Экспериментальная оценка эффективности рекомбинантного интерлейкина-1 при токсической лейкопении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат медицинских наук Шилов, Юрий Владимирович

• Шилов, Юрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шилов, Юрий Владимирович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕЙКОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА ХИМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.

1.1. Общие принципы лечения токсических лейкопений.

1.2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

1.3. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

1.4. Интерлейкин-1.

1.5. Рекомбинантный интерлейкин-1|3 человека (препарат «Бета-лейкин»).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор и содержание лабораторных животных.

2.2. Методика проведения токсикологических экспериментов

2.3. Общая характеристика исследуемых препаратов.

2.3.1. Характеристика интерлейкина-1 (3, способы и схемы его введения

2.3.2. Характеристика гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора, способы и схемы его введения

2.4. Методы исследований.

2.4.1. Определение показателей выживаемости и средней продолжительности жизни погибших животных

2.4.2. Определение общего количества лейкоцитов

2.4.3. Определение лейкоцитарной формулы

2.4.4. Определение миелопероксидазы в нейтрофилах периферической крови

2.4.5. Определение щелочной фосфатазы в нейтрофилах периферической крови

2.4.6. Определение содержания гликогена в нейтрофилах периферической крови

2.4.7. Выделение тимоцитов, спленоцитов и клеток костного мозга, оценка клеточности органов и тканей

2.4.8. Проточная цитофлюориметрия

2.4.9. Оценка спонтанной пролиферации спленоцитов.

2.4.10. Оценка митоген-индуцированной пролиферации спленоцитов

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1(3 НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И СРЕДНЮЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЦИТОТОКСИКАНТАМИ.

3.1. Влияние интерлейкина-ip на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей при интоксикации 5-фторурацилом

3.2. Влияние интерлейкина-1 р на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей при интоксикации циклофосфами-дом.

3.3. Влияние интерл ейкина-1(3 на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей при интоксикации

2.2-дихлордиэтил сульфидом.

Глава 4. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕЙКОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У КРЫС С ПОМОЩЬЮ ЦИТОТОКСИКАНТОВ.

4.1. Моделирование лейкопенического синдрома у белых беспородных крыс с помощью 5-фторурацила.

4.2. Моделирование лейкопенического синдрома у белых беспородных крыс с помощью циклофосфамида.

4.3. Моделирование лейкопенического синдрома у белых беспородных крыс с помощью 2.2-дихлодиэтилсульфида.

Глава 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕРЛ ЕЙКИНА-1 (3 ПРИ ТОКСИЧЕСКОЙ ЛЕЙКОПЕНИИ, ВЫЗВАННОЙ ЦИТОТОКСИКАНТАМИ.

5.1. Экспериментальная оценка эффективности интерл ейкина-1Р при токсической лейкопении, вызванной 5-фторурацилом.

5.1.1. Влияние интерлейкина-lp на общее число лейкоцитов, абсолютное число лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови крыс, отравленных 5-фторурацилом.

5.1.2. Влияние интерлейкина-ip на содержание щелочной фосфатазы, миелопероксидазы и гликогена в нейтрофилах периферической крови крыс, отравленных 5-фторурацилом.

5.1.3. Влияние интерлейкина-1р на иммунологические показатели мышей-гибридов (СВА х С57В1) F1, отравленных 5-фторурацилом.

5.2. Экспериментальная оценка эффективности интерлейкина-ip при токсической лейкопении, вызванной циклофосфамидом.

5.2.1. Влияние интерлейкина-1р на общее число лейкоцитов, абсолютное число лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови крыс, отравленных циклофосфамидом.

5.2.2. Влияние интерлейкина-1 (3 на содержание щелочной фосфатазы, миелопероксидазы и гликогена в нейтрофилах периферической крови крыс, отравленных циклофосфамидом.

5.3. Экспериментальная оценка эффективности интерлейкина-1 [3 при токсической лейкопении, вызванной

2.2-дихлордиэтилсульфидом

5.3.1. Влияние интерлейкина-ip на общее число лейкоцитов, абсолютное число лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови крыс, отравленных 2.2-дихлордиэтилсульфидом

5.3.2. Влияние интерлейкина-ip на содержание щелочной фосфатазы, миелопероксидазы и гликогена в нейтрофилах периферической крови крыс, отравленных 2.2-дихлордиэтилсульфидом

Глава 6. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ ИНТЕР ЛЕЙКИНА-1 р ПРИ ЛЕЙКОПЕНИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ ХИМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУ

ЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка эффективности рекомбинантного интерлейкина-1 при токсической лейкопении»

Актуальность. Одной из актуальных проблем военной и экстремальной медицины является разработка новых средств и методов лечения поражений цитотоксическими ядами [10]. Цитотоксиканты - большая группа высокотоксичных веществ, включающая боевые отравляющие вещества (иприт, люизит, ипритно-люизитные смеси), некоторые промышленные агенты (бензол, этиленоксид, тринитротолуол и др.), лекарственные препараты (цикло-фосфамид, триметамин, азатиоприн и др.). Поражение ими возможно в ходе боевых действий, при химических авариях и катастрофах, не исключено применение цитотоксикантов с диверсионными и террористическими целями [6, 59, 32, 130].

Несмотря на международные усилия, направленные на уничтожение химического оружия, остается вероятность поражения людей боевыми отравляющими веществами. Это связано, с одной стороны, с тем, что не все страны присоединились к «Конвенции о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и о его уничтожении» (1993), что делает возможным его применение при межгосударственных конфликтах. С другой стороны, перед странами, ратифицировавшими Конвенцию, стоит задача по уничтожению имеющихся запасов химического оружия, что также может привести к появлению пораженных при аварийных ситуациях [47, 57].

