Влияние комбинированного применения 5-фторурацила и мексидола на степень эндотоксикоза в условиях экспериментальной неоплазии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Скопина, Юлия Алексеевна

• Скопина, Юлия Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скопина, Юлия Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Онкологическая заболеваемость в РФ.

1.2. Роль процессов перекисного окисления липидов в канцерогенезе.

1.3. Антиоксидантная терапия злокачественных новообразований

1.4. Антиангиогенная терапия злокачественных новообразований.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ а-ТОКОФЕРОЛА АЦЕТАТА И МЕКСИДОЛА НА НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ РОСТЕ ХОЛАНГИОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА РС-1 В ЭКСПЕРИМЕНТЕ.

3.1. Влияние роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей.

3.2. Влияние а-токоферола ацетата на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей в условиях модели

- холангиоцеллюлярный рак РС

3.3. Влияние мексидола на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей в условиях роста холангиоцеллюлярного рака в эксперименте.

3.4. Влияние а-токоферола ацетата и мексидола на некоторые биохимические показатели организма-опухоленосителя.

3.5. Влияние а-токоферола ацетата и мексидола на некоторые весовые и морфологические характеристики опухоли в условиях модели - холангиоцеллюлярный рак РС

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ а-ТОКОФЕРОЛА АЦЕТАТА И МЕКСИДОЛА НА ФОНЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 5-ФТОРУРАЦИЛОМ НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТОК-СИКОЗА ОРГАНИЗМА-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЯ.

4.1. Влияние противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей в условиях модели - холангиоцеллюлярный рак РС-1.

4.2. Влияние а-токоферола ацетата на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей в условиях роста холангиоцеллюлярного рака РС

4.3. Влияние мексидола на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом на некоторые показатели перекисного окисления липидов крови и тканей организма-опухоленосителя.

4.4. Влияние противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом па некоторые биохимические показатели крови и тканей в условиях экспериментальной неоплазии.

4.5. Влияние а-токоферола ацетата на некоторые биохимические показатели крови и тканей организма-опухоленосителя на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом.

4.6. Влияние мексидола на некоторые биохимические показатели крови и тканей на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом в условиях модели — холангиоцеллюлярный рак

4.7. Влияние противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом в условиях модели - холангиоцеллюлярный рак РС-1 на некоторые весовые и морфологические характеристики опухоли.

4.8. Влияние а-токоферола ацетата на некоторые весовые и морфологические характеристики опухоли на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом в условиях роста холангио-целлюлярного рака РС

4.9. Влияние мексидола на некоторые весовые и морфологические характеристики опухоли на фоне противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом холангиоцеллюлярного рака.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА ПРОЦЕСС СПОНТАННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИ - МИЛАНОМ А В-16.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние комбинированного применения 5-фторурацила и мексидола на степень эндотоксикоза в условиях экспериментальной неоплазии (экспериментальное исследование)»

Проблема онкологических заболеваний сегодня волнует все человечество: согласно прогнозу ВОЗ к 2020 году число заболевших раком может достичь 20 миллионов человек (Wingo P.A., Tong Т., Bolden S., 1995). В структуре смертности заболевания злокачественными новообразованиями занимают второе место после сердечно-сосудистой патологии (Шелестюк П.И., 1996). Все, что касается вопросов первичной и вторичной профилактики, диагностики, лечения и реабилитации онкологических больных, является актуальнейшей проблемой, как для медицинской общественности, так и для общества в целом.

К настоящему времени окончательно доказано, что возникновение и развитие онкологических заболеваний сопровождается активацией свобод-норадикальных реакций (СРР) перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Vladimirov Yu.A., 1986, Kehrer J.P., 2000; Залесский В.Н., Великая Н.В., 2003), и выявлено, что применение препаратов с антиоксидантным типом действия в экспериментах тормозят рост опухоли и значительно снижают интоксикацию развивающуюся в организме опухоленосителей (Абарете Д.Ю., Каткувене Ю.И., Малаховские А.И., 1989; Kang S.W., Shae H.Z., Seo M.S. 1998).

Продвижение антиоксидантных препаратов в клиническую практику останавливает то, что остается неизученным их взаимодействие с элементами современной общепринятой схемы комплексного лечения онкологических больных (Бурлакова Е.Б., 1998). Практически для каждого онкологического больного на определенном этапе его заболевания обсуждается вопрос о возможности использования противоопухолевой химиотерапии (Блохин H.H., Переводчикова Н.И., 1984). Оптимально подобранные алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы топоизомераз, митотические яды, гормоны и другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с лучевой терапией или хирургическим вмешательством, с успехом применяют при онкологических заболеваниях (Messam С.A., Pittman R.N., 1998). Однако как свидетельствуют результаты клинического применения противоопухолевых препаратов различных групп, все они, за незначительным исключением, имеют низкую избирательность действия (Fulda S., Susin S.A. Kroemer G., 1998). Это проявляется в том, что они оказывают повреждающее действие не только на клетки опухоли, но и на клетки нормальных тканей организма (Борисов В.И., Русаков И.Г., Богданова Н.В., 1986; Majno G., Joris I., 1995). В связи с широким диапазоном побочных реакций имеется необходимость в использовании средств неспецифического воздействия для предупреждения, уменьшения или же устранения нарушений в органах и системах организма (Акимов A.A., Гершанович M.JL, Стуков А.Н., Филов В.А., 1997).

