Использование кислоты феруловой для снижени побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Оганова, Марина Альбертовна

• Оганова, Марина Альбертовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Оганова, Марина Альбертовна

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ 1.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Антиоксиданты в химиотерапии опухолевых заболеваний.

1.2. Осложнения химиотерапии и современные методы ее коррекции.

1.2.1. Коррекция миелотоксического действия цитостатиков.

1.2.2. Коррекция осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.

1.2.3. Цитопротекторы, применяемые для снижения токсичности противоопухолевых цитостатических лекарственных средств.

1.3. Потенциальные механизмы снижения токсичности противоопухолевых лекарственных препаратов с помощью кислоты феруловой.

Выводы по главе 1.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика объекта исследования.

2.2. Лабораторные животные.

2.3. Характеристика клеточных культур для постановки экспериментов in vitro).

2.4. Постановка опытов и основные серии экспериментов.

2.4.1. Эксперименты in vivo.

2.4.2. Эксперименты in vitro.

2.5. Гематологические исследования.

2.5.1. Подсчет лейкоцитов.

2.5.2. Приготовление и окраска мазков крови для подсчета лейкоцитарной формулы.

2.5.3. Определение содержания гемоглобина.

2.5.4. Подсчет ретикулоцитов.

2.5.5. Подсчет эритроцитов.

2.5.6. Метод определения кислотной резистентности эритроцитов.

2.5.7. Метод определения клеточности костного мозга.

2.6. Биохимические исследования.

2.6.1. Определение уровня молекул средней массы в сыворотке крови.

2.6.2. Определение продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови с помощью тиобарбитуровой кислоты.

2.6.3. Определение активности аланинаминотрансферазы.

2.6.4. Определение активности аспартатаминотрансферазы.

2.6.5. Определение активности щелочной фосфатазы.

2.6.6. Определение содержания креатинина.

2.6.7. Определение содержания глюкозы в крови.

2.6.8. Определение содержания мочевины.

2.6.9. Определение содержания общего билирубина.

2.7. Гистологический метод исследования.

2.8. Статистическая обработка результатов экспериментов.

ГЛАВА 3. ПЕРВИЧНАЯ ОЦЕНКА АНТИТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА И 5-ФТОРУРАЦИЛА В СРАВНЕНИИ С МЕКСИДОЛОМ И ДЕРИНАТОМ.

3.1. Выживаемость животных при введении циклофосфамида и 5-фторурацила

3.2. Динамика изменения массы тела животных при введении циклофосфамида и

5-фторурацила.

3.3. Изучение влияния кислоты феруловой на цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила.

3.3.1. Изучение цитотоксической активности кислоты феруловой.

3.3.2. Определение цитотоксичиости циклофосфамида и 5-фторурацила в присутствии кислоты феруловой.

3.3.3. Влияние кислоты феруловой на цитотоксическую активность циклофосфамида после его активации микросомальной фракцией S9.

Выводы по главе 3.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ НА ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА И 5-ФТОРУРАЦИЛА В СРАВНЕНИИ С МЕКСИДОЛОМ И ДЕРИНАТОМ.

4.1. Динамика изменения общего количества лейкоцитов периферической крови при введении циклофосфамида.

4.1.1. Динамика изменения общего количества нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов периферической крови при введении циклофосфамида.

4.2. Динамика изменения общего количества эритроцитов и их резистентность к гемолизу при введении циклофосфамида.

4.3. Динамика изменения количества ретикулоцитов при введении циклофосфамида.

4.4. Динамика изменения содержания гемоглобина при введении циклофосфамида.

4.5. Динамика изменения общего количества лейкоцитов при введении 5-фторурацила.

4.5.1. Динамика изменения общего количества нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов при введении 5-фторурацила.

4.6. Динамика изменения общего количества эритроцитов и их резистентности к гемолизу при введении 5-фторурацила.

4.7. Динамика изменения количества ретикулоцитов при введении 5-фторурацила.

4.8. Динамика изменения содержания гемоглобина при введении

5-фторурацила.

Выводы по главе 4.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА И 5-ФТОРУРАЦИЛА.

5.1. Влияние кислоты феруловой на биохимические параметры крови при введении 5-фторурацила.

5.2. Влияние кислоты феруловой на биохимические параметры крови при введении циклофосфамида в сравнении с мексидолом и деринатом.

Выводы по главе 5.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ НА ГИСТО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ КРИТИЧЕСКИХ ОРГАНОВ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА И 5-ФТОРУРАЦИЛА В СРАВНЕНИИ С

МЕКСИДОЛОМ И ДЕРИНАТОМ.

6.1. Динамика изменения общего количества миелокариоцитов при введении циклофосфамида.

6.2. Динамика изменения общего количества миелокариоцитов при введении 5-фторурацила.

6.3. Динамика изменения массы тимуса, селезенки и надпочечников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

6.4. Динамика изменения массы тимуса, селезенки и надпочечников при введении циклофосфамида.

6.5. Динамика изменения массы тимуса, селезенки и надпочечников при введении 5-фторурацила.

6.6. Изучение гистологической картины тимуса, селезенки, тонкого кишечника, семенников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

6.6.1. Гистологическая картина селезенки.

6.6.2. Гистологическая картина тимуса.

6.6.3. Гистологическая картина тонкого кишечника.

6.6.4. Гистологическая картина семенников.

Выводы по главе 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование кислоты феруловой для снижени побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила»

Химиотерапия является неотъемлемой частью комплексного лечения онкологических заболеваний. В настоящее время в медицинской практике используются различные по химической структуре и механизму действия противоопухолевые лекарственные препараты. Однако, наряду с положительным терапевтическим эффектом, абсолютное большинство химиотерапевтических средств оказывает побочное действие, часто приводящее к необходимости их замены или отмены, что снижает эффективность лечения злокачественных опухолей.