Не стоит забывать о десятках тысяч тонн отравляющих веществ кожно-нарывного действия, захороненных в акваториях Атлантического океана, Баренцева, Белого, Северного, Балтийского и Японского морей [141]. Серьезную опасность представляют боеприпасы, снаряженные отравляющими веществами в загущенной рецептуре. Данные смеси отличаются высокой устойчивостью к деструктирующим действиям морской среды и способны перемещаться по морскому дну, благодаря морским течениям, на значительное расстояние от места затопления боеприпасов [97]. С ростом хозяйственной деятельности по освоению минеральных и биологических ресурсов морей и океанов, использованием морского дна для транспортных и коммуникационных проектов растут и риски поражения людей в результате контакта с затопленным химическим оружием [8].

При интоксикации ипритом развиваются не только местные поражения, но и, вследствие его резорбтивного действия, угнетение кроветворения, центральной нервной системы, нарушения кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции и т.д. [58]. Изменения в крови при отравлении ипритом обусловлены, с одной стороны, непосредственным действием на клетки костного мозга и зрелые форменные элементы, с другой - общим развитием патологического процесса в организме отравленного [40, 87]. При отравлениях лёгкой и средней степени тяжести изменения в крови бывают непостоянны и выражены слабо, а в случае тяжелых отравлений они устойчивы и носят закономерный характер. Динамика нарушений со стороны системы крови напоминает картину, наблюдаемую при поражении ионизирующим излучением, поэтому иногда данный эффект называется «радиомиметическим» [17, 60].

К началу XXI века терроризм вошел в число основных транснациональных угроз существования и развития современной цивилизации наряду с угрозами распространения оружия массового поражения, возникновения межэтнических конфликтов и экологическими проблемами. Глобализация экономики и всех сторон человеческой деятельности, поляризация мирового сообщества обострила отношения между политическими элитами различных стран, определенными социальными, этническими и религиозными группами. После событий 11 сентября 2001 года международный терроризм стал одним из факторов обострения глобальных противоречий. Действия террористических групп непредсказуемы, не связаны международными договорами и соглашениями, а характер, масштабы разрушения или поражения зависят в основном от природы и других особенностей применяемых способов и средств террора.

Доступность химических реагентов, соответствующих материалов и оборудования, их относительная дешевизна, возможность использования гражданских технологий делают весьма привлекательными получение высокотоксичных химических веществ с последующей их наработкой и использованием в террористических актах. Не исключена при этом и возможность применения веществ цитотоксического действия [6, 59, 130].

С каждым годом растет производство химических веществ. Интенсификация процессов, увеличение мощности производства химических продуктов предполагают наличие потенциальной опасности этих производств из-за вероятности разрушения или потери герметичности технологического оборудования и транспортных средств, сопровождающихся массовыми выбросами, загрязняющими атмосферу и местность. Вероятными последствиями выброса больших объемов аварийно опасных химических веществ могут стать поражения не только обслуживающего персонала и сотрудников предприятия, но и людей, находящихся на значительном расстоянии от места выброса. Одним из синдромов, который может формироваться под действием химических веществ у пораженных при аварийных ситуациях - цитопенический синдром [10, 22,34].

Химиотерапия является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований, однако применение противоопухолевых препаратов сопровождается широким рядом побочных эффектов, один из которых — миелодепрессия. Итогом миелодепресии, а именно лейкопении, являются инфекционные осложнения, что требует дополнительного назначения антибактериальных и противогрибковых препаратов. Лейкопения, развивающаяся у онкологических больных на фоне химиотерапии, является одним из определяющих факторов возможности дальнейшего противоопухолевого лечения. Смертность онкологических больных от инфекционных осложнений достигает 10%. При этом начальная инфекция вызывает гибель 2% больных, а прогрессировать опухоли вкупе с последующими инфекционными эпизодами определяет летальность еще у 8% пациентов [96]. Риск развития инфекционных осложнений заставляет снижать интенсивность химиотерапии, что негативно сказывается на продолжительности и эффективности противоопухолевого лечения [131]. Кроме того, увеличение сроков госпитализации и применение антибактериальной терапии способствуют увеличению стоимости лечения [107].

В связи с этим с особой остротой встает проблема разработки новых средств лечения поражений цитотоксикантами, эффект которых был бы обусловлен вмешательством в ключевые звенья патогенеза поражений этими ядами. Проблема раннего лечения лейкопенического синдрома химической этиологии до настоящего времени не решена.

Весьма перспективным для- защиты организма от миелодепрессии представляется применение средств, повышающих неспецифическую резистентность организма и оказывающих стимулирующее влияние на гемо- и иммунопоэз. Таким действием обладают цитокины - эндогенные медиаторы, посредством которых работа различных клеток гемопоэтической системы становится скоординированной и регулируемой [37]. Именно эти свойства цитокинов открыли возможность целенаправленного воздействия на систему гемопоэза при лечении многих патологических состояний [61, 99, 98, 107, 111, 119, 139, 150].

В настоящее время антидоты к боевым отравляющим веществам типа иприт и промышленным цитотоксикантам не разработаны, а для коррекции лейкопении, развивающейся на фоне химиотерапии, используют препараты, относящиеся к группе колониестимулирующих факторов: нейпоген, грано-цит, лейкомакс и др. [102, 147, 164]. Их применение достоверно снижает длительность и глубину лейкопении, развивающейся на фоне лечения цитоста-тиками, что позволяет проводить курс химиотерапии в оптимальных дозировках и избежать или уменьшить период назначения противобактериальных и противогрибковых препаратов [70, 123, 138]. Однако дороговизна вышеуказанных препаратов, развитие побочных эффектов при их применении предполагают дальнейший поиск лекарственных средств, лишенных этих недостатков и обладающих выраженным стимулирующим действием на лейкоцитарный росток кроветворения.