В связи с тем, что основная роль в реализации токсических эффектов противоопухолевых препаратов принадлежит активации процессов ПОЛ в органах и тканях организма (Halliwell В., Gutteridge М.С., 1989; Суколинский В.Н., 1990; Kerr J.F., Winterford С.М., Harmon B.V., 1994), обоснованным представляется использование препаратов с антиоксидантным действием для коррекции нежелательного побочного действия проводимой терапии. Интересно в этом отношении разработка применения отечественного синтетического препарата, не имеющего аналогов в мире производного 3-оксипиридина с мощным антиоксидантным действием - мексидола.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать влияние производного 3-оксипиридина - мексидола на некоторые показатели эндотоксикоза и характеристики опухоли при моделировании химиотерапии 5-фторурацилом в условиях экспериментальной неоплазии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучение влияния 5-фторурацила (10 мг/кг) на некоторые биохимические показатели и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1.

2. Изучение воздействия мексидола и а-токоферола ацетата на некоторые показатели эндотоксикоза в крови и тканях организма на фоне моделирования химиотерапии 5-фторурацилом в условиях роста холангиоцел-люлярного рака.

3. Исследование влияния мексидола на острую токсичность 5-фторурацила.

4. Оценка влияния комбинированного применения 5-фторурацила и мексидола на степень метастазирования меланомы В-16 в эксперименте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые показана возможность корригирующего действия мексидола на фоне комбинированного применения с 5-фторурацилом на показатели эндотоксикоза в условиях роста холангиоцеллюлярного рака РС-1. Изучено несколько режимов дозирования мексидола, показана дозозависимость эффекта.

Впервые установлено, что дополнительное применение мексидола не только не препятствовало противоопухолевым эффектам 5-фторурацила, но также увеличивало индекс торможения роста опухоли. Показано ограничение активности процессов перекисного окисления липидов в организме опухо-леносителя при одновременном увеличении содержания малонового диаль-дегида и снижении антиоксидантной активности в ткани опухоли при комбинированном применении мексидола и 5-фторурацила.

Впервые исследовано влияние мексидола и его комбинации с 5-фторурацилом на процессы неоангиогенеза опухоли при росте холангиоцеллюлярного рака РС-1: показано ограничение роста новообразованных сосудов в периферической зоне опухоли.

Впервые на модели меланома В-16 мышей установлена антиметастатическая активность мексидола в режиме монотерапии и в сочетании с 5-фторурацилом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего изучения механизмов противоопухолевой активности производных 3-оксипиридина и необходимости исследования возможности применения мексидола для коррекции эндотоксикоза у онкологических больных, получающих цитостатическую химиотерапию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. На фоне роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 мексидол оказывает более выраженное нормализующее действие на показатели эндотоксикоза, чем а-токоферола ацетат в изомолярных дозах.

2. В комбинации с 5-фторурацилом, мексидол приводит к более выраженному ограничению активности процессов перекисного окисления липи-дов в организме опухоленосителя, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

3. Применение мексидола приводит к снижению числа новообразованных сосудов в опухолевой ткани и торможению роста экспериментальной опухоли холангиоцеллюлярный рак РС-1, уменьшает количество макрометастазов в легких на фоне роста меланомы В-16 мышей в присутствии первичного опухолевого узла.

4. Мексидол в дозе 25 мг/кг не увеличивает острую токсичность используемого противоопухолевого препарата - 5-фторурацила.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы и основные положения, полученные в результате собственных исследований, доложены на III Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2005), научных конференциях Мордовского государственного университета «XXXII-XXXIII Огаревские чтения» (Саранск, 2003-2004), IX-X научных конференциях Молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского госуниверситета (Саранск, 2004-2005), XI Научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2004).

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 работ, оформлено два рационализаторских предложения.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Скопина, Юлия Алексеевна

выводы

1. Применение мексидола на фоне роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 оказывает выраженное корригирующее воздействие на активность процессов перекисного окисления липидов — приводит к снижению содержания малонового диальдегида, повышению антиокислительной активности во внутренних органах, снижает проявления интоксикации у животных опухо-леносителей в большей степени, чем а-токоферола ацетата в изомолярных дозах.

2. Мексидол (5, 10, 25, 50 мг/кг) ингибирует процессы неоангиогенеза в опухолевой ткани при росте холангиоцеллюлярного рака РС-1.

3. Мексидол (25 мг/кг) не увеличивает острую токсичность 5-фторурацила.

4. Использование мексидола на фоне моделирования противоопухолевой химиотерапии 5-фторурацилом холангиоцеллюлярного рака РС-1 способствует снижению уровня эндогенной интоксикации (обеспечивая рост эффективной концентрации альбумина, снижение содержания креатинина, молекул средней массы и критериев интоксикации) по сравнению с группой, получавшей монотерапию 5-фторурацилом, снижает содержание малонового диальдегида и повышает антиоксидантную защиту в печени, сердце, кишечнике и почках.

5. Мексидол (50 мг/кг) при комбинации с 5-фторурацилом повышает индекс торможения роста опухоли и увеличивает содержание малонового диальдегида в ткани опухоли по сравнению с монотерапией цитостатиком.

