Мембранная адаптация при развитии резистентности к факторам внешней среды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор биологических наук Сазонтова, Татьяна Геннадьевна

• Сазонтова, Татьяна Геннадьевна
• доктор биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сазонтова, Татьяна Геннадьевна

Список сокращений.

Введение. 6 Обзор литературы.

Глава 1.Структура и функция саркоплазматического ретикулума.

1.1.Электро-механическое сопряжение.

1.2.Белковый состав продольных трубочек и терминальных 18 цистерн СР.

1.3. Регуляция выхода Са из СР.

1.4.Липидный состав СР.

1.5.Структура, функция и регуляция Са-насоса СР.

1.6.Нарушения Са-гомеостаза клетки. 36 1.7.Экспрессия и изозимы Са-насоса СР.

Глава 2.Современные представления о перекисном 45 окислении липидов и антиоксидантной защите клетки.

2.1 .Свободные радикалы кислорода.

2.2.ПОЛ и мембранно-связанные ферменты.

2.3.Взаимодействие и взаимоусиление процессов 51 внутриклеточной деструкции.

2.4.Антиоксидантная система клетки.

2.5.Сигнальная роль свободных радикалов.

2.6.Соотношение про- и антиоксидантных факторов клетки.

Глава 3. Основные принципы мембранной адаптации 75 ион-транспортирующих систем.

3.1.Концепция биохимической адаптации.

3.2.Стресс-реализуюшие и стресс-лимитируюшие системы.

3.3.«Цена» адаптации.

3.4.Молекулярная адаптация клетки.

3.5.Мембранная адаптация.

Глава 4.Материалы и методы исследования.

4.1. Физиологические модели.

4.2.Введение препаратов.

4.3.Биохимические методы. 130 4.3.1 .Подготовительные процедуры. 130 4.3.2.Основные биохимические методы.

4.4.Представление данных.

Результаты и обсуждение.

Глава 5.Повреждающий эффект острых воздействий на 150 мембранно-связанные ион-транспортирующие системы клетки и роль ПОЛ в этих процессах.

5.1. Стрессорное нарушение работы Са-насоса СР и Иа.К-АТФазы 151 плазматической мембраны.

5.1.1.Нарушение эффективности работы Са-насоса СР и его резистентности к действию эндогенных повреждающих факторов.

5.1.2.Состояние Са-транспортирутощей системы СР миокарда при ишемии и реперфузии различной длительности. 5.1.3.Оценка вклада мембранных изменений и РЦФ в нарушение транспорта Са2+ в СР миокарда при стрессе.

5.1.4.Противоположное влияние стресса на резистентность к ПОЛ тканей мозга и других органов в динамике стрессорного воздействия

5.1.5.Термодинамические нарушения Ыа,К-АТФазы сердца при стрессе и их моделирование при окислении фермента.

5.1.6.Противоположное влияние стресса на активность №,К-АТФазы мозга и других органов.

5.1.7.Сравнение повреждений Са-насоса СР миокарда при кратковременном и длительном стрессах.

5.2. Влияние острой физической нагрузки на резистентность мембранных структур миокарда, скелетных мышц, печени и мозга.

Глава 6. Эффективность защиты ион-транспортирующих систем СР и плазматической мембраны миокарда в динамике развития адаптации.

6.1. Мембранные протекторные эффекты адаптации к стрессу.

6.1.1.Скорость и резистентность Са-насоса СР при адаптации 192 к стрессу.

6.1.2.Термоустойчивость Са-насоса выделенной 199 фракции СР миокарда.

6.1.3.Влияние адаптации на предупреждение стресс- 204 индуцированных повреждений №,К-АТФазы сарколеммы.

6^.Сравнительный анализ динамики развития адаптационного защитного эффекта на мембранном уровне при адаптации к стрессу и физическим нагрузкам.

6.2.1.Формирование повышенной резистентности Са-насоса 208 СР миокарда в динамике адаптации к стрессорным воздействиям.

6.2.2.Изменение резистентности Са-транспортирующей 214 системы СР миокарда в динамике адаптации к физическим нагрузкам.

Глава 7.Пределы адаптируемости органов и внутриклеточных структур при действии различных факторов среды.

7.1.Изменение «цены» адаптации на уровне различных органов 222 при длительной адаптации к физическим нагрузкам.

7.2.Сравнительный анализ «цены» адаптации к стрессу и к 231 гипоксии на уровне Са-насоса СР и ^.К-насоса сарколеммы.

7.3.Моделирование защитного эффекта адаптации на уровне Са- 241 насоса СР миокарда.с помощью диеты, обогащенной п-3 ПНЖК.

7.4. «Цена» адаптации при повышении интенсивности 250 гипоксической тренировки. Сравнительный анализ состояния про- и антиоксидантных систем.

Глава 8. Мембранные защитные эффекты при действии

8.1. Сравнительный анализ про- и антиоксидантных сист( различных органов крыс при адаптации к периодической нормобарической гипоксии.

8.2.Состояние Са-насоса СР миокарда при адаптации 283 к нормобарической гипоксии.

8.3. Моделирование защитного эффекта адаптации с 288 помощью периферического действия ДСИП.

Глава 9. Влияние соотношения про- и антиоксидантных факторов на пределы адаптируемости у животных с различной чувствительностью к повреждающим воздействиям.

9.1.«Цена» адаптации к гипоксии у животных с различной резистентностью к кислородной недостаточности. Мембранные эффекты в сердце, печени и мозге.

9.1.1.Влияние адаптации к гипоксии на устойчивость к 297 ПОЛ и состояние антиоксидантной системы ткани мозга.

9.1.2.Влияние адаптации к гипоксии на состояние про- и 302 антиоксидантных систем в печени животных с различной устойчивостью к гипоксии.

9.1.3.Изменение состояния Са-насоса СР миокарда при адаптации к 307 гипоксии у животных с различной чувствительностью к ней.

9.2.Выраженность свободнорадикальных повреждений. индуцированных мутагенами, у мышей различных линий и их адаптационная зашита.

9.2.1 .Уровень антиоксидантов и чувствительность ткани печени к ПОЛ у мышей линий С57В1/6 и ВАЬВ/с. 9.2.2.Соотношение про- и антиоксидантных факторов при введении мутагенов мышам различных линий.

9.2.3.Эффективность антимутагенного действия адаптации к стрессу.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мембранная адаптация при развитии резистентности к факторам внешней среды»

Проблема адаптации организма имеет самостоятельное общебиологическое и практическое значение, входя как составная часть в большинство изучаемых проблем экспериментальной и практической медицины. В последнее десятилетие интенсивно развиваются представления о том, что адаптация реализуется не только на уровне организма или отдельных органов, но и на уровне внутриклеточных структур. Таким образом, поиск путей формирования немедикаментозной адаптационной защиты, являющийся важной задачей современной медико-биологической науки и практики, приобретает молекулярный аспект.

Актуальность данной работы заключается в том, что она посвящена изучению формирования адаптационной резистентности на уровне мембранных систем клетки, вскрывает молекулярные механизмы, лежащие в основе адаптационной устойчивости органов и организма в целом, а также анализирует пределы мембранной адаптации при действии различных факторов среды или при использовании животных с различной чувствительностью к ним.

Начиная с работ Ганса Селье в 40-60 годах [Селье Г., 1960], разрабатывалась общая теория адаптации и ее проявления на уровне целого организма и отдельных органов. Было показано, что несмотря на особенности каждого конкретного вида адаптации, существуют общие закономерности формирования ее защитного эффекта. Прежде всего это касается наличия обязательной первичной стресс-реакции, возникающей в организме в ответ на действие внешнего фактора и приводящей к активации стресс-реализующих систем. Длительное или чрезмерное по силе или сложности воздействие может не приводить к эффективной адаптации, более того, возможны нарушения гомеостаза и в этом случае стресс-реакция играет важную роль в патогенезе различных заболеваний, в том числе и на уровне сердца. Однако при любом воздействии, имеющем стрессорную компоненту, происходит активация не только стресс-реализующей гипоталамо-гипофизарно-симпато-адреналовой системы с выбросом катехоламинов и других гормонов, но и сопряженная с ней параллельная активация стресс-лимитирующих систем [Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988]. Эти стресс-лимитирующие системы могут ограничивать интенсивность и длительность стресс-реакции либо на центральном уровне (ГАМК-ергическая, опиоидергическая, серотонинергическая системы) за счет ограничения возбуждения центров стресс-реализующей системы, либо уже на уровне периферических тканей (простагландиновая, аденозиновая, антиоксидантная системы и др.), что позволяет в большинстве случаев избежать развития патологии, приспособиться к новым, изменившимся условиям среды и даже повысить устойчивость к действию различных повреждающих факторов. Показано, что адаптация к стрессорным, гипоксическим и другим воздействиям эффективно увеличивает резистентность сердца в условиях целого организма - ограничивает или полностью предупреждает нарушения сократительной функции, электрической стабильности, развитие аритмий при стрессорном и ишемическом воздействиях, при инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе [Меерсон Ф.З., 1986]. В последнее время показано, что данные принципы реализуются и на уровне отдельных органов, увеличивая устойчивость изолированного сердца к ишемическим и реперфузионным аритмиям, перегрузке Са2+ и действию токсических доз катехоламинов [Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993]. Вероятно, адаптационное увеличение мощности периферических стресс-лимитирующих систем может приводить и к протекторному эффекту на уровне внутриклеточных структур, повышать их устойчивость к высоким концентрациям кальция, активации эндогенных протеаз, липаз и свободнорадикальных процессов, активация которых наблюдается при развитии различных патологических состояний. Таким образом, адаптация может иметь защитный эффект и на ион-транспортирующие системы клетки, среди которых важная роль в поддержании трансмембранного потенциала и Са-гомеостаза принадлежит №,К-АТФазе плазматической мембраны и Са-насосу СР.

Однако, к началу данного исследования в 1985 г. вопрос об адаптационной защите мембранно-связанных ферментов только начинал изучаться. Ничего не было известно о возможности перенесения принципов адаптации на отдельные внутриклеточные структуры. Было неясно, является ли повышение резистентности органа и организма в целом результатом лишь простого количественного увеличения мощности систем и компонентов клетки и формирования так называемого структурного «следа» адаптации или внутриклеточные структуры также изменяют свою устойчивость к эндогенным повреждающим факторам, т.е. понятие структурного «следа» может приобрести новое качественное содержание.

Кроме того, было неизвестно, как формируется адаптационный защитный эффект на уровне мембранных структур, является ли он планомерно нарастающим по мощности или имеет колебательный характер. Не было известно, каково минимальное необходимое количество повторных воздействий для инициации качественных изменений клеточных структур, являются ли начальные стадии различных видов адаптации повреждающими или они уже обладают защитным эффектом. Возможно ли одновременное увеличение резистентности и мощности ион-транспортирующих систем при адаптации к различным факторам среды и если нет, то чему отдается предпочтение в первую очередь.

Очень важным является вопрос о «цене» адаптации, которому посвящено весьма ограниченное количество работ, касающихся в основном адаптации к физическим нагрузкам. Показано, например, что при использовании слишком интенсивных физических нагрузок происходит снижение структурного резерва печени, почек и надпочечников [В1оог С. е! а1., 1968], нарушение функции органов пищеварения [БЬееЬап в., 1977], уменьшение иммунной реактивности организма [Суркина И.Д. и др., 1984, Аронов Г.Е. и др., 1985]. Важная проблема адаптации сердца к повреждающим воздействиям непосредственно связана с состоянием других органов и систем. В этом аспекте вопрос о «цене» адаптации к различным факторам среды остается открытым. Не ясно, всегда ли при адаптации происходят разнонаправленные изменения в различных органах и возможен ли такой режим адаптации, при котором отсутствуют отрицательные эффекты на отдельных органах.

Кроме того, вопрос о режиме адаптации требует дополнительной ясности, поскольку в литературе и в наших ранних работах было принято использовать такой режим адаптации, при котором происходили заметные количественные изменения внутриклеточных систем. Более того, ряд авторов считает, например, что проявление эффекта ПНЖК возможно только в случае значительного ускорения свободно-радикальных процессов, играющих сигнальную роль в активации эндогенных защитных систем клетки, а введение дополнительных антиоксидантов в диету препятствует проявлению такого защитного эффекта [Ни М.1. е! а1., 1989; Мовсот С. е1 а1., 1984]. В этом отношении важно иметь в виду, что, как правило, речь в этих случаях идет об адаптационной защите миокарда, при этом не учитываются процессы, происходящие в других органах и тканях, которые не всегда могут быть положительными при действии фактора большой интенсивности. Второе, что остается неучтенным - это адаптационная защита на уровне самих мембран, т.е. возможность качественного роста устойчивости к действию повреждающих факторов при отсутствии количественных изменений. Таким образом, важной нерешенной проблемой оставалось сравнение защитного эффекта принятых адаптационных моделей и более слабых воздействий, например, нормобарической гипоксии.

Наконец, несмотря на ряд работ по характеристике животных с различной резистентностью к повреждающим факторам [Лукьянова Л.Д., 1981, 1997; Бондаренко H.A. и др., 1985; Хачатурьян М.Л. и др., 1996;], остаются во многом неясными механизмы и пределы адаптируемости у этих групп животных.

Цель работы состояла в том, чтобы, во-первых, изучить возможность и особенности формирования адаптационной мембранной устойчивости к эндогенным повреждающим факторам и, во-вторых, сравнить пределы различных видов и режимов адаптации организма на уровне транспортирующей функции мембран и свободнора-дикальных процессов в различных органах и тканях.

В рамках этой общей цели решались следующие экспериментальные задачи:

1) Изучить мембранную адаптацию к физическим нагрузкам, стрессу и различным видам гипоксии на уровне ион-транспортирующих систем клетки - Ыа,К-АТФазы плазматической мембраны и Са-насоса саркоплазматического ретикулума, их устойчивость к повреждающему действию эндогенных факторов - активации ПОЛ, автоли-тическому повреждению, высокому уровню Са2+, термоинактивации.

2) Оценить степень повреждения Са-насоса CP миокарда при стрессе, ишемии и реперфузии различной длительности, а также при острой физической нагрузке. Выявить характерные особенности тканей сердца, печени и мозга по соотношению в них активности про- и антиоксидантной систем при стрессорном воздействии различной длительности. Смоделировать стрессорное повреждение ионных насосов с помощью активации свободнорадикальных процессов in vitro.

3) Провести сравнительное изучение развития адаптационного защитного эффекта на Са-насос CP миокарда в динамике адаптации к стрессу и к физическим нагрузкам. Выявить особенности стадий срочной и долговременной адаптации при действии многократных сеансов стресса и физических нагрузок и показать общие закономерности формирования устойчивого мембранного адаптационного эффекта.

-104) Исследовать состояние ион-транспортирующих систем Ыа.К-АТФазы сарколеммы и Са-насоса СР при адаптации к стрессу и к гипоксии. Сравнить эффективность защиты этих транспортных систем от стресс-индуцированных повреждений с помощью такого рода адаптаций. Проверить возможность существования перекрестных защитных эффектов на мембранном уровне.

5) Сопоставить различные виды адаптации к гипо-, нормобарической гипоксии с различной интенсивностью тренировок по их защитному эффекту на состояние ферментов антиоксидантной защиты и уровень перекисного окисления липидов в печени, крови, сердце и мозге, а также на состояние Са-транспортирующей системы миокарда и ее устойчивость к эндогенным повреждающим факторам.

6) Сравнить величину «цены» адаптации на уровне мембранных структур различных органов - миокарда и скелетных мышц (Са-насос СР), а также сердца и печени (Ыа,К-АТФаза плазматической мембраны) при различных видах адаптации. Определить пределы адаптируемости различных ионных насосов и соотнести их с чувствительностью к свободнорадикальным повреждениям.

7) Провести корреляционный анализ различных про- и антиоксидантных систем клетки и выявить закономерность включения определенных звеньев цепи анти-оксидантов в ответ на действие внешнего фактора. Сравнить значимость показателей ПОЛ - начальный уровень продуктов окисления и скорость их индуцибельного накопления - для характеристики состояния миокарда.

8) Провести моделирование адаптационного эффекта с помощью диеты, обогащенной ПНЖК п-3 класса. Оценить их влияние на интенсивность свободно-радикальных процессов в тканях различных органов, на скорость транспорта Са2+ в СР и его устойчивость к действию эндогенных повреждающих факторов.

9) Оценить влияние адаптации к гипоксии и стрессу на Са-насос СР миокарда и уровень про- и антиоксидантных факторов в сердце, печени и мозге у животных различных линий или с различной устойчивостью к повреждающему воздействию.

Научная новизна работы. В результате проведенной работы впервые на уровне внутриклеточных структур продемонстрированы принципиальные сходство и отличия влияния адаптации к факторам среды - к коротким стрессорным воздействиям, к различным видам гипоксии, к высокому содержанию ПНЖК п-3 класса в диете и к физическим нагрузкам. Показано, что все эти виды адаптации повышают резистентность Са-транспортирующей системы СР миокарда к активации свободно-радикальных процессов. Кроме того, каждый вид адаптации имеет специфическое положительное влияние на резистентность мембранной системы к одним эндогенным повреждающим факторам и отсутствие эффекта к другим.

Впервые проведено изучение динамики формирования адаптационного защитного эффекта на уровне мембранных структур клетки и выявлены принципиальные закономерности этого процесса при различных формах адаптации. Показано, что независимо от вида адаптационного воздействия происходят колебательные изменения активности ферментов антиоксидантной системы, мощности ион-транспортирующих систем клетки и их устойчивости к повреждению, т.е. отсутствует линейное нарастание этих параметров. На ранних стадиях адаптации в первую очередь увеличивается резистентность ион-транспортирующих систем к действию повреждающих факторов, что может быть сопряжено с отсутствием повышения или даже снижением их активности. В то же время, чрезмерное увеличение мощности этих систем может сопровождаться снижением резистентности. Характерным признаком устойчивой адаптации является увеличение и активности, и резистентности мембранных систем транспорта.

Обнаружено принципиальное различие адаптационного эффекта на N8,К- и Са-насосы. Показано, что адаптация к стрессу или гипоксии может приводить к увеличению активности обеих систем, однако имеет различное действие на их резистентность к повреждающим факторам. При этом устойчивость Ма,К-насоса сарколеммы к действию термоденатурации и активации ПОЛ не увеличивается, а резистентность Са-насоса СР в растет и остается повышенной даже после действия острого стресса на фоне адаптации. Важным результатом является впервые обнаруженное разнонаправленное действие адаптации к гипоксии на Ыа.К-АТФазу сарколеммы (активирующее) и плазматической мембраны печени (ингибирующее).

Впервые продемонстрирована тканеспецифичность при формировании повышенной резистентности Са-насоса СР миокарда и скелетных мышц в динамике адаптации к физическим нагрузкам. Увеличение мощности системы Са-транспорта в СР выражено больше в скелетной мышце, чем в сердце, однако начальные этапы адаптации обладают протекторным эффектом на уровне мембранных структур сердца, но не скелетной мышцы.

Впервые проведен корреляционный анализ между различными про- и антиок-сидантными системами клетки в норме и после адаптации к гипобарической гипоксии, составлена схема их взаимосвязи. Показано, что в ответ на действие внешнего раздражителя изменяется в первую очередь не активность ферментов антиоксидантной защиты или начальный уровень продуктов ПОЛ, а скорость их индуцированного накопления при активации ПОЛ. Таким образом, показано, что изменение резистентности ткани к свободно-радикальному окислению является критерием оценки направления и интенсивности действия внешнего фактора.

Впервые показано, что адаптация к умеренной нормобарической гипоксии значительно снижает чувствительность тканей печени и мозга к свободно-радикальному окислению при значительно меньшем напряжении антиоксидантной системы, чем при гипобарической гипоксии. При адаптации к нормобарической гипоксии отсутствует увеличение активности Са-насоса миокарда, но значительно повышается его резистентность к действию высокого уровня Са2+ и активации ПОЛ, что может обеспечивать эффективную защиту от повреждающих факторов.

Впервые изучено проявление адаптационных эффектов на внутриклеточном уровне у животных различных линий или с различной устойчивостью к повреждающим факторам. Показано, что они значительно отличаются по соотношению про- и антиоксидантных систем. Впервые выявлены закономерности между начальным уровнем этих параметров и их изменением при адаптации или при действии повреждающих факторов. Высокая активность антиоксидантных ферментов не является критерием потенциальной защиты от ПОЛ-опосредованных повреждений, а попытка увеличить активность антиоксидантной системы за счет повышения интенсивности режима адаптации может привести к ее срыву. «Цена» адаптации к стрессу или гипоксии может быть также неадекватно высокой не только у низкоустойчивых, но и у высокоустойчивых животных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Адаптация организма к факторам среды имеет защитный эффект на уровне внутриклеточных мембранных структур: приводя к увеличению резистентности ион-транспортирующих систем к эндогенным повреждающим факторам. Все изученные виды адаптации (к стрессу, различным видам гипоксии, физическим нагрузкам и т.д.) помимо формирования специфических защитных эффектов на внутриклеточном уровне имеют общее (иногда единственное) защитное действие, выражающееся в повышении устойчивости мембранных структур к свободно-радикальным процессам.

2. Динамика развития адаптационной резистентности внутриклеточных структур является сложным процессом, имеющим общие черты, независимо от вида воздействия. Ранние стадии адаптации характеризуются повышением резистентности Са-насоса СР, чему не обязательно сопутствует увеличение скорости транспорта Са2+. Характерным признаком устойчивой адаптации является увеличение как активности, так и резистентности мембранных систем транспорта.

