81. Нигуляну В.И., Ельский В.И., Криворучко Б.И., и др. Синдром длительного раздавливания. // Кишенев.-1984.

82. Николаев В.Е. Патофизиологический анализ закономерностей метаболи107ческого ответа на травму. Автореф. Дис. Ростов-на-Дону.-1986

83. Осипова ИМ., Черкасова Т.Д., Гиршович М.Ю., Авроров В.П., Юркив В.Ю. Ферментная редокс-система глутатиона и супероксиддисмутазы в динамике чумного токсико-инфекционного шока. //Ж.: Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1990.-Т.Ю9. №2. - С .156-158

84. Пак С.Г., Никитин Е.В. Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы у больных с тяжелым течением вирусного гепатита В. // Клиническая медицина.-1991. Т. 69. - №9. - С. 54-56

85. Панченко Л.Ф., Герасимов А.И., Антоненков В.Д. Роль пероксисом в патологии клетки. // М., Медицина.-1981.-207 с.

86. Перцов С.С., Сосновский A.C., Пирогова Г.В. Мелатонин и язвообразова-ние в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе. // Ж.: Бюлл. Экс-пер. биол. и мед. -1998. т. 125. - №1. - С. 12-14

87. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Глутатионпероксидазы в системе антиоксидантной защиты мембран. //Ж.: Патолог, физиол. и эксперим. медицина.-1981.-№5.- С. 76-78

88. Попов Т., Нейковска Л. Метод определения пероксидазной активности крови. // Ж.: Гигиена и санитария.-1971.- вып. 10,- С. 89-91

89. Портяная Н.И., Осипенко Б.Г., Москадынова Г.А., и др. Биохимические исследования в токсикологическом эксперименте. // Иркутск. -1990. 213 с.

90. Прайор У. Свободные радикалы в биологии// М,- Мир. 1979. -Т.1.- С. 318. - Т.2. - С. 328

91. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмены).// Л.- 1982. 272 с.

92. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Смирнов Е.А., Андерс В.Н. // Актуальные вопросы современной эндокринологии: нейробиологические аспекты. // М.,-1981 .-С. 124-140

93. Ревской А.К. Лечебная тактика в раннем периоде синдрома длительного сдавления. // Ж.: Клин. Мед. 1992. - №7. - С. 5-11

94. Ю4.Санина О.Л., Бердинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения. // Ж.: Вопросы мед. химии.-1986.- №5. С. 7-14

95. Тарусов Б.H. Физико-химические основы авторегуляции в клетках. // М.,-1968,- С. 61-273

96. ИЗ.Теппермен Дж., Телпермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. // М., Мир.-1989. С. 170-173

97. Тимирбулатов P.A., Селезнев E.H. Метод повышения интенсивности сво-боднорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение. II Ж.: Лабораторное дело. 1981. - №4. -С. 209-211

98. Удовиченко В.И., Воложин А.И. Патофизиология шока.11 Москва. -1995

99. Иб.Фомкин О.Г., Воеводин C.B., Проничев Е.Ю., Васильев C.B. Перспективыприменения неотона у больных с травматическим шоком. // Сборник: "Внедрение новейших технологий в здравоохранение Сибири"., Новокузнецк,-1996. С. 118-120

100. Хачатурян М.Л., Гукасов В.М., Комаров П.Г., и др. Показатели ПОЛ органов крыс с различной устойчивостью к гипоксии. // Ж.: Бюл. эксперим. биол. и мед.-1996. №1.- С. 26-29

101. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. // М. Мир. - 1988. -С 201

102. Шепотиновский В.И., Микашинович З.И. Метаболические изменения в крови при травматическом шоке. //Ж.: Патолог, физиол. и эксперим. терапия. -1983. №5. - С. 5-9

103. Шлейкин А.Г., Шулутко Б.И., Оксман Т.М., Орлов A.B. Влияние протекторов на морфо-функциональные изменения почек у крыс при турникетном шоке. //Ж.: Вопр. Мед. химии. 1992. - №1. - С. 36-37

104. Штырбул Г.Е., Зверев М.И. Изменение активности каталазы и пероксида-зы при токсическом отеке легких, вызванном окислами азота. // Здравоохранение. Кишенев. - 1978. - №3. - С. 35 -37

105. Шутеу Ю., Бэндилэ Т., Кофрицэ А., и др. Шок. // Бухарест.-1981.- С. 327

106. Ames B.N., Frei В., England L. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radical - caused aging and cancer: a hypothesis. If Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1981.-V. 78.- P.62-68110

