Интратекальная фибринолитическая терапия в профилактике сосудистого спазма при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, кандидат наук Бахарев Евгений Юрьевич

• Бахарев Евгений Юрьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Бахарев Евгений Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Проблемы изучения церебрального сосудистого спазма при разрыве аневризм сосудов головного мозга и основные подходы к его терапии (обзор литературы)

1.1 Патофизиологические и морфологические характеристики сосудистого спазма при нетравматических субарахноидальных кровоизлияниях

1.2 Экспериментальные модели сосудистого спазма

1.3 Санация базальных цистерн как способ профилактики сосудистого спазма и вторичной ишемии мозга

1.4 Интратекальное применение фибринолитиков для профилактики сосудистого

спазма

Заключение к главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальная часть исследования

2.1.1 Общая характеристика экспериментальных исследуемых групп животных

2.1.2 Анестезия

2.1.3 Методики моделирования сосудистого спазма у крыс

2.1.3.1 Способ установки микрокатетера в затылочную цистерну с последующим двукратным введением крови (группы 1, 2, 4, 5, 6, 7)

2.1.3.2 Методика санации цереброспинальной жидкости у крыс (группы 8, 9)

2.1.4 Методика клинической оценки животных

2.1.5 Методика подготовки и оценки морфологического материала

2.2 Материалы и методы клинической части исследования

2.2.1 Общая характеристика больных

2.2.2 Методы обследования пациентов

2.2.3 Методика интратекального введения фибринолитиков

2.2.4 Оценка результатов лечения

2.3 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО СОСУДИСТОГО СПАЗМА У КРЫС

3.1 Общая характеристика модели сосудистого спазма у крыс (анализ групп 1,2,3,4)

3.1.1 Исключение животных из основного морфологического анализа

3.1.2 Верификация кровоизлияния

3.1.3 Неврологический статус животных

3.1.4 Морфологическое строение стенки базиллярной артерии крысы в норме

3.1.5 Динамика и характер морфологических изменений базиллярной артерии крысы, возникающие при спазме

3.1.6 Особенности методики забора артериальной и венозной аутокрови у крыс

3.2 Морфологическая шкала оценки выраженности сосудистого спазма у крыс

3.3 Морфологические изменения в веществе головного мозга и сосудах

микроциркуляторного русла у крыс при СС

Заключение к главе

ГЛАВА 4. САНАЦИЯ ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ СОСУДИСТОГО СПАЗМА У КРЫС

4.1 Сравнение спазмогенного эффекта человеческой крови и венозной аутокрови у крыс (анализ групп 5,6)

4.2 Модификация модели сосудистого спазма для проведения санации цереброспинальной жидкости

4.3 Исключение животных из основного морфологического анализа

4.4 Влияние интратекального использования фортеплазе на выраженность

морфологических изменений

Заключение к главе

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТРАТЕКАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ФОРТЕПЛАЗЕ У ПАЦИЕНТОВ С МАССИВНЫМ БАЗАЛЬНЫМ КРОВОИЗЛИЯНИЕМ

ВСЛЕДСТВИЕ РАЗРЫВА АНЕВРИЗМ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ В ПРАКТИКУ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интратекальная фибринолитическая терапия в профилактике сосудистого спазма при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии»

Актуальность

Сосудистый спазм и вторичные ишемические изменения головного мозга при разрывах аневризм сосудов головного мозга являются одними из наиболее грозных осложнений нетравматического субарахноидального кровоизлияния [9, 10, 12, 65,

73, 74]. Основной причиной развития СС является кровь, попавшая в базальные цистерны вследствие разрыва АА, и продукты ее распада [10, 12, 65, 73, 74]. На сегодняшний момент существует множество различных методик борьбы с СС (применение блокаторов кальциевых каналов, индуцированная гипертензия, химио-, и баллонная ангиопластика), однако ни один из предложенных способов не позволяет полностью побороть данное осложнение кровоизлияния [12, 65, 66,

74, 95]. Механизмы развития этого процесса — патофизиология СС — во многом остаются неизученными и не имеют подробного описания. Вышеперечисленное диктует необходимость изучения СС в эксперименте [10, 12, 73].