Особый интерес в этом плане представляют препараты интерлейкина-1 (3 - ключевого медиатора гемопоэза, регулирующего процессы пролиферации и дифференцировки, а также функциональную активность клеток иммунной и гемопоэтической систем [1]. Исследования последних лет показали способность интерлейкина-1(3 (ИЛ-lp) восстанавливать нарушенное вследствие радиационного и токсического воздействия костномозговое кроветворение [15, 23, 44, 48, 54, 120, 121]. Однако вопрос о терапевтической эффективности ИЛ-ip при лейкопеническом синдроме, формируемым цито-токсикантами в высоких дозах, не решен, что требует проведения дальнейших исследований.

Цель исследования: экспериментальная оценка эффективности реком-бинантного интерлейкина-ip для лечения лейкопенического синдрома, вызванного цитотоксикантами.

Для реализации поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи исследования:

1. Исследовать влияние лечебного применения интерлейкина-ip на показатели выживаемости мышей в условиях воздействия 5-фторурацила, цик-лофосфамида и 2.2-дихлордиэтиссульфида в дозах от 0,8 до 1,3 ЛД50.

2. Разработать модель токсической лейкопении у мелких лабораторных животных.

3. Выявить особенности динамики клеточного состава периферической крови крыс после введения 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлрдиэтилсульфида без лечения и на фоне терапии интерлейкином-1 (3.

4. Исследовать эффекты применения интерлейкина-1р на функционально-метаболическое состояние нейтрофилов периферической крови у животных после введения 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида.

5. Провести сравнительную оценку эффективности применения интерлейкина-lp и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора по показателям клеточности органов кроветворения, количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток у животных, подвергнутых воздействию 5-фторурацила.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка эффективности применения ИЛ-1р в различных схемах при токсических лейкопениях. Показано, что применение ИЛ-ip через 24 ч после введения 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида обладает более выраженным терапевтическим эффектом, чем его применение через 1 ч после введения цитотоксикантов.

Показано, что ИЛ-1р при его применении через 1 ч после введения 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида не влияет на выживаемость, среднюю продолжительность жизни погибших животных, глубину и длительность лейкопении, функционально-метаболический статус нейтрофилов, а порой даже ухудшает эти показатели. Применение ИЛ-1р через 24 ч после цитотоксикантов снижает летальность затравленных животных, уменьшает глубину и длительность лейкопенического синдрома, способствует более быстрому восстановлению содержания гликогена, активности миелопероксидазы и щелочной фосфатазы в нейтрофилах периферической крови.

Выявлено, что при использовании ИЛ-1(3 для коррекции токсической лейкопении, вызванной введением 5-фторурацила, клеточность органов кроветворения, число стволовых клеток и зрелых форм гранулоцитов в косном мозге и селезенке, спонтанная и митоген-индуцированная пролиферативная активность спленоцитов у отравленных мышей на 7 сут после введения токсиканта была выше, чем аналогичные показатели у животных, леченных препаратом гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Практическая значимость. Разработаны модели лейкопенического синдрома у мелких лабораторных животных (крыс), формируемого с помощью 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида. Экспериментально обоснована целесообразность использования терапевтического введения ИЛ-1(3 с целью уменьшения глубины и продолжительности лейкопенического синдрома, инициированного действием цитотоксических агентов, а также для восстановления функционально-метаболического статуса нейтро-филов и показателей специфического иммунитета. Определено время эффективного применения интерлейкина-1(3 для коррекции токсической лейкопении, вызванной введением 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение интерлейкина-1 (3 через 24 ч после 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида в дозах, вызывающих интоксикацию тяжелой степени, увеличивает выживаемость лабораторных животных, снижает длительность и глубину лейкопении и способствует восстановлению функционально-метаболического статуса нейтрофилов периферической крови.

2. Препарат интерлейкина-1 {3 при лейкопеническом синдроме, вызванном введением 5-фторурацила, позволяет более эффективно восстановить количество и функциональную активность клеток гемопоэтической и иммунной систем, чем препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реализация результатов исследования. Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также в научной деятельности лаборатории иммунофармакологии Государственного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов ФМБА России.

В процессе выполнения диссертационного исследования подано и принято к использованию 4 рационализаторских предложения.

Связь диссертационного исследования с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения. Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М: Кирова (темы НИР № VMA 02.02.06.1012/0203 шифр «Лейкин», VMA 02.02.02.0709/0228 шифр «Балтика»).

Личное участие автора. Автор принимал личное участие в планировании, организации и выполнение научных исследований, проводил учет и оценку результатов, статистическую обработку, анализ и обобщение полученных данных.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (Санкт-Петербург, 2008), 3-ем Всероссийском съезде токсикологов (Москва, 2008), 3-й международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2009), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы взаимодействия медицинских служб Вооруженных сил в условиях современных вызовов и угроз» (Светлогорск, 2009), научно-практической конференции «Химическая безопасность Российской Федерации в современных условиях (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации представлены 21 таблица и 14 рисунков. Список литературы содержит 151 библиографических источников, из них 59 отечественных и 92 иностранных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Шилов, Юрий Владимирович

132 ВЫВОДЫ

1. Интерлейкин-ip в дозе 50 мкг/кг при применении через 24 ч после введения 5-фторурацила или циклофосфамида в среднесмертельных дозах увеличивает на 40% выживаемость мышей, в то время как его применение через 1 ч после введения токсикантов не влияет на выживаемость. Введение интерлейкина-1Р в дозе 50 мкг/кг через 1 или 24 ч после 2.2-дихлордиэтилсульфида не оказывает влияния на выживаемость мышей.

2. Для моделирования на белых беспородных крысах лейкопенического синдрома максимальной длительности и глубины с помощью химического агента целесообразно использовать однократное внутрибрюшинное введение 5-фторурацила в дозе 1,3 ЛД5о, циклофосфамида в дозе 0,8 ЛД50 или однократное подкожное введение 2.2-дихлордиэтилсульфида в дозе, не менее 0,7 ЛД50.