107. Baba A., Lee E., Ohta A. et al. Activation of adenylate cyclase of rat brain by lipid peroxidation. //J. Biol.Chem.-1981.-V.256.-P.3679-3684

108. Bauer C., Marzi I., Larsen R. Deferoxamine conjugated hydroxietyl starch reduces reperfusion injury to the liver following hemorrhagic shock.// Anaesthe-sist.- 1997.-V.46. - P.6-53

109. Burton F.W. et al. Vitamin E as an antioxidant in vitro and in vivo. // Ciba. Found Symp.-1983,-№101. P.4-18

110. Cagnacci A. Melatonin in relation to physiology in adult human. // J. Pineal Res. -1996. V.21- №4. - P.200-213

111. Chan P., Fishman R.A. Alterations of membrane integrity and cellular constituents by arachidonic acid in neuroblastoma and glioma cells. // Brain Res.- 1982. V.248.- P.151-157

112. Chan T.Y., Tang P.L. Characterization of the antioxidant effects of melatonin and related indoleamines in vitro. // J. Pineal Res. 1996. - V. 20. - N 4. - P 187-191

113. Claustrat B., Geoffriau M., Brun J., Chazot J. Melatonin: from hormone to drug? // Pathol. Biol. 1996. - V. 44. - N 7. - P. 645-653

114. Cunarro J.A., Schultz S.F., Johnson W.A. et al. Effects of ischemia on metabolite concentrations in dog renal cortex. // Renal physiol.-1982.-V.15.-P. 143-155

115. Daniels W.M., Van Rensburg S.S., Van Zyl J.M., et al. Free radical scavenging effects of melatonin and serotonin: possible mechanism. // Neuroreport.-1996,-V.7.-№10 -P. 1593-1596

116. Fagbemi O. et al. PCr suppresse ventricular arrhythmias resulting from coronary artery ligation. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1982.- №4. P.58-68

117. Farber J.L., Chien R.R., Mittnacht S. Myocardial ischemia: the pathogenesis of irreversible cell injury in ischemia. //Amer. J. Path.-1981.-V.102,- P.271-281.

118. Frei B., England L., Ames B.N. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1989.-V.86.- P.81-6377

119. Fridovich I. Superoxide dismutases. // Account. Chem. Res. 1972. - V. 5. - P.1.l321.326

120. Galeotti T., Masotti L., Borello S., Casali E. Oxy-radical metabolism and control of tumor growth. // Xenobiotica. 1991. - V. 21. - P. 1041-1052

121. Gilad E., Cuzzocrea S., Zingarelli B. et al. Melatonin is a scavenger of per-oxynitrite. //Life Sci.-1997.-V.60.- №10.- P. 169-174

122. Golombek D.A., Pevet P., Cardinali D. Melatonin effects on behavior: possible mediation by the central GABAergic system. // Neuro Sci. Biobehav. Rev.-1996.-V.20.-№3.-P.403-412

123. Goode H.F., Webster N.R. Free radicals and antioxidants in sepsis. // Crit. Care Med. 1993. - V. 21. - P. 1770-1776

124. Goode H.F. et al. Decreased antioxidant status and increased lipid-peroxidation in patients with septic shock and seccondary organ disfunction. // Crit. Care Med. 1995. - V. 23. - P. 646-651

125. Gotoh N., Shimizu K., Komuro E. Et al. Antioxidant activities of probucol against lipid peroxidation. // Biochem. Et Biophys. Acta. 1992. -V.1128. - P.147-154

126. Halliwell B. How to characterize an antioxidant. // Free radical res. Commun.-1990.- №9.-P. 1-32

127. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Role of free radicals and catalitic metal ions in human disease: an overview. // Methods Enzimol. 1990. - V. 186. - P. 1-85

128. Hara M., Abe M., Suzuki T., Reiter R.S. Tissue changes in glutathione metabolism and lipid peroxidation induced by swimming are partially prevented by melatonin. // Pharmacol. Toxicol.-1996.-V.78.- №5.-P.308-312

129. Hess M.L. Manson N.K Molecular oxygen: friend and foe. // J. Molec. Cell. Cardiol.-1984.-V. 16.- P.969-985

130. Hochachka P.W. Protection of tissues against hypoxia. // Amsterdam. 1982,-P.1-12151.lssekutz B., Spitzes J. Uptake of free fatty acids by skeletal muscle during stimulation. // Proc. soc. exp. biol.-1960.-V.105.- P.21-23112