6. Мексидол (10 и 50 мг/кг) на модели меланома В-16 в присутствии первичного опухолевого узла уменьшает количество макрометастазов в легких и усиливает антиметастатическую активность 5-фторурацила (10 мг/кг) при их комбинированном применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно проведение дальнейших исследований влияния производных 3-оксипиридина на показатели эндотоксикоза и опухолевую прогрессию с использованием более широкого спектра опухолевых штаммов на фоне комбинированной химиотерапии с целью разработки практических рекомендаций для внедрения препаратов в клиническую практику лечения больных с онкологической патологией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скопина, Юлия Алексеевна, 2005 год

1. Абарете Д.Ю., Каткувене Ю.И., Малаховские А.И. Изучение обменных процессов у животных с карциносаркомой Уокер после применения витамина А и троксозона // Деп. В ВИНИТИ., 1989. - С. 28.

2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противокислородные свойства.-М., 1985.-51с.

3. Автандилов Г.Г. Плоидометрическое обоснование и практическое применение закона ступенчатой стадийности канцерогенеза // Вопросы онкологии. 2004. - т. 50. - №6. - С. 672-678.

4. Акимов A.A., Гершанович М.Л., Стуков А.Н., Филов В.А. Пути развития онкологической фармакологии // Вопросы онкологии. 1997. - том 45. -С. 76-80.

5. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2001. -№9. - С.61-65.

6. Александровский Ю.А., Аведисова A.C., Серебрякова Т.В. и др. Применение мексидола при тревожных расстройствах // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М., 1997. -С. 242.

7. Андреева H.H., Мухина И.В. Коррекция мексидолом постреанимационных изменений липидного обмена мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - т. 68. - №3. - С. 37-40.

8. Ю.Анисимов И.С, Сазонова H.A., Морозова Т.Г., Малыгина А.И. Микроан-гиографические признаки перестройки кровеносных сосудов в процессе роста опухоли// Архив анатомии, 1985.-т. 88-№4.-С. 48-54.

9. Балуда В.П., Деянов И.П., Хнычев С.С. Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы. Киев, 1987. - 14 с.

10. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и паталогии. Киев: Чернобыльинтеринформ. -1997. - 340 с.

11. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний // АМН СССР. М.: Медицина, - 1984. - 304 с.

12. Борисов В.И., Русаков И.Г., Богданова Н.В. Пути повышения эффективности лекарственной терапии злокачественных новообразований // Советская медицина. 1986 - № 6. - С. 53-56.

13. Бритвин Т.А., Казанцева И.А., Калинин А.П., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных опухолями надпочечников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. т. 140.-№8.-С. 198-201.

14. Бровкина И.Л., Конопля A.A., Утешев Б.С. Иммунометаболические эффекты взаимодействия жирорастворимых и водорастворимых витаминов при токсических формах анемии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - т. 67. -№3.-С. 51-54.

15. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты вчера, сегодня, завтра. // Сборник трудов V Международн. конфер. "Биоантиоксидант". М., 1998. С. 26-29.

16. Бурлакова Е.Б., Алесенко A.B., Пальмина Н.П. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука., - 1990. -46 с.

17. Бышевский А.Ш., Галян СЛ. Биохимические сдвиги в диагностике патологических состояний (с элементами патохимии). Новосибирск, 1993. — 200 с.

18. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука., 1986. - 36 с.

19. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ и биологических объектов // Биофизика. 1992. - Т.37. - С. 1041-1047.

20. Возаинов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наук, думка, 1998. - 317 с.

21. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - т.99. - №5. — С. 519-522.

22. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. // Психофармакол. и биол. наркол. 2001. — №1. - С. 2-11.

23. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт A.B. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство".-М., 1997.-С. 52.

24. Газиев А.И., Ушакова Т.Е., Подлуцкий А.Я. и др. Диетические антиокси-даиты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов // Успехи геронтологии. 1997. - Вып. 1. - С. 80-84.

25. Галкина С.Н. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов // Вопросы медицинской химии. 1984.-т. 30.-№4.-С. 91-94.

26. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований // Вестник РАМН. 1999. — №2. -С. 38-45.

27. Гахраманов Ф.С. Влияние природных антиоксидантов на изменение анти-окислителыюго потенциала и перекисное окисление липидов тканей глаза у кроликов при химических ожогах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2005.-т. 140.-№9. -С. 269-272.

28. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов // Хим. фарм. журн. 1992. - т.25. -С. 10-15.

29. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени // Вопросы онкологии. 1999. -т.41. — №1. - С. 47-51.

30. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине // М.: Ириус. 1994. - 226 с.

31. Давыдова И.А., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Результаты клинического исследования ноотропного компонента действия мексидола // Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека". -Тюмень. 1997. - С. 166-167.

32. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза. // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. -т.56. -№1. - С. 33-35.

33. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - №3. -С. 23-25.

34. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом 3-оксипиридином. // Вопр. мед. хим. 1991. - т.37. -№5. - С. 12-16.

35. Дубур Г.Я., Велене А.Х. Биомембраны. Структура. Функции. Медицинские аспекты.-Рига.: Зинатне, 1981,-С. 257-277.

36. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии центральной нервной системы. — М., НИИ биомедицинской химии РАМН. 1995. - 22 с.

37. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биологические мембраны. 1998.-т. 15.-№2.-С. 119-131.

38. Жданов Д.А., Крылов Н.В. Макро-микроскопические исследования сосудистой системы злокачественных опухолей // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1992. - № 7. - С. 27-49.

39. Иванов И.И. Механизм защитного действия токоферолов в биологических мембранах и некоторые родственные вопросы. В кн.: Биомембраны. -Рига, 1987.-471 с.

40. Иванова A.C., Назаров С.Б. Характеристика защитного действия а-токоферола по показателям эритроцитарной системы при длительной нитритной интоксикации у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2004. т. 67.-№4.-С. 38-41. .