Создание экспериментальной модели для изучения СС и поиска способов его профилактики и лечения является серьезной проблемой, т.к. патофизиология этого процесса у различных животных и человека может значительно отличаться. Наиболее филогенетически близкими к человеку являются модели СС, предложенные на обезьянах. Но крайняя дороговизна животных, высокая требовательность к условиям содержания, трудность в разведении значительно ограничивают исследования в данном направлении [80, 98]. Необходимость создания широкоприменимой доступной модели СС, которая бы повторяла патофизиологию изменений при спазме у человека, является крайне актуальной в настоящий момент. В связи с вышеперечисленными сложностями в последние 1520 лет на первый план выходят «небольшие» модели (крысы, кролики), т.к. относительная простота содержания и разведения этих животных делает их более доступными для экспериментов in vivo [98]. Во многих работах была

продемонстрирована схожесть патоморфологических изменений у крыс при моделировании сосудистого спазма с изменениями, возникающими у человека [10, 33, 76, 135]. Таким образом, нетребовательность к условиям содержания, простота разведения, относительно невысокая стоимость лабораторных белых крыс делают эту модель перспективной для изучения СС.

Скорейшее удаление крови из субарахноидальных цистерн является патогенетически обоснованным способом профилактики развития СС. Эффективность интраоперационного удаления сгустков крови может снижать выраженность СС, однако данная манипуляция в острейшем периоде кровоизлияния может увеличивать травматичность операции за счет повреждения мелких перфорирующих артерий [70, 124]. Ряд работ показал эффективность санации цереброспинальной жидкости [64, 81, 99, 104], в том числе с использованием фибринолитических препаратов [36, 50, 61] для снижения выраженности СС и улучшения исходов лечения больных с разрывом артериальных аневризм. Так, поясничное дренирование входит в рекомендательный протокол по лечению пациентов с разрывом аневризм в Республике Корея, интратекальное применение тканевого активатора плазминогена и урокиназы рекомендовано выполнять у пациентов с разрывом аневризм в Японии [66, 95]. Однако имеются данные и о неэффективности раннего удаления крови для профилактики СС [20, 94, 111]. Таким образом, в настоящий момент нет единого мнения о необходимости санации ЦСЖ в остром периоде кровоизлияния, конкретных рекомендаций о показаниях, противопоказаниях, способах санации ЦСЖ, необходимости использования фибринолитических препаратов и выборе конкретного фибринолитика.

В клинической практике используют большое количество различных фибринолитических средств, которые отличаются избирательным фибринолитическим и фибриногенолитическим эффектом. Наиболее безопасными и эффективными являются препараты III поколения (альтеплаза, тенектеплаза, фортеплазе), которые обладают высоким фибринолитическим эффектом (т.е. участвуют в лизисе фибрина в уже сформированном тромбе) и низким

фибриногенолитическим эффектом (т.е. не разрушают фибриноген плазмы крови). По данным ряда исследований, рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа (фортеплазе) при сравнении с другими фибринолитиками, в том числе рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (альтеплаза, тенектеплаза), обладает наиболее селективным фибринолитическим эффектом [39, 139].

Таким образом, создание экспериментальной модели СС для оценки эффективности интратекального использования фибринолитиков в эксперименте позволит оценить доклиническую эффективность методики интратекального фибринолиза. Дальнейшее применение фибринолитической терапии в клинической практике может снизить частоту развития сосудистого спазма и улучшить исход лечения пациентов с разрывом аневризм сосудов головного мозга.

Цель исследования

Оценить эффективность проведения интратекальной фибринолитической терапии с использованием фортеплазе для профилактики церебрального сосудистого спазма в эксперименте in vivo и возможность его интратекального применения в клинической практике.

Задачи исследования

1. Разработать модель нетравматического субарахноидального кровоизлияния у крыс в эксперименте.

2. Оценить морфологические изменения интракраниальных артерий и вещества головного мозга, возникающие при сосудистом спазме у крыс в ходе моделирования субарахноидального кровоизлияния.

3. Разработать методику оценки выраженности морфологических изменений при сосудистом спазме у крыс.

4. Оценить эффективность санации цереброспинальной жидкости для профилактики сосудистого спазма в эксперименте in vivo с использованием фортеплазе.

5. Оценить первый клинический опыт использования интратекальной фибринолитической терапии с применением фортеплазе у пациентов в остром периоде массивного базального субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва интракраниальных аневризм.

Научная новизна

1. Дана характеристика морфологических изменения интракраниальных артерий и вещества головного мозга у крыс при экспериментальном моделировании субарахноидального кровоизлияния.