По литературным данным одним из механизмов токсического действия цито-статиков является индукция свободных радикалов с последующей активацией пере-кисного окисления липидов мембран. В то же время существует возможность снижения побочных токсических эффектов цитостатиков за счет торможения индукции свободных радикалов с помощью антиоксидантов. Такие исследования проводились многими авторами [4, 6, 23, 41, 42, 49, 50, 80].

В качестве антиоксидантов хорошо зарекомендовали себя производные коричной кислоты. Одним из таких веществ является кислота феруловая. Исследования показали, что она является химической ловушкой свободных радикалов [1, 55, 58, 96], увеличивает активность антиоксидантных ферментов [138], подавляет экспрессию генов апоптоза [119, 136], что в совокупности определяет ее высокую ци-топротекторную активность. Наряду с этим кислота феруловая обладает антитоксической [106, 131, 153] и антиканцерогенной активностью [118, 132, 133]. Однако, до настоящего времени не проводилось исследований по снижению токсичности цитостатиков с помощью кислоты феруловой. Изучение ее активности в данном направлении позволит устранить или снизить ряд побочных эффектов при применении противоопухолевых лекарственных средств и, таким образом, расширить возможности их использования, что является актуальной проблемой фармации и медицины.

Цель и задачи работы

Целью работы было изучение влияния кислоты феруловой на снижение побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила в сравнении с мексидолом и деринатом.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: изучить влияние кислоты феруловой на выживаемость животных (установить зависимость доза-эффект) и развитие клинических симптомов интоксикации при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; определить влияние кислоты феруловой на цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила; изучить влияние кислоты феруловой на общее количество лейкоцитов периферической крови и механизм восстановления лейкоцитарной формулы при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; изучить влияние кислоты феруловой на эритропоэз по количеству эритроцитов и ретикулоцитов, содержанию гемоглобина и резистентности эритроцитов к гемолизу при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; изучить влияние кислоты феруловой на изменение биохимических параметров крови (глюкоза, креатинин, мочевина, АлАт, АсАт, щелочная фосфатаза, общий билирубин), степень эндогенной интоксикации по содержанию МСМ (молекул средней массы) и ТБК-активных продуктов при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; изучить влияние кислоты феруловой на число ядросодержащих клеток костного мозга при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; изучить влияние кислоты феруловой на динамику изменения массы тимуса, селезенки и надпочечников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила; провести изучение влияния кислоты феруловой на гистологическую картину «критических» органов: тимуса, селезенки, тонкого кишечника, семенников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Научная новизна полученных результатов Определена зависимость доза-эффект кислоты феруловой при изучении выживаемости животных после введения циклофосфамида (200 мг/кг) и 5-фторурацила

125 мг/кг). Проанализировано влияние кислоты феруловой на динамику изменения общего количества лейкоцитов и механизм восстановления лейкоцитарной формулы периферической крови при введении циклофосфамида и 5-фторурацила. Установлено, что профилактическое применение кислоты феруловой оказывает выраженное защитное действие на клетки костного мозга, способствуя ускорению его регенерации после апластического состояния, вызванного введением цитостатиков. Доказано, что кислота феруловая по данным показателям превосходит мексидол и не уступает деринату.

Установлено, что кислота феруловая не снижает цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила по отношению к культуре опухолевых клеток линий лимфосаркомы Плисса (ЛСП) и карциномы шейки матки сублинии HeLa (in vitro). Проведено изучение цитотоксической активности кислоты феруловой по отношению к клеткам опухолевой культуры карциномы шейки матки, сублинии HeLa. Значение IC95 для кислоты феруловой составило ОД мг/мл. Установлено также, что кислота феруловая снижает степень эндогенной интоксикации, вызванной введением циклофосфамида и 5-фторурацила. По данным показателям кислота феруловая не уступает мексидолу и превосходит деринат.

Впервые установлено, что кислота феруловая способствует ускорению регенерации тимуса и селезенки после воздействия высоких доз цитостатиков, а также сдерживает возрастание массы надпочечников. Профилактическое применение кислоты феруловой способствует сохранению анатомо-морфологической структуры тонкого кишечника и семенников.

Практическая значимость

Полученные результаты свидетельствуют о способности кислоты феруловой снижать выраженность токсических эффектов цитостатиков, не изменяя их цитотоксической активности в отношении опухолевых клеток лимфосаркомы Плисса и карциномы шейки матки сублинии HeLa (in vitro). Это делает исследуемое соединение перспективным для расширенного доклинического изучения в данном направлении. Запланировано дальнейшее изучение цитопротекторной активности кислоты феруловой на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Уровень внедрения

По результатам фармакологических исследований, полученным при выполнении данной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росз-драва» информационное письмо «Об использовании кислоты феруловой для снижения побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила». Материалы этого письма служат основой для составления плана расширенного доклинического исследования кислоты феруловой в качестве лекарственного средства цито-протекторного действия. Кроме того, фрагменты исследования будут использоваться на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» при чтении лекций и при проведении практических занятий по темам «Антиоксиданты и анти-гипоксанты».

Материалы информационного письма «Об использовании кислоты феруловой для снижения побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила» будут также использованы в научных исследованиях, проводимых в лаборатории биологических испытаний ФИБХ РАН г. Пущино Московской области для дальнейшего доклинического изучения влияния кислоты феруловой на развитие токсических эффектов противоопухолевых лекарственных препаратов на животных с моделированными опухолями.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава»

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (№ государственной регистрации 01. 2001.02926).

Апробация полученных результатов

Основные результаты диссертационной работы доложены на 63-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2008).