3. Адаптация к физическим нагрузкам обладает меньшей «ценой» на внутриклеточном уровне, нежели адаптация к стрессу и характеризуется наличием защитного эффекта с первых сеансов. Адаптация к стрессу, в свою очередь, характеризуется меньшей «ценой», чем адаптация к гипобарической гипоксии. Повышение интенсивности гипоксических тренировок приводит к срыву адаптации. Существует тка-неспецифичный порог адаптируемости клеточных структур.

4. Существует регулируемая система корреляционных связей между про- и ан-тиоксидантными факторами В ответ на внешнее воздействие прежде всего изменяется скорость индуцибельного накопления продуктов ПОЛ, которая является критерием оценки силы действия фактора и эффективности адаптации к нему.

5. Адаптация к нормобарической гипоксии обладает значительным защитным действием на мембранные системы миокарда, печени и мозга, повышая их резистентность к свободно-радикальным процессам за счет гораздо меньшего, в отличие от гипобарической гипоксии, напряжения антиоксидантной системы клетки.

6. Животные различных линий или с различной устойчивостью к повреждающим факторам характеризуются специфическим уровнем про- и антиоксидантных систем и разной способностью к адаптации. Высокий уровень антиоксидантных ферментов не всегда является критерием устойчивости ткани к свободно-радикальному повреждению.

Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней впервые изучено формирование защитного эффекта на уровне мембранных структур клетки в динамике адаптации и выявлены пределы адаптации к различным факторам среды.

Практическое значение работы определяется тем, что в ней на основе изучения динамики развития адаптационной устойчивости показана возможность выбора оптимальных режимов и интенсивности адаптационной тренировки, а также необходимости комплексного контроля за состоянием различных органов в процессе адаптации. Показана эффективность адаптации не только к сильным, но и к мягким воздействиям, что может служить основой для разработки оптимальных адаптационных методов и комбинированной адаптации.

Результаты работы внедрены в учебный процесс Биологического факультета МГУ им.Ломоносова и Оренбургского медицинского института. Описание результатов экспериментов приведено в монографиях Ф.З.Меерсона «Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца»(1984), Adaptive Protection of the Heart: Protecting Against Stress and Ischemic Damage. CRC Press. Boca Raton, 1990, в монографии Ф.З.Меерсона и М.Г.Пшенниковой «Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам» (1988), в монографии Ф.З.Меерсона и И.Ю.Малышева «Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца» (1993).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 65 печатных работ (37 статей и 28 тезисов) в отечественных (39) и зарубежных изданиях (26).

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на Учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов (Москва, 1991), 2 Международном конгрессе патофизиологов (Киото, Япония, 1994), 1, 2 и 3 Международных конференциях «Гипоксия в медицине» (Москва, 1994, 1996; 1998), Всесоюзной конференции «Физиологические механизмы развития экстремальных состояний (С.-Петербург, 1995), 4 Международном конгрессе по адаптационной медицине (Чандигар, Индия, 1995), 1 Международном конгрессе FEPS (Маастрихт, Нидерланды, 1995). Международном конгрессе по свободным радикалам (Стамбул, Турция, 1995), 1 Европейском конгрессе по фармакологии (Милан, Италия, 1995), 1 Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996), Всероссийской конференции «Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц» (Пущино, 1996), Международном симпозиуме «Кислород и свободные радикалы (Гродно, Белоруссия, 1996), 8 собрании Международного общества по изучению свободных радикалов (Барселона, Испания, 1996), 5 Международном конгрессе по адаптационной медицине (Бостон, США, 1997), 3 Международном конгрессе по патофизиологии (Лахти, Финляндия, 1998).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Сазонтова, Татьяна Геннадьевна

-342 -ВЫВОДЫ

1. Однократное стрессорное воздействие приводит к нарушению мембранных ион-транспортирующих систем - Са-насоса СР и Ма,К-АТФазы плазматической мембраны, что выражается в снижении их активности и резистентности к действию эндогенных повреждающих факторов - активации ПОЛ, повышенному содержанию свободного Са2+, автолизу и термоинактивации. Степень повреждения ионных насосов коррелирует с чувствительностью тканей сердца, мозга и печени к СРО. В отличие от стресса однократная физическая нагрузка плаванием не вызывает значительных повреждений на уровне сердца, скелетных мышц, печени и мозга животных.

2. Адаптация к периодической гипо- и нормобарической гипоксии, коротким стрессорным воздействиям, а также к физическим нагрузкам приводит к увеличению резистентности мембранных структур миокарда и повышению эффективности работы и конформационной стабильности Са-насоса СР. Устойчивость мембран и связанных с ними ферментов к СРО повышается при всех изученных видах адаптации, в то время, как резистентность к другим эндогенным повреждающим факторам развивается специфично для каждого вида адаптации. Проведение модельных экспериментов показало преимущественную роль мембранных механизмов, нежели цитозольных факторов в адаптационной зашите Са-насоса.

3. Показана эффективная мембранная защита на уровне Са-насоса СР и Ыа,К-АТФазы плазматической мембраны от стрессорных повреждений с помощью предварительной адаптации к ним. При этом сохраняются (Ыа.К-АТФаза) или улучшаются (Са-насос), по сравнению с контролем, параметры функционирования мембранно-связанных ион-транспортирующих систем. Выявлено увеличение резистентсности мембранных структур миокардиальных клеток и значительное снижение утечки Са2+ из внутриклеточных Са-депо после стрессе на фоне предварительной адаптации. Обнаружен перекрестный защитный эффект адаптации к гипоксии и стрессу на мембранном уровне.

4. Формирование мембранного защитного эффекта в динамике адаптации к стрессу проходит срочную, переходную и долговременную стадии. На ранних сроках адаптации (3-4 сеанса) отсутствует защитное действие, напротив, снижается активность ферментов антиоксидантной защиты, уменьшается устойчивость Са-транспортирующей системы СР миокарда к термоинактивации и высоким концентрациям Са2+. Переходная стадия характеризуется повышением резистентности Са-насоса, но не сопровождается увеличением мощности системы. При долговременной адаптации (15 сеансов) происходят оба эти изменения -увеличивается активность при сохранении максимальной резистентности к повреждающим факторам.

5. Обнаружены общие закономерности в развитии адаптационного защитного эффекта на уровне мембранно-связанных ферментов при адаптации. Динамика процесса характеризуется отсутствием прямолинейного нарастания мощности и резистентности мембранно-связанных ферментных систем. При этом предпочтение отдается повышению резистентности ион-транспортирующих систем, что на определенных стадиях процесса сопряжено с временным снижением активности фермента. По сравнению с адаптацией к стрессу такая «цена» адаптации ниже в миокарде и выше в скелетных мышцах при адаптации к физическим нагрузкам.

6. Изучены пределы адаптируемости мембранных структур при различных видах адаптации и в разных тканях. Цена мембранной адаптации увеличивается при тренировке к физическим нагрузкаммышца, что коррелирует со снижением резистентности к СРО. В рамках одной и той же адаптации и в одном и том же органе пределы адаптируемости зависят от индивидуальных характеристик мембранно-связанных ферментов.

7. Показано, что при адаптации к гипобарической гипоксии увеличение интенсивности тренировки приводит к значительному повышению «цены» адаптации, что выражается в гипертрофии миокарда, сопряженной с резким повышением чувствительности ткани сердца к активации ПОЛ, не скомпенсированной повышением уровнем компонентов антиоксидантной защиты. Проанализировано соотношение между про- и антиоксидантными системы при гипертрофии и с помощью корреляционного анализа выявлены ключевые компоненты этих систем. Показано, что тесную корреляцию с состоянием миокарда имеет не начальный уровень продуктов ПОЛ, а скорость их индуцибельного накопления, что является отражением чувствительности ткани к активации ПОЛ.

-3448. С помощью диеты, обогащенной п-3 ПНЖК, смоделирован защитный эффект адаптации на мембранном уровне. Показано, что при снижении общей устойчивости ткани сердца к СРО формируется локальная защита Са-насоса СР, выражающаяся в более, чем 3-х-кратном увеличении его устойчивости к активации ПОЛ, что позволяет ферменту не снижать эффективности работы в условиях окислительного стресса. Поэтому накопление продуктов ПОЛ в клетке в целом не всегда свидетельствует о повреждающем действии на Са-транспортирующую систему СР миокарда, поскольку может сопровождаться местным витамин Е-опосредованным мембрано-стабилизирующим эффектом.

9. Адаптация в мягком режиме к факторам, которые сами по себе не оказывают выраженного повреждающего действия (нормобарическая гипоксия, периферическое действие ДСИП), обладает значительными протекторными свойствами при последующих острых повреждающих воздействиях за счет повышения резистентности мембранных структур и связанных с ними ферментов к действию эндогенных повреждающих факторов. Этот процесс не связан с количественными изменениями, что снижает расход ресурсов клетки и «цену» такого рода адаптаций. После адаптации к гипобарической гипоксии при значительное увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты не происходит снижения чувствительности миокарда к СРО, в то время как после адаптации к нормобарической гипоксии этот параметр снижается вдвое при меньшей активации антиоксидантной системы.

10.Животные различных линий или с разной устойчивостью к повреждающим факторам исходно отличаются по соотношению про- и антиоксидантных систем, эффективности и резистентности Са-насоса СР миокарда, а также по способности к адаптации. Высокий уровень антиоксидантных ферментов, в отличие от чувствительности ткани к ПОЛ, не является критерием устойчивости ткани к СРО. «Цена» адаптации к стрессу или гипоксии может быть неадекватно высокой не только у низкоустойчивых, но и у высокоустойчивых животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В завершение проделанной работы хотелось бы обсудить несколько основных положений, из нее вытекающих. Прежде всего это касается критериев оценки состояния мембранных структур клетки. Данные в работе подходы изучения этого вопроса актуальны для анализа разнообразных мембран, поскольку оценивают, во-первых, устойчивость самой мембраны к свободно-радикальным процессам при существующем уровне антиоксидантной защиты, во-вторых, целостность внутриклеточных мембранных компонентов и, в третьих, включают функциональный тест на состояние мембранно-связанных ферментов, эффективность их работы и резистентность к эндогенным повреждающим факторам. На примере мембран сарколеммы и СР мы показали, что «цена» адаптации к внешним факторам зависит от чувствительности мембранных структур и связанных с ними ферментов к свободно-радикальному окислению. Так, наиболее высока она у чрезвычайно чувствительной к ПОЛ Ма,К-АТФазы плазматической мембраны и значительно снижена у более устойчивого Са-насоса СР - мембраны, обогащенной по сравнению с сарколеммой антиоксидантом - витамином Е. В результате одно и то же воздействие может явиться адаптирующим для Са-насоса и повреждающим для №,К-АТФазы, как показано, например, при адаптации к гипобарической гипоксии. Кроме того, необходимо учитывать и тип ткани, который отличается определенным соотношением про- и антиоксидантов и специфичностью реакции на свободно-радикальное окисление. Наиболее лабильными к активации ПОЛ являются ткани печени и скелетных мышц, однако соотношение между ними зависит от вида воздействия. Показано, например, что в скелетных мышцах значительно меньше, чем в печени активируется процесс ПОЛ при истощающей физической нагрузке или при введении гидроперекиси третбутила [Л IX., Ри Н., 1992] и быстрее и в большей степени, чем в печени, накапливаются хемилюминесцентные продукты ПОЛ при индукции септического окислительного стресса [Уеэиу Б, et а!., 1994]. В нашем случае также и ткань печени, и скелетных мышц показали увеличенную «цену» адаптации, однако при адаптации к физическим нагрузкам она максимальна в скелетных мышцах, что выражается в снижении резистентности к свободно-радикальным повреждениям и значительной активации антиоксидантной защиты клетки, а при диете, обогащенной п-3 ПНЖК, «цена» адаптации максимальна в печени, где интенсивность ПОЛ возрастает в 18 раз при снижении уровня витамина Е. Это соответствует данным по длительной адаптации к физической нагрузке {7,5 недель) бегом у крыс [Somani S.M. et al., 1995а], при которой окислительный стресс максимально выражен в скелетной мышце. Однако при адаптации к физической нагрузке собак плаванием (9 недель) [Shimojo N., Arai У., 1994] или бегом (30 недель, наклон 15° [Marin Е. et al., 1993]) или в течение 55 недель [Sen С.К. et al., 1992]) регистрировали обратную ситуацию - большее снижение защиты печени, нежели скелетной мышцы, что сопровождалось и более значительной активацией компонентов антиоксидантной защиты в скелетной мышце. Так или иначе, печень и скелетная мышца отличаются значительно большей лабильностью к окислительному стрессу в клетке, по сравнению с кардиомиоцитами. Мы показали это на примере сердца и скелетных мышц при адаптации к физической нагрузке и сердца и печени при адаптации к гипоксии или при диете, обогащенной субстратами ПОЛ - ПНЖК. Важно, что подобные закономерности не зависят от вида мембраны или чувствительности конкретного фермента и сохраняются для Са- и Na,K-HacocoB.

Мозг выделяется среди других органов специфической, зачастую обратной реакцией на окислительное воздействие В то время, как ткани печени, скелетных мышц, легких и даже сердца демонстрируют активацию свободно-радикальных процессов, в мозге наблюдается противоположное действие - ингибирование ПОЛ, что показано нами на примере стресса, а также при адаптации к гипоксии животных с высокой или низкой резистентностью к ней. До последнего времени считалось, что в ткани мозга, где активность ферментов антиоксидантной защиты значительно ниже, чем в печени, сердце и других органах, одной из основных антиоксидантных систем является глутатионовая. Однако, при сравнении уровня восстановленного глутатиона в органах различных позвоночных, оказалось, что концентрация GSH в мозге минимальна у большинства видов, в отличие от печени, где она максимальна [Lopez-Torres М. et al., 1993]. Здесь важно то, что в мозге уровень GSH может быстро повышаться при развитии свободнорадикальных реакций, в отличие от значительно более слабой активации других компонентов антиоксидантной защиты Кроме того, по-видимому, в мозге основным процессом является не подавление ПОЛ, а защита от его активации. В этом отношении большое значение имеет уровень GSH в митохондриях - чем он выше, тем больше устойчивость клетки к свободно-радикальным процессам, что показано, например, для различных клеток мозга [Huang J,A, Philbert М.А, 1995]: содержание глутатиона в цитозоле максимально в астроцитах, а в митохондриях - в гранулоцитах, поэтому при окислительном стрессе с помощью этакриновой кислоты именно гранулоциты демонстрируют повышенную резистентность к окислению. Сниженный же изначально уровень свободно-радикальных реакций и антиоксидантов в мозге позволяет значительно увеличить чувствительность его к самым слабым окислительным процессам. Действительно, скорость индуцибельного накопления продуктов ПОЛ в мозге, а иными словами - чувствительность клеток к ПОЛ в этой ткани, максимальна, причем активация окисления в таком случае может происходить мгновенно в ответ на действие таких слабых окислителей, которые, например, в ткани печени просто не будут заметны на фоне высокого исходного уровня окисления или приведут к значительно меньшей (в 5-30 раз) активации ПОЛ, как показано нами при длительном стрессе или другими авторами при индукции ПОЛ трет-бутилгидроперекисью [Adams J.D. Jr. et al, 1993].

Здесь важно отметить, что проведение корреляционного анализа показало отсутствие взаимосвязи между состоянием ткани и начальным уровнем продуктов ПОЛ, в отличие от скорости индуцированного их накопления, которая характеризует чувствительность ткани к индукции свободно-радикального окисления и может меняться значительно даже при действии факторов малой интенсивности. С другой стороны, даже при остром воздействии зачастую отсутствуют изменения начального уровня продуктов ПОЛ, как показано, например, [Sabeh F, et al, 1995] при 30%-ном ожоговом повреждении кожи, при котором начальный уровень МДА увеличился не более, чем на 17%. В экспериментах по гипертрофии миокарда при адаптации к гипобарической гипоксии высокой интенсивности (6000 м) мы показали, что начальный уровень продуктов ПОЛ отличается от контрольного только сразу после окончания курса адаптации (выше на 85%), в то время как показатель скорости свободно-радикального окисления выше, чем в контроле сразу после и через 1, 3 и даже 7 суток после адаптации, причем значительно больше - в 3 раза. Таким образом, скорость индуцированного накопления продуктов ПОЛ является наиболее чувствительным параметром, отражающим степень гипертрофии миокарда. В связи с этим становятся понятны наши данные об отсутствии заметных изменений начального уровня продуктов ПОЯ при более слабых стрессорных состояниях или при адаптации организма к действию факторов среды. В самое последнее время появляются данные, полностью подтверждающие наши выводы о приоритетности параметра чувствительности к ПОЛ по сравнению с начальным уровнем его продуктов и даже концентрацией антиоксидантов. Так, показано, что окислительный стресс в печени (введение в диету различных пероксисомальных пролифераторов - перфтороктановой, перфтордекановой кислот, клофибрата, ацетилсалициловой кислоты) приводил к двукратному увеличению чувствительности к ПОЛ в системах Fe-аскорбат и Fe-АДФ окисления, однако не изменял начальный уровень продуктов ПОЛ, что сопровождалось тем не менее индукцией глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы, а также других антиоксидантов, например, витамина Е и убихинона [Cai Y.N. et al., 1995]

В настоящей работе показано большое значение соотношения параметров чувствительности к ПОЛ и уровня антиоксидантных факторов клетки для успешной адаптации к условиям внешней среды. Оказалось, что их абсолютный уровень зачастую не является критерием состояния мембранных структур, поэтому остановимся на этом вопросе более подробно (схема 8). Часть (а) показывает исходный уровень ПОЛ (белые столбики) и соответствующий ему уровень антиоксидантной защиты клетки (синие столбики) Действие активирующего ПОЛ фактора приводит к повышению скорости окислительных процессов, что ведет за собой активацию компонентов антиоксидантной системы (часть Ь) Действительно, увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты связано с увеличением концентрации субстратов для этих ферментов, а именно, с повышением уровня свободных радикалов. Именно они являются сигналом к увеличению синтеза новых молекул антиоксидантов. При этом нужно иметь ввиду, что помимо подавления свободно-радикальных реакций, ферменты антиоксидантной защиты имеют и дополнительные протекторные функции. Интересной в этом отношении является работа Schoneck R. с соавторами [1994], в которой показана прямая гомологичность между различными стресс-белками и ферментами антиоксидантной защиты, например, глутатион-5-трансферазой. Кроме того, показана и опосредованная связь между ними. Оказалось [Kamii H. et al., 1994], что повышенный уровень экспрессии Cu,Zn-COfl у трансгенных мышей способствует 4-х-кратному увеличению длительности периода синтеза мРНК белков Hsp7Û. Это особенно важно на срочных стадиях адаптации клетки, на которых происходит активный синтез белков срочного ответа, как это показано, например, для протоонкогена - c-fos, индукция которого оксидантами регулируется белковыми факторами цитоплазмы [Cerutti P. et al., 1992]. Активация свободно-радикальных реакций и повышение уровня антиокси-дантов зарегистрированы при различных воздействиях на организм - стрессе, ишемии, гипоксических воздействиях, температурном шоке и т.д. Каким бы ни было воздействие - если оно активирует ПОЛ, следует ожидать в дальнейшем и повышения активности или синтеза ферментов антиоксидантной защиты, как показано, например, для каталазы, уровень мРНК и активность которой увеличиваются при действии Н202 на неонатальные миоциты крыс [Lai С.С. et al, 1996]. Исключением являются опухолевые клетки, в которых окислительный стресс даже слабой интенсивности ведет к снижению уровня антиоксидантной защиты, в частности мРНК каталазы [Sun Y. et al, 1993]. Интенсивность протекания окислительных процессов в опухолевых клетках подтверждается также и тем, что, как показано недавно в клетках гепатомы Fao [Cogrel P. et al., 1993], окисление меньшего, чем в нормальных клетках числа ПНЖК с 3 и более двойными связями сопровождается значительно большим потреблением витамина Е. Fao клетки демонстрируют 1,5-кратное повышение уровня продуктов ПОЛ в ответ на окисление гораздо меньшего (в 7-8 раз) количества ПНЖК, чем в контроле. Таким образом, чувствительность Fao клеток к окислению гораздо выше, чем в контрольных гепатоцитах - и не в 1,5 раза, как следует только из анализа уровня продуктов ПОЛ, а в 10-12 раз, если учесть количество окисленных ПНЖК.

Таким образом, первоначальный окислительный стресс в большинстве клеток, кроме опухолевых, приводит к повышению активности антиоксидантов, что может, во-первых, полностью компенсировать повышенный уровень свободно-радикальных реакций, т.е. будет достигнут новый баланс между про- и антиокси-дантами клетки (Ь). Примером может служить ситуация при диете с ПНЖК в сердце, где увеличенный на 80% уровень свободно-радикальных процессов сопровождается резким повышением концентрации витамина Е в мембране СР, благодаря чему отсутствуют ПОЛ-опосредованные повреждения мембранно-связанных ферментов, в частности, Са-насоса. Другим примером является острая интенсивная физическая нагрузка, при которой скорость потребления кислорода может возрасти более, чем в 20 раз, вызывая тем самым ускорение образования свободных радикалов. Davies с соавторами [1982] показали 3-х кратное увеличение генерации свободных радикалов в печени крыс после острой нагрузки бегом, что сопровождалось значительным повышением активности СОД и глутатионпероксидазы [Husain К., Somani S.M., 1997; Sjodin B.Y. et al., 1990], а также уровня эндогенного GSH [Somani S.M., 1995] в печени крыс. В результате достигалась полная компенсация повышенного уровня ПОЛ. Частным случаем такой компенсации (Ь) является возврат к контрольным уровням - (Ь,), что, например, показано нами в скелетной мышце на стадии длительной адаптации к физическим нагрузкам.