41. Игонин A.A., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М. - 1997. - С. 263.

42. Калмышова Ю.А., Бубнова В.И., Свечникова JI.B. и др. Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите // Пат. физиол. 1992. - №3. - С. 27-29.

43. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. // Русский медицинский журнал. 2003. — т. 11(21). -С. 1185-1189.

44. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы // в кн. Канцерогенез. Под редакцией Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир. — 2000. -432 с.

45. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В. Антиокси-дантные свойства производных 3-оксипиридина // Вопросы медицинской химии. 2001. - т. 47. - С. 288-300.

46. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидазная активность сыворотки крови // Вестник РАМН. 1999. - №2. - С. 15-22.

47. Клесов A.A. Ангиогенин белковый фактор кровоснабжения опухолевых клеток человека. // Успехи современной биологии. - 1988. — т. 106. — вып.2 -С. 264-277.

48. Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №4. - т. 12. -С. 45-49.

49. Коган Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте // М.А. Пальцев, А.И. Иванов. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, -1995.-С. 127-189.

50. Коган Е.А. Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей. Патологическая анатомия: Курс лекций // Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. М.: Медицина, 1998, - С. 247-262.

51. Коган Е.А. Опухолевый рост. Патологическая анатомия: Курс лекций // Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. М.: Медицина, - 1998. - С. 224247.

52. Козлов Д.В., Зорин H.A., Голубев O.A. Вторичный ангиогенез одно из звеньев становления и прогрессии рака молочной железы. // Архив патологии. - 1996. - т. 58. - № 4. - С. 72-75.

53. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии. 1998. - т. 2. - С. 37-42.

54. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие. Н. Новгород: 2000. - 24 с.

55. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы в биологических средах // Лаб. дело. 1988. - №11. — С.678-681.

56. Котляров A.A., Смирнов Л.Д. Влияние оксиметилэтилпиридина сукцината на электрофизиологические параметры сердца при торакотомии и при острой ишемии миокарда в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - т. 67. -№3.-С. 14-17.

57. Кравцова О.Ю., Воронина Т.А., Сариев А.К. Исследование действия мексидола при «избегаемом» и «неизбегаемом» эмоциональном стрессе у мышей инбредных линий BALB/C и C57BL/6 // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - т. 67. - №6. - С. 8-12

58. Лабзина Л.Я., Санаева Э.П., Атянина Т.Ф. Метаболизм белков, углеводов и липидов в норме и патологии: учебное издание. Саранск: 2000. — 174 с.

59. Ларенцова Л.И., Воронина Т.А., Использование мексидола для премедика-ции больных в стоматологической практике // VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва. - 2001. - С.5.

60. Лихтенштейн А.В, Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - №3. -С. 25-44.

61. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. // Вестник РАМН. — 2000.-№9.-С. 3-12.

62. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма // Усп. совр. биологии. 2001. — т. 121. - №5. -С. 488501.

63. Манойлов С.Е. К истории и эволюции взглядов на теоретические основы процесса канцерогенеза // Вопросы онкологии. 1998. - т. 44. - №3. - С. 357-359.

64. Марышева В.В., Шабанов П.Д. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - т. 68. - №1. - С. 67-69.

65. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. — т.2. — Изд. 13-е новое. Харьков: Торсинг, - 1998. - 592 с.

66. Мертвецов Н.П., Стефанович Л.Е. Ангиогенин и механизм ангиогенеза. -Новосибирск: Наука. 1997. - 254 с.

67. Минаев В.И. Системное действие опухоли на организм-опухоленоситель. -М.: Онкологический научный центр РАМН, 1999. -23 с.

68. Миронов Н.В., Горяйнова И.И., Миронов И.Н. Свободные радикалы и старение человека // Конгресс "Человек и лекарство". М., - 2002. -С. 275.

69. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И. и др. Применение мекси-дола в амбулаторной геронтологической практике // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М., -1997.-С. 276.

70. Морозкина Т.С., Суколинский В.Н., Стрельников A.B. Избирательное влияние комплекса витаминов Е, А, С на антиоксидантную защиту опухолевых и нормальных тканей. //Вопросы онкологии. 1991. — №3. -с. 59-61.

71. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - т. 63. - № 1. - С. 71 -75.

72. Мумладзе Р.Б., Чудных С.М., Васильев И.Т., Тувина Е.П. Антиоксидантная терапия острого панкреатита. // Анналы хир. 1997. -№1. - С. 67-70.

73. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с чешек. -М.: Медицина. 1985. - 432 с.

74. Натадзе Т.Г. О кровоснабжении опухолей молочных желез в процессе их развития // Вопросы онкологии. 1958. - т. 4. -№3. - С. 292-295.

75. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксиолитических свойств антиоксидан-та мексидола // Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека". Тюмень. 1997. - С. 85-87.

76. Непомнящая Е.М., Франциянц Е.М., Орловская JI.A., Ткачева Г.Н. Супер-оксидустраняющая активность сыворотки крови больных при первично-множественных опухолях // Вопросы онкологии. 1999. — т. 45. - №3. - С. 258-260.

77. Никифорова Н.В., Кирпатовский В.И., Чумаков A.M. Содержание витаминов Е и А в опухолевой ткани при раке почки. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. -№3. - С. 290-293.

78. Обухова JI.K., Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов // Успехи химии. 1988. - т. 52. - С. 353-372.

79. Павлов К.А. Особенности кровоснабжения экспериментальных опухолей на разных этапах их развития. // Нов. мед. 1988. - №36. - С. 15-39.

80. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях. // Вестник интенс. терапии. 2000. - №4. - С. 3-9.

81. Перекисное окисление липидов в норме и патогенезе различных заболеваний: Сб. научн. трудов / Под ред. М.И. Агаджаков. Ереван: "Айастан". -1991.-220 с.

82. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. -1997. т. 62. - С. 1571-1578.

83. Погорелый В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатели антиокси-дантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина // Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека". Тюмень. 1997. - С. 180-181.

84. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник // Авт.: Гарин A.M., Сыркин А.Б., Бычков М.Б. и др.; Под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Медицина. - 1986 - 208 с.

85. Ратькин A.B., Саратиков A.C., Чучалин B.C., Буркова В.Н., Фролов В.Н. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при CCI4 — гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - т. 68. - №2. - С. 47-51.

86. Розенко Л.Я, Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М. Влияет ли объем опухоли на состояние антиоксидантной защиты организма. // Вопросы онкологии. 1999. - т. 45. - №5. - С. 538-541.

87. Рутковская Ж.А. Антиоксидантная система организма и ее коррекция новым комплексом ß-каротина и витаминов А, Е, С при действии ионизирующего излучения // Автореф.дисс. . канд.мед.наук. Минск. —1996. — 18 с.

88. Савина Е.В., Слонимская Е.М., Кондакова И.В., Гарбукова Е.Ю. Антиок-сидантная система и перекисное окисление липидов у больных с предо-пухолевыми заболеваниями и раком молочной железы // Российский онкологический журнал. — 2001. № 1. - С. 20-22.

89. Сакаева Д.Д. Оксиметилурацил как корректор осложнений химиотерапии злокачественных опухолей // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - т. 67. -№1.-С. 51-54.

90. Сергеева Т.В. Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия // Дисс. К.б.н. 1999.-24 с.

91. Середенин С.Б., Кравцова О.Ю., Сариев А.К., Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Воронина Т.А. Биотрансформация мексидола у мышей инбредных линий C57BL/6 и BALB/C // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - т. 68. - №2. - С. 40-44.

92. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия. 1999.-т. 64.-№12. - С. 1679-1688.

93. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б., Кобрин B.C., Попова JI.H. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно радикальному окислению. (Аналитический обзор). Новосибирск. - 1997. - 66 с.

94. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. — 1990.-т. 36.-№2.-С. 138-148.

95. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Давыдова И.А. Применение мексидола при лечении больных с тревожными расстройствами. // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М. -1997.-С. 297.

96. Толстых П.И., Кривихин В.Т., Луцевич Э.В., Калинин М.Р., Доценко Н.М. Лазерное излучение и антиоксиданты в лечении гнойно-некротических процессов нижних конечностей у больных сахарным диабетом. М., Орбита-М. - 1998. - 32 с.

97. Топарская В.Н. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена. М.: Медицина. - 1990. - 248 с.

98. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них. М.: ОНЦ РАМН. - 1997. - 302 с.

99. Фильченков A.A. Апоптомодуляторы // Биомедицинская химия. 2003. -т. 49.-С. 333-359.

100. Фильченков A.A., Бутенко З.А. Механизмы регуляции апоптоза и анти-апоптическое действие онкогенных вирусов // Биополимеры и клетка -2000.-№16.-С. 122-135.

101. Фильченков A.A., Завелевич М.П., Бутенко З.А. Индукция апоптоза в злокачественных лимфоидных клетках человека ДНК-повреждающими препаратами с различным механизмом действия // Эксперим. онкология. -2001.-№23.-С. 170-174.

102. Фильченков A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. 2003. - т. 68. -С. 453-466.

103. Фильченков A.A. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении для противоопухолевой терапии // Эксперим. онкология. 1998; т. 20. - С. 259-270.

104. Фильченков A.A. Цитокины суперсемейства ЭФР // Эксперим. онкология. 1998;-т. 20.-С. 83-108.

105. Чевари С., Андял Т., Панцел А. // Клин. лаб. диагн. 1992. - №11-12, С. 34-37.

106. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. -2004.- 196 с.

107. Чукаев С.Н. Оптимизация режимов коррекции антиоксидантного статуса организма при гипоксии с помощью мексидола и пробукола. // Дисс. канд. наук. M. - 1993. - 24 с.

108. Шабад JI.M. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза рака // Вопросы онкологии.-2005.- т. 51.-№2.-С. 141-148.

109. Шарипов Ф.К., Баленков Ю.О., Киреев Г.В. Динамика свободноради-кального окисления в ткани штамма саркомы-45 как показатель взаимодействия опухоли и организма // Вопросы онкологии. 2005. - т. 51. -№2.-С. 227-230.

110. Шелестюк П.И. Клиническая онкология. Курс лекций. Саранск: Изд-во Морд, ун-та. - 1996. - 256 с.

111. Щербаков A.M., Герштейн Е.С., Анурова O.A., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы первого и второго типа при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 2005. - т. 51. - №3. - С. 317-322.

112. Эделева Н.В., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р., Щербицкая И.Я. Антиокси-данты церулоплазмин и лактоферин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных // Анестизиология и реаниматология. -2001. -№5. С. 61-64.

113. Aejmelaeus R. The Total Peroxyl Radical Scavenging Capacity of Human Plasma and LDL: Effect of Age and Disease. Helsinki: Natl. Public Health Inst., 1997.-64 p.