Положения, выдвигаемые на защиту:

Результаты изучения выживаемости животных и развития у них клинических симптомов интоксикации под влиянием кислоты феруловой (зависимоть доза-эффект) при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Результаты изучения влияния кислоты феруловой на цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила (in vitro) по отношению к культуре опухолевых клеток линии лимфосаркомы Плисса и карциномы шейки матки сублинии HeLa.

Влияние кислоты феруловой на восстановление общего количества лейкоцитов периферической крови и лейкоцитарной формулы при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Влияние кислоты феруловой на восстановление баланса между кроветворной и кроворазрушающей системами, нарушенного введением циклофосфамида и 5-фторурацила.

Влияние кислоты феруловой на степень эндогенной интоксикации, вызванной введением циклофосфамида и 5-фторурацила.

Результаты изучения влияния кислоты феруловой на восстановление общего количества миелокариоцитов при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Влияние кислоты феруловой на динамику изменения массы тимуса, селезенки и надпочечников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Результаты изучения влияния кислоты феруловой на гистологическую картину тимуса, селезенки, тонкого кишечника и семенников после введения циклофосфамида и 5-фторурацила.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, пять взаимосвязанных глав, содержащих результаты собственных исследований, заключение, общие выводы, список литературы и приложение. Библиографический список включает 160 литературных источников, в том числе - 70 на иностранном языке. Работа изложена на 137 страницах текста компьютерного набора, содержит 7 таблиц и 43 рисунка. Приложение содержит 10 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Оганова, Марина Альбертовна

Общие выводы

1. Кислота феруловая в дозах 50, 100 и 200 мг/кг увеличивает выживаемость животных при однократном введении циклофосфамида и 5-фторурацила. По данному показателю она не уступает мексидолу и деринату при введении циклофосфамида и превосходит деринат при введении 5-фторурацила. Кислота феруловая предотвращает падение массы тела животных при введении цитостати-ков, превосходя по данному показателю деринат и не уступая мексидолу.

2. Кислота феруловая не снижает цитостатическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила (in vitro) по отношению к культуре опухолевых клеток линии ЛСП и карциномы шейки матки, сублинии HeLa.

3. Кислота феруловая в дозах 50 и 100 мг/кг осуществляет выражанную коррекцию лейкопенического действия циклофосфамида и 5-фторурацила. По данному показателю она является более эффективной, чем мексидол и не уступает деринату. Кислота феруловая вызывает стимуляцию гранулоцитарного и моно-цитарного звеньев лейкопоэза, способствуя увеличению количества нейтрофилов и моноцитов периферической крови. i

4. Кислота феруловая способствует интенсификации эритропоэза после апласти-ческого состояния, вызванного введением циклофосфамида и 5-фторурацила. Это проявляется в увеличении в периферической крови числа эритроцитов с повышенной резистентностью к гемолизу и ретикулоцитов.

5. Кислота феруловая в дозах 50 и 100 мг/кг стимулирует регенерацию клеток костного мозга. По степени миелопротекторного действия кислота феруловая превосходит мексидол при введении циклофосфамида и 5-фторурацила и не уступает деринату при введении 5-фторурацила.

6. При введении циклофосфамида кислота феруловая сдерживает накопление мочевины в плазме крови, повышает активность щелочной фосфатазы, снижает активность АлАт и степень эндогенной интоксикации, уменьшая содержание МСМ и ТБК-активных продуктов. По данным показателям кислота феруловая не уступает мексидолу и значительно превосходит деринат.

7. Кислота феруловая ускоряет восстановление массы тимуса и селезенки и предотвращает возрастание массы надпочечников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила, не уступая по всем указанным параметрам мексидолу и дерина-ту.

8. Кислота феруловая способствует сохранению гистологической структуры тимуса, селезенки, тонкого кишечника и семенников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

Заключение

Противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты в первую очередь повреждают органы, сходные с опухолями по скорости пролиферации: костный мозг, эпителий кишечника, органы репродуктивной системы, лимфоидные органы (тимус и селезенка). Кроме того, они способствуют возрастанию степени эндогенной интоксикации, связанной с интенсификацией клеточной деструкции, одним из ведущих механизмов которой является перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновый кислот. Именно активация перекисного окисления липидов является одним из факторов, увеличивающих токсичность противоопухолевых цитостатических лекарственных препаратов. Причем, перекисные процессы в большей степени выражены в нормальных клетках организма, так как растущая опухоль способна стягивать на себя антиоксидантную защиту организма (путем, например, активного поглощения витамина Е) [4, 80, 50].

По данным литературы кислота феруловая обладает выраженными антиокси-дантными свойствами, что связано с особенностями ее структуры, позволяющими выполнять функции ловушки свободных радикалов [57, 58, 96, 107] и препятствовать снижению активности антиоксидантных ферментов клетки (каталазы, суперок-сиддисмутазы, глутатионпероксидазы) [142]. Кислота феруловая блокирует перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот, что связано с ее способностью активировать гены системы шоковых температурных белков и гемоксигеназы-1 [110, 117]. Имеются данные, доказывающие способность кислоты феруловой ин-гибировать экспрессию генов апоптоза Р 21 и Р 53, а также снижать активность кас-пазы-3 [119, 136]. Кислота феруловая обладает антиканцерогенными [118, 132, 133] и антитоксическими свойствами [106, 121, 155, 153, 154]. Составы, в которых одним из основных действующих веществ являлась кислота феруловая, продемонстрировали способность тормозить реакцию лимфобластоидной трансформации и увеличивать содержание колониестимулирующих факторов в костном мозге [160].

Все вышесказанное позволяет предположить, что кислота феруловая способна снижать побочные токсические эффекты противоопухолевых цитостатических лекарственных препаратов.