Во-вторых, в ответ на окислительный стресс может произойти значительно большее увеличение активности антиоксидантов, чем необходимо для простой компенсации ПОЛ и, таким образом, появляется некий запас антиоксидантов в клетке, который может быть использован при дальнейшем окислительном стрессе - (с). В результате мы наблюдаем соотношение (сД которым чаще всего описывают защитный эффект какого-либо воздействия - уровень ПОЛ снижен от контрольного, а антиоксидантов - повышен. Здесь можно привести множество примеров, поскольку такое соотношение стало практически классической характеристикой действия экзогенных антиоксидантов, хелаторов металлов или Са2+, действия пре-кондиционирования и различных видов адаптации. В нашей работе подобные закономерности обнаружены при адаптации к стрессу в сердце и печени, при адаптации к различным видам гипоксии. Если наступление таких повреждающих воздействий не будет значительно отстоять по времени от момента образования такого запаса антиоксидантов, то защитный эффект тем более вероятен.

Наконец, в-третьих, возможна такая ситуация, при которой чрезмерная активация ПОЛ не может быть скомпенсирована увеличением эффективности антиоксидантной защиты - (d). В этом случае повышенный уровень свободно-радикальных процессов в ткани будет сопровождаться и повышенным уровнем антиоксидантов, который все равно будет недостаточным для полной компенсации ПОЛ и, следовательно, должен и далее увеличиваться, т.е. клетки в этом случае будут работать с очень значительным напряжением и могут быстро достигнуть фазы истощения. Мы видели подобное соотношение при увеличении

-----------------— ■ —1 ---- ■ ■ ■ -------- 1—1 ■ —■ а Ь М с с1 д е f

Схема 8. Варианты соотношения активности про- и антиоксидантных факторов при повреждающих и адаптационных воздействиях.

Схема 9. Закономерности увеличения мощности и резистентности мембранно-связанных ферментов в динамике адаптации. А - при резком и Б - при постепенном увеличении их активности. интенсивности гипоксической тренировки до 6000 м у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных, у мышей линии BALB/c и т.д. Из наших исследований стало ясно, что значительная активация ферментов антиоксидантной защиты, а именно, каталазы, выше, чем на 35%, СОД - на 15-20%, а глутатионпероксидазы - на 1015%), как правило, всегда сопровождается чрезмерной активацией ПОЛ, которую даже повышенная активность ферментов не способна компенсировать. Таким образом, можно наблюдать ситуацию, отраженную на схеме (d), т.е. несбалансированное повышение интенсивности ПОЛ при резком напряжении антиоксидантной системы, и в результате - отсутствие защитного эффекта от дальнейшего повреждающего действия. В связи с этим весьма важным представляется показанная в этой работе высокая «цена» адаптации не только у животных с низкой устойчивостью к действующему повреждающему фактору, но и у ВУ животных. Это подтверждается в нашей работе значительным напряжением антиоксидантной системы в мозге, сердце и печени ВУ животных к гипоксии, а также отсутствием повышения резистентности мембранно-связанных ферментов или увеличения их мощности при адаптации таких животных к гипоксии. У ВУ животных высока «цена» такой устойчивости и по другим показателям. Через 3 недели после острого гипоксического воздействия (12000 м, 1 мин) уровень общей двигательной активности оставался сниженным особенно значительно у ВУ животных [Мухина И.В. и др., 1997]. Адаптация к периодической гипоксии, проводимая в жестком режиме (8000 м, 3 ч, 10 дней), у ВУ животных, в отличие от СУ и даже НУ, привела к достоверному снижению уровня тестостерона в периферической крови и хромосомным аберрациям в клетках красного костного мозга бедренной кости. Это означает, что у ВУ животных процесс адаптации к гипоксии сопряжен с большей «ценой», возможно, в силу меньшей лабильности их функциональных систем. Высокая и низкая чувствительность животных требует обязательного указания, о каком факторе идет речь, поскольку зачастую обнаруживается противоположное влияние различных факторов на одних и тех же животных. Так показано, что животные, высокоустойчивые к ишемическому воздействию, оказываются самыми неустойчивыми к стрессу по тесту в открытом поле [Ганнушкина И.В. и др., 1994]. Кроме того, ВУ к стрессу животные (и соответственно, НУ к ишемии) обладают наибольшим исходным уровнем продуктов ПОЛ и максимальной скоростью их индуцибельного накопления в различных отделах мозга, особенно в стволе [Куклей М.Л. и др., 1994]. Это полностью противоположно данным, полученным в печени и сердце, что еще раз доказывает особую роль свободно-радикальных процессов в мозге и подтверждает показанное нами избирательное подавление ПОЛ в мозге при стрессе на фоне активации этого процесса во всех других органах.

Что же произойдет в том случае, если уровень свободно-радикальных реакций еще больше увеличиться? Ясно, что активность антиоксидантной системы, достигнув своего максимума еще на предыдущей стадии, не может быть повышена. Более того, учитывая, что свободнорадикальные продукты являются субстратами антиоксидантов, можно ожидать, что чрезмерно высокий уровень реакционных радикалов кислорода, помимо прямой атаки ферментов антиоксидантной защиты, способен снижать их активность, так же как и любого другого фермента по принципу обратного ингибирования субстратом. В этом случае мы можем наблюдать ситуацию, отраженную на схеме (е), т.е. низкий уровень антиоксидантов при высоком уровне ПОЛ. Подобное соотношение прямо относится к срыву адаптации, что мы наблюдали, например, в печени при адаптации к гипоксии или при диете с ПНЖК, а также при адаптации к стрессу мышей линии BALB/c. Другим примером является длительная адаптации к непрерывному иммобилизационному стрессу (11 недель), при котором активность ферментов антиоксидантной системы не увеличивалась, а уровень GSH снижался [Sen O.K. et al., 1992], что сопровождалось отсутствием полной компенсации окислительного стресса, в отличие от успешной адаптации к нему при физической нагрузке бегом (55 недель) у собак, благодаря повышению в скелетных мышцах активности ферментов глутатионового цикла.

Таким образом, хорошо видно, что высокий уровень антиоксидантов может сопровождать как низкий уровень процесса ПОЛ и в этом случае клетка будет иметь дополнительную антиоксидантную защиту или высокий уровень антиоксидантов может сопровождать и высокий уровень ПОЛ - в этом случае может быть как компенсация, так и отсутствие таковой. Более точно такую ситуацию может охарактеризовать состояние мембранно-связанных ферментов, эффективность работы которых тесно связана с устойчивостью самих мембран к ПОЛ. С другой стороны, низкий уровень антиоксидантов может сопровождаться как высоким уровнем процессов ПОЛ (обратное ингибирование субстратом), так и низкой интенсивностью свободнорадикальных реакций и эта ситуация представлена на схеме в разделе (f). Примером может служить непрерывная гипоксия, при которой низкое Р02 приводит к снижению активности ферментов антиоксидантной защиты, что не является благоприятным для организма, поскольку при сниженном уровне антиоксидантов дальнейший окислительный стресс может привести к резкой активации ПОЛ. Это тем более вероятно, если учесть, что поддержание низкого уровня ПОЛ приводит к обогащению мембраны легко окисляемыми фосфолипидами [Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1985], т.е. к увеличению чувствительности к свободно-радикальному окислению. Так, при адаптации к интервальной нормобари-ческой гипоксии в плаценте, несмотря на двукратное снижение уровня продуктов ПОЛ, в 2,5 раза возрастает чувствительность ткани к ПОЛ [Пилявская А.Н. и др., 1997]. Таким образом, одновременное снижение уровня антиоксидантной защиты и резистентности мембран к ПОЛ делает клетки чрезвычайно чувствительными к последующему окислительному стрессу.

Важно, что при одном и том же воздействии в различных органах и даже на уровне различных мембранных структур со встроенными в них ферментами могут реализоваться практически все указанные варианты соотношения про- и антиоксидантов. Так, при адаптации к гипоксии в сердце мы видим компенсацию свободно-радикальных реакций большой интенсивности за счет активации ферментов антиоксидантной защиты, что сказывается на повышении устойчивости Са-насоса к окислительному стрессу, в то время как в печени подобная компенсация процесса ПОЛ требует гораздо более значительной активации антиоксидантной защиты, но тем не менее, не реализуется на уровне Ма,К-АТФазы. Аналогичные данные получены для печени ВУ и НУ животных - практически одинаковое увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты компенсирует активацию ПОЛ у ВУ, но не НУ при адаптации к гипоксии. Кроме того, в мозге НУ животных после адаптации наблюдается ситуация, описанная на схеме (е), а именно, чрезмерно увеличенный уровень ПОЛ без повышения мощности антиоксидантной защиты. Аналогично у мышей линии BALB/c после введения мутагенов интенсивность ПОЛ увеличена, а активности каталазы и СОД снижены.

Срыв адаптации можно наблюдать не только при увеличении интенсивности действующего фактора - гипобарическая гипоксия при 6000 м, но также при введении дополнительного повреждающего фактора, как это показано, например, при проведении физической нагрузки в гипобарических условиях. При этом, в отличие от физической нагрузки при нормобарии, усиливается стрессорный ответ организма на начальных стадиях адаптации к 6ery.[Perhonen М. et al., 1995]. Другим примером являются результаты Kramer К. с соавторами [1993], которые создавали дополнительное стрессорное воздействие при адаптации крыс к плаванию с помощью помещения в воду неожиданных препятствий, что вызывало реакцию наподобие паники. Оказалось, что активность СОД снижена в плазме крови, а выход лак-тата повышен у плавающих животных с одновременным эмоциональным воздействием и не изменяется при проведении только адаптации к плаванию. Таким образом, вклад стрессорной компоненты практически полностью скомпенсирован при длительной адаптации к плаванию и значителен при плавании, совмещенном со стрессом. Кроме того, показано, что даже при низковысотной (3200 м, 30 дней) адаптации к гипоксии [Терновой В.А., Яковлев В.М., 1993] защитный адаптационный эффект может быть не достигнут при снижении температуры с 30 до 10°С. При этом, напротив, активируется ПОЛ с одновременным снижением уровня фосфоли-пидов в мозге, легких и печени.

Интенсивность окислительного стресса будет определять, таким образом, эффективность антиоксидантной защиты в соответствии с вышеприведенной схемой. Речь идет о том, что чрезмерное по силе и частоте воздействие, хотя и приведет к активации ферментов антиоксидантной защиты, но может не скомпенсировать значительную активацию ПОЛ. В то же время, достижение увеличенного уровня антиоксидантов при отсутствии или незначительной индукции ПОЛ в результате длительной мягкой тренировки организма к действию активирующего ПОЛ фактора, может быть весьма эффективно при защите клетки от последующего окислительного стресса. Нами это продемонстрировано на примере значительного увеличения резистентности мембранных структур сердца, печени и мозга при отсутствии активации ПОЛ в процессе адаптации к нормобарической гипоксии или стресс-протекторное периферическое действие ДСИП. Важно, что в данном случае адаптация проходит не к острому, повреждающему воздействию, как например, стрессу, острой физической нагрузке, гипобарической гипоксии, а к фактору малой интенсивности - нормобарической гипоксии, при которой, как показано [Белых А.Г. и др., 1992], даже в течение 7 часов воздействия не происходит увеличения скорости накопления продуктов ПОЛ, индуцированного in vitro в сердце, печени, почках и мозге. Таким образом, неповреждающее действие нормобарической гипоксии приводит к повышению уровня ферментов антиоксидантной защиты, т.е. сигнал, запускающий их синтез, значительно слабее сигналов при гипобарической гипоксии или стрессе и «цена» такой адаптации значительно ниже. Повышение антиоксидантной защиты может также сопровождаться и снижением интенсивности ПОЛ, как показано, например, при гипертрофии сердца слабой степени без каких-либо функциональных нарушений в результате незначительного сужения брюшной аорты крыс (10 недель), при которой в сердце увеличены активности СОД и глутати-онпероксидазы на фоне сниженного уровня продуктов ПОЛ и повышенной резистентности к его активации [Kirshenbaum L.A., Singal Р.К., 1993]. В результате этого, при последующей ишемии и реперфузии (10+15 мин) сердца значительно лучше защищены от свободно-радикального повреждения и быстрее восстанавливают свою функцию. Аналогичную защиту от активации свободно-радикальных процессов мы получили при предварительной адаптации крыс к стрессу - активация каталазы и СОД сопровождалась снижением интенсивности ПОЛ, что позволило в дальнейшем защитить функцию сердца и активность мембранно-связанных ферментов от стресс-опосредованной активации ПОЛ.

В связи с изучением направленности адаптационного ответа организма при действии факторов, индуцирующих свободно-радикальные процессы, теоретически можно выделить два наиболее эффективных пути - увеличение активности системы антиоксидантов и снижение интенсивности свободно-радикальных процессов. Оказалось, что в процессе эволюции предпочтительнее развитие последнего пути. Действительно, проведение корреляционного анализа между различными видами позвоночных [Lopez-Torres М. et al., 1993а] показало, что увеличение времени жизни у позвоночных не коррелирует с активностью отдельных компонентов антиоксидантной системы или начальным уровнем свободно-радикальных продуктов. Например, активность глутатионредуктазы, уровень аскорбата, мочевой кислоты, Н202, начальный уровень ТБК-реагирующих продуктов ПОЛ и отношение GSSG/GSH в печени были одинаковыми у видов с разной максимальной продолжительностью жизни, т.е. снижение у долгоживущих видов интенсивности детоксикации Н202 развивалось как эволюционная коадаптация на сниженную скорость генерации свободных радикалов in vivo, тем более, что каталаза, Se-зависимая и независимая глутатионпероксидаза и GSH показали тесную корреляционную связь с временем жизни. Таким образом, увеличение длительности жизни у позвоночных эволюционно связано со снижением интенсивности оборота свободных радикалов в тканях организма. Тесная аналогия с этими процессами обнаружена при регистрации торможения скорости общего метаболизма, например, при адаптации к гипоксии [Лукьянова Л.Д, 1997; Грек O.P. и др., 1997] или в условиях аноксии. Способность к снижению в 5-20 раз скорости метаболических превращений лежит в основе входа организма в гипометаболическое состояние, которое проявляется при спячке животных зимой или при гибернации рептилий в жарком климате [Storey К.В., 1996]. У ВУ к гипоксии животных, в отличие от НУ животных реализуется общая адаптивная реакция снижения уровня метаболизма - снижен метаболизм ксенобиотиков, уменьшено количество цитохромов в микросомальной фракции печени. Это особенно важно, если учесть прямые данные об усилении свободноради-кальных процессов в клетках при добавлении АТФ [Ferrali M. et al., 1993], а также данные о механизме защитного действия хлорпромазина [Babson J.R. et al, 1994]. Показано, что хлорпромазин защищает кардиомиоциты в культуре ткани от гибели, опосредованной либо Са-перегрузкой, либо окислительным стрессом. Однако, при этом резко деэнергизируются клетки, а именно снижается уровень АТФ, исчезает потенциал. Важно, что сам по себе хлорпромазин не обладает подобным подавляющим действием на митохондриальную функцию. Таким образом, чтобы выжить в условиях окислительного стресса клетке необходимо максимально снизить энергетический метаболизм. Минимизация окислительного метаболизма является наиболее оптимальным ответом клетки в условиях гипоксии [Хочачка П, Сомеро Дж, 1988] и реализуется у ВУ животных, в то время как у НУ животных поддерживается исходный уровень, что при гипоксии нецелесообразно, поскольку увеличиваются потребление кислорода и ПОЛ-опосредованные повреждения мембран.

Кроме изучения чувствительности „мембранных структур к свободно-радикальным реакциям, при оценке мембранной адаптации необходимо исследовать целостность этих структур и ее изменение в ходе острого воздействия или в динамике адаптации. Это очень важная характеристика работы органелл, поскольку именно с нарушением целостности мембран СР или митохондрий, а не изменением активности мембранно-связанных ферментов связана значительная потеря их функции при ишемических, стрессорных и других воздействиях, как показано, например, для митохондрий при активации ПОЛ [Flameng W. et al., 1991; Takeyama N. et al., 1993] или для CP при ишемии и реперфузии [Nayler W. Et al., 1971; McCal-lister L. et al., 1979; Rehr R.B. et al., 1991]. В наших экспериментах при полном сохранении скорости транспорта Са2+ в СР даже при 30-40 мин ишемии с 15 мин реперфузии было обнаружено значительное повреждение мембраны СР, что выражалось в увеличенном на порядок выходе этого иона из СР как до, так и во время автолиза. В результате, сохранения скорости транспорта Са2+ на контрольном уровне оказывалось недостаточно для поддержания прежнего уровня этого иона в клетке, т.е. Са-гомеостаз был значительно нарушен. Тест на скорость утечки Са2+ из Са-депо клетки в процессе автолитического повреждения in vitro оказался весьма информативен и при анализе состояния Са-транспортирующей системы СР миокарда при стрессе и адаптации к нему - в первом случае продемонстрировано ускорение выхода Са2+, а во втором - практически полное отсутствие утечки Са2+ как при самой адаптации, так и при стрессе на фоне предварительной адаптации к нему. Интересно, что при введении ДСИП показан аналогичный эффект предотвращения стресс-индуцированного повреждения целостности мембраны СР.

Наконец, третий критерий мембранной адаптации связан с состоянием мембранных ферментов, т.е. представляет собой функциональный тест работы мембранной структуры при существующем в клетке соотношении повреждающих и защитных факторов. Здесь очень важным оказалось изучение не только количественных характеристик работы того или иного фермента, чем, как правило, ограничиваются вплоть до последнего времени редкие исследования подобного рода, а оценка его резистентности к повреждающим факторам, реализующимся при действии повреждающих факторов на организм в целом. Это, прежде всего, активация свободно-радикальных процессов, увеличение уровня свободного Са2+, что, как показано в разделе «Обзор литературы», ведет за собой активацию различных факторов даградации клетки - протеаз, липаз, фосфолипаз и т.д. Оценка резистентности мембранно-связанных систем к их действию важна по ряду причин. Во-первых, благодаря ей можно прогнозировать поведение фермента при действии повреждающего фактора на организм, во-вторых, с помощью нее существует возможность выявления повреждения или защиты ферментной системы при отсутствии изменения ее активности. Это весьма актуально, например, при действии факторов малой интенсивности, как показано нами, например, при адаптации к нормобарической гипоксии или при периферическом эффекте ДСИП. До последнего времени в литературе практически отсутствовали подобные функциональные тесты, что вело к неоднозначности получаемых результатов при использовании сходных моделей или к кажущемуся отсутствию эффекта повреждения или защиты мембранной структуры и связанных с ней ферментов. В последнем случае, действительно, мы не обнаружили значительных изменений активности ионных насосов - Ма,К-АТФазы при стрессе и Са-насоса при адаптации к нормобарической гипоксии, что можно было бы трактовать в соответствии с принятым подходом, как отсутствие повреждения Ыа-насоса при стрессе или отсутствие защитного действия адаптации. Однако изучение резистентности этих систем к повреждающим факторам позволило выявить снижение в 12 раз времени жизни Ма,К-АТФазы при стрес-сорном воздействии и, напротив, 1,5-2-кратное увеличение резистентности Са-насоса к ПОЛ или высокому уровню Са2+ при адаптации к нормобарической гипоксии. Кроме того, изучение только количественных показателей работы ферментов не всегда имеет однозначную трактовку, а именно, увеличение или снижение их активности не свидетельствует однозначно об улучшении или ухудшении функционирования системы. Это хорошо видно на примере 2-3-кратного увеличения мощности Са-транспортирующей системы СР скелетных мышц на срочной стадии адаптации к физическим нагрузкам, что сопряжено с потерей резистентности этого фермента к действию эндогенных повреждающих факторов. Важно, что дальнейшая адаптация сопровождается снижением избыточно повышенной мощности системы с параллельным повышением резистентности ее к повреждению, т.е в данном случае резкое увеличение активности фермента было неблагоприятно для клетки в целом, поскольку приводило к значительной трате ее ресурсов, в то время как снижение активности имело положительное значение и соответствовало стадии долговременной адаптации. Кроме того, именно резистентность к повреждению является первоочередной задачей любого вида мембранной адаптации -будь это увеличение устойчивости самой мембраны или связанных с ней ферментов. На схеме 9 представлены эти соотношения. Видно (96), что при действии фактора умеренной интенсивности увеличение резистентности опережает повышение мощности системы, в то время как срочная адаптация с высокой «ценой» (9а) сопряжена с быстрым повышением активности системы, но снижением ее резистентности. Возвращение резистентности даже к контрольному уровню, а тем более, ее увеличение сопрягается с уменьшением количества молекул фермента и синтезом белка с измененными свойствами, приводящими к повышению резистентности отдельной молекулы, что составляет основу долговременной адаптации. Этот вывод подтверждается при гипертрофии [Charlemagne D. et al., 1994] сменой изоформно-го состава |\1а,К-АТФазы и преимущественным синтезом а-1, но не а-2 или 3 формы, что приобретает особое значение, если учесть увеличенную резистентность изоформы а-1 к окислительному стрессу [Huang W.H. et al., 1994], т.е. при гипертрофии изменение изоформного состава может вносить вклад в повышение устойчивости клетки к окислительным повреждениям. Аналогично [Cory C.R. et al., 1994] происходит снижение чувствительности Са-насоса к активации с помощью Са2+ или ПК, что одновременно снижает мощность и повышает резистентность системы в условиях действия повреждающего фактора.