114. Anderson M.D. Cancer Center Experience // Cancer J. Sei. Amer. 1997. -Vol. 3 (suppl. 1). - P. 9-15.

115. Angelov L., Salhia B., Roncari L. et al. Cancer Res. 1999. - v. 59. - P. 55365541.

116. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. vol. 1. - Boca Raton: CRC Press. - 1987.- 165 p.

117. Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M. et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. 1997. vol. 275. - P. 964-967.

118. Benzi G., Moretti N. Are reactive oxygen species involved in Alzheimer's disease?//Neurobiol. Aging. 1995. - Vol. 16.-P. 661-674.

119. Bicknell R. Mechanistic insights into tumour angiogenesis. // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bicknell. Oxford University Press. — 1997. -P. 324-352.

120. Bikfalvi A., Klein S., Pintucci G., Rifkin D. The role of proteases in angiogenesis // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bicknell. Oxford University Press. 1997. - P. 214-232.

121. Biological Basis of Cancer// McKinnell et al. USA: Cambridge Univ. Press, -1998.-46 p.

122. Biological Therapy of Cancer / Eds De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg M.D. 2-nd Ed. - 1995. - P. 235-466.

123. Bouck N., Stellmach V., Hsu S.C. How tumors become angiogenic. // Adv. Cancer Res. 1996. - vol. 69. - P. 135-174.

124. Brown M.R., Miller F.J., Li W.G. Overexpression of human catalase inhibits proliferation and promotes apoptoses in muscular smooth muscle cells // Circ. Res. 1999. - v. 85. - P. 524-533.

125. Bursch W., Hochegger K., Torok L., et al. Autophagic and apoptotic types of programmed cell death exhibit different fates of cytoskeletal filaments. // J. Cell Sci.-2000.-v. 113.-P. 1189-1198.

126. Buttke T.M., Sadstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today. 1994. -v. 15.-P. 7-14.

127. Carmody R.J., Cotter T.G. Signaling apoptosis a radical approach // Redox Rep.-2001.-v. 6.-P. 77-90.

128. Choi J.H., Yu B.P. Brain synaptosomal aging: free radicals and membrane fluidity.//Free Radical Biol. Med.- 1995.-vol. 18.-P. 193-200.

129. Cherrington M., Strawn Laura M. New Paradigm for the treatment of Cancer: The role of anti-angiogenesis agents. Sugen Inc." San Francisco, CA 94080. - 1999.- 138 p.

130. Cheton Paulette L., Archibald Frederich S. // Free Radic. Biol, and Med. -1989. v. 5. - №5-6. - P. 325-333.

131. Chistofalli M., Charnsangavej C. and. Hortobagyi G.N. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches // Nature Reviews. — 2002. — vol. 1.-P. 415-426.

132. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. - vol. 621. - P. 1-28.

133. Davies K.J. Biochem. Soc. Symp., 1995. - v. 61. - P. 1-31.

134. Davis I.D. An overview of cancer immunotherapy // Immunol. Cell. Biol. — 2000.-v. 78.-P. 179-195.

135. De Bono D.P., Yang W.D. Exposure to loul concentrations of hydrogen peroxide causes delayed endothelial cell death and inhibits proliferation of surviving cells // Atherosclerosis. 1995. - v. 114. - P. 235-240.

136. Degli Esposti M. Apoptosis: who was first? // Cell Death Differ. 1998. - v. 5.-P. 719.

137. Delanian S., Bailer F., Huart J., Lefaix J.L. et all. Successful treatment of radiation-induced fibrosis using liposomal Cu/Zn superoxide dismutase: clinicaltrial // Radiotherapy Oncol. 1994. - v. 32. - №1. - P. 12-20.

138. Ellis L.M. Tumor Angiogenesis // Horizons in Cancer Res. 2002. - vol. 3. -№1. - P. 4-22.

139. Fahn S., Cohen W. The oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: evidence supporting it // Ann. Neurol. 1992. - vol. 32. - P. 804-812.

140. Fidler I.J. The Biology of cancer metastasis. // Int. J. Cancer. 2002. - v. 13. - P. 1.

141. Fiers W., Beyaert R., Declercq W., Vandenabeele P. More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage // Oncogene. 1999. - v. 18. - P. 7719-7730.

142. Floris G., Medda R., Padiglia A., et all. The physiopathological significance of ceruloplasmin a possible therapeutic approach // Biochem. Pharmacoll. — 2000. — v. 60.-№12.-P. 1735-1741.

143. Folberg R., Hendrix M.J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis //Am. J. of Pathology. 2000. - vol. 156. - № 2. - P.361-371.

144. Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Eng. J. Med. -1981.-v.285.-P. 1182-1186.

145. Folkman J., Waston K., Ingber D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia // Nature. 1989. - vol. 339. - P. 58-61.

146. Folkman J. What's is evidens that tumors are angiogenesis dependent? // J. Natl. Cancer. Inst. 1990. - vol. 82. - P. 4-6.

147. Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth // Sem-in. Cancer. Biol. -1992.-vol. 12.-№2.-P. 303-324.

148. Fong L., Engleman E.G. Dendritic cells in cancer immunotherapy. // Ann. Rev. Immunol. 2000. - v. 18. - P. 245-273.

149. Fridovich I. Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, R.A. Greenwald. Boca Raton, EL: CRC. - 1987. - 367 p.

150. Fulda S., Susin S.A., Kroemer G. Molecular aspects of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells // Cancer Res. 1998. - v. 58. - P. 44534460.