Для экспериментальных исследований использовались крысы линии Wistar массой 160 — 180 г. В собственных исследованиях была подтверждена способность кислоты феруловой повышать выживаемость животных при однократном введении циклофосфамида (200 мг/кг) и 5-фторурацила (125 мг/кг), а также препятствовать падению массы тела животных. Наибольшую активность проявили дозы 50, 100 и 200 мг/кг кислоты феруловой при профилактическом (за 30 минут до введения цитостатиков) применении. Эти дозы были выбраны для проведения дальнейших исследований.

Увеличение выживаемости свидетельствует о подавлении кислотой феруловой токсических эффектов при введении цитостатиков. Поддержание массы тела животных обусловлено ее способностью снижать степень повреждения органов желудочно-кишечного тракта цитостатиками, что подтвердилось гистологическими исследованиями. По показателю выживаемости и способности контролировать массу тела животных при интоксикации цитостатиками кислота феруловая не уступала мекси-долу и значительно превосходила деринат.

Одним из наиболее опасных побочных эффектов при цитостатической терапии является миелосупрессия, которая приводит к снижению иммунитета и развитию инфекционных поражений.

Кислота феруловая проявила выраженный миелопротекторный эффект, что выразилось в ускорении восстановления общего числа миелокариоцитов костного мозга и, как следствие, общего количества лейкоцитов и ретикулоцитов периферической крови. Профилактическое введение кислоты феруловой способствовало увеличению количества эритроцитов с повышенной резистентностью к гемолизу, что связано с ускорением регенерации эритроидного ростка костного мозга после апла-стического состояния, вызванного введением высоких доз цитостатиков. Результаты эксперимента показали, что кислота феруловая обеспечивала стимуляцию грануло-цитарного и моноцитарного звеньев лейкопоэза, что выражалось в увеличении абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов периферической крови в процессе восстановления лейкоцитарной формулы. Повышение интенсивности регенерации костного мозга после воздействия циклофосфамида и 5-фторурацила на фоне действия кислоты феруловой может быть связано с ее цнтопротекторной активностью в отношении стволовых клеток, а также повышении выработки соответствующих коло-ниестимулирующих факторов клетками микроокружения. По степени миелопротек-торного действия кислота феруловая не уступала деринату, а по способности стимулировать моноцитарное звено лейкоцитарной формулы, превосходила его. Мексидол в используемом для данного препарата режиме применения был значительно менее эффективным, чем кислота феруловая.

Введение циклофосфамида в дозе 200 мг/кг сопровождалось повышением уровня эндогенной интоксикации, оценку которой вели по накоплению молекул средней массы (МСМ) и ТБК-активных продуктов в плазме крови. На фоне действия кислоты феруловой наблюдалось торможение накопления ТБК-активных продуктов и МСМ. Это свидетельствует о том, что в основе снижения степени эндогенной интоксикации лежит ингибирование кислотой феруловой перекисного окисления ли-пидов и снижение интенсивности протеолиза белков, вызванных введением циклофосфамида. Кислота феруловая также продемонстрировала способность поддерживать функциональное состояние печени и почек, что выражалось в нормализации активности АлАт и щелочной фосфатазы и содержания мочевины при введении циклофосфамида. По способности нормализовать сдвиг описанных биохимических параметров кислота феруловая не уступала мексидолу. Деринат по данным показателям оказался неэффективен.

Кислота феруловая защищает органы иммунной системы: тимус и селезенку от повреждения при введении циклофосфамида и 5-фторурацила, что выражается в поддержании их массы и анатомо-гистологической структуре. Сдерживание нарастания массы надпочечников на фоне действия кислоты феруловой свидетельствует о снижении уровня стресса, вызванного интоксикацией организма. Анатомо-морфологическая целостность эпителия кишечника при воздействии циклофосфамида и 5-фторурацила подвергалась значительной деструкции. Изучение гистологической структуры кишечника показало, что кислота феруловая способствует сохранению арихитектоники слизистой на значительных площадях по окружности среза. Повреждение семенников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила выражалось в истончении стенок семенных канальцев, значительном клеточном опустошении зоны сперматогенного эпителия и нарушении дифференциации сперматозоидов. На фоне действия кислоты феруловой на гистологических препаратах семенников хорошо различимы клетки на всех стадиях дифференциации. Кислота феруловая оказала более выраженное, чем мексидол протекторное действие на тимус и селезенку. Деринат в меньшей степени, чем кислота феруловая способствовал защите структуры тонкого кишечника и семенников при введении циклофосфамида и 5-фторурацила.

В свете полученных данных особенно интересным представляется то, что кислота феруловая не снижает цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила по отношению к клеткам опухолевых культур карциномы шейки матки, сублинии HeLa, и лимфосаркомы Плисса (in vitro). Проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что значения 1С5о для циклофосфамида и 5-фторурацила в присутствии кислоты феруловой достоверно не изменяется.

Таким образом, кислота феруловая эффективно снижает побочные токсические эффекты циклофосфамида и 5-фторурацила. При этом в экспериментах in vitro она не изменяет их противоопухолевой активности.

Кислота феруловая в дозе 100 мг/кг проявила наиболее эффективную фармакологическую активность по всей совокупности изучаемых параметров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Оганова, Марина Альбертовна, 2008 год

1. Абисалова, И.Л. Изучение радиопротекторного действия кислоты феруловой: дис. канд. фармац. наук: 14.00.25 / Ирина Леонидовна Абисалова. Пятигорск, 2004 - 152 с.

2. Адренергическая зависимость пролиферации гемопоэтических прекурсоров при цитостатическом воздействии / И.А. Хлусов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1997. - Т. 123, № 6. - С. 638 - 641.

3. Антиоксидантная активность и перекисное окисление липидов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани /А.Р. Антонов и др. [Электроный ресурс]. — Электрон. Дан. (1 файл). Режим доступа: - Загл. с экрана.

4. Антиоксиданты место и роль в онкологии / Е.Р.Немцова и др. // Рос. он-кол. журн. - 2003. - № 5. - С. 48 - 53.