3. Использование интерлейкина-ip в дозе 50 мкг/кг у крыс через 1 ч после 5-фторурацила в дозе 1,3 ЛД50 не влияет на длительность и глубину лейкопении. Применение интерлейкина-ip через 1 ч после циклофосфамида в дозе 0,8 ЛД5о вызывает снижение числа лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови почти в 3 раза по сравнению с аналогичными показателями контроля, но не влияет на длительность лейкопенического синдрома. Введение интерлейкина-ip через 1 ч после 2.2-дихлордиэтилсульфида в дозе 0,7 ЛД50 в 1,5 раза увеличивает глубину лейкопении, уменьшая общее число лимфоцитов, не оказывает влияния на количество нейтрофилов периферической крови, но способствует уменьшению длительности лейкопении.

4. Применение у крыс интерлейкина-1р в дозе 50 мкг/кг через 24 ч после введения 5-фторурацила в дозе 1,3 ЛД50 способствует увеличению числа лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови. Введение интерлейкина-ip через 24 ч после циклофосфамида в дозе 0,8 ЛД50 снижает глубину лейкопении, увеличивая число лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови по сравнению с аналогичными показателями у животных контрольной крупы в 1,5-2 раза. Введение интерлейкина-1р через 24 ч после 2.2-дихлордиэтилсульфида в дозе 0,7 ЛД50 на 30 % снижает глубину лейкопении и в 3 раза уменьшает длительность лейкопенического синдрома, а также предотвращает развитие повторного снижения числа лейкоцитов в отдаленном периоде.

5. Использование интерлейкина-1Р в дозе 50 мкг/кг у крыс через 1 ч после 5-фторурацила в дозе 1,3 ЛД5о, циклофосфамида в дозе 0,8 ЛД50 или 2.2-дихлордиэтилсульфида в дозе 0,7 ЛД50 не влияет на функциональную активность нейтрофилов периферической крови. Применение интерлейкина-1(3 в той же дозе через 24 ч после 5-фторурацила, циклофосфамида или 2.2-дихлордиэтилсульфида снижает выраженность нарушений функционально-метаболического статуса нейтрофилов периферической крови в период лейкопенического синдрома и способствует его восстановлению.

6. Интерлейкин-ip, используемый в дозе 50 мкг/кг через 24 ч после введения 5-фторурацила, не уступает по эффективности применению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 200 мкг/кг на 2 сут после введения токсиканта при её оценке по критериям клеточности селезенки и тимуса, числу CD 117+ в костном мозге мышей. По критериям клеточности костного мозга и тимуса, числа CD 117+ в костном мозге, спонтанной и митоген-индуцированной пролиферации спленоцитов на 7 сут интоксикации применение интерлейкина-ip через 24 ч после 5-фторурацила более эффективно, чем использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты позволяют рекомендовать разработанные на крысах модели лейкопенического синдрома с помощью однократного введения 5-фторурацила, циклофосфамида и 2.2-дихлордиэтилсульфида для изучения патогенеза интоксикации и оценки эффективности лекарственных средств в доклинических исследованиях.

2. Результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о более эффективном использовании интерлейкина-1|3 через 24 ч после введения цитотоксикантов, позволяют рекомендовать дальнейшее изучение возможности применения интерлейкина-1(3 для лечения лейкопенического синдрома, вызванного химическими агентами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шилов, Юрий Владимирович, 2010 год

1. Абрамов В.В. Интерлейкин-1 в цитокиновой сети: фундаментальные и прикладные аспекты / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамов // Успехи совр. биол. 2007. - Т. 127, № 6. - С. 570-579.

2. Агафонов В.И. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в постлучевой регенерации гемопоэза / В.И. Агафонов, A.M. Дыгай, В.П. Шахов, Е.Д. Гольдберг // Радиац. биология. Радиоэкология. 1994. - Т. 34,№ 1.-С. 111-116.

3. Аксенова Н.В. Экспериментальное обоснование использования интерлейкина-ip при различных вариантах радиационного воздействия: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Аксенова. — СПб., 2004. 20 с.

4. Алексеев Н.А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов / Н.А. Алексеев. СПб.: Фолиант, 2002. - 416 с.

5. Альтгаузен А.Я. Лабораторные клинические исследования / А.Я. Альтгаузен. М.: Медицина, 1964. - 330 с.

6. Андреев В.Г. Химический терроризм: возрастающая угроза. Готова ли Россия к её отражению? / В.Г. Андреев // Вест. Акад. военных наук. -2004.-№4.-С. 35.

7. Арчакова Л.И. Комплексная терапия больных инфильтративным туберкулезом легких с применением рекомбинантных интерлейкинов: Автореф. дисс.канд. мед. наук. / Л.И. Арчакова. СПб., 2000. - 20 с.

8. Белевитин А.Б. Медицинское обеспечение работ в районах затопления химического оружия / А.Б. Белевитин, В.В. Вальский, А.Н. Гребенюк, А.В. Носов. СПб.: Изд-во «Ъ», 2009. - 96 с.

9. Богданов А.Н. Клиническая гематология: Руководство для врачей / Подред. А.Н. Богданова, В.И. Мазурова. СПб.: Фолиант, 2008. - 488 с.

10. Бонитенко Ю.Ю. Чрезвычайные ситуации химической природы: химические аварии, массовые отравления, медицинские аспекты / Ю.Ю. Бонитенко, A.M. Никифоров (ред.). СПб.: Гиппократ, 2004. -464 с.

11. Галкина Е.В. Взаимодействие между С-реактивным белком, сывороточным амилоидом Р и интерлейкином-8 и их роль в регуляции функции нейтрофилов: автореф. дис. . канд. биол. наук. / Е.В. Галкина. СПб., 1998. - 18 с.

12. Генес B.C. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований / B.C. Генес. М.: Наука, 1967. - 208 с.

13. Генес B.C. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным показателям / B.C. Генес. М.: Медицина, 1964. - 80 с.