151. Galley H., Howdle P., Walker B., et all. The effect of intravenous antioxidants in patients with septic shocks // Free radicals Biology. 1997. - vol. 23. -№5. - P. 768-774.

152. Gamaley I.A., Klyubin I.V. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular function // Int. Rev. Cytol. 1999. - v. 188. - P. 203-255.

153. Gavilondo I.V., Larrick J.W., Borrebaeck C.A.K. Human antibodies therapy. // Immunologist 2000. - v. 8. - P. 58-65.

154. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biological system//J. Lipid. Res. 1998.-v. 39.-P. 1529-1542.

155. G opalakrishna R., Jaken S. Protein kinase С signaling and oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2000. - v. 28. - P. 1349-1361.

156. Gorman A., Mc Govan A., Cotter T.G. Role of peroxide and superoxide amion during tumour cell apoptosis // Febsletts. 1997. - v. 404. - P. 27-34.

157. Halliwell В., Gutteridge M.C. Free radicals in Biology and Medicine. -Oxford: Clarendon Press. 1989. - 320 p.

158. Hammerson F., Endrich B, Messmer K.: The fine structure of tumor blood vessels. I. Participation of non endothelial cells in tumor angiogenesis. // Int. J. Mi-crocirc. Clin. Exp. 1995. - vol. 4. - P. 41-43.

159. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic swith during tumor genesis // Cell. 1996. - v. 86. - P. 353-364.

160. Holash J., Maisonpierre P., Compton D. et al. Vessel coop-tion, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. // Science. Washington DC-1999.-vol. 284.-P. 1994-1998.

161. Ictouihh B.M. Токоферол, селен та дибунол, як модулятори ферментних систем бютрансформащ1 ксенобютиюв: Дис. канд. бюл. наук: 03.00.04. -Вшниця. 1996. - 177 с.

162. Jarvinen К., Pietarinen-Runtti P., Linnainmaa К. et all. Antioxidant defense mechanisms of human mesothelioma and lung adenocarcinoma cells // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - v. 278. - P. L696-L702.

163. Kang S.W., Shae H.Z., Seo M.S. Mammalian peroxiredoxin-isoforms can reduce hydrogen peroxide generated in response to growth factors and tumor necrosis factor-alpha // J. Biol. Chem. 1998. - v. 273. - P. 6297-6302.

164. Kehrer J.P. Cause-effect of oxidative stress and apoptosis // Teratology. 2000. -v. 62.-P. 235-246.

165. Kerr J.F. Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death. // J. Pathol. -1991.-v. 105.-P. 13-20.

166. Kerr J.F., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy//Cancer. 1994. - v. 73.-P. 2013-2026.

167. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1992. - v. 26.- P. 239-257.

168. Kim B., Han M., Chung A.S. Effects of reactive oxygen species on proliferation of Chinese hamster lung fibroblast (V 79) cells // Free Radic. Biol. Med. 2001. -v. 30.-P. 686-698.

169. Kinnula K., Linnainmaa K., Raivio K.O. and Kinnula Y.L. Endogenous antioxidant enzymes and glutathione S-transferase in protection of mesothelioma cells against H202 and epirubicin toxicity // Br. J. Cancer. 1998. - v. 77. - P. 10971102.

170. Kitanaka C., Kuchino Y. Caspase-independent programmed cell death with necrotic morphology // Cell Death Differ. 1999. - v. 6. - P. 508-515.

171. Lin K.T., Xue J.Y., Sun F.F. Reactive oxygen species participate in peroxynitrite- induced apoptosis in HL-60 cells // Biochem. and Biophys. Res. Communs. -1997.-v. 230.-P. 115-121.

172. Litchfield J., Wilcoxon F. // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1949. - v. 96. - P. 99.

173. Majno G., Joris I. Apoptosis and necrosis. An overview of cell death. // Am. J. Pathol.- 1995.-v. 146.-P. 3-15.

174. Maulik N., Yoshida T., Das D.K. Oxidative stress developed during the reperfusion of ischemic myocardium induces apoptosis // Free Radic. Biol. Med. 1998. -v. 24.-P. 869-875.

175. Meier B., Radeke H.H., Selle S. Human fibroblasts release reactive oxygen species in response to interleukin-1 or tumor necrosis factor-alpha // Biochem. J. -1989. v. 263. - №2. - P. 539-545.

176. Messam C.A., Pittman R.N. Asynchrony and commitment to die during apoptosis // Exp. Cell Res. 1998. - v. 238. - P. 389-398.

177. Moldavan L., Moldavan N.J., Sohn R.H. Redox changes of cultured endothelial cells and action dynamics // Circ. Res. 2000. - v. 86. - P. 549-557.

178. Nemunaitis J., Swisher S.G., Timmons T. et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in sequence with cisplatin to tumors of patients with non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2000. - v. 18. - P. 609-622.

179. Nygren P., Larsson R. Overview of the clinical efficacy of investigational anticancer drugs // J. Intern. Med. 2003. - v. 253. - P. 46-75.

180. O'Connor M., Salzmann A.L., Szabo C. Role of peroxynitrite in the protein oxidation and apoptotic DNA fragmentation in vascular smooth muscle cells stimulated with bacterial interferon-gamma // Shock. 1997. - v. 8. - P. 439-446.

181. Ortolani O., Conti A., De Gandio A.R., Moraldi E., et all., The effect of glutathione and N-acetylcysteine on lipoperoxidative damage in patients with early septic shock // Amm. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - v. 161. - №6. - p. 1907-1911.