Таким образом, на срочных этапах адаптации происходит прежде всего повышение резистентности мембранных структур, а стадии долговременной адаптации сопровождаются дополнительным увеличением числа молекул фермента, обладающего новыми свойствами. Невозможность совместить во времени оба процесса - защиту от повреждающих факторов и синтез структурных белков, по-видимому, является общебиологической закономерностью, которая может быть проиллюстрирована на примере повышения резистентности клеток НА-1 - субклоне фибробластов яичников китайского хомячка к действию окислительного стресса, вызванного Н202 [Wiese A.G. et al., 1995]. Оказалось, что адаптация клеток к Н202 приводит к торможению их роста, который определяется, прежде всего синтеза структурных белков и удлинению клеточного цикла с 18 до 26 час.

Подобные процессы тесно связаны с особенностями различных стадий адаптации. На примере адаптации к стрессу и к физическим нагрузкам в сердце и скелетных мышцах мы показали, что нарастание мощности и резистентности мембранных структур к факторам повреждения не происходит одновременно, а имеет характер волн, сменяющих во времени друг друга. В этом отношении представляет интерес работа [Сапронов Н.С. и др., 1997], анализирующая изменения фосфоли-пидного состава миокардиальных мембран при системном введении вещества, обладающего антигипоксантными и кардиопротекторными свойствами. Здесь важны две закономерности, которые соответствуют полученным в нашей работе. Первая касается нелинейного характера нарабатывания адаптационных приспособительных реакций. Показано, что через 1 час и на 1 и 14 сутки введения адаптогена повышается резерв адаптационных изменений миокардиальных мембран (увеличение уровня ФС и ФХ), в то время как на 7 сутки он снижен, (отсутствие нарастания ФС, уменьшение ФИ и тенденция к уменьшению КЛ). Т.е. мы здесь видим сохранение закономерности, детально прослеженной нами на примере адаптации к стрессу или к физическим нагрузкам, а именно - отсутствие линейного нарастания защитного эффекта, а периодическая смена увеличения и снижения его потенциала, связанная с постепенным исчерпанием возможностей системы и переходом на следующий качественно более высокий уровень. Количество наблюдаемых волн процесса может быть различно в зависимости как от длительности, так и от частоты выбранных точек. В работе Сапронова Н.С. с соавторами [1997] мы видим лишь одну волну смены роста и снижения адаптационных возможностей, что по-видимому связано с достаточно ограниченным временем наблюдения - 14 сеансов. Аналогично, в случае адаптации к стрессу в нашем эксперименте, также не видно больше одной волны (время наблюдения -15 сеансов), в то время как при адаптации к физическим нагрузкам (30 сеансов) - зарегистрировано 2 волны. Уже в течение первых 24 часов можно наблюдать смену нескольких волн активации и ин-гибирования ПОЛ в различных органах, как показано нами при длительном стрес-сорном воздействии - максимальную активацию через 1 час воздействия, возврат к контрольным значениям к 12 час и повторную активацию ПОЛ через 18 и 24 часа. Аналогично этому показано, что стресс-индуцированные язвы у крыс могут быстро и спонтанно заживать и исчезать в течение 24 часов [АИсап I. е! а1, 1994]. В процессе выздоровления снижается уровень ПОЛ в стенке желудка и повышается концентрация СБН в течение первых 12 часов после стресса. Однако динамика угасания ПОЛ носит нелинейный характер, поскольку через 72 часа вновь регистрируют активацию ПОЛ и снижение уровня ОБН.

Вторая важная закономерность связана с направленностью действия адаптационных изменений. При изучении изменения состава фосфолипидов в ответ на хроническое введение антигипоксанта показано, что изменения не затрагивают основную массу их - это так называемые массивные фосфолипиды, которые выполняют структурную и энергетическую функции. В то же время, адаптация направлена на минорные компоненты мембраны - в частности на ФС и ФИ. Таким образом, мы видим, что небольшие, но функционально значимые изменения могут на уровне целого органа приводить к значительным изменениям его функции. Аналогичную картину мы видим на примере преимущественных качественных изменений Са-насоса СР при полном отсутствии (нормобария) или незначительной (адаптация к стрессу, к физическим нагрузкам, к ПНЖК) количественной перестройки системы.

Различная регуляция экспрессии генов приводит к тому, что на разных сроках адаптации можно зарегистрировать снижение индукции одних и активацию других белков. Ясно, что те немногочисленные из них, которые синтезируются первыми, инициируют синтез множества других белков и поэтому, уже на ранних стадиях адаптации можно увидеть, что их массированная экспрессия закончена, в то время как белки, определяющие структурный след адаптации, только начинают синтезироваться. Возможно этим определяется опережающая роль качественных изменений на первых стадиях адаптации, которые могут отражать как изменения активности самих ферментов клетки, так и изменение их регуляции с помощью вновь синтезированных регуляторных белков или активации самих регуляторных белков с помощью факторов срочного ответа, индукция которых опережает индукцию структурных генов. Поэтому, вклад синтеза новых молекул фермента в повышение мощности работы ферментной системы становится значительным лишь при длительной адаптации, как показано нами на примере Са-насоса СР при длительных адаптациях к стрессу или к физическим нагрузкам. Обычно это соответствует 15-30 дням адаптации, в то время как через 4-9 суток, когда достигнут максимум в синтезе белков срочного ответа и уровень их экспрессии начинает снижаться, для Са-насоса СР можно зарегистрировать лишь увеличение устойчивости фермента к таким повреждающим эндогенным факторам, как высокий уровень Са2+, окислительный стресс и т.д., но не прямое увеличение мощности системы, которая повышается только при пролонгировании адаптации. Более того, по-видимому, такой подход является универсальным при объяснении противоречивых данных об отсутствии или наличии активации тех или иных защитных систем клетки на промежуточных этапах адаптации. Это касается, например, интенсивности процесса ПОЛ в мембранах, которая на заключительных этапах адаптации может не отличаться от контрольного уровня, а на промежуточных стадиях многократно повышаться, стимулируя таким образом синтез белков антиоксидантной защиты. Поэтому судить об эффективности адаптации по отдельно взятому промежуточному этапу без анализа динамики ее развития зачастую бессмысленно. Получаемые при этом результаты неадекватны истинному состоянию клетки, поскольку отражают лишь сиюминутный слепок с динамично развивающегося процесса. При этом возникает закономерный вопрос - что же считать критерием устойчивой адаптации и какие параметры при этом должны измениться. Парадокс заключается в том, что как раз минимальное изменение количественных параметров работы клетки, т.е. малая «цена» адаптации, определяемая ограниченным синтезом с одновременной качественной перестройкой самих ферментов и их регуляции и является критерием оптимальности адаптации. Другими словами, наличие запаса прочности - повышенной резистентности к повреждающим факторам - для тех клеточных компонентов, которые могут сыграть защитную роль при действии подобных факторов, является той конечной целью, к которой идет любая адаптация - функционированию в новых условиях среды. Поскольку в клетках на начальных этапах срочного ответа не происходит одновременного увеличения резистентности и мощности, то предпочтение отдается качественным изменениям, а не синтетическим процессам. Поэтому, при ограничении начального этапа адаптации индукцией генов срочного ответа и регуляторных, но не структурных белков, адаптация проходит без чрезмерного напряжения ресурсов клетки, т.е. значительно снижается ее «цена».

Заключая все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что только комплексное изучение уровня про- и антиоксидантов в клетке с параллельной регистрацией состояния функциональных характеристик мембран и связанных с ними ферментов является надежным критерием оценки состояния ткани и, что наиболее важно - прогнозирования ее изменений при действии повреждающих факторов эн-до- и экзогенного происхождения.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сазонтова, Татьяна Геннадьевна, 1998 год

1. Аврова Н.Ф., Тюрин В.А., Тюрина Ю.Ю., Иванова В.П. Протекторный эффект ганглиозидов при окислительном стрессе в тканях мозга, сердца и других органов // Бюлл.экспер.биол. мед.-1994.-N2.-C. 198

2. Алматов К.Т., Мирталипов Д.Т., Мусаев Х.Н., Джамалова О.Т., Азимов Д.А. Влияние перекисного окисления липидов на липидный и фосфолипидный состав мембран митохондрий при тепловой инкубации // Вопр.мед.химии.-1994.-Т.40,Ы5.-С.30-33

3. Архипенко Ю.В., Каган В.Е., Козлов Ю.П. Модификация ферментной системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при перекисном окислении липидов. Молекулярные механизмы изменения активности Са-АТФазы // Биохимия.-1983,-T.48,N3.-С.433-441

4. Э.Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И. и др. // Патол. физиол. экспер. терапия.-1995.-N3.-C.46-48

5. Ю.Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. СПб., 1992.-178с

6. И.Бекболотова А.К., Лемешко В.А., Алиев М.А., Татыбаев A.A. Стрессорные изменения кардиогемодинамики у чабанов во время миграции и зимовки в горах // Патол. физиол. экспер. терапия. 1997.-N3.-C.15-18

7. Белкина Л.М., Архипенко Ю.В., Джапаридзе Л.М., Салтыкова В.А., Меерсон Ф.З. Влияние недостаточности витамина Е на возникновение сердечных аритмий при острой ишемии // Бюлл.эксперим.биол.мед.-1986.-T.102,N11.-C.530-532

8. Белых А.Г., Гукасов В.М., Чукаев С.А. Состояние системы свободнорадикального окисления при нормобарической гипоксии // Физиол.журн.-1992.-Т.38,Ы5.-С.73-76

9. Беневоленский Д.С., Меньшикова Е.В., Левицкий Д.О., Ритов В.Б. Влияние кофеина на Са2+-транспортирующую функцию пузырьков саркоплазматического ретикулма из миокарда крыс// Бюлл.эксперим.биол.мед.-1985.-Т.100,Ы9.-С.315-317

10. Бершова Т.В., Симутенко Л.В., Баканов М.И., Барсегян Г.Г., Серебрякова Т.М., Сербии В.И. Нарушения мембранных механизмов при стрессорных повреждениях сердца у крыс различных линий // Бюлл.экспер.биол.мед.-1993.-N3.-C.247-249

11. Болдырев A.A., Мельгунов В.И. Транспортные АТФазы.-Итоги науки и техники. Сер. «Биофизика».-Т.17.-М.: ВИНИТИ, 1985.-246 с.

12. Бондаренко H.A., Девяткина Т.А, Воскресенский О.Н, Вальдман A.B. Влияние хронического эмоционального стресса на состояние перекисного окисления липидов эмоциональных и неэмоциональных крыс // Бюлл.экспер.биол.мед.-1985.-Т.100,N7.-С.12-14

13. Бровкович В.М. Влияние тотальной ишемии на Са2+-транспортирующую активность саркоплазматического ретикулума миокарда крысы // Укр. биохим. журн.-1990.-Т. 62, N4.-С. 72-76

14. Бровкович В.М, Беневоленский Д.С, Левицкий Д.О. Нарушение функции саркоплазматического ретикулума при тотальной ишемии миокрада, защитное действие кверцетина // Кардиол.-1987.-Т.27,Ы10.-С.102-105

15. Быкова Л.П, Жукова Т.П., Действие этанола и лимонтара в антенатальном периоде развития на перекисное окисление липидов и ферменты антиоксидантной защиты в ткани мозга и печени потомства крыс // Бюлл. экспер. биол. мед.-1994.-1М1.-С.41-44

16. Викторов И. В. Ишемическая толерантность нейронов ЦНС: теоретические и экспериментальные аспекты // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С.20-21

17. Виру A.A., Крыге П.К. Гормоны и спортивная работоспособность.-М.: Физкультура и спорт, 1983.-159 с

18. Владимиров Ю.А, Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М.: Наука, 1972.-252 с

19. Воробьев Л.П, Чижов А.Я, Потиевская В.И. Оценка эффективности адаптации к прерывистой нормобарической гипоксии как методу лечения гипертонической болезни // Вопр. курортол.физиотер.леч.физ.культ.-1993,Ы5.-С.9-12

20. Голиков П.П, Давыдов Б.В, Матвеев С.Б. Механизмы активации перексиного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопр. Мед. химии,- 1987.-T.33.-N1.-47-50

21. Горбунов Н.В. Влияние структурной модификации мембранных белков на липид-белковое взаимодействие в мембранах эритроцитов человека // Бюлл. экспер. биол. мед.-1993,N11 .-С.488-491

22. Грибанов Г.А., Сергеев С.А. Липиды миокарда крыс при аутолизе // Вопр. мед. химии.-1983.-N4.-С.33-36

23. Гуляева Н.В., Левшина И.П. Характеристики свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты мозга при адаптации к хроническому стрессу // Бюлл. экспер. биол. мед.-1988.-Т. 106,N8.-С. 153-156

24. Даниленко М.П., Ким Э.А., Омарова Р.Д., Есырев О.В. Действие ацетилхолина на Ыа,К-АТФазную активность разных препаратов сарколеммы миокарда // Вопр. мед. химии.-1983.-T.29,N1.-С.29-33

25. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анионрадикала и супероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи совр. биол.-1989.-Т.108,Ы1.-С.З-18

26. Дудченко A.M. Метаболические изменения в клетках печени и мозга при адаптации крыс к гипоксической гипоксии // Hypoxia Med.J.-1996.-N2.-C.32

27. Дупин A.M., Лыжин A.A., Хаспеков Л.Г., Викторов И.В. Гипоксическое прекондиционирование снижает степень повреждения культивируемых нейронов при последующем оксидативном стрессе // Hypoxia Med.J.-1996,N2.-C.33

28. Исаакян Л.А. Метаболическая структура температурных адаптации. Л., Наука, 1972,- 135 с

29. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца // Бюлл. эксперим. биол. мед.-1983.-Т.95,М4.-С.46 48

30. Козлов Ю.П., Каган В.Е., Архипенко Ю.В. Молекулярные механизмы повреждения кислородом системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме мышц //

31. Иркутск, ИГУ, 1983,- 136 с

32. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Ясько М.В. и др. Вляние эмоционально-болевого стресса, гипоксии и адаптации к ней на активность ферментов метаболизма глутатиона и концентрацию глутатиона в органах крыс // Вопр. мед химии.-1994.-T.40.N5.-C.10-12

33. Кондрашова М.Н. Антиоксидантное действие прооксидантов (Bcl-2, супероксид воздуха, янтарная кислота) // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С.60

34. Коробов Н.В. Даларгин опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и токсикол.-1988.-Ы4.-С.35-38

35. Красовская И.Е, Лызлова Л.В, Ехвалова Т.В., Антипенко А.Е, Диже Г.П, Дятлов Р.В, Лызлова С.Н. Защита мембранных белков мышечных клеток в условиях свободнорадикальной атаки как механизм адаптации к гипоксии // Hypoxia Med. J.-1996,-№2.-С.40

36. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран.-Л.: Наука, 1981.-262 с.

37. Куклей М.Л, Стволинский С.Л., Болдырев A.A., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу // Бюлл.экспер.биол.мед.-1994.-N10.-C.384-387

38. Кукоба Т.В, Розова Е.В, Середенко М.М. Протекторное действие кверцетина при острой гипоксической гипоксии // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С.65

39. Лебедева Е.Н, Твердохлиб В.П, Спиричев В.Б. К вопросу о «витаминной цене» адаптации // Тезисы докладов 2-ой Междунар. Конф. «Гипоксия в медицине».-М.: Hypoxia Medical J.,-1996.-N2.-C.105

40. Лебкова Н.П, Чижов А.Я. Внутриклеточная трансформация жирных кислот в углеводы основной механизм энергопродукции при гипоксии // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С.70-71

41. Левшина И.П., Лазарева H.A., Михалев С.Л, Колосков Ю.Б, Алексеева H.H., Демуров Е.А., Гуляева Н.В. Влияние различных режимов гипербарической оксигенации и стресса на свободнорадикальные процессы в мозге крыс // Бюлл. экспер. биол. мед.-1994.-N2.-C.212

42. Лескова Г.Ф, Удовиченко В.И. Влияние фосфатидилхолиновых липосом на перекисное окисление липидов в печени и обмен фосфолипидов плазматических мембран гепатоцитов при геморрагическом шоке // Патол. физиол. эксперим. терапия.-1991 .-N6.-C.46-47

43. Ливанова Л.М, Левшина И.П., Курочкина Е.В. Влияние хронического стресса, длительной адаптации к гипоксии и их комбинации на поведенческие реакции крыс с различными типологическими характеристиками // Ж.высшей нервной деят.-1994,-T.44,N1.-C.75-79

44. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца.-Томск: 1994.-344 с

45. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В. Участвуют ли эндогенные опиоидные пептиды в реализации кардиопротекгорного эффекта адаптации // Патол. физиол. экспер. терапия.-1997.-N3.-С.3-5

46. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюлл.эксперим.биол.мед.-1997.-Т.124,№.-С.244-254

47. Львова С.П., Горбунова Т.Ф., Абаева Е.М. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липидов в тканях крыс // Бюлл. экспер. биол. мед.-1993.-N3.-С.21-24

48. Маньковская И.Н., Вавилова Г.Л., Харламова О.Н., Носарь В.И., Серебровская Т. В. Ферментные маркеры клеточных мембран у крыс при адаптации к гипоксической гипоксии // Укр.биохим.ж.-1997.-Т.69,Ы2.-С.79-87

49. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов: Руководство по физиологии.-М.: Наука, 1986.-С.521-631

50. Меерсон Ф.З. О «цене» адаптации // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1986а.-N3.-C.9-19

51. Меерсон Ф.З., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Салтыкова В.А. Динамика экспрессии генов с-тус и Са-АТФазы в сердечной мышце при адаптации к повторным стрессам // Бюлл.экспер.биол.мед.-1994.-N2.-C.124-126

52. Меерсон Ф.З., Копылов Ю.Н., Балденков Г.Н. агдесенситизация сердца при адаптации к стрессорным воздействиям // Физиол.журн.-1991.-N37.-С.3-6

53. Меерсон Ф.З., Кулакова A.B., Салтыкова В.А. Антимутагенный эффект адаптации к стрессу // Бюлл.эксп.биол.мед.-1993.-Т.116,N9.-C.292-295

54. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца.-М.: Наука, 1993.-160 с

55. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам.-М.: Медицина, 1988.-256 с

56. Могильницкая Л.В., Прокофьев В.Н., Ан Ф., Жоголев В.В. Влияние гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в легких и крови крыс // Вопр. мед. химии.-1993.-Т.39,Ы6.-С.34-36

57. Мхитарян Л.С. Системы транспорта кальция в миокарде при нарушениях коронарного кровообращения и некоторые пути коррекции их изменений. Автореф. дисс. докт. мед. наук.-Киев: 1988

58. Никонова Т. В. Частота спонтанных опухолей у мышей-самок гибридов (CBAXC57BL/6)F1 // Тезисы докладов Всес.конф. «Актуальные вопросы стандартизации лабораторных животных для медико-биологических исследований» ч. 1.-1987 г.-М.:1. Наука, 1988.-С. 106-108

59. Нилова Н.С, Полежаева Л.Н. Система перекисного окисления липидов головного мозга крыс в условиях эмоционально-болевого стресса различной длительности // Вопр. мед. химии.-1993.-Т.39,1М6.-С.28-31

60. Пилявская А.Н, Адиятулин А.И., Ткачук E.H., Гуляева Н.В. Роль свободнорадикальных процессов в системе мать—плацента—плод при адаптации к интервальной гипоксии// Патол.физиол. и эксперим.терапия.-1997,N3.-С.24-26

61. Пшенникова М.Г. Сходство и различия адаптации к гипоксии и адаптации к физическим нагрузкам и их защитных эффектов // Hypoxia Medical J.-1994.-N3.-C.3-11

62. Ребров Л.Б., Козельцев В.А., Шишкин С.С., Дебов С.С. Некоторые энзиматические аспекты посмертного аутолиза // Вестн.АМН CCCP.-1983.-N10.-C.82-89

63. Ритов В.Б., Мурзахметова М.К. Влияние кофеина на активный транспорт Са2+ в гомогенатах скелетной мышцы и миокарда // Бюлл.экспер.биол.мед.-1985.-Т. 100, N7.-С. 176-179

64. Рубцов A.M. АТФ как субстрат и регулятор Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума// Кандид. дисс.М.-1982.-115с

65. Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы. Новые взгляды.-М.: Мир, 1979.-216 с

66. Савилов П.Н. Метаболизм глутамина в печени при адаптации ее к гипоксии // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С. 105-106

67. Сапронов Н.С, Торкунов П.А, Новоселова Н.Ю, Наливаева H.H. Изменение состава мембранных фосфолипидов сердца в процессе неспецифической адаптации миокарда // Патол. физиол. экспер. терапия.-1997.-N3.-С.8-10

68. Саркисова К.Ю, Куликов М.А. Индивидуальные различия в реакциях на острый стресс, связанные с типом поведения (прогнозирование устойчивости к стрессу) // Бюлл. экспер. биол. мед.-1994.-N1 .-С.89-92

69. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме.-М.: Медицина, 1960.-254 с

70. Смирнов A.B., Ганчо В.Ю. Новый подход для оценки роли различных органов при адаптации к высотной гипоксии //Докл. АН CCCP.-T.335.-N1.-C.113-115

71. Стальная И.Д, Гаришвили Т.Г. Современные методы в биохимии.-М.: Наука, 1977.-С.66-68

72. Терновой В. А., Яковлев В.М. Изменение содержания фосфолипидов и холестерина в тканях крыс в условиях адаптации к высокогорью при различных температурах внешней среды //Ж.эвол.биохим.физиол.-1993.-Т.29,N1.-С.22-26

73. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию.-М.: МГУ, 1983.-256 с

74. Филаретов A.A., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Адаптация как функция гипофизарно-адренокортикальной системы.-СПб.: 1994.-212 с

75. Ханина Н.Я. Изменения липидного метаболизма как один из возможных механизмов развития недостатчности сердца от перегрузки // Кардиология.-1991.-Т.31,-N6.-82-84

76. Юб.Ханина Н.Я., Бельченко Д.И. Изменение фосфолипидного состава миокарда при гиперфункции сердца как одна из возможных метаболических предпосылок внезапной смерти // Патол. физиол. эксперим.терапия.-1990.^6.-С. 17-20

77. Юб.Хватова Е.М. Метаболическая адаптация мозга к гипоксии. Основные пути и механизмы // Тезисы докладов Всеросс. конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г.-М.: БЭБиМ, 1997.-С.129

78. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация.-М.: Мир, 1988.-555 с

79. Ю.Яковлев H.H. Биохимические особенности скелетной мускулатуры. Экологическая физиология животных: Руководство по физиологии. 4.2.-Л.: Наука, 1981,-С.300-340

80. I.Abraham S.К., Franz J. Induction of sister-chromatid exchanges by chemotherapeutic drugs in spermatogonia of mice: effects of procarbazine, adriamycin, cyclophosphamide and mitomycin C. Mutat. Res., 1983.-Vol.108, N1-3.-P.373-381

81. Abramson J.J. Salama G. Critical sulphhydrils regulate calcium release from the sarcoplasmic reticulum // J.Bioenerg.Biomembr.-1989.-Vol.21.-P.283-294

82. Adams J.D. Jr., Wang B., Klaidman L.K, LeBel C.P., Odunze I.N., Shah D. New aspects of brain oxidative stress induced by tert-butylhydroperoxide // Free. Radic. Biol. Med.-1993.-Vol.15, N2.-P. 195-202

83. Aho E, Vornanen M. Ca2+-ATPase activity and Ca2+ uptake by sarcoplasmic reticulum in fish heart: effects of thermal acclimation // J.Exp.Biol.-1998.-Vol.201,N4.-P.525-532

84. Airey J.A, Grinsell M.M, Jones L.R, Sutko J.L, Witcher D. Three ryanodine receptor isoforms exist in avian striated muscles // Biochemistry.-1993.-Vol.32,N22.-P.5739-5745

85. Alican I., Toker F., Arbak S, Yegen B.C., Yalcin A.S., Oktay S. Gastric lipid peroxidation, glutathione and calcium channel blockers in the stress-induced ulcer model in rats // Pharm.Res.-1994.-Vol.30,N2.-P. 123-135

86. Allen V, Swigart P, Cheung R, Cockcroft S., Katan M. Regulation of inositol lipid-specific phospholipase C5 by changes in Ca2+ ion concentrations // Biochem.J.-1997.-Vol.327, Part 2.-P.545-552

87. Alvarez S, Boveris A. Induction of antioxidant enzymes and DT-diaphorase in human blood mononuclear cells by light stress//Arch.Biochem.Biophys.-1993.-Vol.305,N2.-P.247-251

88. Ammendola R, Mesuraca M, Russo T, Cimino F. The DNA-binding efficiency of Sp1 is affected by redox changes // Eur.J.Biochem.-1994.-Vol.225,N1.-P.483-489

89. Andersen J.P. Monomer-oligomer equilibrium of sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase and the role of subunit interaction in the Ca2+-pump mechanism // Biochim.Biophys.Acta.-1989.-Vol.258.-P. 14276-14278

90. Andersen J.P., Vilsen B. Structure-function relationships of cation translocation by Ca2+- and Na\K+-ATPases studied by site directed mutagenesis // FEBS Lett.-1995.-Vol.359, N2-3.-P. 101-106

91. Anderson G.A, Overton J.M. Acute exercise and cardiovascular responses to stress in rats // Physiol. & Behavior.-1994.-Vol.56,N4.-P.639-644

92. Antosiewicz J, Nishizawa Y, Liu X., Usukura J, Wakabayashi T. Suppression of the hydrazine-induced formation of megamitochondria in the rat liver by alpha-tocopherol // Exp.Mol. Pathol.-1994.-Vol.60, N3.-P. 173-187

93. Anversa P, Li P., Malhotra A, Zhang X., Herman M.V, Capasso J.M. Effects of hypertension and coronary constriction on cardiac function, morphology, and contractile proteins in rats //Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N2 Pt 2.-P.H713-H724

94. Arai M, Suzuki T., Nagai R. Sarcoplasmic reticulum genes are upregulated in mild cardiac hypertrophy but downregulated in severe cardiac hypertrophy induced by pressure overload // J.Mol.Cell.Cardiol.-1996.-Vol.28,N8.-P.1583-1590

95. Arkhipenko Yu.V, Meerson F.Z., Sazontova T.G, Kagan V.E. Mode of lipid peroxidation induced inhibition of Na,K-ATPase // Acta Physiol.Pharmacol.Bulg.-1985.-Vol.11,N1.-P.70-78

96. Ascherio A., Willett W.C. New directions in dietary studies of coronary heart disease // J.Nutr.-1995.-Vol.125,N3 Suppl.-P.647S-655S

97. Ashraf M. Calcium, a trigger for cardioprotective adaptive responses to myocardial ischemia // Abstracts of the Fifth World Congress of the International Society for Adaptive Medicine (ISAM), Framingham, USA, 1997, 7-10 September.-P.28

98. Babson J.R, Gavitt N.E, Dougherty J.M. Chlorpromazine protection against Ca2+dependent and oxidative cell injury. Limitations due to depressed mitochondrial function // Biochem. Pharmacol.-1994.-Vol.48, N7.-P. 1509-1517

99. Baker K.J., East J.M., Lee A.G. Mechanism of inhibition of Ca2+-ATPase by myotoxin a // Biochem.J.-1995.-Vol.307, Part 2.-P.571-579

100. Barja de Quiroga G. Brown fat thermogenesis and exercise: two examples of physiological oxidative stress? // Free Radic.Biol.Med.-1992.-Vol.13,N4.-P.325-340

101. Barrington P.L., Lai E., McCay P.B. Lack of myocardial lipid peroxidation during acute reperfusion injury in perfused guinea pig hearts // Cardiovasc.Res.-1993.-Vol.27,N7.-P.1339-1345

102. Bayorh M.A., Williams E.F., Ogbolu E.C., Walker C.E., Manor E.L., Brown L.G., Chenault V.M. Effects of MaxEPA on salt-induced hypertension: relationship to 3H.nitrobenzylthioinosine binding sites // Clin.Exper.Hypertension.-1996.-Vol.18,N1.-P.37-49

103. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assay and an assay applicable to acrylamide gels//Analyt.Biochem.-1971.-Vol.44.-P.276-287

104. Belcastro A.N., Gilchrist J.S., Scrubb J. Function of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum vesicles with exercise // J.Appl.Physiol.-1993.-Vol.75,N6.-P.2412-2418

105. Benov L., Fridovich I. Superoxide dismutase protects against aerobic heat shock in Escherichia coli//J.Bacteriol.-1995.-Vol.177,N11.-P.3344-3346

106. Berg A., Keul J. Beeinflussung der Serumlipoproteine durch Körperliche Activitat // Deutsch Arzteblatt-Arztl.Mitt.-1984.-Vol.81.-P.1-7

107. Bergeron J.J., Brenner M.B., Thomas D.Y., Williams D.B. Calnexin: a membrane-bound chaperone of the endoplasmic reticulum // Trends Biochem.Sci.-1994.-Vol.19,N3,-P.124-128

108. Berlin E., McClure D., Banks M.A., Peters R.C. Heart and liver fatty acid composition and vitamin E content in miniature swine fed diets containing corn and menhaden oils // Comp.Biochem.Physiol. A.-1994.-Vol.109,N1 .-P.53-61

109. Berridge M.J. Inositol triphosphate and calcium signalling // Nature (London).-1993.-Vol.361.-P. 315-325

110. Beutler E. Red cell metabolism. A manual of biochemical methods.- Orlando, Fl.: Gune and Stratton, Inc., 1984.-188 p

111. Bhan A.K., Scheuer J. Effect of physical training on cardiac actomyosine adenosine triphosphatase activity // Am.J.Physiol.-1972.-Vol.223.-P.1468-1490

112. Bhan A.K., Scheuer J. Effect of physical training on cardiac myosin ATPase activity // Am. J. Physiol.-1975.-Vol.228.-P. 1178-1182

113. Bhattacharyya D., Sen P.C. Purification and functional characterization of a low-molecular-mass Ca2+,Mg2+- and Ca2+-ATPase modulator protein from rat brain cytosol // Biochem.J.-1998.-Vol.330.-P.95-101

114. Bloor C., Leon A., Pasyk S. The effects of exercise on organ and cellular development in rats // Lab.lnvest.-1968.- Vol.19,N6.-P.675-680

115. Book C.B, Wilson R.P, Ng Y.C. Cardiac hypertrophy in the ferret increases expression of the Na+-K+-ATPase alpha 1- but not alpha 3-isoform // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.266.N3 Pt 2.-P.H1221-H1227

116. Bowles D.K, Starnes J.W. Exercise training improves metabolic response after ischemia in isolated working rat heart // J.Appl.Physiol.-1994.-Vol.76.-P.1608-1614

117. Brand T, Rohmann S., Sharma H.S, Schaper W. Expression of proto-oncogenes after stimulation of 0-adrenergic receptors in rat heart // J.Mol.Cell.Cardiol.-1989,-Vol.21 (suppl. 3).-P.3

118. Brandt N.R., Caswell A.H, Wen S.-R., Talvenheimo J.A. Molecular interactions of the junctional foot protein and dihydropyridine receptor in skeletal muscle trids // J.Membr.Biol.-1990.-Vol. 113.-P.237-251

119. Brunder D.G., Dettbarn C, Palade P.T. Heavy metal-induced Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum // J.Biol.Chem.-1988.-Vol.263.-P. 18785-18792

120. Buckman T.D, Sutphin M.S., Mitrovic B. Oxidative stress in a clonal cell line of neuronal origin: effects of antioxidant enzyme modulation // J.Neurochem.-1993.-Vol.60,N6.-P.2046-2058

121. Bustamante J, Tovar B.A, Montero G, Boveris A. Early redox changes during rat thymocyte apoptosis//Arch.Biochem.Biophys.-1997.-Vol.337,N1.-P.121-128

122. Buttrick P.M., Kaplan M, Leinwand L.A, Scheuer J. Alterations in gene expression in the rat heart after chronic pathological and physiological loads // J.Mol.Cell.Cardiol.-1994.-Vol.26,N1.-P.61-67

123. Cai Y.N, Appelkvist E.L, Deplerre J.W. Hepatic oxidative stress and related defenses during treatment of mice with acetylsalicylic acid and other peroxisome proliferators // J. Biochem.Toxicol.-1995,-Vol. 10, N2.-P.87-94

124. Campbell K.P. Sarcoplasmic reticulum in muscle physiology // (Entman M.L. & Van Winkle W.B., Eds) Boca Raton, FL.: CRC Press Inc., 1986.-Vol.1.-P.65-99

125. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis H Ann. Rev. Biochem.-1987.-V.56.-395433

126. Cardoso C.M, Rumjanek V.M, de Meis L. Uncoupling of Ca2+ transport ATPase in muscle and blood platelets by diacylglycerol analogues cyclosporin A antagonism // Biochem.J.-1997.-Vol.327, Part 3.-P.795-801

127. Carrozza J.P. Jr., Bentivegna L.A, Williams C.P, Kuntz R.E, Grossman W, Morgan J.P. Decreased myofilament responsiveness in myocardial stunning follows transient calcium overload during ischemia and reperfusion // Circ. Res.-1992.-V.71.-N6.-1334-1340

128. Castro G.J, Bhatnagar A. Effect of extracellular ions and modulators of calcium transport on survival of tert-butyl hydroperoxide exposed cardiac myocytes // Cardiovasc.Res.-1993.-Vol.27,N10.-P. 1873-1881

129. Caswell A.H, Brandt N.R. Ion-induced release of calcium from isolated sarcoplasmic reticulum//J.Membr.Biol.-1981.-Vol.58.-P.21-33

130. Cerutti P., Shah G., Peskin A., Amstad P. Oxidant carcinogenesis and antioxidant defense//Ann. N.Y. Acad.Sci.-1992.-Vol.663.-P.158-166

131. Charlemagne D., Orlowski J., Oliviero P., Rannou F., Sainte Beuve C., Swynghedauw

132. B., Lane L.K. Alteration of Na,K-ATPase subunit mRNA and protein levels in hypertrophied rat heart// J. Biol. Chem.-1994.-Vol.269,N2.-P.1541-1547

133. Chavis P., Fagni L., Lansman J.B., Bockaert J. Functional coupling between ryanodine receptors and L-type calcium channels in neurons // Nature (London).-1996,-Vol.382.-P.719-722

134. Chavez J.C., Pichiule P., Boero J., Alberto A. Reduced mitochondrial respiration in mouse cerebral cortex during chronic hypoxia // Neurosci.Lett.-1995.-Vol. 193,N3.-P. 169-172

135. Chen C.L., Sangiah S., Chen H., Roder J.D., Shen Y. Effects of heat stress on Na+,K+-ATPase, Mg2+-activated ATPase, and Na+-ATPase activities of broiler chickens vital organs // J.Toxicol.Environ.Health.-1994.-Vol.41,N3.-P.345-356

136. Chevalier B., Charlemagne D., Callens el Amrani F., Carre F., Moalic J.M., Delcayre

137. C., Mansier P., Swynghedauw B. The membrane proteins of the overloaded and senescent heart// Basic Res.Cardiol.-1992.-Vol.87 Suppl 1.-P. 187-197

138. Cho S.H., Im J.G., Choi Y.S., Son Y.S., Chung M.H. Lipid peroxidation and 8-hydroxydeoxyguanosine formation in rats fed fish oil with different levels of vitamin E // J.Nutr.Sci.Vitaminol.-1995.-Vol.41,N1.-P.61-72

139. Choi A.M.K., Tucker R.W., Carlson S.G., Wiegand G., Holbrook N.J. Calcium mediates expression of stress-response genes in prostaglandin A2-induced growth arrest // FASEB J.-1994.-Vol.8,N13.-P. 1048-1054

140. Claycomb W.C. In: Biology of the isolated adult cardiac myocytes (Clark W.A. et al., eds), New York, 1988.-Vol.247.-P.284-287

141. Cogrel P., Morel I., Lescoat G., Chevanne M., Brissot P., Cillard P., Cillard J. The relationship between fatty acid peroxidation and alpha-tocopherol consumption in isolated normal and transformed hepatocytes// Lipids.-1993.-Vol.28,N2.-P.115-119

142. Coll R.J., Murphy A.J. Sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase: product inhibition suggest an allosteric site for ATP activation // FEBS Lett.-1985.-Vol.187.-P.131-134

143. Colyer J. Control of the calcium pump of cardiac sarcoplasmic reticulum. A specific role for the pentameric structure of phospholamban? // Cardiovasc.Res.-1993.-Vol.27,N1 O.P.I 766-1771

144. Combettes L., Berthon B., Claret M. Phospholipid second messengers and calcium // Biochimie.-1987.-Vol.69.-P.281-286

145. Connor W.E., DeFrancesco C.A., Connor S.L. N-3 fatty acids from fish oil. Effects on plasma lipoproteins and hypertriglyceridemic patients // Ann.N.Y.Acad.Sci.-1993.-Vol.683.-P. 16-34

146. Conway E.M., Liu L.L., Nowakowski B., Steinermosonyi M., Ribeiro S.P., Michalak M. Heat shock-sensitive expression of calreticulin in vitro and in vivo up-regulation // J. Biol.Chem.-1995.-Vol.270, N28.-P. 17011-17016

147. Coronado R, Morrissette J., Sukhareva M, Vaugham D.M. Structure and function of ryanodine receptors //Am.J.Physiol.-1994.-Vol.266.-P.C1485-C1504

148. Cory C.R, Grange R.W., Houston M.E. Role of sarcoplasmic reticulum in loss of load-sensitive relaxation in pressure overload cardiac hypertrophy // Am. J.Physiol.-1994,-Vol.266,N1 Pt 2.-P.H68-H78

149. Cory C.R, McCutcheon L.J, O'Grady M, Pang A.W, Geiger J.D, O'Brien P.J. Compensatory downregulation of myocardial Ca channel in SR from dogs with heart failure // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.264,N3 Pt 2.-P.H926-H937

150. Cossins A.R, Behan M, Jones G, Bowler K. Lipid-pritein interactions in the adaptive regulation of memrane function // Biochem.Soc.Transact.-1987.-Vol.15.-P.77-81

151. Coughlin S.R, Lee W.M.F, Williams P.W, Giels G.M, Williams L.T. c-myc gene expression is stimulated by agents that activate protein kinase C and does not account for the mitogenic effect of PDGF // Cell.-1985.-Vol.43.-P.243-251

152. Criswell D, Powers S, Dodd S, Lawler J, Edwards W, Renshler K, Grinton S. High intensity training-induced changes in skeletal muscle antioxidant enzyme activity // Med.Sci.Sports Exerc.-1993.-Vol.25,N10.-P.1135-1140

153. Crompton M, Andreeva L. On the involvement of a mitochondrial pore in reperfusion injury // Basic.Res.Cardiol.-1993.-Vol.88,N5.-P.513-523

154. Cuenda A, Nogues M, Henao F, Gutierrezmerino C. Interaction between glycogen phosphorylase and sarcoplasmic reticulum membranes and its functional implications // J. Biol.Chem.-1995.-Vol.270, N20.-P. 11998-12004

155. Currie R.W, Tanguay R.M. Analysis of RNA for transcripts for catalase and SP71 in rat hearts after in vivo hyperthermia // Biochem. Cell Biol.-1991.-Vol.69.-P.375-382

156. Das D.K, Engelman R.M, Kimura Y. Molecular adaptation of cellular defences following preconditioning of the heart by repeated ischaemia // Cardiovasc.Res.-1993.-Vol.27, N4.-P.578-584

157. Davies J.J.A, Qintanilla A.T, Brooks G.A, Packer L. Free radicals and tissue damage produced by exercise // Biochem.Biophys.Res.Comm.-1982.-Vol.107.-P.1198-1205

158. De Boland A.R, Jilka R.L, Martonosi A.N. Passive Ca permeability of phospholipid vesicles and sarcoplasmic reticulum membranes // J.Biol.Chem.-1975.-Vol.250.-P.7501-7510

159. DeForge L.E, Preston A.M., Takeuchi E, Kenney J, Boxer L.A, Remick D.G.

160. Regulation of interleukin 8 gene expression by oxidant stress // J.Biol.Chem.-1993.-Vol.268, N34.-P.25568-25576

161. Desiderato O., Testa M., Shock-stress, gastric secretion and habituation in the chronic gastric fistula rats // Physiol.Behav.-1976.-Vol.16,N1.-P.67-73

162. Dhalla K.S., Rupp H., Beamish R.E., Dhalla N.S. Mechanisms of alterations in cardiac membrane Ca2+ transport due to excess catecholamines // Cardiovasc. Drugs Ther.-1996.-Vol.10 Suppl.1.-P.231-238

163. Dhaunsi G.S., Singh I., Hanevold C.D. Peroxisomal participation in the cellular response to the oxidative stress of endotoxin // Mol.Cell.Biochem.-1993.-Vol.126,N1.-P.25-35

164. Dixon I.M., Hata T., Dhalla N.S. Sarcolemmal Na+-K+-ATPase activity in congestive heart failure due to myocardial infarction //Am. J.Physiol.-1992.-Vol.262,N3 Pt 1.-P.C664-C671

165. Dresow B., Albert C., Zimmermann I., Nielsen P. Ethane exhalation and vitamin E/ubiquinol status as markers of lipid peroxidation in ferrocene iron-loaded rats // Hepatol.-1995.-Vol.21, N4.-P. 1099-1105

166. Drott C., Lundholm K. Cardiac effects of caloric restriction-mechanisms and potential hazards // lnt.J.Obes.Relat.Metab.Disord.-1992.-Vol.16,N7.-P.481-486

167. Dulhunty A.F., Junankar P.R., Eager K.R., Ahem G.P., Laver D.R. Ion channels in the sarcoplasmic reticulum of striated muscle // Acta Physiol.Scand.-1996.-Vol.156, N3.-P.375-385

168. Dumonteil E., Barre H., Meissner G. Expression of sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport proteins in cold-acclimating ducklings // Am.J.Physiol.-1995.-Vol.269,N4 Pt 1,-P.C955-C960

169. Dux L., Martonosi A. Membrane crystales of Ca-ATPase in sarcoplasmic reticulum of fast and slow skeletal and cardiac muscles // Biophys.J.-1984.-Vol.2.-P.400

170. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum // Am.J.Physiol.-1983.-Vol.245.-P.C1-C14

171. Fabiato A., Fabiato F. Contractions induced by calcium-triggered release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of single skinned cardiac cells // J.Physiol.(London).-1975,-Vol.249.-P.469-495

172. Faltova E., Mraz M., Pelouch V. et al. Increase and regression of the protective effect of high altitude acclimatization on the isoprenaline-induced necrotic lesions in the rat myocardium // Physiol. Bohemoslov.-1987.-Vol.36,N1.-P.43-52

173. Farkas T., Dey I., Buda C., Halver J.E. Role of phospholipid molecular species in maintaining lipid membrane structure in response to temperature // Biophys.Chem.-1994.-Vol.50, N1-2.-P. 147-155