14. Голиков С.Н. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / С.Н. Голиков (ред.). М.: Медицина, 1972. - 471 с.

15. Гольдберг Е.Д. Динамическая теория регуляции кроветворения / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.В. Жданов, И.А. Хлусов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999. - Т. 127, №. 5. - С. 484-494.

16. Гольдберг Е.Д. Механизмы действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на гемопоэз / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.В. Жданов и др. / Бюлл. экспер. биол. и мед. 2005. - №. 1. -С. 5-13.

17. Гольдберг Е.Д. Механизмы регуляции системы крови при миелосупрессирующих воздействиях / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай,

18. B.В. Жданов // Бюлл. Сибирской медицины. 2002. - № 2. - С. 7-16.

19. Горшенин А.В. Иммунотропные эффекты отравляющих веществ кожно-нарывного действия / А.В. Горшенин, В.Р. Рембовский // Дни иммунологов в Санкт-Петербурге: Сб. мат. V Всерос. науч. конф. -СПб., 2001.-С. 290.

20. Гребенюк А.Н. Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации: Сборник научных трудов / А.Н. Гребенюк,

21. C.П. Нечипоренко, А.С. Радилов, В.Р. Рембовский (ред.). СПб.: Фолиант, 2007. - 280 с.

22. Гребенюк А.Н. Препараты интерлейкина-1 в лечении поражений ионизирующими излучениями / А.Н. Гребенюк, Н.В. Аксенова, В.В. Конев и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2005. - № 1, прил. - С. 161

23. Гребенюк А.Н. Цитохимия нейтрофилов / А.Н. Гребенюк, Н.А. Смирнов, Е.В. Давыдова и др.; Под ред. А.Н. Гребенюка и Н.А. Смирнова. СПб., 1999. - 68 с.

24. Громыхина Н.Ю. Участие стволовой кроветворной клетки в механизмах иммуностимулирующего эффекта интерлейкина-1 у мышей / Н.Ю. Громыхина, И.А. Орловская, JI.B. Дубинина, В.А. Козлов // Иммунол. 1995. - № 2. - С. 29.

25. Дыгай A.M. К механизму регенерации гемопоэза после цитотоксического воздействия / A.M. Дыгай, Е.Д. Гольдберг, И.В. Богдашин и др. // Гематология и трансфузиология. 1995. — Т. 40, № 3. -С. 29-33.

26. Заболотных Н.В. Экспериментальное обоснование перспективных технологий терапии туберкулеза с использованием рекомбинантных интерлейкинов и синтетического дипептида бестима: Автореф. дисс. .д-ра мед.наук. / Н.В. Заболотных. СПб., 2003. - 26 с.

27. Завьялов В.П. Структурно-функциональная классификация и эволюция цитокинов / В.П. Завьялов // Вестн. РАМН. 1993. - № 2. -С. 8-10.

28. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

29. Западнюк И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. Киев: Высшая школа, 1983. - 384 с.

30. Зацепин В.В. Экспериментальное исследование эффективности совместного применения цистамина и интерлейкина-10 при остром радиационном поражении: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В.

31. Зацепин. СПб. - 2009. - 22 с.

32. Казнин Ю.Ф. Медико-санитарные проблемы химического терроризма / Ю.Ф. Казнин, В.Д. Соляников, В.М. Блиндин // Рос. семейный врач. -2009.-Т. 13, №2.-С. 5-11.

33. Каспаров А. А. Основы безопасности, профессиональной и экологической медицины при уничтожении химического оружия в России / А.А. Каспаров, В.Д. Рева, В.В. Уйба и др. М.: ФГОУ «ИПК ФМБА России», 2008. - 744 с.

34. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология 2-е изд. т. 2 / Под ред. Б.Г. Катцунг. М.: Бином, 2008. - 784 с.

35. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. - 230 с.

36. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

37. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов: регуляции реакций воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунол. 1995. - № 6. - С. 30-41.

38. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

39. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

40. Легеза В.И. Экспериментальное исследование эффективностиинтерлейкина-1|3 при лучевом поражении / В.И. Легеза, Н.Г. Чигарева, Н.В. Петкевич и др. // Гематол. и трансфузиол. 1995. - Т. 40, № 3. - С. 10-13.

41. Малета Ю.С. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине / Ю.С. Малета, В.В. Тарасов. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1981.-176 с.

42. Минакова М.Ю. Моноаминергические механизмы регуляции кроветворения при цитостатических воздействиях: автореф. дис. . докт. мед. наук / М.Ю. Минакова. Томск, 2009. — 50 с.

43. Михайлова Н.Б. Беталейкин (rhIL-1) при интенсивной полихимиотерапии / Н.Б. Михайлова, С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 2. - С.28-31.

44. Нестерова И.В. Влияние рекомбинантного интерлейкина-1(3 на функцию интактных и поврежденных нейтрофильных гранулоцитов в системе in vivo / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова и др. // Иммунол. 1993. - № 4. - С. 36-39.

45. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патол. 1996. - Т. 58, № 6. - С. 3-7.

46. Рождественский Л.М. Зависимость лечебной эффективности интерлейкина-ip от срока введения препарата после облучения мышей / Л.М. Рождественский, Ю.Б. Дешевой, В.Г. Лебедев и др. // Радиац.биология. Радиоэкология. — 2002. — Т. 42, № 1. С. 65-69.

47. Романова Е.С. Лечение репликативной формы хронического вирусного гепатита с использованием иммуномодулирующего препарата беталейкин / Е.С. Романова, В.И. Кабанова, Н.И. Кузнецов, А.С. Симбирцев // Здравоохранение Урала. 2002. - № 5. - С. 1-3.

48. Романова Е.С. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином / Е.С. Романова, А.Г. Рахманова, А.С. Симбирцев и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2000.-№ 3.-С.29-31.