5. Антиоксиданты в'интенсивной терапии — теория и практика /Е.Р.Немцова и др.// Рос. мед. журн. 2006. - № 4. - С. 18 - 22.

6. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей /Е.Б. Бурлакова и др. // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, №10 - С. 1155 - 1161.

7. Афанасьев, Ю.И. Гистология: учеб. для студ. мед. вузов / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина. М.: Медицина, 1989. - 672 с.

8. Базисная и клиническая фармакология / под. ред. Бертрама Г. Катцунга. пер. М.: Бионом, 1998. - Т 2 - 665 с.

9. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии / Е.Б. Бурлакова и др. М.: Наука. 1982. — 256 с.

10. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

11. Владимирская, Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии /Е.Б. Владимирская. М.: Агат - Мед, 2001 - 110 с.

12. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и ПОЛ липидов при интоксикации парацетамолом / О. Ю. Катикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 6. - С. 53-56.

13. Влияние метотрексата на фолликулярный аппарат яичника / Г.А. Савицкий и др.// Вопр. онкологии 1977. - Т. 23, № 3. - С.84-86.

14. Влияние препаратов «тактивин» и витамин Е на токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана / Н.А. Муфазалова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2004. Т. 137, № 8. - С. 45 — 47.

15. Влияние рубромицина, мексидола и эмоксипина на некоторые метаболические показатели и процесс спонтанного метастазирования в условиях экспериментальной неоплазии /А.В. Зорькина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т. 40, № 1. - С. 57 - 59.

16. Гемостимулирующие свойства пантогематогена в условиях миелосупрессии, вызванной цитостатиками / A.M. Дыгай и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, №6. - С. 34-36.

17. Гершанович, М.П. Осложнения химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М.П. Гершанович. — М.: Медицина, 1982. — 224 с.

18. Гольдберг Д.И. Гематология животных / Д.И. Гольдберг, Е.Д. Гольдберг Томск, 1973.-213 с.

19. Данилова, JI.A. Справочник по лабораторным методам исследования /JI.A. Данилова. СПб, 2003 - 733 с.

20. Иванюв, O.JI. Особенное™ порушення перекисного окисления лшдав i анти-оксидноп активност1 в онколопчних хворих: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.04 / О.Л. Ивашов Льв1в, 1998. - 17 с.

21. Использование овариопротекторов при цитостатической терапии у пациенток репродуктивного возраста / Д.Е. Шилин и др. // Пробл. эндокринологии 1999. - Т. 45, № 6. - С. 36^42.

22. К механизму действия 5-фторурацила и фторафура на сердечную деятельность в эксперименте /Гольдберг Е.Д и др. // Хим. фармац. журн. — 1978. -№11.-С. 21-24.

23. Касьяненко, И.В. Химиотерапевтический метод лечения онкологических больных: справ, по онкологии /И.В. Касьяненко // Здоров'я. 2000. — №3 — С. 66-76.

24. Князькин, И.В. Апоптоз в онкоурологии // И.В. Князькин, В.И. Циган. — Спб.: Наука, 2007. 240 с.

25. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами / Саратиков А.С. и др. // Бюл. сиб. медицины 2004. - №1 - С. 53-56.

26. Кост, Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования: справ. /Е.А. Кост. -М.: Медицина, 1975. 383 с.

27. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.; 2002. - 119 с.

28. Лабораторные методы клинического исследования / под ред. М. Тульчин-ского. Варшава, 1965. - 808 с.

29. Лекарственное воздействие на эритроцитарный компонент гемостаза / К.М. Лакин и др. // Фармакология и токсикология 1976. - №3 - С. 367-376.

30. Любимова, Л.С. Перспективы применения препарата Этиол (амифостин) в гематологии / Л.С. Любимова// Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - Т. 2, № 1. - С 95 — 100.

31. Машковский, М.Д. Фармакологическая коррекция побочных эффектов лекарственных средств / М.Д. Машковский // Хим. фармац. журн. 1997. - Т. 31,№5.-С. 3-7.

32. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2002. - 2 т.

33. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон М.: Медицина, 1984. - 270 с.

34. Методика определения антиокислительной активности химических соединений / С.Г. Благородова и др. // Хим. фармац. журн. - 1987. - Т.21, №3. -С.292 - 294.

35. Миненко С.В. Применение ленограстима (граноцит) в онкологии / С.В. Ми-ненко // Клинич. онкология. 2006. - Т 8, №1. - С. 18-21.

36. Морфологические изменения кроветворных органов и поджелудочной железы при действии 5-фторурацила в эксперименте / Натарноджим Миантолум и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1982. - Т. 94, № 7. - С. 113115.

37. Нарушения антиоксидантного стататуса у больных лимфомами и возможности его коррекции /Н. П. Кареева и др. // Бюл. СО РАМН. 2005. - Т.117, №3 - С. 30-36.

38. Некоторые особенности перикисного окисления липидов в неизмененных и опухолевых тканях онкологических больных и возможности его коррекции/ О.Д. Михевич и др. // Эксперим. онкология 1994. - Т. 16, №4. - С.393-398.

39. Немцова, Е.Р. Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники: автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.14 / Немцова Елена Романовна. М, 2006. - 48 л.

40. Новицкий, В.В. Реакции системы крови при курсовом введении 5-фторурацила и фторафура в терапевтических дозах в эксперименте / В.В. Новицкий // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостати-ческих препаратов, Томск, 1971.-Т. З.-С. 215 - 222.

41. Новые методы введения противоопухолевых лекарственных средств / А.А. Мещеряков и др. //Фарматека. 2003. - Т. 77, №14. - С. 70-73.