174. Favero T.G., Zable A.C., Bowman M.B., Thompson A., Abramson J.J. Metabolic end products inhibit sarcoplasmic reticulum Ca2+ release and H3.ryanodine binding // J.Applied Physiol.-1995.-Vol.78,N5.-P. 1665-1672

175. Feher J.J., Briggs F.N., Hess M.L. Characterization of cardiac sarcoplasmic reticulum from ischemic myocardium: comparison of isolated sarcoplasmic reticulum with unfractionated homogenates // J.Mol.Cell.Cardiol.-1980.-Vol.12.-P.427-432

176. Feher J.J., LeBolt W.R., Manson N.H. Differential effect of global ischemia on the ryanodine-sensitive and ryanodine-insensitive calcium uptake of cardiac sarcoplasmic reticulum // Circ. Res.-1989.-V.65.-N5.-1400-1408

177. Fernandes G. Dietary lipids and risk of autoimmune disease // Clin. Immunol. Immunopathol.-1994.-Vol.72, N2.-P. 193-197

178. Ferrali M., Signorini C., Giccoli L., Comporti M. Iron released from an erythrocyte lysate by oxidative stress is diffusible and in redox active form // FEBS Lett.-1993.-Vol.319,N1-2.-P.40-44

179. Ferris C.D., Huganir R.L., Supattapone S., Snyder S.H. Purified IP3 receptor mediates calcium flux in reconstituted lipid vesicles // Nature (London).-1989.-Vol.342.-P.87-89

180. Flameng W., Andres J., Ferdinande P., Mattheussen M., Van Belle H. Mitochondrial function in myocardial stunning //J. Mol. Cell. Cardiol.-1991.-Vol.23,N1.-P.1-11

181. Flattery O'Brien J., Collinson L.P., Dawes I.W. Saccharomyces cerevisiae has an inducible response to menadione which differs from that to hydrogen peroxide // J.Gen.Microbiol.-1993.-Vol. 139, Pt 3.-P.501-507

182. Fleischer S., Inui M. Biochemistry and biophysics of excitation-contraction coupling // Ann. Rev. Biochem. Biophys.-1989.-Vol. 18.-P.333-364

183. Franzini-Armstrong C., Jorgensen A.O. Structure and development of E-C coupling units in skeletal muscle // Ann.Rev.Physiol.-1994.-Vol.56.-P.509-534

184. Fridowich I. Superoxide radical and superoxide dismutases // Annual Rev.Biochem.-1995.-Vol.64.-P.97-112

185. Froehlich J.P., Taylor E.W. Transiens state kinetics effects of calcium ion sarcoplasmic reticulum adenosine triphosphatase // J.Biol.Chem.-1976.-Vol.251.-P.2307-2315

186. Fujii A.M., Aoyagi T., Flanagan M.F., Takahashi T., Bennett Guerrero E., Colan S.D., Izumo S. Response of the hypertrophied left ventricle to tachycardia: importance of maturation // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.264,N3 Pt 2.-P.H983-H993

187. Furuno K., Sugihara N. Effect of cumene hydroperoxide on lipid peroxidation in cultured rat hepatocytes supplemented with eicosapentaenoic acid // Biol.Pharm.Bull.-1994,-Vol.17,N3.-P.419-422

188. Gao T.L., Zhang Y. The biphasic creatine kinase release from isolated rat heart induced by global ischemia and early period of reperfusion // Sheng.Li.Hsueh.Pao.-1992.-Vol.44, N6.-P.549-555

189. GardnerT.J. Oxygen radicals and myocardial stunning // J.Card.Surg.-1994.-Vol.9,N3 Suppl.-P.422-424

190. Geimonen E., Batrukova M.A., Rubtsov A.M. Thermal uncoupling of the Ca2+-transporting ATPase in sarcoplasmic reticulum. Changes in surface properties of light vesicles // Eur.J.Biochem.-1994.-Vol.225,N1 .-P.347-354

191. Giralt M., Gasull T., Hernandez J., Garcia A., Hidalgo J. Effect of stress,adrenalectomy and changes in glutathione metabolism on rat kidney metallothionein content: comparison with liver metallothionein // Biometals.-1993.-Vol.6,N3.-P.171-178

192. Glascott P.A, Gilfor E, Farber J.L. Relationship of the metabolism of vitamin C and E in cultured hepatocytes treated with tert-butyl hydroperoxide // Mol.Pharmacol.-1995.-Vol.48,N1 .-P.80-88

193. Go L.O, Moschella M.C., Watras J, Handa K.K, Fyfe B.S, Marks A.R. Differential regulation of two types of intracellular calcium release channels during end-stage heart failure //J.CIin.lnvest.-1995.-Vol.95,N2.-P.888-894

194. Goldberg A.L. Correlations between rates of degradation of bacterial proteins in vivo and their sensitivity to proteases // Proc.Natl Acad.Sci. USA.-1972.-Vol.69,N9.-P.2640-2644

195. Goldfarb A.H. Antioxidants: role of supplementation to prevent exercise-induced oxidative stress // Med.Sci.Sports Exerc.-1993.-Vol.25,N2.-P.232-236

196. Goldfarb A.H., Mcintosh M.K, Boyer B.T., Fatouros J. Vitamin E effects on indexes of lipid peroxidation in muscle from DHEA-treated and exercised rats // J.Appl.Physiol.-1994,-Vol.76,N4.-P. 1630-1635

197. Gonzalez Flecha B., Reides C., Cutrin J.C, Llesuy S.F, Boveris A. Oxidative stress produced by suprahepatic occlusion and reperfusion // Hepatology.-1993.-Vol.18,N4.-P.881-889

198. Gould G.W., McWhirter J.M, East A.G, Lee A.G. A model for the uptake and release of Ca2+ by sarcoplasmic reticulum // Biochem.J.-1987.-Vol.245.-P.739-749

199. Graven K.K, Zimmerman L.H, Dickson E.W, Weinhouse G.L, Farber H.W. Endothelial cell hypoxia associated proteins are cell and stress specific // J.Cell.Physiol.-1993.-Vol. 157, N3.-P. 544-554

200. Grimble R.F. Nutritional antioxidants and the modulation of inflammation: theory and practice // New Horiz.-1994.-Vol.2,N2.-P. 175-185

201. Gunter T.E, Gunter K.K, Sheu S.S, Gavin C.E. Mitochondrial calcium transport: Physiological and pathological relevance Invited review // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.267,N2 Part 1.-P.C313-C339

202. Guski H, Meerson F, Wassilew G. Comparative study of ultrastructure and function of the rat heart hypertrophied by exercise or hypoxia// Exp. Path.-1981.-Vol.20.-P.108-120

203. Halliwell B, Chirico S. Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance //Am.J.CIin.Nutr.-1993.-Vol.57,N5 Suppl.-P.715S-725S

204. Halliwell B, Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford, 1993

205. Hammeren J, Powers S, Lawler J, Criswell D, Martin D, Lowenthal D, Pollock M. Exercise training-induced alterations in skeletal muscle oxidative and antioxidant enzyme activity in senescent rats // Int.J.Sports Med.-1992.-Vol.13,N5.-P.412-416

206. Han J.W., Thieleczek R., Varsanyi M., Heilmeyer L.M.G. Compartmentalized ATP synthesis in skeletal muscle triads // Biochem.-1992.-Vol.31.-P.377-384

207. Hara A., Abiko Y. Protective effect of hypoxia on mechanical and metabolic changes induced by hydrogen peroxide in rat hearts // Am.J.Physiol. Heart Circ.Physiol.-1995.-Vol.37,N2.-P.H614-H620

208. Hardwicke P.M.D., Green M.N. The effect of delipidation on the ATPase of sarcoplasmic reticulum // Eur.J.Biochem.-1974.-Vol.42.-P.183-193

209. Hart B.A., Prabhu R.M., Eneman J.D., Durieuxlu C.C., Janssen A.M.L., Borm P.J.A. Oxidant resistance of cadmium-adapted human lung fibroblasts // Toxicology.-1995.-Vol. 98, N1-3.-P. 1-13

210. Hasselbach W. The reversibility of the sarcoplasmic reticulum pump // Biochim.Biophys.Acta.-1978.-Vol.515.-P.23-53

211. Hazel J.R., Williams E.E. The role of alterations in membrane lipid composition in enabling pjysiological adaptation of organisms to their physical environment // Prog. Lipid Res.-1990.-Vol.29,N3.-P. 167-227

212. Hensley K., Carney J., Hall N., Shaw W., Butterfield D.A. Electron paramagnetic resonance investigations of free radical-induced alterations in neocortical synaptosomal membrane protein infrastructure// Free.Radic.Biol.Med.-1994,-Vol.17,N4.-P.321-331

213. Herbaczinska C.K., Gordon M.W. Evidence for increased lipid peroxidation in the nonischemic portion of the heart with coronary occlusion //Acta Physiol.Pol.-1988,-Vol.39,N2.-P.151-155

214. Hermeslima M. How do Ca2+ and 5-aminolevulinic acid-derived oxyradicals promote injury to isolated mitochondria? // Free Rad.Biol.Med.-1995.-Vol.19,N3.-P.381-390

215. Hermeslima M., Storey K.B. Antioxidant defenses in the tolerance of freezing and anoxia by garter snakes //Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N3 Pt 2.-P.R646-R652

216. Hess M.L., Barnhart G.R., Crute S., Komwatana P., Krause S., Greenfield L.J. Mechanical and biochemical effects of transient myocardial ischemia // J. Surg. Res.-1979,-V.26.-N2.-175-184

217. Hicks A., Ohlendieck K., Gopel S.O., Pette D. Early functional and biochemical adaptations to low-frequency stimulation of rabbit fast-twitch muscle // Am. J. Physiol.-1997,-Vol.273,N1 Pt 1.-P.C297-C305

218. Hirose T., Yamasaki K., Yamamoto T. Irradiation with ultraviolet light in the presence of vanadate increases Ca2+ permeability of the sarcoplasmic reticulum membrane via Ca2+-ATPase // J.Biochem.-1995.-Vol.117,N2.-P.324-330

219. Homans D.C., Asinger R., Pavek T., Crampton M., Lindstrom P., Peterson D., Bache R.J. Effect of superoxide dismutase and catalase on regional dysfunction after exercise-induced ischemia'//Am.J.Physiol.-1992.-Vol.263,N2 Pt 2.-P.H392-H398

220. Hori O., Matsumoto M., Maeda Y., Ueda H., Ohtsuki T., Stern D.M., Kinoshita T., Ogawa S., Kamada T. Metabolic and biosynthetic alterations in cultured astrocytes exposed to hypoxia/reoxygenation // J.Neurochem.-1994.-Vol.62,N4.-P.1489-1495

221. Hu M.L., Frankel E.N., Leibowitz B.E., Tappel A.L. Effect of dietary lipids and vitamin E on in vitro lipid peroxidation in rat liver and kidney homogenates // J.Nutr.-1989.-Vol.119.1. P. 1574-1582

222. Huang J.A., Philbert M.A. Distribution of glutathione and glutathione-related enzyme systems in mitochondria and cytosole of cultured cerebellar astrocytes and granule cells // Brain Res.-1995.-Vol.680,N1-2.-P. 16-22

223. Huang W.H, Wang Y, Askari A, Zolotarjova N, Ganjeizadeh M. Different sensitivities of the Na+/K+-ATPase isoforms to oxidants // Biochim. Biophys. Acta.-1994.-Vol.1190,N1.-P.108-114

224. Jaarsveld H. Van, Potgieter G.M., LochnerA. Enzymatic and strustural modifications of mitochondrial NADH-ubiquinone raductase with autolysis as experimental model // Enzyme.-1988.-Vol.39.-P. 151-160

225. Jabr R.I., Cole W.C. Alterations in electrical activity and membrane currents induced by intracellular oxygen-derived free radical stress in guinea pig ventricular myocytes // Circ. Res.-1993.-Vol.72, N6.-P. 1229-1244

226. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury // Proc.Soc.Exp.Biol.Med.-1995.-Vol.209,N2.-P. 104-111

227. Janssen M., Koster J.F, Bos E, de Jong J.W. Malondialdehyde and glutathione production in isolated perfused human and rat hearts // Circ.Res.-1993.-Vol.73,N4.-P.681-688

228. Jenkins R, Martin D, Goldberg E. Lipid peroxidation in skeletal muscle during atrophy and acute exercise // Med.Sci.Sports Exerc.-1983.-Vol.15,N2.-P.93-94

229. Ji L.L, Fu R. Responses of glutathione system and antioxidant enzymes to exhaustive exercise and hydroperoxide //J.Appl.Physiol.-1992.-Vol.72,N2.-P.549-554

230. Ji L.L, Fu R, Mitchell E.W. Glutathione and antioxidant enzymes in skeletal muscle: effects of fiber type and exercise intensity // J.Appl.Physiol.-1992.-Vol.73,N5.-P.1854-1859

231. Ji L.L., Stratman F.W., Lardy H.A. Antioxidant enzyme response to selenium deficiency in rat myocardium //J.Am.Coll.Nutr.-1992.-Vol.11,N1.-P.79-86

232. Jotty A., Maiorino M., Paracchini L., Piccinini F., Ursini F. Protective effect of dietary selenium supplementation on delayed cardiotoxicity of adriamycin in rat: is PHGPX but not GPX involved? // Free Radic.Biol.Med.-1994.-Vol.16,N2.-P.283-288

233. Jourd'heuil D., Mai C.T., Laroux F.S., Wink D.A., Grisham M.B. The reaction of S-nitrosoglutathione with superoxide // Biochem.Biophys.Res.Communs.-1998.-Vol.244,N2.-P.525-530

234. Juurlink B.H. Type-2 astrocytes have much greater susceptibility to heat stress than type-1 astrocytes //J.Neurosci.Res.-1994.-Vol.38,N2.-P.196-201

235. Kanayama Y., Yamaguchi M. Enhancement of nuclear Ca2+-ATPase activity in regenerating rat liver: Involvement of nuclear DNA increase // Mol.Cell.Biochem.-1995.-Vol.146,N2.-P.179-186

236. Kandarian S.C., Peters D.G., Taylor J.A., Williams J.H. Skeletal muscle overload upregulates the sarcoplasmic reticulum slow calcium pump gene // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.266,N5 Pt 1.-P.C1190-C1197

237. Kaneko M., Matsumoto Y., Hayashi H., Kobayashi A., Yamazaki M. Oxygen free radicals and calcium homeostasis in the heart // Mol.Cell.Biochem.-1994.-Vol.139,N1.-P.91-100

238. Kang H.S., Park Y.C., Han S.I., Kim B.G., Kim C.R., Lee K.J., Kim H.D. Induction of the glucose-regulated proteins by Ca2+-ATPase inhibitors and brefeldin A // Molecules and Cells.-1995,-Vol.5, N2.-P. 176-180

239. Kanter M.M. Free radicals, exercise, and antioxidant supplementation // lnt.J.Sport.Nutr.-1994.-Vol.4,N3.-P.205-220

240. Kaplan M.L., Cheslow Y., Vikstrom K., Malhotra A., Geenen D.L., Nakouzi A., Leinwand L.A., Buttrock P.M. Cardiac adaptations to chronic exercise in mice // Amer.J.Physiol.-1994.-Vol.267,N3 Part 2.-P.H1167-H1173

241. Katz A., Messineo F. Lipid-membrane interactions and the pathogenesis of ischemic damage in the myocardium//Circul. Res.-1981.-Vol.48,N1.-P. 1-16

242. Kawai M., Konishi M., Kurihara S. Magnesium and hydrogen ions inhibit sarcoplasmic reticulum function in cardiac muscle // J.Mol.Cell.Cardiol.-1996.-Vol.28,N7.-P.1401-1413

243. Kayashima S., Ohno H., Fujioka T., Taniguchi N., Nagata N. Leucocytosis as a marker of organ damage induced by chronic strenuous physical exercise // Eur. J.Appl. Physiol.Occupat. Physiol.-1995.-Vol.70, N5.-P.413-420

244. Kikugawa K., Kojima T., Yamaki S., Kosugi H. Interpretation of the thiobarbituric acid reactivity of rat liver and brain homogenates in the presence of ferric ion and ethylenediaminetetraacetic acid // Analyt.Biochem.-1992.-Vol.202.-P.249-255

245. Kirino Y., Osakabe M., Shimuzi H. Ca2+-induced Ca2+ release from fragmentedsarcoplasmic reticulum: Ca2+-dependent passive Ca2+ efflux // J.Biochem.-1983.-Vol.94.-P.111-1118

246. Kirshenbaum L.A., Singal P.K. Increase in endogenous antioxidant enzymes protects hearts against reperfusion injury // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N2 Pt 2.-P.H484-H493

247. Knudson C.M., Stand K.K., Moomaw C.R., Slaudhter C., Campbell K.P. Primary structure and topological analysis of a skeletal muscle-specific junctional sarcoplasmic reticulum glycoprotein (triadin) // J.Biol.Chem.-1993.-Vol.268.-P. 12646-12654

248. Korge P., Campbell K.B. Regulation of calcium pump function in back inhibited vesicles by calcium-ATPase ligands // Cardiovasc.Res.-1995.-Vol.29,N4.-P.512-519

249. Kovacheva S., Ribarov S.R. Lipid peroxiadtion in lung of rat stressed by immobilization: Effects of vitamin E supplementation // Lung.-1995.-Vol.173,N4.-P.255-263

250. Kramer K., Dijkstra H., Bast A. Control of physical exercise of rats in a swimming basin // Physiol.Behav.-1993.-Vol.53,N2.-P.271-276

251. Kukreja R.C., Kontos M.C., Hess M.L. Free radicals and heat shock protein in the heart// Myocardial peservation, preconditioning and adaptation (Ed. Das D.K. et al.), The N.-Y. Acad. Sci., N.-Y.: 1996.-P. 108-122

252. Kumar C.T., Reddy V.K., Prasad M., Thyagaraju K., Reddanna P. Dietary supplementation of vitamin E protects heart tissue from exercise-induced oxidant stress // Mol.Cell.Biochem.-1992.-Vol.111,N1-2.-P.109-115

253. Kuo T.H., Tsang W., Wang K.K., Carlock L. Simultaneous reduction of the sarcolemmal and SR calcium ATPase activities and gene expression in cardiomyopathic hamster// Biochim.Biophys.Acta.-1992.-Vol.1138,N4.-P.343-349

254. Lai C.C., Peng M., Huang L., Huang W.H., Chiu T.H. Chronic exposure of neonatal cardiac myocytes to hydrogen peroxide enhances the expression of catalase // J.Mol.Cell.Cardiol.-1996.-Vol.28,N5.-P. 1157-1163

255. Lakatta E.G. Myocardial adaptations in advanced age // Basic Res.Cardiol.-1993.-Vol.88, Suppl. 2.-P.125-133

256. Lawler J.M., Powers S.K., VisserT., Van Dijk H., Kordus M.J., Ji L.L. Acute exercise and skeletal muscle antioxidant and metabolic enzymes: effects of fiber type and age // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N6 Pt 2.-P.R1344-R1350

257. Leeuwenburgh C., Fiebig R., Chandwaney R., Ji L.L. Aging and exercise training in skeletal muscle: Responses of glutathione and antioxidant enzyme systems. 1994.-Vol.267,N2 Pt 2.-P.R439-R445

258. Levkowitz R.J., Caron M.G., Regulation of adrenergic receptor function by phosphorylation//J. Mol. Cell. Cardiol.-1986.-Vol.18.-P.885-895

259. Leonards K.S., Kutchai H. Coupling of Ca2+ transport to ATP hydrolysis by the Ca2+-ATPase of sarcoplasmic reticulum: Potential role of the 53-kilodalton glycoprotein // Biochem.1985.-Vol.24.-P.4876-4884

260. Liao F, Andalibi A, Qiao J.H, Allayee H, Fogelman A.M., Lusis A.J. Genetic evidence for a common pathway mediating oxidative stress, inflammatory gene induction, and aortic fatty streak formation in mice // J.CIin.lnvest.-1994.-Vol.94,N2.-P.877-884

261. Lien Y.H.H., Wang X.N., Gillies R.J., Martinezzaguilan R. Modulation of intracellular Ca2+ by glucose in MDCK cells: Role of endoplasmic reticulim Ca2+-ATPase // Am.J.Physiol.-1995.-Vol.37,N4.-P.F671-F679

262. Lindinger M.I. Potassium regulation during exercise and recovery in humans: Implications for skeletal and cardiac muscle // J.Mol.Cell.Cardiol.-1995.-Vol.27,N4.-P.1011-1022

263. Liu B., Belke D.D, Wang L.C. Ca2+ uptake by cardiac sarcoplasmic reticulum at low temperature in rat and ground squirred //Am.J.Physiol.-1997.-Vol.272,N4 Pt2.-P.R1121-1127

264. Llesuy S, Evelson P., Gonzalez Flecha B, Peralta J, Carreras M.C., Poderoso J.J, Boveris A. Oxidative stress in muscle and liver of rats with septic syndrome // Free Radic. Biol.Med.-1994.-Vol. 16, N4.-P.445-451

265. Locke M, Noble E.G., Atkinson B.G. Exercising mammals synthesize stress proteins. //Am.J.Physiol.-1990.-Vol.258,N27.-P.C723-C728

266. Logan J.G, Wong R.P.K, Recaldin S. Catecholamines inhibit Na,K,-ATPase // Biochem. Pharmacol.-1982.-Vol.31, N7.-P. 1454-1455

267. Lopez Torres M, Perez Campo R, Cadenas S, Rojas C, Barja G. A comparative study of free radicals in vertebrates. II. Non-enzymatic antioxidants and oxidative stress // Comp. Biochem. Physiol. B.-1993,-Vol. 105,N3-4.-P.757-763

268. Lores Arnaiz S, Llesuy S. Oxidative stress in mouse heart by antitumoral drugs: a comparative study of doxorubicin and mitoxantrone // Toxicology.-1993,-Vol.77, N1-2.-P.31-38

269. Lown B. Mental stress, arrhythmias and sudden death //Am. J.Med.-1982.-Vol.72,N2.-P. 177-180

270. Lowry O.M, Rosebrough N.J, FarrA.L, Randall R.J. Protein measurement with the folin phenol reagent// J.Biol.Chem.-1951.-Vol.193.-P.265-275

271. Lu D, Maulik N, Moraru I.I, Kreutzer D.L, Das D.K. Molecular adaptation of vascular endothelial cells to oxidative stress //Am.J.Physiol.-1993.-Vol.264,N3 Pt 1.-P.C715-C722

272. Luck H. Catalase // Methods of enzymatic analysis (Bergmeyer H.U. ed.): N.-Y.: Verlag-Chemie Academic Press, 1963.-P.885-888

273. Ma J, Coronado R. Heterogenity of conductance states in calcium channels of skeletal muscle // Biophys.J.-1988.-Vol.53.-P.387-395

274. Mack A. Trying to unlock the mysteries of free radicals and antioxidants // The Scientists 996,-Vol. 10, N19.-P. 1 -7

275. MacLennan D.H. Molecular tools to elusidate problems in extitation-contraction coupling // Biophys.J.-1990,-Vol.58.-P. 1355-1365

276. MacLennan D.H, Ostwald T.J, Steward P.S. Structural components of sarcoplasmic reticulum membrane//Ann.N.Y.Acad.Sci.-1974.-Vol.227.-P.527-536.