49. Сидоров Д. А. Экспериментальная оценка эффективности интерлейкина-1 {3 при радиационных воздействиях и интоксикации циклофосфаном: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Д.А. Сидоров. -СПб., 2000. 20 с.

50. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Иммунол. 1998. - № 6. - С. 9-17.

51. Симбирцев А.С. Иммуноцитохимический анализ продукции интерлейкина-1 3 моноцитами человека / А.С. Симбирцев, В.Г. Конусова, С.А. Кетлинский // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991. - № 9. - С. 278-280.

52. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику / А.С. Симбирцев // Мед. иммунол. 2001 - Т 3, № 3. - С. 431-438.

53. Симбирцев А.С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина-1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / А.С. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология. -1996. -№4. -С. 76-78.

54. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С.16.23.

55. Филатов Б.Н. Медико-санитарные проблемы уничтожения химического оружия / Б.Н. Филатов, Н.Г. Британов, В.В. Клаучек // Токсикол. вестн. 2007. - № 3. - С. 2-6.

56. Черкес А.И. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / А.И. Черкес, Н.И. Луганский, П.В. Родионов (ред.). Киев: Здоров'я, 1964. -464 с.

57. Шилов В.В. Военно-полевая терапия в решении медицинских проблем химического терроризма /В.В. Шилов, А.Е. Сосюкин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2005. -№ 1, прил. 1. - С. 35-36.

58. Albert A. Selective Toxicity. The physico-chemical basis of therapy / A. Albert. London: Chapman and Hall, 1979. - 662 p.

59. Arpinati M. G-CSF mobilizes T-helper 2-inducing dendritic cells / M. Arpinati, C. Green, S. Heimfeld et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 24842490.

60. Benjamin W.R. Regulation of hemopoiesis in myelosuppressed mice by human recombinant IL-1 alpha / W.R. Benjamin, N.S. Tare, T.J. Hayes et al. // J. Immunol. 1989. - Vol. 142, № 3. - P. 792-799.

61. Beuscher H.U. Macrophage membrane interleukin-1 regulates the expression of acute phase proteins in human hepatoma Hep 3B cells / H.U. Beuscher, R.J. Fallon, H.R. Colten // J. Immunol. 1987. - Vol. 139, № 6. -P. 1896-1901.

62. Bona C.A. Cytokines and cytokine receptors: physiology and pathologicaldisorders / С.А. Bona, M. Sinai. New York: Jean-Pierre Revillard. - 2001. - 592 p.

63. Casparetto C. Effects of interleukin-1 on hematopoetic progenitor. Evidence of stimulatory and inhibitoiy activities in a primate model / C. Casparetto, J. Laver, M. Abdoud et al. // Blood. 1989. - Vol. 74, №. 2 - P. 547-550.

64. Castelli M.P. Protective, restorative and therapeutic properties of recombinant human IL-I in rodents models / M.P. Castelli, P.L. Black, M. Schneider et al. // J. Immunol. 1988. - Vol. 140. - P. 3830-3837.

65. Crawford J. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer / J. Crawford, H. Ozer, R. Stoller et al. // Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, № 3. - P. 164-170.

66. Dalmau S.R. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha as radio- and chemoprotectors of bone marrow / S.R. Dalmau, C.S. Freitas, D.G. Tabak

67. Bone Marrow Transplant. 1993. - Vol. 12, № 6 - P. 551-563.

68. Dinarello C.A. Multiple biological properties of recombinant human interleukin-1 beta / C.A. Dinarello // Immunobiology. 1986. - Vol. 172, № 3.-P. 301-315.

69. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1 / C.A Dinarello //

70. Eur. Cytokine Netw. 1994. - № 5. - P. 517-531.

71. Dinarello C.A. The biology of interleukin-1 / C.A. Dinarello // J. Chem. Immunol.-1992.-Vol. 51.-P. 1-32.

72. Dolan S. Neutropenia management with granulocyte colony-stimulating factors: from guidelines to nursing practice protocols / S. Dolan, P. Crombez, M. Munoz // Eur. J. Oncol. Nurs. 2005. - Vol. 9, suppl. - P. 1423.

73. Epstein D.A. Prevention of doxorubicin-induced hematotoxicity in mice by IL-1 / D.A. Epstein, C.G. Karahara, N.A. Bruno, T.G. Terreli // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 3955-3960.

74. Fibbe W.E. Proliferation of myeloid progenitor cells in human long-term bone marrow cultures is stimulated by interleukin-1 beta / W.E. Fibbe, H.M. Goselink, G. van Eeden et al. // Blood. 1988. - Vol. 72, № 4. -P. 12421247.

75. Figueiredo L. Granulocyte colony-stimulating factor and leukemogenesis / L. Figueiredo, E. Abreu, R. Lima, E. Rego // Mediators Inflamm. 2004. -Vol. 13. №3.-P. 145-150.

76. Franzke A. The role of G-CSF in adaptive immunity / A. Franzke // Cytokines Growth Factors Rev. 2006. - Vol. 17. - P. 235-244.

77. Freund M. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology / M. Freund, H. Link, R.E. Schmidt, K. Welte // Berlin: Springer-Verlag, 1994. -712 p.

78. Gardner R.V. Hemopoietic function after use of IL-1 with chemotherapy or irradiation / R.V. Gardner, E. McKinnon, C. Poretta, L. Leiva // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, № 6. - P. 1202-1206.

79. Gasparetto C. Effects of interleukin-1 on hematopoietic progenitors: Evidence of stimulatory and inhibitory activities in a primate model / C. Gasparetto, J. Laver, M. Abboud at al. // Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 547550.

80. Ghanei M. An epidemiologic study to screen for chronic myelocytic leukemia in war victims exposed to mustard gas / M. Ghanei, A.A. Vosoghi // Environ. Health Perspect. 2002. - Vol. 110. - P. 519-521.