2. Проведено доклиническое исследование эффективности интратекального использования фортеплазе для уменьшения выраженности сосудистого спазма при субарахноидальном кровоизлиянии в эксперименте у крыс.

3. Продемонстрирован первый клинический опыт применения интратекальной фибринолитической терапии с использованием фортеплазе у пациентов с выраженным САК вследствие разрыва АА.

Практическая значимость

1. Разработана экспериментальная модель сосудистого спазма у крыс, которая может быть использована для изучения морфологических особенностей сосудистого спазма и вещества головного мозга при субарахноидальном кровоизлиянии, доклинической оценки эффективности способов профилактики и лечения СС.

2. Предложена шкала морфологической оценки выраженности сосудистого спазма у крысы, которая позволяет на основе анализа выраженности качественных морфологических признаков проводить количественную оценку выраженности сосудистого спазма. Данная шкала может быть использована в дальнейших исследования по изучению морфологии СС у крыс.

3. Разработана методика санации субарахноидального пространства у крыс с использованием фортеплазе, которая снижает выраженность СС в эксперименте.

4. Показана возможность интратекального применения фортеплазе у пациентов в остром периоде массивного САК вследствие разрыва АА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Двукратное введение аутокрови в затылочную цистерну крысы приводит к развитию морфологических признаков СС.

2. Венозная и артериальная аутокровь обладают одинаковым спазмогенным эффектом на модели двукратного введения крови в затылочную цистерну крысы.

3. Использование венозной аутокрови для моделирования СС в эксперименте является более технически простым и менее травматичным для лабораторных животных.

4. Интратекальное применение фортеплазе уменьшает выраженность СС и нарушений микроциркуляции на уровне капиллярного русла по данным морфологического анализа на модели нетравматического субарахноидального кровоизлияния у крыс.

5. Интратекальное применение фортеплазе у пациентов с выраженным базальным кровоизлиянием из аневризм сосудов головного мозга (более 15 б. по A. Hijdra) позволяет санировать базальные цистерны от крови. При трехкратном применении фортеплазе имеется тенденция к снижению частоты симптомного СС и улучшению исхода лечения. Применение фортеплазе не сопровождалось внутричерепными инфекционными, геморрагическими или другими осложнениями.

Апробация работы

Результаты работы доложены на 16 научно-практических конференциях: VII съезде нейрохирургов России, (Казань, 2-6 июня 2015г.); European Association of Neurological Societies, (Madrid, October 18-21 2015); XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», (Санкт-

Петербург, 13-15 апреля 2016г.); VI ежегодном образовательном цикле «Сосудистая нейрохирургия», (Нижний Новгород, 18-20 мая 2016 г.); III конференции «Хирургия нарушений мозгового кровообращения», (Горно-Алтайск, 23-26 июня 2016г.); European Association of Neurological Societies, (Athens, September 4-8 2016); XVI Всероссийской научно-практической конференция «Поленовские чтения», (Санкт-Петербург, 19-21 апреля 2017г.); VII ежегодном образовательном цикле «Сосудистая нейрохирургия», (Санкт-Петербург, 29-30 июня 2017 г.); European Association of Neurological Societies, (Venice, October 1-5 2017); International Conference of Cerebrovascular Surgery, (Nagoya, 27-29 October 2017); I Российско-Китайском нейрохирургическом Конгрессе, (Уфа, 18-20 октября 2017г.); Международном конгрессе Рунейно-Евразнейро, (Москва, 21-22 декабря 2017г.); на «Нейрошколе», (Ростов-на-Дону, 9 апреля 2018г.); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», (Санкт-Петербург, 23-25 апреля 2018г.); VIII ежегодном образовательном цикле «Сосудистая нейрохирургия», (Москва, 31 мая -1 июня 2018г.); European Association of Neurological Societies, (Bruxelles, October 21-25 2018).

Внедрение работы

Разработанная экспериментальная модель СС используется в научной работе на базе экспериментальной лаборатории отделения неотложной нейрохирургии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Предложенная методика интратекального применения фортеплазе у пациентов с массивным кровоизлиянием вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга используется в клинической работе отделения неотложной нейрохирургии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Данные экспериментальной и клинической части работы используются при обучении врачей, ординаторов и студентов в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Публикации по теме работы

По теме работы опубликовано 22 печатные работы в виде статей, тезисов, методических рекомендаций, в том числе 5 статей в журналах, рецензируемых ВАК, получен 1 патент на изобретение.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, рекомендаций в практику, списка литературы, состоящего из 141 источника (13 отечественных и 128 зарубежных публикаций) и 6 приложений. Текст диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста, включает 11 таблиц и 27 рисунков.