277. Madeira V.M.C. A rapid and ultrasensitive method to measure Ca2+ movements across biological membranes // Biochem.Biophys.Res.Communs.-1975.-Vol.64.-P.870-876

278. Madle E., Korte A., Beek B. Species differences in mutagenicity testing. II. Sister-chromatid exchange and micronucleus induction in rats, mice and Chinese hamsters treated with cyclophosphamide // Mutagenesis.-1986.-Vol.1,N6.-P.419-422

279. Maire le M., Moller J.V., Tranford C. Retention of enzyme activity by detergent-solubilized sarcoplsmic Ca2+-ATPase // Biochem.-1976.-Vol.15,N1.-P.2336-2342

280. Maitre B., Jornot L., Junod A.F. Effects of inhibition of catalase and superoxide dismutase activity on antiooxidant enzyme mRNA level //Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N6, Part 1.-P.L636-L643

281. Malecki E.A., Greger J.L. Manganese protects against heart mitochondrial lipid peroxidation in rats fed high levels of polyunsaturated fatty acids // J.Nutr.-1996.-Vol.126.N1.-P.27-33

282. Marangoni F., Mosconi C., Galella G., Galli C. Increments of dietary linoleate raise liver arachdonate, but markedly reduce heart n-6 and n-3 fatty acids in the rat // Lipids.-1992.-Vol.27,N8.-P.624-628

283. Marber M.S., Walker J.M., Latchman D.S., Yellon D.M. Attenuation by heat stress of a submaximal calcium paradox in the rabbit heart// J.Mol.Cell.Cardiol.-1993.-Vol.25,N9.-P.1119-1126

284. Marin E., Kretzschmar M., Arokoski J., Hanninen O., Klinger W. Enzymes of glutathione synthesis in dog skeletal muscles and their response to training // Acta Physiol. Scand.-1993.-Vol. 147,N4.-P.369-373

285. Marklund S.L. Superoxide dismutase isoenzymes in tissues and plasma from New Zealand black mice, nude mice and normal BALB/c mice // Mutat. Res.-1985.-Vol.148,N1-2.-P.129-134

286. Martin I., Aguirre F., Grosman G., Sarchi M.I., Koch O. Glucocorticoid response and adrenal lipid peroxidation in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia // Arch.lnternat.Physiol.Biochim.Biophys.-1993.-Vol. 101, N3.-P. 173-177

287. Martonosi A. Mechanism of Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum of skeletal muscle // Physiol.Rev.-1984.-Vol.64.-P. 1240-1320

288. Matthews I., Mata A.M., Lee A.G., East J.M. Evidence for the lumenal location of the 53 kDa glycoprotein of sarcoplasmic reticulum // Biochim.Biophys.Acta.-1993.-Vol. 1146,N2.-P.265-274

289. Maulik N., Tosaki A., Engelman R.M., Cordis G.A., Das D.K. Myocardial salvage by 1-O-hexadecyl-Sn-glycerol: possible role of peroxisomal dysfunction in ischemia reperfusion injury // J.Cardiovasc.Pharmacol.-1994.-Vol.24,N3.-P.486-492

290. Maulik N., Watanabe M., Engelman D.T., Engelman R.M., Das D.K. Oxidative stress adaptation improves postischemic ventricular recovery // Mol.Cell.Biochem.-1995.-Vol.144,N1.-P.67-74

291. McCallister L.P., Trapukdi S., Neely J.R. Morphometric observations on the effects of ischemia in the isolated perfused rat heart//J. Mol. Cell. Cardiol.-1979.-Vol.11,N7.-P.619-630

292. McCollum W.B., Crow C., Harigaya S., Bajusz E., Schwartz A. Calcium binding by cardiac relaxing system isolated from myopathic Syrian hamsters // J.Mol.Cell.Cardiol.-1970,-Vol.1.-P.445-457

293. McKenna M.J. Effects of training on potassium homeostasis during exercise // J.Mol.Cell.Cardiol.-1995.-Vol.27, N4.-P.941-949

294. McPherson P.S., Campbell K.P. Characterization of the major brain form of the ryanodine receptor/Ca2+ release channel //J.Biol.Chem.-1993.-Vol.268.-P. 19785-19790

295. Meerson F.Z. Adaptation, stress and prophylaxis. Springer Verlag, Berlin, 1984

296. De Meis L, Inesi G. The transport of calcium by sarcoplasmic reticulum and various microsomal praparations // Membrane transport of calcium (Carafoli E., ed.), London: Academic Press.-1982.-266 p

297. Meij J.T., Suzuki S., Panagia V., Dhalla N.S. Oxidative stress modifies the activity of cardiac sarcolemmal phospholipase C // Biochim.Biophys.Acta.-1994.-Vol.1199,N1.-P.6-12

298. Meissner G. Isolation and characterization of two types of sarcoplasmic reticulum vesicles // Biochem.Biophys.Acta.-1975.-Vol.389,N1.-P.51-68

299. Meissner G. Evidence for a role of calmodulin in the regulation of calcium release from skeletal muscle sarcoplasmic reticulum // Biochem.-1986.-Vol.25.-P.244-251

300. Meissner G. Ryanodine receptor/Ca2+ release channel and their regulation by endogenous effectors //Ann.Rev.Physiol.-1994.-Vol.56.-P.485-508

301. Meister A. Mitochondrial changes associated with glutathione deficiency // Biochim. Biophys. Acta.-1995.-Vol. 1271, N1.-P.35-42

302. Melia K.R, Ryabinin A.E, Schroeder R., Bloom F.E, Wilson M.C. Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress // J.Neurosci.-1994.-Vol.14,N10.-P.5929-5938

303. Mercadier J.J., Lompre A.M., Swynghedauw B, Schwartz K. Plasticité du phenotype myocardique au cours de l'hypertrophie et de l'insuffisance cardiaques // Bull.Acad.Natl.Med.-1993.-Vol.177,N6.-P.917-931

304. Meszaros L.G., Ikemoto N. Conformational changes of the Ca2+-ATPase on early events of Ca2+-release from sarcoplasmic reticulum // J.Biol.Chem.-1985.-Vol.260.-P.16076-16079

305. Miyamoto H, Racker E. Mechanism of calcium release from skeletal sarcoplasmic reticulum // J.Membr.Biol.-1982.-Vol.66.-P.193-201

306. Mo J.Q, Horn D.G, Anderson J.K. Decreases in protective enzymes correlates with increased oxidative damage in the aging mouse brain // Mech.Ageing Develop.-1995,-Vol.81 ,N2-3.-P.73-82

307. Moalic J.M, Bauters C, Himbert D. et al. Phenylephrine, vasopressin and angiotensin 2 as determinants of proto-oncogene and heat-shock protein gene expression in adult rat heart and aorta // J. Hypertens.-1989.-Vol.7,N3.-P.201-209

308. Mocanu M.M, Steare S.E, Evans M.C, Nugent J.H, Yellon D.M. Heat stress attenuates free radical release in the isolated perfused rat heart// Free Radic.Biol.Med.-1993,-Vol. 15,N4.-P.459-463

309. Moller J.V., Andersen J.P., Le Maire M. The sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase // Mol.Cell. Biochem.-1982.-Vol.42.-P.83-107

310. Moore R.L., Korzick D.H. Cellular adaptations of the myocardium to chronic exercise //Prog. Cardiovasc. Dis.-1995.-V.37.-N6.-371-396

311. Morrissette J., Heisermann G., Cleary J., Ruoho A., Coronado R. Cyclic ADP-ribose induced Ca2+ release in rabbit skeletal muscle sarcoplasmic reticulum // FEBS Lett.-1993.-Vol. 330.-P.270-274

312. Movsesian M.A., Karimi M., Green K., Jones L.R. Ca2+-transporting ATPase, pghospholamban, and calsequestrin levels in nonfailing human myocardium // Circulation.-1994.-Vol.90, N2.-P.653-657

313. Muir J.R., Dhalla N.S.,Orteza J.M., Olson R.E. Energy-linked calcium transport in subcellular fractions of the failing rat heart // Circ.Res.-1970.-Vol.26.-P.429-438

314. Muller A., Hardeveld C., Simonides W.S., Rijn J. Ca2+-homeostasis and fast-type SR Ca-ATPase expression in L6 muscle cells. Role of thyroid hormone // Biochem.J.-1992.-Vol.283,N3.-P.713-718

315. Mulvagh S.L., Michael L.H., Perryman M.B., Roberts R., Schneider M.D. A hemodynamic load in vivo induces cardiac expression of the cellular oncogene, c-myc // Biochem.Biophys.Res.Commun.-1987.-Vol.147.-P.627-636

316. Murray B.E., Ohlendieck K. Cross-linking analysis of the ryanodine receptor and dihydropyridine receptor in rabbit skeletal muscle triads // Biochem.J.-1997.-Vol.324.-P.689-696

317. Nagai R., Yamazaki T., Shiojima I., Yazaki Y. Molecular basis for cardiac functions // Rinsho Byori.-1993.-Vol.41,N4.-P.409-414

318. Nagatamo T., Hattori K., Ikeda M., Shimada K. Lipid composition of sarcolemma, mitochondria and sarcoplasmic reticulum from newborn and adult rabbit cardiac muscle // Biochem.Med.-1980.-Vol.23.-P. 108-118

319. Nakamura T.Y., Yamamoto I., Kanno Y., Shiba Y., Goshima K. Metabolic coupling of glutathione between mouse and quail cardiac myocytes and its protective role against oxidative stress // Circ.Res.-1994.-Vol.74,N5.-P.806-816

320. Nayler W.G., Stone J., Carson V., Chipperfield D. Effect of ischaemia on cardiac contractility and calcium exchangeability//J. Mol. Cell. Cardiol.-1971.-Vol.2,N2.-P.125-143

321. Nayler W.G., Panagiotopoulos S., Elz J.S., Daly M.J. Calcium-mediated damage during post-ischaemic reperfusion //J. Mol. Cell. Cardiol.-1988.-V.20, Suppl 2.-41-54

322. Ni Y.C., Wong T.Y., Kadlubar F.F., Fu P.P. Hepatic metabolism of chloral hydrate to free radical(s) and induction of lipid peroxidation // Biochem.Biophys.Res.Commun.-1994.-Vol.204, N2.-P.937-943

323. Nichizuka Y. The role of protein kinase C in cell surface signal transduction and tumor promotion // Nature.-1984.-Vol.308.-P. 693-698

324. Nohl H., Koltover V., Stolze K. Ischemia/reperfusion impairs mitochondrial energy conservation and triggers O2'" release as a byproduct of respiration // Free. Radic. Res. Commun.-1993.-Vol.18,N3.-P.127-137

325. Olszewski A.J., McCully K.S. Fish oil decreases serum homocysteine in hyperlipemic men // Coronary Artery Disease.-1993.-Vol.4,N1.-P.53-60

326. Packer M.A., Murphy M.P. Peroxynitrite causes calcium efflux from mitochondria which is prevented by Cyclosporin A // FEBS Lett.-1994.-Vol.345,N2-3.-P.237-240

327. Padmaja S., Squadrito G.L., Pryor W.A. Inactivation of glutathione peroxidase by peroxynitrite //Arch.Biochem.Biophys.-1998.-Vol.349,N1.-P.1-6

328. Paglia D.A., Valentine W.N. Studies of the quantitative and qualitative characterisation of erythrocyte glutathione peroxidase // J.Lab.Clin.Med.-1967.-Vol.70.-P.158-169

329. Palmeira C.M., Santos M.S., Carvalho A.P., Oliveira C.R. Membrane lipid peroxidation induces changes in gamma-3H.aminobutyric acid transport and calcium uptake by synaptosomes// Brain.Res.-1993.-Vol.609,N1-2.-P.117-123

330. Parkhouse W.S., Willis P.E., Zhang J. Hepatic lipid peroxidation and antioxidant enzyme responses to long-term voluntary physical activity and aging // Age.-1995.-Vol.18,N1.-P.11-17

331. Parnham M.J., Lunec J. Free radicals, cell damage and desease // Agents and Actions.-1986.-Vol. 18, N5-6.-P.560-562

332. Peachey L.D. The sarcoplasmic reticulum and transverse tubules of the frog's sartorius // J.Cell.Biol.-1965.-Vol.25.-P.209-231

333. Penpargkul S., Repke D.I., Katz A.M., Scheuer J. Effect of physical training on calcium transport by rat cardiac sarcoplasmic reticulum // Circ.Res.-1977.-Vol.40,N2.-P.134-148

334. Perhonen M., Takala T., Huttunen P., Leppaluoto J. Stress hormones after prolongedphysical training in normo- and hypobaric conditions in rats // Int.J.Sports Med.-1995-Vol.16,N2.-P.73-77

335. Pessah I., Francini A., Scales D., Waterhouse A, Casida J. Calcium-ryanodyne receptor complex. Solubilization and partial characterization from skeletal muscle junctional sarcoplasmic reticulum vesicles //J.Biol.Chem.-1986.-Vol.261.-P.8643-8648

336. Pietry S., Maurelli E, Drieu K., Culcasi M. Cardioprotective and anti-oxidant effects of the terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract // J.Mol.Cell.Cardiol.-1997.-Vol.29,N2.-P.733-742

337. Pikula S, Epstein L, Martonosi A. The relationship between phospholipid content and Ca2+-ATPase activity in the sarcoplasmic reticulum // Biochim.Biophys.Acta -Biomembranes.-1994.-Vol.1196,N1.-P.1-13

338. Pizurki L., Polla B.S. cAMP modulates stress protein synthesis in human monocytes-macrophages // J.Cell. Physiol.-1994,-Vol. 161, N1 .-P. 169-177

339. Plesner L, Plesner I.W. The steady-state kinetic mechanism of ATP hydrolysis catalyzed by membrane-bound (Na++K+)-ATPase from ox brain. I. Substrate identity // Biochim.Biophys.Acta.-1981.-Vol.643, N2.-P.449-462

340. Plumier J.C, Robertson H.A, Currie R.W. Differential accumulation of mRNA for immediate early genes and heat shock genes in heart after ischemic injury // J.Mol.Cell.Cardiol.-1996.-Vol.28, N6.-P. 1251-1260

341. Podczasy J.J, Church J.P, Schoene N.W. Effects of dietary fish oil on calcium homeostasis in rat platelets //J.Nutr.Biochem.-1995.-Vol.6,N6.-P.327-333

342. Powers S.K, Criswell D, Lawler J, Ji L.L, Martin D, Herb R.A, Dudley G. Influence of exercise and fiber type on antioxidant enzyme activity in rat skeletal muscle // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.266,N2 Pt 2.-P.R375-R380

343. Powers S.K, Criswell D, Lawler J, Martin D, Lieu F.K, Ji L.L, Herb R.A. Rigorous exercise training increases superoxide dismutase activity in ventricular myocardium // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265,N6 Pt 2.-P.H2094-H2098

344. Pryor W.A. The formation of free radicals and the consequences of their reactions in vivo // Photochem.Photobiol.-1978.-Vol.28,N3.-P.787-801

345. Purshottam T, Chosh N.S. Effects of acetazolamide at different dose levels on survival time of rats under acute hypoxia // Aerospace Med.-1972.-Vol.43.-P.610-615

346. Pushpendran C.K, Subramanian M, Devasagayam T.P. Developmental changes in the peroxidation potential of rat brain homogenate and mitochondria // Mech.Ageing Dev.-1994.-Vol.73, N3.-P. 197-208

347. Quantanilha A. Effects of physical exercise and/or vitamin E on tissue oxidative metabolism // Biochem.Soc.Trans.-1984.-Vol.12,N3.-P.403

348. RadakZ, Asano K, Inoue M, Kizaki T, Ohishi S, Suzuki K, Taniguchi N, Ohno H. Superoxide dismutase derivative reduces oxidative damage in skeletal muscle of rats during exhaustive exercise//J.Appl.Physiol.-1995,-Vol.79,N1.-P.129-135

349. Rajguru S.U, Yeargans G.S, Seidler N.W. Exercise causes oxidative damage to rat skeletal muscle microsomes while increasing cellular sulfhydryls // Life Sci.-1994.-Vol.54,N3.-P.149-157

350. Rajpurohit R, Koch C.J, Tao Z, Teixeira C.M, Shapiro I.M. Adaptation of chondrocytes to low oxygen tension: relationship between hypoxia and cellular metabolism // J.Cell. Physiol.-1996.-Vol. 168, N2.-P.424-432

351. Rapundalo S.T., Briggs F.N., Feher J.J. Effects of ischemia on the isolation and function of canine cardiac sarcoplasmic reticulum // J.Mol.Cell.Cardiol.-1986.-Vol.18.-P.837-851

352. Rasicaldogno F., Carnelli A., Demichelis M.I. Identification of the plasma membrane Ca2+-ATPase and of its autoinhibitory domain // Plant Physiol.-1995.-Vol.108,N1.-P.105-113

353. Rathbun W.B., Betlach M.V. Estimation of enzymically produced orthophosphate in the presence of cysteine and adenosine triphosphate // Analyt. Biochem.-1969.-Vol.28,N1.-P.436-446.