81. Ghotbi L. The immunostatus of natural killer cells in people exposed to sulfur mustard / L. Ghotbi, Z. Hassan // Int. Immunopharmacol. 2002.1. Vol. 2, №7. p. 981-985.

82. Gillis S. Molecular characterization of interleukin-2 / S. Gillis, D. Mochizuki, P. Conlon // Immunol. Rev. 1982. - Vol. 63. - P. 167-209.

83. Hanson D. F. Demonstration of interleukin 1 activity in apparently homogeneous specimens of the pi 5 form of rabbit endogenous pyrogen / D.F.Hanson, P.A. Murphy // Infect. Immun. 1984. - Vol. 45, №2 - P. 483490.

84. Haq A.U. Interleukin 1 secretion is not required for human macrophage support of T-cell proliferation / A.U. Haq, D.G. Mayernik, C. Orosz, J.J. Rinehart // Cell Immunol. 1984. - Vol. 87, № 2. - P. 517-527.

85. Hestdal K. In vivo effect of interleukin-1 alpha and hematopoiesis: role of colony-stimulating factor receptor modulation / K. Hestdal, S.E.W. Jacobsen, F.W. Ruscetti at al. // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 2486-2494.

86. Howard A.D. Probing the role of interleukin-1 beta convertase in interleukin-1 beta secretion / A.D. Howard, N. Chartrain, G.F. Ding et al. // Agents Actions Suppl. 1991. - № 35. - P. 77-83.

87. Ido M. Interleukin-1-induced sequential myelorestoration: dynamic relation between granulopoiesis and progenitor cell recovery in myelosuppressed mice / M. Ido, M. Harada, H. Furuichi et al. // Exp. Hematol. 1992. - Vol. 20, №2.-P. 161-166.

88. Kaplow L.S. Leukocyte alkaline phosphatase cytochemistry: application and methods / L.S. Kaplow // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1968. - Vol. 155, № 3. -P. 911-928.

89. Klastersky J. Current attitudes for therapy of febrile neutropenia with consideration to cost-effectiveness / J. Klastersky // Curr. Opinion Oncol. -1998.-Vol. 10.-P. 284-290.

90. Korotenko K.A. Chemical warfare munitions dumped in the Baltic sea:modeling of pollutant transport due / K.A. Korotenko // Oceanol. 2003. -Vol. 43, № 1.-P. 21-34.

91. Koukourakis M. Phase I/II dose escalation study of docetaxel and supported with amifostin and GM-GSF / M. Koukourakis, A. Giatomanolaki // Med. Oncol.-2000.-Vol. 17.-P. 135-143.

92. Krol J. G-CSF in the prevention of febrile neutropenia in chemotherapy in breast cancer patients / J. Krol // Oncol. 2006. - Vol. 29. - P. 171-178.

93. Kronheim S.R. Human interleukin-1. Purification to homogeneity / S.R. Kronheim, CJ. March, S.K. Erb et al. // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 161, № 3-P. 3490-3502.

94. Lai C.F. Interleukin-1 beta induces production of granulocyte colony-stimulating factor in human hepatoma cells / C.F. Lai, H. Baumann // Blood.- 1996. Vol. 87, № 10. - P. 4143-4148.

95. Laver J. Effects of IL-1 on hematopoietic progenitors after myelosupressive chemoradioterapy / J. Laver, C. Gasparetto, M. Abboud et al. // Biotherapy.- 1989. -№ 1.-P. 293-300.

96. Lord P.C. Expression of interleukin-1 alpha and beta genes by human blood polymorphonuclear leukocytes / P.C. Lord, L.M. Wilmoth, S.B. Mizel, C.E. McCall // J. Clin. Invest. 1991.-Vol. 87, №4.-P. 1312-1321.

97. Liiftner D. Pegfilgrastim rational drug design for the management of chemotherapy-induced neutropenia / D. Liiftner, K. Possinger // Onkologie.- 2005. Vol. 28, № 11. - P. 595-602.

98. Lyman G.H. Pegfilgrastim: a granulocyte colony-stimulating factor withsustained duration of action / G.H. Lyman // Expert Opin. Biol. Ther. -2005.-Vol. 5, № 12.-P. 1635-1646.

99. Maher D.W. Filgrastim in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. A double-blind, placebo-controlled trial / D.W. Maher, G.J. Lieschke, M. Green et al. // Ann. Internal. Med. 1994. - Vol. 121, № 7. -P. 492-501.

100. Metcalf D. Clonal extinction of myelomonocytic leukemia cells by serum from mice injected with endotoxin / D. Metcalf // Int. J. Cancer. 1980. -Vol. 25.-P. 225-233.

101. Miossec P. Interleukin 1 derived from human endothelial cells enhances the binding and chemotactic step of T lymphocyte emigration / P. Miossec, D. Cavender, M. Ziff// J. Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol. 73, № 2. - P. 250-254.

102. Mitchell P.L. Granulocyte colony stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients / P.L. Mitchell, B. Morland, M.C. Stevens et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - № 15. - P. 11631170.

103. Momeni A.Z. Skin manifestations of mustard gas in a group of 14 children and teenagers: a clinical study / A.Z. Momeni, M. Aminjavaheri // Int. J. Dermatol. 1994.- Vol. 33, № 3.-P. 184-187.

104. Moore M.A. Cytokine and chemokine networks influencing stem cell proliferation, differentiation, and marrow homing / M.A. Moore // J. Cell. Biochem. 2005. - Vol. 38, Suppl. - P. 29-38.

105. Moore M.A. Role of interleukin-1 in hematopoiesis / M.A. Moore // Immunol. Res. 1989. - Vol. 8. - P. 165-175.

106. Morrissey P. The influence of IL-1 treatment of the reconstitution of the hemopoietic and immune systems after sublethal radiation / P. Morrissey, K. Charrier, L. Bressler, A. Alpert // J. Immunol. 1988. - Vol. 140. - P. 42044210.