12

ГЛАВА 1

ПРОБЛЕМЫ ИЗУЧЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО СОСУДИСТОГО СПАЗМА ПРИ РАЗРЫВЕ АНЕВРИЗМ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЕГО ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патофизиологические и морфологические характеристики сосудистого спазма при нетравматических субарахноидальных кровоизлияниях

Эпидемиология. Частота аневризматического САК, по данным литературы, в различных странах составляет от 1 до 22,5 случаев на 100 000 населения в год [12, 65, 66, 73, 74]. В Российской Федерации разрывы аневризмы в качестве причины САК диагностируют с частотой 6-19,4 случаев на 100 000 населения в год [5, 10, 12, 13]. Летальность у пациентов вследствие САК может колебаться в пределах 2560% [12, 65, 66, 74]. В остром периоде кровоизлияния повторный разрыв аневризмы и развитие СС и вторичной ишемии мозга являются основными причинами ухудшения состояния и определяют столь высокую частоту неблагоприятного исхода [5, 12, 65, 66, 73, 74].

Риск повторного кровоизлияния из аневризмы составляет в первые 24 часа с момента разрыва аневризмы составляет 4%, в первые две недели — 25-30%, в первые 6 месяцев может доходить до 50% [10, 65, 66, 74]. Повторное кровоизлияние аневризмы сопровождается крайне высокой частотой летальности и грубой инвалидизации пациентов [11, 12, 65, 73, 74]. Таким образом, своевременное выключение аневризмы из кровотока должно быть выполнено как можно раньше, что позволит предотвратить повторное кровоизлияние [12, 13, 65, 66, 74, 95].

СС и вторичная ишемия мозга являются основными причинами ухудшения состояния и неблагоприятного исхода у пациентов, оперированных по поводу разрыва АА [10, 11, 12, 32, 65, 66, 73, 74]. На сегодня предложено большое

количество различных способов борьбы с СС (индуцированная гипертензия, применение антагонистов кальция, баллонная и химиоангиопластика), однако ни одна методика не позволяет полностью предупредить развитие ишемических осложнений [4, 65, 66, 74, 95]. Это диктует необходимость изучения спазма и активного поиска средств для борьбы с этим грозным осложнением.

Патофизиология субарахноидального кровоизлияния. Патогенез аневризматического САК является предметом активного изучения, и многие звенья патогенеза не имеют подробного описания до настоящего времени. Принято выделять два периода в развитии САК: раннее повреждение головного мозга, возникающее в первые трое суток от кровоизлияния, и отсроченные (сосудистый спазм, констриктивно-стенотическая ангиопатия, отсроченный ишемический неврологический дефицит), которые развиваются после четвертых суток с момента кровоизлияния [23, 67, 140]. Основные звенья патогенеза раннего повреждения мозга и развития сосудистого спазма представлены в таблице 1.1.

Таблица 1.1 - Звенья патогенеза развития раннего повреждения мозга и сосудистого спазма

Механизм патогенеза Период кровоизлияния

Ранний (первые 72 часа) Отсроченный (после 72 часов)

1 Дополнительный объем крови в субарахноидальном пространстве Токсическое воздействие крови и продуктов ее распада

2 Блокада ликворных пространств и нарушение ликвородинамики Нарушение баланса вне- и внутриклеточных ионов Са2+

3 Повышение ВЧД и падение ЦПД Рефрактерное стойкое сокращение ГМК

4 Нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера Асептическое воспаление всех слоев стенки артерии

5 Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока Повреждение эндотелия

6 Генерализованное нарушение электрической активности Микротромбообразование

7 Нарушение электролитного баланса нейронов и ЦСЖ, Нарушение баланса вазоконстрикторных и вазодилятирующих систем (N0, эндотелин)

8 Непосредственная механическая травма паренхимы мозга в момент кровоизлияния

9 Рефлекторный спазм артерий в ответ на механическое воздействие и повреждение сосудистой стенки

Выраженность ранних изменений определяет исходную тяжесть состояния больного сразу после кровоизлияния и в момент поступления в стационар. В случае, если изменения в острейшем периоде кровоизлияния были компенсированы, что позволяло выполнить выключение аневризмы из кровотока, дальнейшая тяжесть течения заболевания во многом определяется развитием сосудистого спазма и отсроченной церебральной ишемией.