182. Popov I.N., Lewin G. Free Radic. // Biol. Med. J. 1994. - vol. 17. - P. 267-271.

183. Pacifici R.E., Davies K.J.A. Protein, lipid and DNA repair system in oxidative stress: free radical theory of aging revisited // Gerontology. 1991. - vol. 37. - P. 166-180.

184. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Molec. Cell. Biochem. 1997. - vol. 174. - P. 305-319.

185. Papassotiroponlos A., Ludwig M. Induction of apoptosis and secondary necrosis in ganglion cell cultures by oxidized low density lipoprotein // Neurosci. Lett. -1996.-209.-P. 33-36.

186. Pierrefiche G., Laborit H. Oxygen free radicals, melatonin, and aging // Exp. Gerontol. 1995. - vol. 30. - P. 213-227.

187. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide // Arch. Biochem. Biophys.- 1991.-v. 288.-№2.-P. 481-487.

188. Reeves J.P., Bailey C.A., Hale C.C. Redox modification of sodium-calcium exchange activity in cardiac sarcolemmal vesicles // J. Biol. Chem. 1996. -v. 261. -№11.-P. 4948-4955.

189. Richter C., Free B. Ca release from mitochondria induced by prooxidants // Free Radic. Biol. Med. 1988. - v. 4. - P. 365-375.

190. Rincon V., Flavell R.A., Davis R.A. The JNK and P 38 MAP-kinase signaling pathways in cell-mediated immune responses // Free Radic. Biol. Med. 2000. -v. 28.-P. 1328-1337.

191. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997. — v. 386. - P. 671674.

192. Rothstein J.D., Bristol L.A., Hosier B. Chronic inhibition of superoxide dismu-tase produces apoptotic death of spinal neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. -v. 91.-№6.-P. 4155-4159.

193. Roveri A., Coassin M., Maiorino M. Effect of hydrogen peroxide on calcium homeostasis in smooth muscle cells // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - v. 297.-P. 265-270.

194. Safa O., Hensley K., Smirnov M.D. Lipid oxidation enhances the function of activated proteinkinase C // J. Biol. Chem. -2001. v. 276. - P. 1829-1836.

195. Sandstrom P.A., Tobbey P.W. Lipid hidroperoxides induce apoptosis in T cell displaying a HIV-associated glutatione peroxidase deficiency // J. Biol. Chem.- 1994. — v. 269.-P. 798-804.

196. Sawada M, Carlson J.C. Changes in superoxide radical and lipid peroxide formation in the brain, heart and liver during the lifetime of the rat // Mech. Ageing Dev. 1987. - Vol. 41. - P. 125-137.

197. Stoian I., Oros A., Moldoveanu E. Apoptosis and free radicals // Biochem. and Mol. Med. 1996. - v. 59. - P. 93-97.

198. Strick A.T., Hogg N., Thomas J.P. Nitric oxide donor compounds inhibit the toxicity of oxidized low-density lipoprotein to endothelial cells // FEBS Lett. -1995.-v. 361.-P. 291-294.

199. Suh Y., Arnold R.S., Lasseque B. Cell transformation by the superoxidegenerating oxidase. MOX-1 // Nature. 1999. - v. 401. - P. 79-82.

200. Suzuki Y.I., Forman H.J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction // Free Radic. Biol. Med. 1997. - v. 22. - P. 269285.

201. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. // Cancer Res. 1994. - v. 54. - P. 4313-4320.

202. Thannical V.J., Fanburg B.L. Activation of an HO-generating NADH oxidase in human fibroblast by transforting growth factor — beta 1 // J. Biol. Chem. 1995.- v. 270. №51. - P. 30334-30338.1. Q)

203. Thomas D.G., Giordano T.J., Sanders D. et al. // Clin. Cancer Res. 2002. - v. 8. -P. 788-793.

204. Troy C.M., Shelansky M.L. Down-regulation of copper/zinc superoxide dismu-tase causes apoptotic death in PC 12 neuronal cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994.-№14.-P. 6384-6387.

205. Ugurel S., Rappl G., Tilgen W. et al. Increased Serum Concentration of Angiogenic Factors in Malignant Melanoma Patients With Tumor Progression and Survival//!. Clin. Oncol.-2001.-v. 19.-P. 577-583.

206. Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. Fats mediated apoptosis in human monocytes by a reactive oxygen intermediate dependent pathway // J. Immunol. -1996. v. 156. - №9. - P. 3469-3477.

207. Vladimirov Yu. A. In: Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases. New York-London, Alan R. Liss Inc. - 1986. - P. 141-195.

208. Wingo P.A., Tong T., Bolden S. Cancer statistics, 1995. // CA Cancer J. Clin. -1995.-№45.-P. 8-30.

209. Xie Y.W., Wolin M.A. Role of nitric oxide and its interaction with superoxide in the suppression of cardiac muscle mitochondrial resperation. Involvement in response to hypoxia/reoxygenation // Circulation. 1996. - 94. - P. 2580-2586.

210. Yamauchi N., Kuriyama H., Watanabe H. Intracellular hydroxide radical production induced by recombinant human tumor necrosis factor and its implication in the killing of tumor cells in vitro // Cancer Res. 1989. - v. 49. - P. 16711675.

211. Yu H.S., Reiter R.J., eds. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications. Broca Raton, FL. - 1993. - P. 572.

212. Zoratti M., Szabo I. The mitochondrial permeability transition // Biochim. Bio-phys. Acta.-1995.-v. 1241.-№2.-P. 139-176.