107. Morstyn G. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia induced by cytotoxic chemotherapy // G. Morstyn, L. Campbell, L. Souza et al.//Lancer. 1988.-Vol. l.-P. 667-672.

108. Nemunaitis J. Phase I study of recombinant interleukin-1 beta in patients undergoing autologous bone marrow transplant for acute myelogenous leukemia / J. Nemunaitis, F.R. Appelbaum, K. Lilleby et al. // Blood. -1994. Vol. 83, № 12. - P. 3473-3479.

109. Neta R. Modulation of radiation damage by cytokines / R. Neta // Stem. Cells. 1997. - Vol. 15, №. 2. - P. 87-94.

110. Nicola N.A. Guidebook of cytokines and their receptors / N.A. Nicola. -Oxford University Press. New York, 1995. - 284 p.

111. Pulendran B. Flt3-ligand and G-CSF mobilize distinct human dendritic cell subsets in vivo / B. Pulendran, J. Banchereau, S. Burkeholdsr et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 566-572.

112. Root R., Dale D. G-CSF and GM-CSF comparison and potential use in the treatment of infections in nonneutropenic patients / R. Root, D. Dale // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - P. 342-352.

113. Root R.K. Myeloperoxidase-mediated iodination by granulocytes. Intracellular site of operation and some regulating factors / R.K. Root, T.P. Stossel // J. Clin. Invest. 1974. - Vol. 53, № 5. - P. 1207-1215.

114. Rubartelli A. A novel secretory pathway for interleukin-1 beta, a protein lacking a signal sequence / A. Rubartelli, F. Cozzolino, M. Talio, R. Sitia // J. EMBO 1990. - Vol. 9, № 5 - P. 1503-1510.

115. Saladi R.N. Mustard: a potential agent of chemical warfare and terrorism / R.N. Saladi, E. Smith, A.N. Persaud // Clin, and Exp. Dermatology. 2005. -Vol.31,№ l.-P. 1-5.

116. Schiffer C.A. Hematopoietic growth factors as adjuncts to the treatment of acute myeloid leukemia / C.A. Schiffer // Blood. 1996. - Vol. 88, № 10. -P. 3675-3685.

117. Serizava I. Long-term overexpression of human G-CSF in transgenic mice / I. Serizava, K. Amano, H. Ishii et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - P. 630-635.

118. Sims J. A new nomenclature for IL-1-family genes / J. E. Sims, M. J. Nicklin, J.F. Bazan et al. // Trends in Immunol. 2001. - Vol. 22, № 10 - P. 536-537.

119. Singh V.K. Role of cytokines and growth factors in radioprotection / V.K. Singh, V.S. Yadav // Exp. Mol.Pathol. 2005. - Vol. 78. - P. 156-169.

120. Smith K.J. Chemical warfare agents: their past and continuing threat and evolving therapies. Part II of II / K.J. Smith, H. Skelton // Skinmed. 2003. -Vol. 2, №5.-P. 297.

121. Thomas J. Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with G-CSF / J. Thomas, F. Liu, D.C. Link // Curr. Opin. Haematol. 2002. - № 9.-P. 183-189.

122. Thongprasert S. Phase II study of ifosfamide, carboplatin, etoposide and GM-CSF in small cell lung cancer / S. Thongprasert // J. Med. Assoc. Thail.- 2000. Vol. 83, № 5. - P. 549-553.

123. Tornes J. Investigation and risk assessment of ships loaded with chemical ammunition scuttled in Skagerrak / J. Tomes. Kjeller: FFI, 2002. - 88 p.

124. Trotta P.P. Cytokines: an overview / P.P. Trotta // Am. J. Reprod. Immunol.- 1991.-Vol. 25.-P. 137-141.

125. Vellenga E. Randomized placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with chemotherapy-related febrile neutropenia / E. Vellenga, C.A. Uyl-de Groot, R. de Wit et al. // J.

126. Clin. Oncol. 1994. - № 14. - P. 619-627.

127. Vose J.M. Clinical applications of hematopoietic growth factors / J.M. Vose, J.O. Armitage // J. Clin. Oncol. 1995.-Vol. 13, №4-P. 1023-1035.

128. Welte K. Pathophysiology and treatment of severe chronic neutropenia // K. Welte, D. Dale // Ann. Hematol. 1996. - Vol. 72. - P. 158-165.

129. Wieand H.S. Granulocyte colony-stimulating factor in severe chemotherapy-induced afebrile neutropenia / H.S. Wieand, L.L Miller. C.G. Moertel // New Engl. J. Med. 1997. -№ 336. - P. 1776-1780.

130. Zucali J.R. Human N-terminal analogs of interleukin-1 beta demonstrate altered binding and function in hematopoiesis / J.R. Zucali, J. Moreb, R.C. Newton et al. // Exp. Hematol. 1990. - Vol. 18. - P. 1078-1082.

131. Общее число лейкоцитов периферической крови белых беспородных крыс-самок после внутрибрюшинноговведения 5-фторурацила в дозах 250, 200,150, 100 и 50 мг/кг, х 10%

132. Общее число лейкоцитов периферической крови белых беспородных крыс-самок после внутрибрюшинноговведения циклофосфамида в дозах 200, 100, 50 и 25 мг/кг, х 10%

133. Общее число лейкоцитов периферической крови белых беспородных крыс-самок после подкожного введения2.2-дихлордиэтилсульфида в дозах 0,4; 0,8; 1,6 и 3,2 мг/кг, х 109/л

134. Общее число лейкоцитов периферической крови у белых беспородных крыс-самок при введении интерлейкина-1р через 1 или 24 ч после затравки 5-фторурацилом в дозе 250 мг/кг, х 109/л

135. Сроки исследования после введения 5-ФУ, сут Схема введения препаратов

136. ФУ (контроль) 5-ФУ + ИЛ-1 р через 1 ч 5-ФУ + ИЛ-ip через 24 ч ,