Этиология и патогенез сосудистого спазма. Церебральный СС вследствие аневризматического САК — комплекс специфических патофизиологических и морфологических изменений всех слоев стенки интракраниальных артерий, которые возникают под воздействием излившейся в субарахноидальное пространство крови и продуктов ее распада.

Развитие СС не всегда сопровождается развитием клинической симптоматики, в связи с чем принято выделять инструментальный спазм (выявленный по данным инструментальных методов исследования) и симптомный СС. Мировым сообществом принято считать симптомным такой спазм, в результате которого происходит возникновение очаговой неврологической симптоматики или снижение уровня бодрствования на 2 и более баллов по ШКГ, длящееся более 1 часа, и не связанное непосредственно с выключением аневризмы или другой причиной [140].

Достоверно известно о зависимости между массивностью субарахноидального кровоизлияния и частотой развития симптомного СС. Наиболее распространенной шкалой выраженности субарахноидального кровоизлияния является предиктивная шкала С. М. Fisher и соавт. (1980), согласно которой выделяют 4 степени массивности кровоизлияния [71]. При 3 и 4 степени СС развивается чаще. Однако четвертая степень по C.M. Fisher является очень разнородной группой, т.к. в нее включены пациенты с наличием внутрижелудочкового кровоизлияния или внутримозговой гематомы, что само по себе может значительно влиять на исход лечения и прогноз.

Более детально оценить выраженность базального субарахноидального кровоизлияния позволяет классификация А. Hijdra и соавт. (1990) [72]. Авторы предложили оценивать выраженность кровоизлияния в 10 цистернах основания мозга по трехбальной методике (от 0 до 30 баллов соответственно).

В оригинальной статье A. Hijdra и соавт. (1990) авторами также была предложена оценка массивности внутрижелудочкового кровоизлияния по трехбальной шкале для каждого желудочка (максимум 12 баллов) в сумме к базальному кровоизлиянию. Таким образом, авторы одновременно предложили 2

шкалы: от 0 до 30 баллов (субарахноидальное кровоизлияние) и модифицированная от 0 до 42 баллов (субарахноидальное+вентрикулярное кровоизлияние) [72].

Достоверность шкалы A. Hijdra была неоднократно продемонстрирована в различных работах. Так, по данным A. G. van Norden с соавт. (2006) выраженность кровоизлияния по классификации A. Hijdra является достоверным предиктором неблагоприятного исхода и развития отсроченной церебральной ишемии [85]. Выраженность базального САК по A. Hijdra 21 балл и более (из 30 возможных) или по модифицированной шкале 29 баллов и более (из 42 возможных) увеличивает вероятность развития неблагоприятного исхода до

42-56% [85]. По данным P. Woo с соавт. (2016), выраженность кровоизлияния по модифицированной классификации A. Hijdra более 22 баллов (из 42 возможных) сопровождается развитием неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев в 69% случаев, а при выраженности кровоизлияния более 29 баллов — в 100% случаев [43]. По данным J. S. Bretz с соавт. (2017), выраженность кровоизлияния более 21 балла из 30 возможных приводила к неблагоприятному исходу в 59,7% случаев. [129]. По данным Т. А. Шатохина (2016), выраженность САК более 20 баллов (из 30 возможных) по A. Hijdra является независимым фактором развития неблагоприятного исхода в 42-73% случаев [13]. По данным В. В. Крылова с соавт. (2015), летальность у пациентов с массивным САК, оперированных в первые трое суток после кровоизлияния составила 47,5% [1]. Таким образом, пациенты с выраженным САК составляют наиболее тяжелую группу пациентов, и решение проблемы СС у этих больных является наиболее актуальным.

В основе развития отсроченной ишемии мозга и СС лежат изменения всех слоев стенки артерии, возникающие под воздействием крови, попавшей в субарахноидальное пространство [10, 12, 73, 130].