42. Огурцов, Ю.А. Антиоксидантная активность некоторых производных коричной кислоты / Ю.А. Огурцов // Всерос. науч.-практич. конф. молодых ученых, посвящен. 70-летию декрета о национализации аптек (1998; Куйбышев): тез. докл. — Куйбышев, 1988. — С. 208.

43. Огурцов, Ю.А. Изучение антиоксидантного и гепатопротекторного действия новых синтетических производных коричной кислоты: дис. . канд. мед. наук / Огурцов Юрий Александрович Пятигорск, 1993. - 139 с.

44. Орлова, Р.В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных /Р.В. Орлова // Практич. онкология 2001. - Т. 5, №1 - С. 4448.

45. Особенности реакции системы крови на введение циклофосфана / З.П. Бул-кина и др. // Съезд фармакологов Укр. СССР (2; 1973; Львов): материалы. -Львов; Киев, 1973 С. 28-29.

46. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия: учебн. в 2 т./ Пальцев М.А., Аничков Н.М. М.: Медицина, 2000. -Т.1.-528 с.

47. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная насыщенность организма в процессе лечения больных раком желудка и толстой кишки / Н.А. Яльчен-ко и др. / Лшарська справа. -1997. №3. - С.72-76.

48. Подольцева, Э.И. Колониестимулирующие факторы в онкологии /Э.И. По-дольцева // Практич. онкология — 2001. Т. 5, №1 - С. 21 — 24.

49. Полевой, В.В. Физиология растений: учеб. для биол. спец. вузов / В.В. Полевой М.: Высш. шк., 1989. - 464 с.

50. Применение дерината в хирургии: пособие для практикующих врачей / под ред. Э.Н. Каплиной, Н.О. Бажанова. — М.: Науч. кн., 2006. 39 с.

51. Применение эпрекса в онкологической практике / Э.К Ввозный и др. // Онкология 2007.- Т. 77, №14. [Электроный ресурс]. - Электрон. Дан. (1 файл). - Режим доступа: - Загл. с экрана.

52. Противоопухолевые агенты как инициаторы перекисного окисления липидов /Н.П. Пальмина и др. // Веснт. АМН СССР. 1985. -№1. - С. 91-97.

53. Птушкин, В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения / В.В. Птушкин // Современная онкология. 2002. - Т. 4, №2. - С. 21-23.

54. Реакция медуллярного вещества надпочечников на действие экстремальных факторов различной природы / Н.А. Хлусов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1997. - Т. 123, № 3. - С. 293 - 295.

55. Сакаева, Д.Д. Оксиметилурацил, как корректор осложнений химиотерапии злокачественных опухолей / Д.Д. Сакаева // Эксперим. и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67, №1. - С.51-53.

56. Свободнорадикальные процессы у больных раком толстой кишки/ С.В. Ярощак и др. /Здравоохранение Донбасса. 1996 - №1. - С. 55-58.

57. Симонян, А.В. Активность производных коричных кислот и новые методы их синтеза / А.В. Симонян // Хим. фармац. журн. - 1993. - № 2. - С. 21.- 27.

58. Смирнова, JI.П. Антиоксидантные ферменты, ингибирующие пролиферацию опухолевых клеток / Л.П. Смирнова / Проблемы современной онкологии. -1999. -№3- С. 290-291.

59. Состояние антиоксидантной и иммунной систем у онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной радиотерапией (ИОРТ) / Ю.С.Донскова и др. // Анестезиология и реаниматология. 2004. - №3. - С. 24-26.

60. Состояние перекисного окисления липидов у больных язвой и раком желудка/ С.Г. Вайнштейн и др. // Вопр. онкологии. 1984. - № 10. - С. 39 - 41.

61. Сперанская, Е.Г. Свободнорадикальные механизмы цитотоксического действия производных 1,2 — бензохинона / Е.Г. Сперанская // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993 - Т. 56, № 3 - С. 45-47.

62. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии / Строев Е.А., Макарова

63. B.Г-М: Высш. шк., 1986.-231 с.

64. Суколинский, В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // В.Н. Суколинский // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, №2. - С. 138-142.

65. Терновая, С.В. Фармакологическая защита генома кроветворных клеток при действии циклофосфана в эксперименте: автореф. дис. . канд. мед. наук /

66. C.В. Терновая. Томск, 2001 - 24 с.

67. Улумбеков, Э.Г. Гистология: учеб. для студ. мед. вузов / Э.Г. Улумбеков, Ю.А. Чебышев. -М.: ГОЭТАР-МЕД, 2001. 960 с.

68. Усс, А.Л. Оценка эффективности высокодозной химиотерапии множественной миеломы / А.Л. Усс // Рецепт. 2006. - Т. 47, №3. - С.118 - 122.

69. Фармакогенетические проблемы противоопухолевой терапии (обзор) /В.А. Суханов и др. //Хим. фармац. журн. - 2004 - Т.38, №7. с. 3-9.

70. Фармакологическая активность мексидола при стрессовых повреждениях печени / Т.А. Девяткина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 2003. -Т. 66, № 3-С. 56-58.

71. Фебрильная нейтропения. Инфекционно-токсический шок /Р.В. Орлова и др. // Практич. онкология. 2006. - Т 7, №2 - С. 69-76.

72. Характеристика пероксидного стресса детей при пигментных заболеваниях / В.Н.Байкова и др. // Съезд онкологов стран СНГ( 2; 2000; Киев): материалы. Киев, 2000. - С. 1197 - 1198.

73. Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник /Д.А. Харкевич. 6-е изд., перераб. и доп. - М. :ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 664 с.

74. Хем, А. Гистология: пер. с англ. / А. Хем, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - 246 с.

75. Цитопрокторные эффекты настойки надземной части Fragaria vesca L. в условиях интоксикации циклофосфаном / С.Г. Аксиненко и др. // Раст. ресурсы. 2003. - Т. 39, вып. 4. - С. 130-133.

76. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity / E.A. Lefrak et al. // Cancer. 1973. - Vol. 32. - P. 302-308.

77. A possible role of the dietary fibre product, wheat bran, as a nitrite scavenger/ M.E. Muller et al. // Food Chem. Toxicol. 1988. - Vol. 26. - P. 841-845.

78. Acute life-threatening toxicity of cancer treatment / C. Shanholtz et al. // Crit. Clin. 2001. - Vol. 17, № 3. - P. 483 - 502.

79. Anti-apoptotic activity of caffeic acid, ellagic acid and ferulic acid in normal human peripheral blood mononuclear cells: A Bcl-2 independent mechanism/ K.L. Khanduja et al. // Biochemica et Biophisica Acta. 2006. - Vol. 1760. - P. 283289.

80. Antioxidant and antigenotoxic effects of plant cell wall hydroxycinnamic acids in cultured HT-29 cells/ L.R. Fassbender et al. // Mol. Nutr. Food Res. 2005. -Vol. 49, №6.-P. 585-593.

81. Graf. E. Antioxidant potential of ferulic acid / E. Graf // Free Radic. Biol. Med. — 1992.-Vol 13, №4.-P. 435-448.

82. Assay of free ferulic acid and total ferulic acid for quality assessment of Angelica sinensis/ G.H. Lu et al. // J. Chromatogr. A. 2005. - Vol. 1068, № 2. - P. 209219.

83. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer / S.M. Swain et al. // J. Clin Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 1318-1332.

84. Cisplatin-associated anemia: An erythropoietin deficiency syndrome / P.A. Wood et al. // J. Clin Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 1650-1659.

85. Henry, J.B. Clinical Diagnosis and Management by Laboratoiy Methods / J.B. Henry. New York: WB Saunders, 1984. - 1512 p.

86. Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy / S.M. Swain et al. //J. Clin Oncol. 1997. - Vol.15. - P. 1333.

87. Effect of ferulic acid on the proliferation of nerve cells of retinas in vitro/ G.L. Li et al.// Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 39, N 11. - P. 650-654.

88. Effect of sodium ferulate on malondialdehyde production from the platelets of rats/ Z.Z. Yin et al. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1986. - Vol. 7 - P. 336-339.

89. Effectiveness of weekly subcutaneous recombinant human erythropoietin admi-stration for chemotherapy-induced anemia / M. Tsukuda et al. // Biotherapy. -1998. -Vol.11, №1.-P. 21-25.

90. Effects of paracetamol on glutation S-transferase activity in mice / H. Wang et al. // Chung-Kuo-Yao-Li Hsueh-Pao. 1993. - Vol. 14. - P. 41-44.

91. Effects of phenolcarboxylic acids on superoxide anion and lipid peroxidation induced by superoxide anion/ S. Toda et al. // Planta. Med. 1991. - Vol. 57, № l.-P. 8-10.

92. Erythropoietin treatment of chronic anemia of cancer / H. Ludwig et al. // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol. 29 - P. 8-12

93. Fertility after prolonged chemotherapy for metastatic malignat disease / S. Ret-sas et al. // Lancet. 1996. - № 9002 - P. 687

94. Ferulic acid ethyl ester protects neurons against amyloid beta-peptide(l-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: relationship to antioxidant activity/ R. Sultana et al. //J. Neurochem. 2005. - Vol. 92, N 4. - P. 749-758.

95. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer / W.T. Hughes et al. // Clin. Infection Diseases 2002. - Vol. 34. - P. 730 -751.

96. Halliwell, B. Antioxidants in human health and disease / B. Halliwell // Ann. Rev. Nutr. 1996. - Vol. 16. - P. 33 - 50.

97. Hasinoff, B.B. Chemical, Biological and Clinical Aspects of Dexrazoxane and Other Bisdioxopiperazines / B.B. Hasinoff // Current Medicinal Chemistry. -1998.-Vol. 5.-P. 1-28.

98. In vitro and in vivi effects of ferulic acid on gastrointestinal motility: inhibition of cisplatin-induced delay in gastric emptying in rats / O.A. Badary et al. // World J Gastroenterol 2006. - Vol. 12 (33) - P. 5363 - 5367.

99. In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients / M.H. Bronchud et al. //Br. J. Cancer. -1988.-Vol. 58-P. 64-69.

100. Inhibition of 4-nitroquinoline-l-oxide-induced rat tongue carcinogenesis by naturally occurring plant phenolics caffeic, ellagic, chlorogenic and ferulic acids / T. Tanaka et al. // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14, № 7. - P. 1321-1325.

101. Iron-induced oxidative damage and apoptosis in cerebellar granule cells: attenuation by tetramethylpyrazine and ferulic acid/ Z. Zhang et al.// Eur. J. Pharmacol. 2003.-Vol. 467, N 1.-P. 41-47.

102. La foie sous haute protection / T. Poynard et al. // Gastroent. Clin. Biol. -1989.-Vol. 13, №6-7.-P. 542-543.

103. Mechanism of inhibitory action of sodium ferulate on liver lipid peroxidation in mice / D.F. Wu et al. // Zhongguo -Zhong-Yao-Za-Zhi. 1996. - Vol. 21, № 5. - P. 297 - 299.

104. Mechanisms of transfusion-induced immunosuppression / M. E Brunson et al. //Transfusion. 1990.-Vol. 30.-P. 651-656.

105. Medicinal plant preparations used as adjuvant therapeutics in experimental oncology / T.G. Link Out Razina et al. // Eksp Klin Farmakol. 2000. - Vol. 63, №5 -P. 59-61.

106. Modulation by 5-HT3 and 5-HT4 receptors of the release of 5-hydroxytryptamine from the guinea-pig small intestine / A. Gebauer et al. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1993. - Vol. 347. - P. 137-140.