354. Regitz V., Fleck E. Adenine nucleotide metabolism and contractile dysfunction in heart failure—biochemical aspects, animal experiments, and human studies // Basic.Res.Cardiol.-1992.-Vol.87 Suppl 1.-P.321-329

355. Reme C.E., Malnoe A., Jung H.H., Wei Q., Munz K. Effect of dietary fish oil on acute light-induced photoreceptor damage in the rat retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1994.-Vol.35,N1.-P.78-90

356. Ren J.M., Semenkovich C.F., Gulve E.A., Gao J., Holloszy J.O. Exercise induces rapid increases in GLUT4 expression, glucose transport capacity, and insulin-stimulated glycogen storage in muscle // J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269,N20.-P.14396-14401

357. Rodnick K.J., Henriksen E.J., James D.E., Holloszy J.O. Exercise training, glucose transporters, and glucose transport in rat skeletal muscles // Am.J.Physiol.-1992.-Vol.262,N1 Pt 1.-P.C9-C14

358. Rose R.C. Cerebral metabolism of oxidized ascorbate // Brain.Res.-1993.-Vol.628, N1 -2.-P.49-55

359. Rosemblat V., Hidalgo C., Vergara C., Ikemoto N. Immunological and biochemical properties of transverse tubule membranes isolated from rabbit skeletal muscle // J. Biol.Chem.-1981.-Vol.256.-P. 8140-8148

360. Roy P., Sajan M.P., Kulkarni A.P. Lipoxigenase-mediated glutathione oxidation and superoxide generation // J.Biochem.Toxicol.-1995.-Vol.10,N2.-P.111-120

361. Ruell P.A., Booth J., Mckenna M.J., Sutton J.R. Measurement of sarcoplasmic reticulum function in mammalian skeletal muscle: Technical aspects // Analyt. Biochem.-1995.-Vol.228,N2.-P.194-201

362. Sabeh F., Baxter C.R., Norton S.J. Skin burn injury and oxidative stress in liver and lung tissues of rabbit models // Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.-1995.-Vol.33,N6.-P.323-328

363. Sahu K., Das R.K. Reduction of clastogenic effect of clofazimine, an antileprosy drug, by vitamin A and vitamin C in bone marrow cells of mice // Food Chem.Toxicol.-1994.-Vol.32,N10.-P.911-915

364. Saito A., Seiler S., Chu A., Fleischer S. Preparation and morphology of sarcoplasmic reticulum terminal cysternae from rabbit skeletal muscle // J.Biol.Chem.-1984.-Vol.259.-P. 13363-13369

365. Salaris S.C., Babbs C.F., Pham J. Traumatic versus postischemic induction of oxidative stress in rat liver//J.Trauma.-1993.-Vol.34,N2.-P.199-204

366. Salviati G., Betto R., Margereth A., Novello F., Bonetti E. Differential binding of vitamin E to sarcoplasmic reticulum from fast and slow muscles of the rabbit // Experientia.-1980.-Vol.36,N10.-P.1140-1141

367. Sanders T.A., Hinds A. The influence of fish oil high in docosohexaenoic acid on plasma lipoprotein and vitamin E concentrations and haemostatic function in healthy malevolunteers // Br.J.Nutr.-1992.-Vol.68,N1.-P.163-173

368. Sanz M.J., Ferrandiz M.L, Cejudo M., Terencio M.C., Gil B, Bustos G, Ubeda A, Gunasegaran R, Alcaraz M.J. Influence of a series of natural flavonoids on free radical generating systems and oxidative stress //Xenobiotica.-1994.-Vol.24,N7.-P.689-699

369. Sasagawa S, Matsubara J, Satow Y. Stress-related induction of hepatic metallothionein synthesis and increase in peripheral polymorphonuclear leukocytes in mice // lmmunopharmacol.-lmmunotoxicol.-1993,-Vol. 15, N2-3.-P.217-226

370. Schluter J.M, Fitts R.H. Shortening velocity and ATPase activity of rat skeletal muscle fibers: effects of endurance exercise training // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.266,N6 Pt 1.-P.C1699-C1673

371. Schut H.A. Effects of dietary menhaden oil on DNA adducts of the food mutagen 2-amino-3-methylimidazo4,5-f.quinoline (IQ) in Fischer-344 rats // Anticancer. Res.-1993,-Vol. 13, N5A.-P. 1517-1524

372. Schwartz K, Carrier L, Lompre A.M., Mercadier J.J, Boheler K.R. Contractile proteins and sarcoplasmic reticulum calcium-ATPase gene expression in the hypertrophied and failing heart// Basic.Res.Cardiol.-1992.-Vol.87 Suppl 1.-P.285-290

373. Schwartz K, Chassagne C, Boheler K.R. The molecular biology of heart failure // J.Am.Coll.Cardiol.-1993.-Vol.22,N4 Suppl A.-P.30A-33A

374. Sedlak J, Lindsay R.H. Estimation of total, protein-bound, and non protein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent//Analyt.Biochem.-1968.-Vol.25.-P.192-205

375. Sen C.K, Marin E, Kretzschmar M, Hanninen O. Skeletal muscle and liver glutathione homeostasis in response to training, exercise, and immobilization //J.Appl.Physiol.-1992.-Vol.73,N4.-P.1265-1272

376. Sergent O, Morel I, Cogrel P, Chevanne M, Beaugendre M, Cillard P, Cillard J. Ultraviolet and infrared spectroscopy for microdetermination of oxidized and unoxidized fatty acyl esters in cells //Anal.Biochem.-1993.-Vol.211,N2.-P.219-223

377. Seward S.W, Seiler K.S, Starnes J.W. Intrinsic myocardial function and oxidative stress after exhaustive exercise // J.Appl.Physiol.-1995,-Vol.79,N1.-P.251-255

378. Shaheen A.A, Hamdy M.A, Kheir Eldin A.A, Lindstrom P, el Fattah A.A. Effect of pretreatment with vitamin E or diazepam on brain metabolism of stressed rats // Biochem. Pharmacol.-1993.-Vol.46,N1.-P. 194-197

379. Sharma H.S, Verdouw P.D, Lamers J.M. Involvement of the sarcoplasmic reticulum calcium pump in myocardial contractile dysfunction: comparison between chronic pressure-overload and stunning // Cardiovasc.Drugs.Ther.-1994.-Vol.8,N3.-P.461-468

380. Shattock M.J, Matsuura H. Measurement of Na+-K+ pump current in isolated rabbit ventricular myocytes using the whole-cell voltage-clamp technique. Inhibition of the pump byoxidant stress //Circ.Res.-1993.-Vol.72,N1.-P.91 -101

381. Shechtman O, Talan M.I. Effect of exercise on cold tolerance and metabolic heat production in adult and aged C57BI/6J mice // J.Appl.Physiol.-1994.-Vol.77,N5.-P.2214-2218

382. Shen A.C, Jennings R.B. Myocardial calcium and magnesium in acute ischemic injury//Am. J. Pathol.-1972.-V.67.-N3.-417-440

383. Shertzer H.G, Bannenberg G.L, Zhu H., Liu R.M, Moldeus P. The role of thiols in mitochondrial susceptibility to iron and tert-butyl hydroperoxide-mediated toxicity in cultured mouse hepatocytes // Chem.Res.Toxicol.-1994.-Vol.7,N3.-P.358-366

384. Shimojo N, Arai Y. Effects of exercise training on the distribution of metallic mercury in mice// Hum.Exp.Toxicol.-1994.-Vol. 13,N8.-P.524-528

385. Shivakumar B.R, Ravindranath V. Oxidative stress and thiol modification induced by chronic administration of haloperidol // J.Pharmacol.Exp.Ther.-1993.-Vol.265,N3.-P.1137-1141

386. Siems W.G, van Kuijk F.G, Maass R, Brenke R. Uric acid and glutathione levels during short-term whole body cold exposure // Free Radic.Biol.Med.-1994.-Vol.16,N3.-P.299-305

387. Singal P.K, Beamish R.E, Dhalla N.S. Potential oxidative pathways of catecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heart disease // Adv. Exp. Med. Biol.-1983.-Vol. 161.-P.391-401

388. Singal P.K, Lee S.L, Ganguly P.K. et al. Reversibility of ultrastructural, contractile function and Ca2+-transport changes in guinea pig hearts after global ischemia // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1986.-Vol.64.-P. 1368-1375

389. Singh B, Sharma S.P, Goyal R. Evaluation of Geriforte, an herbal geriatric tonic, on antioxidant defense system in Wistar rats //Ann. NY Acad.Sci.-1994.-Vol.717.-P. 170-173

390. Sinha A.K, Ray S.P, Rose R.J. Effect of constant load training on skeletal muscle histochemistry of thoroughbred horses // Res.Vet.Sci.-1993.-Vol.54,N2.-P.147-159

391. Sipido K.R, Callewaert G, Carmeliet E. Inhibition and rapid recovery of Ca2+ current during Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum in guinea pig ventricular myocytes // Circul. Res.-1995.-Vol. 76, N1 .-P. 102-109

392. Sjodin B.Y, Heesten Westling Y, Apple F.S. Biochemical mechanisms for oxygen free radical formation during exercise // Sports Med.-1990.-Vol.10.-P.236-254.

393. Skuladottir G.V, Shi Hua D, Brodie A.E, Reed D.J, Wander R.C. Effects of dietary oils and methyl ethyl ketone peroxide on in vivo lipid peroxidation and antioxidants in rat heart and liver// Lipids.-1994.-Vol.29,N5.-P.351-357

394. Smith J.S, Coronado R, Meissner G. Single-channel calcium and barium currents of large and small conductance from sarcoplasmic reticulum // Biophys.J.-1986.-Vol.50.-P.921-928

395. Snyder J.W, Alexander G.M, Ferraro T.N, Grothusen J.R, Farber J.L. N-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) potentiates the killing of cultured hepatocytes by catecholamines // Chem. Biol. Interact.-1993.-Vol.88, N2-3.-P.209-223

396. Sohal R.S, Ku H.H, Agarwal S. Biochemical correlates of longevity in two closely related rodent species // Biochem.Biophys.Res.Commun.-1993.-Vol.196,N1.-P.7-11

397. Somani S.M. (ed.) Exercise, drugs and tissue specific antioxydant system. Pharmacology in exercise and sports. CRC Press. Boca Raton, FL, 1995.-P.57-96

398. Somani S.M, Frank S, Rybak L.P. Responses of antioxidant system to acute and trained exercise in rat heart subcellular fractions // Pharmacol. Biochem. Behav.-1995,-Vol.51, N4.-P.627-634

399. Somani S.M, Ravi R, Rybak L.P. Effect of exercase training on antioxidant system in brain regions of rat// Pharmacol Biochem. Behavior.-1995a.-Vol.50,N4.-P.635-639

400. Sordahl L.A., McCollum W.B., Wood W.G., Schwartz A. Mitochondria and sarcoplasmic reticulum function in cardiac hypertrophy and failure // Am.J.Physiol.-1973.-Vol.224.-P.497-502

401. Spasic M.B., Saicic Z.S., Buzadzic B., Korac B., Blagojevic D., Petrovic V.M. Effect of long term exposure to cold on the antioxidant defense system in the rat // Free Radic. Biol. Med.-1993.-Vol.15,N3.-P.291-299

402. Starksen N.F., Simpson P.C., Bishopric N., Coughlin S.R., Lee W.M.F., Escobedo J.A., Williams L.T. Cardiac myocyte hypertrophy in associated with c-myc protooncogene expression // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1986.-Vol.83.-P.8348-8350

403. Starling A.P., East J.M., Lee A.G. Evidence that the effects of phospholipids on the activity of the Ca2+-ATPase do not involve aggregation // Biochem.J.-1995.-Vol.308, Pt 1,-P.343-346

404. Steare S.E., Yellon D.M. Increased endogenous catalase activity caused by heat stress does not protect the isolated rat heart against exogenous hydrogen peroxide // Cardiovasc. Res.-1994.-Vol.28, N7.-P. 1096-1101

405. Storey K.B. Metabolic adaptations supporting anoxia tolerance in reptiles: recent advances//Comp.Biochem.Physiol., PtB, Biochem.Mol.Biol.-1996.-Vol.113,N1.-P.23-35

406. Strasburg G.M., Hanson T.P., Ouyang H.X., Louis C.F. Localization and functional role of the calmodulin-binding domain of phospholamban in cardiac sarcoplasmic reticulum vesicles // Biochim.Biophys.Acta.-1993.-Vol.1149,N2.-P.249-259

407. Studer R., Reinecke H., Bilger J., Eschenhagen T., Bohm M., Hasenfuss G., Just H., Holtz J., Drexler H. Gene expression of the cardiac Na+-Ca2+ exchanger in end-stage human heart failure // Circ.Res.-1994.-Vol.75,N3.-P.443-453

408. Su J.Y., Hasselbach W. Caffeine-induced calcium release from isolated sarcoplasmic reticulum of rabbit skeletal muscle // Eur.J.Biochem.-1984.-Vol.400.-P.14-21

409. Sun Y., Colburn N.H., Oberley L.W. Depression of catalase gene expression after immortalization and transformation of mouse liver cells // Carcinogenesis.-1993.-Vol.14,N8,-P.1505-1510

410. Sweiry J.H., Pearson J.D., Bannai S., Mann G.E. Induction of the antioxidant stress proteins geme oxygenase-1 and MSP23 by stress agents and oxidized LDL in cultured vascular smooth muscle cells // FEBS Lett.-1995.-Vol.368,N2.-P.239-242

411. Swynghedauw B., Besse S., Assayag P., Carre F., Chevalier B., Charlemagne D., Delcayre C., Hardouin S., Heymes C., Moalic J.M. Molecular and cellular biology of the senescent hypertrophied and failing heart//Am.J.Cardiol.-1995.-Vol.76,N13.-P.2D-7D

412. Szymanska G., Kim H.W., Kranias E.G. Reconstitution of the skeletal sarcoplasmic reticulum Ca2+-pump: Influence of negatively charged phospholipids // Biochim.Biophys.Acta.-1991 .-Vol. 1091.-P. 127-134

413. Tacchini L., Pogliaghi G., Radice L., Anzon E., Bernellizazzera A. Differential activation of heat-shock oxidation-specific stress genes in chemically induced oxidative stress // Biochem.J.-1995.-Vol.309, Part 2.-P.453-459

414. Tada M., Imagawa T., Tonomura Y. Molecular mechanism of active calcium transport by sarcoplasmic reticulum // Physiol.Rev.-1978.-Vol.59.-P.1-79

415. Taffet G.E., Pham T.T., Bick D.L., Entman M.L., Pownall H.J., Bick R.J. The calcium uptake of the rat heart sarcoplasmic reticulum is altered by dietary lipid // J.Membr. Biol.-1993,-Vol.131 ,N1 .-P.35-42

416. Takeyama N, Matsuo N, Tanaka T. Oxidative damage to mitochondria is mediated by the Ca2+-dependent inner-membrane permeability transition // Biochem.J.-1993.-Vol.294, Pt 3.-P.719-725

417. Tanaka Y, Tashjian A.H. Calmodulin is a selective mediator of Ca2+-induced Ca2+ release via the ryanodine receptor-like Ca2+ channel triggered by cyclic ADP-ribose // Proc.Natl Acad.Sci. USA.-1995.-Vol.92, N8.-P.3244-3248

418. Tanamura A, Takeda N., Iwai T., Tuchiya M, Arino T., Nagano M. Myocardial contractility and ventricular myosin isoenzymes as influenced by cardiac hypertrophy and its regression // Basic.Res.Cardiol.-1993,-Vol.88,N1.-P.72-79

419. Tanford C. The sarcoplasmic reticulum calcium pump. Localization of free energy transfer to descrete steps of the reaction cycle // FEBS Lett.-1984.-Vol.166.-P.1-7

420. Terland O, FlatmarkT., Tangeras A, Grunberg M. Dopamine oxidation generates an oxidative stress mediated by dopamine semiquinone and unrelated to reactive oxygen species //J.Mol.Cell.Cardiol.-1997.-Vol.29,N6.-P.1731-1738

421. Tessler F, Hida H, Favier A., Marconnet P. Muscle GSH-Px activity after prolonged exercise, training, and selenium supplementation // Biol.Trace Element Res.-1995.-Vol.47,N1-3.-P.279-285

422. I.Thomas S, Lowe J.E, Hadjivassiliou V, Knowles R.G, Green I.C., Green M.H.L. Use of the Comet assay to investigate the role of superoxide in glutathione-induced DNA damage// Biochem.Biophys.Res.Communs.-1998.-Vol.243,N1.-P.241-245

423. Thomson L, Trujillo M, Telleri R, Radi R. Kinetics of cytochrome c2+ oxidation by peroxynitrite: Implications for superoxide measurements in nitric oxide-producing biological systems //Arch.Biochem.Biophys.-1995.-Vol.319,N2.-P.491-497

424. Thorley-Lawson D.A, Green N.M. Studies on the location and orientation of protein in the sarcoplasmic reticulum // Eur.J.Biochem.-1973.-Vol.40.-P.403-413

425. Tiidus P.M., Houston M.E. Vitamin E status does not affect the responses to exercise training and acute exercise in female rats // J.Nutr.-1993.-Vol.123,N5.-P.834-840

426. Tiidus P.M., Houston M.E. Antioxidant and oxidative enzyme adaptations to vitamine E deprivation and training // Med.Sci.Sports Exerc.-1994.-Vol.26,N3.-P.354-359

427. Torda T., Yamaguchi I, Hirata F. et al. Quinacrine blocked desensitization of adrenoceptors after immobilization stress or repeated injection isoproterenol in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1981.-Vol.216.-P.334-338

428. Trimm J.L, Salama G, Abramson J.J. Sulfhydryl oxidation induces rapid calcium release from sarcoplasmic reticulum vesicles // J.Biol.Chem.-1986.-Vol.261,N34.-P. 1609216098

429. Tripathy A, Xu L, Mann G., Meissner G. Calmodulin activation and inhibition of skeletal muscle Ca2+ release channel (ryanodine receptor) // Biophys.J.-1995.-Vol.69,N1.-P. 106-119

430. Truscott K.N, Hoj P.B, Scopes R.K. Purification and characterization of chaperonin 60 and chaperonin 10 from the anaerobic thermophile Thermoanaerobacter brockii // Eur. J. Biochem.-1994.-Vol.222,N2.-P.277-284

431. Tu Y.P, Xu H, Yang F.Y. Transmembrane Ca2+ gradient-mediated phosphatidylcholine modulating sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase // Sci.China Ser.B -Chem. Life Sci.Earth Sci.-1995.-Vol.38,N6.-P.713-721

432. Ungemach F.R. Plasma membrane damage of hepatocytes following lipidperoxidation: involvement of phospholipase A2 // Free radicals liver injury. Proc. Int.Meet., Turin, June 27-29, 1985. Oxford, Washington DC.-1985.-P.127-134

433. Vaca C.E., Harms-Ringdahl M. Interaction of lipid peroxidation products with nuclear macromolecules// Biochim. Biophys. Acta.-1989.-Vol.23,N1001.-P.1, 35-43

434. Vanhardeveld C., Schouten V.J.A., Muller A., Vandermeulen E.T., Elzinga G. Exposure of energy-depleted rat trabeculae to low pH improves contractile recovery: Role of calcium //Am.J.Physiol. Heart Circ.Physiol. 1995.-Vol.37,N4.-P.H1510-H1520

435. Varallyay E., Pal G., Patthy A., Szilagyi L., Graf L. Two mutations in rat trypsin confer resistance against autolysis // Biochem.Biophys.Res.Communs.-1998.-Vol.243,N1.-P.56-60

436. Vergara J., Tsien K.Y., Delay M. Inositol 1,4,5-triphosphate: A possible chemical link in excitation-contraction coupling in muscle // Proc.Natl Acad.Sci. U.S.A.-1985.-Vol.82.-P.6352-6356

437. Vincenzini M.T., Marraccini P., lantomasi T., Favilli F., Pacini S., Ruggiero M. Altered metabolism of glutathione in cells transformed by oncogenes which cause resistance to ionizing radiations // FEBS Lett.-1993.-Vol.320,N3.-P.219-223

438. Vrbjar N., Dzurba A., Ziegelhoffer A. Kinetic and thermodynamic properties of membrane bound Ca-ATPase with low affinity to calcium in cardiac sarcolemma.- response to global ischemia of the heart// Life.Sci.-1993.-Vol.53,N24.-P.1789-1794

439. Wiese A.G., Pacifici R.E., Davies K.J.A. Transient adaptation to oxidative stress in mammalian cells//Arch.Biochem.Biophys.-1995.-Vol.318,N1.-P.231-240

440. Williams J.H., Klug G.A. Calcium exchange hypothesis of skeletal muscle fatigue: A brief review // Muscle and Nerve.-1995.-Vol.18,N4.-P.421-434

441. Wolosker H., Rocha J.B., Engelender S., Panizzutti R., De Miranda J., de Meis L. Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase isoforms: diverse responses to acidosis // Biochem. J.-1997.-Vol.321 Pt 2.-P.545-550

442. Wu Q.Y., Feher J.J. Effect of ischemia on the fraction of ryanodine-sensitive cardiac sarcoplasmic reticulum //J.Mol.Cell.Cardiol.-1997.-Vol.29,N5.-P.1363-1373

443. Wysocki H., Kazmierczak M., Wykretowicz A. Peroxide plasma level in patients with coronary heart disease as a possible indicator of ischemia during exercise test // Coron.Artery.Dis.-1993.-Vol.4,N7.-P.645-7

444. Xu A., Hawkins C., Narayanan N. Ontogeny of sarcoplasmic reticulum protein phosphorylation by Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase // J.Mol.Cell.Cardiol.-1997.-Vol.29,N1.-P.405-418

445. Xu K.Y., Zweier J.L., Becker L.C. Functional coupling between glycolysis and sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport// Circ.Res.-1995.-Vol.77,N1.-P.88-97

446. Xu K.Y., Zweier J.L., Becker L.C. Hydroxyl radical inhibits sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase function by direct attack on the ATP binding site // Circ.Res.-1997a.-Vol.80,N1,-P.76-81

447. Yang B., Saldeen T.G, Nichols W.W, Mehta J.L. Dietary fish oil supplementation attenuates myocardial dysfunction and injury caused by global ischemia and reperfusion in isolated rat hearts //J.Nutr.-1993.-Vol.123,N12.-P.2067-2074

448. Zager R.A., Burkhart K.M, Gmur D.J. Postischemic proximal tubular resistance to oxidant stress and Ca2+ ionophore-induced attack Implications for reperfusion injury // Lab.lnvest.-1995.-Vol.72,N5.-P.592-600

449. Zaidi A., Marden M.C., Poyart C, Leclerc L. Protection by lazaroids of the erythrocyte (Ca,Mg)-ATPase against iron-induced inhibition // Europ.J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Section.-1995, 290,N2.-P.133-139

450. Zaidi N.F., Lagenaur C.F, Hilkert R.J., Xiong H., Abramson J.J., Salama G. Disulfide linkage of biotin identifies a 106-kDa Ca2+ release channel in sarcoplasmic reticulum // J. Biol. Chem.-1989.-Vol.264.-P.21737-21747

451. Zhang W. Mechanism of the protective effects of berbamine on ischemia-reperfusion injury in isolated rat heart // Chung.Hua.Hsin.Hsueh.Kuan. Ping.Tsa.Chih.-1993.-Vol.21,N5, 300-303.-P.316-317

452. Zolotarjova N., Ho C., Mellgren R.L, Askari A., Huang W.H. Different sensitivities of native and oxidized forms of Na+/K+-ATPase to intracellular proteinases // Biochim.Biophys.Acta.-1994.-Vol.1192, N1.-P. 125-1311. Благодарность

453. Я приношу искреннюю благодарность людям, которых я считаю своими учителями Валерию Ефимовичу Кагану, Феликсу Залмановичу Меерсону и Юрию Владимировичу Архипенко.

454. С огромным удовольствием вспоминаю совместную работу и благодарю своих бывших и настоящих учеников и помощников Сянь-Цюнь Фу, Свету Колмыкову, Наташу Гусеву, Нину Голанцову и Алешу Мацкевича.

455. Большую моральную поддержку и искреннее понимание оказали мне все сотрудники отдела патофизиологии адаптационных процессов, а также других лабораторий нашего Института, за что им теплое спасибо.

456. Я благодарна всем моим родным и близким людям, особенно моей чудесной маме, Валентине Николаевне Сазонтовой, которой и посвящена эта работа.