Сосудистый спазм при САК аневризматической этиологии имеет двухфазный характер развития [125]:

1. первая фаза — рефлекторная, связана с механическим раздражением стенки сосуда излившейся кровью и воздействием нейрогуморальных вазоконстрикторных веществ (серотонин, катехоламины, компоненты

простациклин-тромбоксановой системы и т.д.); наблюдается в первые несколько часов с момента кровоизлияния.

2. вторая фаза — отсроченная, связана с возникающей реакцией всех слоев стенки артерии под воздействием излившейся в субарахноидальное пространство крови и продуктов ее распада; в этой фазе наблюдают стойкое уменьшение просвета интракраниальных сосудов.

Отсроченная фаза СС развивается после трех суток от кровоизлияния, достигает максимальной выраженности на 7-10 сутки и разрешается в течение последующих нескольких недель [10, 12, 67, 73, 74, 130]. Далее мы будем говорить преимущественно об отсроченной фазе СС, которая и является основной причиной церебральной ишемии и неблагоприятного исхода у пациентов с САК

Кровь, попавшая в субарахноидальное пространство при кровоизлиянии, является основной этиологической причиной развития СС. Судя по всему, в крови содержится ряд веществ, которые запускают каскад процессов, приводящих к развитию СС. К этим веществам относят оксигемоглобин, катехоламины, эндотелин, ионы Са2+, серотонин, ангиотензин [10, 12, 73, 136].

Считается, что в основе развития СС лежит нарушение функционирования Са2+-зависимых мембранных каналов, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Ионы Са2+ в ГМК активируют кальцийзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует миозин с формированием активного актин-миозинового комплекса, и в результате приводит к стойкому сокращению ГМК и спазму сосудов головного мозга [5, 6, 7, 10, 12, 23, 49, 60, 73, 130, 136].

Имеются данные о вкладе воспалительного процесса в развитие отсроченной церебральной ишемии. Ряд работ продемонстрировал признаки асептического воспаления в субарахноидальном пространстве, которое сопровождается выбросом вазоактивных веществ, воспалительной инфильтрацией сосудистой стенки и последующим фиброзом всех слоев стенки артерии [10, 22, 83].

В ряде работ продемонстрировано нарушение функционирования эндотелиоцитов, снижение концентрации оксида азота (N0) и повышение

концентрации эндотелина, что приводит к нарушению нормального физиологического механизма поддержания сосудистого тонуса и стойкому рефрактерному к медикаментозной терапии спазму гладкой мускулатуры артерий [37, 38, 114].

Описаны характерные нарушения микроциркуляции и микротромбозы в сосудах головного мозга, которые возникают в ответ на повреждение интимы и приводят к нарушению тока крови и микроинфарктам вещества мозга [31, 78, 100].

Судя по всему, СС при САК имеет уникальный сложный механизм развития с вовлечением различных звеньев патогенеза, что требует дальнейшего изучения и комплексного терапевтического подхода.

Морфологические изменения при СС. Морфологические изменения, возникающие при СС, составляют комплекс специфических изменений всех слоев стенки артерии, которые были впервые описаны еще в 60-70-х годах XX века [44, 45].

M. Crompton с соавт. (1964) проанализировали аутопсийный материал 159 пациентов, умерших в остром периоде кровоизлияния (пациенты, умершие в первые сутки от кровоизлияния были исключены) [45]. Авторы проанализировали влияние различных факторов на частоту развития инфаркта мозга. Была отмечена связь между выраженностью субарахноидального кровоизлияния и частотой инфаркта мозга. Авторы предложили гипотезу о ведущей роли механической компрессии интракраниальных артерий субарахноидальной гематомой, в особенности мелких артериол и перфорантов, что и приводит к развитию инфаркта. В интракраниальных сосудах (как в артериях, так и в венах) были выявлены некротические изменения всех слоев сосудистой стенки, субэндотелиальная лейкоцитарная инфильтрация.

L. Conway с соавт. (1972) представили результаты морфологического исследования 12 аутопсий пациентов, перенесших субарахноидальное кровоизлияние в сроки от 1 дня до 15 месяцев [44]. Авторы выявили специфическое утолщение интимы и сужение просвета сосудов у всех пациентов, начиная с 4-х суток после кровоизлияния. Данные изменения сохранялись до 15 месяцев после

эпизода кровоизлияния. Также авторы наблюдали корреляцию между количеством гемосидерина и гематоидина в адвентиции, выраженностью интимальных изменений в непосредственной близости от кровоизлияния и инфарктом мозга в зоне кровоснабжения данного сосуда.