107. Oncology care can be augmented with nutritional and lifestyle modification / Ch.B. Simone et al. // Cancer and Nutrition / Ed. by K. N. Prasad. 1998. - P. 213-221.

108. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy / W.V. Kern et al. // N. Engl. J. Medicine. 1999. - Vol. 341. - P. 312-318.

109. Ovarian toxicity of cyclophospamide a lone and in combination with ovarian irradiation in the rat / E. Jarrell et al. // Cancer research 1987. - № 9. - P. 23402343.

110. Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily ondansetron suppository in cyclophosfamid-induced emesis: a duble blind comparative study with ondansetron tablets /R. de Wit et al. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 74. - P. 324 -326.

111. Pharmacokinetics and adverse events following 5-day repeated administration of lenograstim, a recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, in healthy subjects / S. Akizuki et al. // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol. 26.-P. 939-946.

112. Phenolic antioxidant and inhibition of hepatotoxicity from N-dimethylnitrosamine formed in situ in the rat stomach / B.D. Astill et al. // Fd. Cosmet. Toxicol. -1977. -Vol. 15-P. 167-171.

113. Plant polyphenols inhibit benzoyl peroxide-ced superoxide anion radical production and diacyglyceride formation in formation in murine peritoneal macrophages / A. Kaul et al. // Nutr-Cancer. 1999. - Vol. 35, № 2. - P. 207-211.

114. Poliphenols inhibit promotion phase of tumori-genesis: relevance of superoxide radicals / A. Kaul et al. // Nutr-Cancer. 1998. - Vol. 32, № 2. - P. 81-85.

115. Prior chemotherapy does not prevent effective mobilisation by G-CSF of peripheral blood progenitor cells / De Luca et al. // Br. J. Cancer. 1992. - Vol. 66 -P. 893-899.

116. Protection of biomembrane fatty acids by antioxidants studied with gas chromatography/ J.G. Lu et al. // Yao-Hsueh-Hsueh-Pao. 1991. - Vol. 26, N 6. - P. 406-410.

117. Protectiv effect of ferulic acid on y-radiation-induced micronuclei, dicentric aberration and lipid peroxidation in human lymphocytes/ P.N. Rajendra et al.// Mutation research. 2006. - Vol. 603. - P. 129-134.

118. Protective effect of sodium ferulate on damage of the rat liver mitochondria induced by oxygen free radicals /Y.H. Lin et al. //Yao-Hsueh-Hsueh-Pao. 1994. -Vol. 29, №3.-P. 171-175.

119. Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer / J.L. Speyer et al. // N Engl J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 745-752.

120. Pulsinelli, W.A. The therapeutic window in ischemic brain injury/ W.A. Pulsi-nelli // Curr. Opin. Neurol. 1995. - Vol. 8, N 1. - P. 3-5.

121. Pulsinelli, W.A. The therapeutic window in ischemic brain injury/ W.A. Pulsinelli // Curr. Opin. Neurol. 1995. - Vol. 8, N 1. - P. 3-5.

122. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin / C. Leitgeb et al. // Cancer. 1993. - Vol. 73 - P. 25352342.

123. Radical scavenging activity and cytotoxicity of ferulic acid / T. Ogiwara et. al. // Anticancer Res 2002. - Vol. 22, №5 - 2711 - 2717.

124. Randomized prospective clinical trial of high-dose epirubicin and dexrazoxane in patients with advanced breast cancer and soft tissue sarcomas / M. Lopez et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 86-92.

125. Razina, T.G. Medicinal plant preparations used as adjuvant therapeutics in experimental oncology / T.G. Razina et al. // Eksp Klin Farmakol. 2000. - Vol. 63, №5.-P. 59-61.

126. Recombinant granulocyte colony-stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy / V. Trillet-Lenoir et al. // Eur J Cancer. — 1993.-Vol. 29-P. 319-324.

127. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer / J. Crawford // New Engi J Med. 1991.-Vol. 325-P. 164-170.

128. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer / J. Crowford et al. //N. Engl. J. Medicine.- 1991.- Vol. 325. P.164-169

129. Rukkumani, R. Hepatoprotective role of ferulic acid: a dose-department study / /R. Rukkumani // J Med Food 2004 - Vol. 7, № 4 - C. 456 - 461.

130. Sexual functioning and head and neck cancer / K. Siston Amy et al. // J. Phy-chosoc. Oncol. 1997. - Vol. 15, № 3. - P. 107-122

131. Sodium ferulate alleviated paracetamol-induced liver toxicity / H. Wang et al. // Chung-Kuo-Yao-Li Hsueh-Pao. 1994. - Vol. 15, №1. - P. 81-83.

132. Sodiun ferulate alleviates prednisolone induced liver toxicity in mice / D.F. Wu et al. // Yao-Xue-Xue Bao. 1995. - Vol. 30, № 11 - P. 801-805.

133. Some approaches to prevention of endogenes formation of N-nitosamines in humans /P.P. Dikun et al. //IARC Sci Publ. 1991.-Vol. 5.-P. 552-557.

134. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin / J. Li et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 3241-3248.

135. Vancomycin versus placebo for treating persistent fever in patients with neutropenic cancer receiving piperacillin-tazobactam monotherapy / A. Cometta et al. // Clin. Infection Diseases. 2003. - Vol. 37. - P. 382-389.

136. Yong D.S. Effects of drugs on clinical laboratory tests / D.S. Yong, D.S. Washington. Washington: A. Ass. Clin. Chem. Press, 1990 - 589 c.

137. Пат. 4687761 США, МКИ Ф 61 К 31/705. Pharmaceutical cjmposition for immunity and decreasing side effects of acticancer chemoterapy // Liu J. (США). -№ 468776: заявл. 09.05.85; опубл. 18.08.87. 10 с.