131. Jones D.P., Kennedy F.J. Functions of glutathione: biochemical, physiological, toxicological and clinical aspects. // Ed. Larsson. A.N.Y. - Rowen press.-1983.-P. 109

132. Kramer J.H., Мак W.T., Jeglicki W.B. Differential sensitivity of canine cardiac sarcolemmal and microsomal enzymes to inhibition by free radical-induced lipid peroxidation. // Circ. Res.-1984.-V.55.- P. 120-124

133. Kumar V. Melatonin: a master hormone and a candidate for universal panacea. // Indian J. Exp. Biol.-1996.-V.34.- №5.- P.391-402

134. Lerner A.B., Casse J.D., Takahashi Y. et al. Melatonin pituitary hormone. // J. Amer. Chem.Soc.-1958.-V.80.-P.2587-2589

135. Lezoualc'h F., Skutella Т., Windmann M., Behl C. Melatonin prevents oxydative stress-induced cell death in hippocampal cells. // Neuroreport.-1996.-V.7.-№13.-P.2071-2077

136. Liebmann P.M., Wolfer A., Felsner P., et al. Melatonin and the immune system. // Int. Arch. Allergy lmmunol.-1997.-V.112.- №3.- P.203-211

137. Lipartiti M., Franceschini D., Zanoni R. et al. Neuroprotective effects of mela-tonine. // Adv. Exp. Med. Biol. -1996. V.398. - P.315-321

138. Liu J., Wang X., Mori A. Immobilization stress-induced antioxidant defense changes in rat plasma: effect of treatment with reduced glutathione. // Int. J. Biochem. 1994. - V.26 - N4 - P. 511-517

139. Man R.Y.K., Wong Т., Choy P.C. Effects of lysophosphoglycerides on cardiac arrhythmias. // Life Sci.-1983.-V.32.- P.30-1325

140. Marklund S.L. Ceruloplasmin, extracellular superoxide dismutase and scavenging of superoxide anion radicals. // Free Rad. Biol. And Med. 1987. - V.2.- P.255-261

141. Marshall K.A., Reiter R.J., Poeggeler В., Aruoma O., Halliwell B. Evaluation of the antioxidant activity of melatonin in vitro. // Free Rad. Biol. And Med. 1996.- V.21. N3. - P.307-315

142. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymatic function for113erythrocuprein (hemocuprein). // J. Biol. Chem. -1969. V.244. - P.6049-6055

143. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injure. // New Engl. J. Med.-1985.-V.312.-P.159-163

144. McCord J.M., Russel W.J. Superoxide inactivates creatine phosphokinase during reperfusion of ischemic heart. // Oxi-Radicals in Molecular Biology and Pathology. -Liss. 1988. - N4. - P. 22-35

145. McLane J.A., Holloszy J.O. Glicogen sinthesis from lactate in the three types of skeletal muscle. //J. Biol. Chem.-1979.-V.254.-P.6548-6553

146. Melchiorri D., Reiter R.J., Chen L.D. et al. Melatonin affords protection against kainate-induced in vitro lipid peroxidation in brain. // Eur. J. Pharmacol.-1996.-V.305.-P.239-242

147. Menon D.K., Murphy P.G. Oxidants, antioxidants and intensive care. // Intensive care rounds.-1997. P. 14

148. Parratt J.R., Marshall R. The response of isolated cardiac muscle to acute anoxia: protective effect of adenosine triphosphate and PCr. // J. Pharmacol.-1974.- №26.- P.427-432

149. Pederson T.C., Aust S.D. The role of superoxide and singlet oxygen in lipid peroxidation promoted by xanthine oxidase. // Biochem. Biophys. Res. Com-mun.-1973.-V.52.-P. 1071-1078

150. Pierrefiche J., Topall J., Courboin J., et al. Antioxidant activity of melatonin in mice. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1993,- V.80.- №2,- P.211-213

151. Poeggeler B., Reiter R.J., Tan D.X. et al. Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: a hypothesis. // J. Pineal Res.-1993.-V.14.- №4.-P.151-168

152. Quinlan G.J., Evans T.W., Gutteridge J.M. 4-Hydroxy-2-noneal levels increase in the plasma of patients with adult respiratory distress syndrome as linoleic acid appears to fall. // Free Radic. Res. 1994. - V. 21. - P. 95-106