М. Mizukami с соавт. (1976) после анализа аутопсийного материала 6 пациентов выделили специфические изменения интракраниальных артерий в зависимости от срока с момента кровоизлияния [90]. У пациентов, скончавшихся в первые 24 часа, наблюдали развитие СС, связанного непосредственно с сокращением ГМК. В сроки до 14 суток от разрыва АА наблюдали утолщение средней оболочки артерий, сморщивание ВЭМ и пристеночное эндотелиальное тромбообразование, что приводило к значимому уменьшению просвета сосуда. После 14 суток наблюдали некроз ГМК и фиброзно-склеротические процессы в области интимы и средней оболочки сосудов.

J. Huges с соавт. (1978) проанализировали 20 аутопсий пациентов, скончавшихся от субарахноидального кровоизлияния или его последствий и осложнений, которые перенесли СС [77]. Среди 12 пациентов, скончавшихся в первые три недели от момента кровоизлияния, у всех больных отмечались специфические патологические изменения всех слоев стенки артерии магистральных мозговых артерий:

- в адвентиции изменения были минимальными и включали в себя отечность, макрофагально-лимфоцитарную клеточную инфильтрацию;

- в мышечной оболочке изменения были наиболее выраженными, отмечалось ее утолщение, некроз и внутриклеточный отек ГМК, нарушение структуры миофибрилл, макрофагальную инфильтрацию;

- в ВЭМ наблюдали сморщивание, прерывистость контура и разрывы;

- в интиме наблюдали набухание и сморщивание эндотелиоцитов, отслойку и сморщивание интимы от ВЭМ, пристеночное тромбоообразование, причем в сосудах мелкого калибра (артериолы, капилляры) эти изменения были более выраженными.

У восьми пациентов, скончавшихся после трех недель от эпизода кровоизлияния в дополнение к вышеперечисленным изменениям, наблюдали выраженные фиброзно-заместительные процессы преимущественно в гладкомышечном слое и интиме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бахарев Евгений Юрьевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Выбор сроков открытого хирургического лечения больных с разрывом церебральных аневризм, осложненных массивным базальным субарахноидальным кровоизлиянием (Fisher 3) [Текст] / В. В. Крылов, В. Г. Дашьян, Т. А. Шатохин [и др.] // Нейрохирургия. - 2015. - №. 3. - С. 11-17.

2. Интраартериальное введение верапамила для профилактики и лечения церебрального ангиоспазма после САК вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга [Текст] / К. Г. Микеладзе, Д. Н. Окишев, О. Б. Белоусова [и др.] // Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2018. - Т. 82, №. 4. - С. 23-31.

3. Клиническая фармакология: национальное руководство [Текст] / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса. В. К. Лепахина. В. И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.

4. Клинические рекомендации по ведению больных с субарахноидальным кровоизлиянием вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга [Текст] / А. Н. Коновалов, В. В. Крылов, Ю. М. Филатов [и др.]. - М., 2012.

5. Лебедев, В. В. Клиника, диагностика и лечение внутричерепных артериальных аневризм в остром периоде кровоизлияния [Текст] / В. В. Лебедев, В. В. Крылов, В. Н. Шелковский. - М.: Антидор, 1996. - 217 с.

6. Медведев, Ю. А. Постгеморрагическая констриктивно-стенотическая артериопатия как составная часть церебрального ангиоспазма [Текст] / Ю. А. Медведев, Ю. Н. Зубков, Ж. Закарявичюс // Нейрохирургия. - 1998. - № 1. -С. 22-27.

7. Медведев, Ю. А. Рефрактерность постгеморрагической констриктивно-стенотической артериопатии к вазодилатационной медикаментозной терапии (морфологические аспекты) [Текст] / Ю. А. Медведев, Ж. Закарявичюс // Нейрохирургия. - 2002. - №. 2. - С. 16-22.

8. Пат. 2572482 Российская Федерация, МПК51 G09B 23/28(2016.01) Способ моделирования церебрального сосудистого спазма при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии in vivo [Текст] / Крылов В. В., Природов А. В., Титова Г. П., Бахарев Е. Ю.; патентообладатель Государственное бюджетное учреждение здравоохранения г. Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы (RU). - № 2014148296/14; заявл. 12.02.2014; опубл. 10.01.2016. - Бюл. 1.