153. Rehncrona S., Smith D.S., Akesson B. et al. Peroxidative changes in brain cortical fatty acids and phospholipids, as characterized during Fe2+ and ascorbic acid-stimulated lipid peroxidation in vitro. // J. Neurochem.-1980.-V.34.-P.1630-1638

154. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals. // Endocr. Rev.-1980.- №1.- P. 109

155. Rouslin W. Mitochondrial complexes I, II, III, IV, and V in myocardial ischemia and autolysis. // Amer. J. Physiol. -1983. V.244. - №6. - P.H743-H748

156. Rupp H., Dhalla K.S., Dhalla N.S. Mechanisms of cardiac cell damage due to catecholamines: significance of drugs regulating central sympathetic outflow. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. -V. 24. - Suppl.1. - P.16-24

157. Sewerynek E., Reiter R.J., Melechiorri D. et al. Oxidative damage in the liver induced by ischemia-reperfusion: protection by melatonin. // Hepatogasproen-terology.-1996.-V.43.- №10.-P.898-905

158. Sharov V.G. et al. Protection of ischemic myocardium by exogenous PCr (Neoton): pharmacokinetics of PCr reduction of infarct size, stabilization of sar-colemma of ischemic cardiomyocytes and antitrombotic action. // Biochim. Med.-1986.-V.35.-P.101-114

159. Shoemacer W.C., Chi C.J., Wo M.H. et al. Physiology and therapy of Traumatic shock with reference to patients with gunshot wounds and blunt trauma. // International review of the armed forces medical services. Los Angeles. - 1994. -P.311-323

160. Simon H.M., Scalea T., Paskanik A., Yang B. Superoxide dismutase (SOD) prevents hypotension after hemorrhagic shock and aortic cross clamping. // Am. J. Med. Sci. 1996. - V. 312. - P. 9-15

161. Siveski-lliskovic N., Kaul N., Singal P.K. Probucol promotes endogenous antioxidants and provides protection against adriamycin-induced cardiomyopathy in115rats. I I Circulation. 1994. - V. 89. - N6. - P. 2829-2835

162. Sullivan D.S., Shelby J., Shao Y. et al. Melatonin and a 21-aminosteroid attenuate shock after hemorrage but differentially affect serum cytokines. // J. Surg. Res.-1996.-V.64.- №1.- P.13-18

163. Suttorp N., Toepfer W., Roba L. Antioxidant defense mechanisms of endothelial cells: glutathione redox cycle versus catalase. //Amer. J. Physiol.-1986.-V.251.-№5.- P.671

164. Tokumura A., Fukuzuwa K., Akamatsu Y. et al. Identification of vasopressor phospholipid in crude soybean lecithin. // Lipids.-1978.-V.13.- №7.- P.468-472

165. Tappel A.L., Broun W.,Zalkin H. et al. Lipids and their Oxidation. // J. Am. Oil. Chem. Soc.-1961 .-V.38.- P.5-9

166. Vakkuri O., Tervo J., Luttinen R. et al. A cyclic isomer of 2-hydroxymelatonin: a novel metabolite of melatonin. // Endocrinology. 1987. - V.120.- P.2453-2459

167. Webster N.R., Nunn J.F. Molecular structure of free radicals and their importance in biological reactions. // Br. J. Anaesth. 1988. - V.60. - P. 98-108

168. Wendel A. Enzymatic basis of detoxication. //Acad. Press. -1980. V.1. -P.333

169. Wichmann M.W., Haisken I.M., Ayala A., Chaudry I.H. Melatonin administration following hemorrhagic shock decreases mortality from subsequent septic challenge. // J. Surg. Res. -1996. V.65. - №2. - P.109-114

170. Williams C.A., Forrester T. Possible source of adenosine triphosphate released from rat myocytes in response to hypoxia and acidosis. // Cardiovasc. Res. -1983.-V. 17.-P. 301-312

171. Wilson D.F., Erecinska M., Drawn C., Silver I.A. The oxygen dependence of cellular energy metabolism. // Arch. Biochem. Biophys. 1979. - V.195. -P.485 -493

172. Yamamoto H., Tang H. Melatonin atenuates L-cystein-induced seizures and lipid peroxidation in the brain of mice. // J. Pineal. Res.-1996.-V. 21,- №2.-P.108-113

173. Yamamoto H., Tang H. Preventive effect of melatonin against cyanid-induced seizures and lipid peroxidation in mice. // Neurosci. Lett. 1996. - V.207. -№2.- P.89-92