9. Принципы выбора метода хирургического лечения больных в остром периоде разрыва церебральных аневризм [Текст] / Ш. Ш. Элиава, С. Б. Яковлев, О. Б. Белоусова [и др.] // Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2016. - Т. 80, №. 5. - С. 15-21.

10. Сосудистый спазм при субарахноидальном кровоизлиянии [Текст] / В. В. Крылов, С. А. Гусев, Г. П. Титова, А. С. Гусев. - М.: Аким, 2001. - 208 с.

11. Факторы риска хирургического лечения больных с разрывом аневризм переднего отдела артериального круга большого мозга [Текст] / В. В. Крылов, А. В. Природов, В. Г. Дашьян [и др.] // Российский нейрохирургический журнал им. А. Л. Поленова. - 2014. - Том VI, № 2. - С. 5-15.

12. Хирургия аневризм головного мозга: в 3-х т. [Текст] / под ред. В. В. Крылова. - М., 2011. - Т. 1. - 432 с.

13. Шатохин, Т. А. Микрохирургическое лечение разорвавшихся аневризм головного мозга при массивном базальном субарахноидальном кровоизлиянии [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / Шатохин Т. А. - М., 2017. -143 с.

14. A minimally-invasive rat model of subarachnoid hemorrhage and delayed ischemic injury [Text] / J. R. Dusick, B. C. Evans, A. Laiwalla [et al.] // Surg. Neurol. Int. -2011. - Vol. 2. - P. 99.

15. A model for experimental cerebral arterial spasm [Text] / A. Kuwayama, N. T. Zervas, R. Belson [et al.] // Stroke. - 1972. - Vol. 3, N. 1. - P. 49-56.

16. A modified double injection model of cisterna magna for the study of delayed

cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage in rats [Text] / F. Raslan, C. Albert-Weißenberger, T. Westermaier [et al.] // Experimental & translational stroke medicine. - 2012. - Vol. 4, N. 1. - P. 23.

17. A multimodal concept in patients after severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a controlled single center prospective randomized multimodal phase I/II trial on cerebral vasospasm [Text] / D. Hänggi, S. Eicker, K. Beseoglu [et al.] // Cent. Eur. Neurosurg. - 2009. - Vol. 70, N. 2. - P. 61-67.

18. A new model of subarachnoid hemorrhage in experimental animals with the purpose to examine cerebral vasospasm [Text] / J. Lagothetis, D. Karacostas, G. Karontas [et al.] // Exp. Neurol. - 1983. - Vol. 81, N. 2. - P. 257-278.

19. A randomized placebo-controlled double-blind trial of nimodipine after SAH in monkeys: Part I—Clinical and radiological findings [Text] / F. Espinosa, B. Weir, T. Overton [et al.] // J. Neurosurg. - 1984. - Vol. 60, N. 6. - P. 1167-1175.

20. A randomized trial of intraoperative, intracisternal tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm [Text] / J. M. Findlay, N. F. Kassell, B. K. Weir [et al.] // Neurosurgery. - 1995. - Vol. 37, N. 1. - P. 168-178.

21. Aaslid, R. A transcranial Doppler method in the evaluation of cerebrovascular spasm [Text] / R. Aaslid, P. Huber, H. Nornes // Neuroradiol. - 1986. - Vol. 28, N. 1. - P. 11-16.

22. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage and neuroinflammation: a comprehensive review [Text] / B. P. Lucke-Wold, A. F. Logsdon, B. Manoranjan [et al.] // Int. J. Molecular Sci. - 2016. - Vol. 17, N. 4. - P. 497.

23. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: pathobiology, current treatment and future directions [Text] / J. C. Serrone, H. Maekawa, M. Tjahjadi, J. Hernesniemi // Expert Rev. Neurother. - 2015. - Vol. 15, N. 4. - P. 367-380.

24. Antisense preproendothelin-oligo DNA therapy for vasospasm in a canine model of subarachnoid hemorrhage [Text] / H. Ohkuma, I. Parney, J. Megyesi [et al.] // J Neurosurg. - 1999. - Vol. 90, N. 6. - P. 1105-1114.

25. Arterial wall changes in cerebral vasospasm [Text] / J. M. Findlay, B. K. Weir, K. Kanamaru, F. Espinosa // Neurosurgery. - 1989. - Vol. 25, N. 5. - P. 736-746.

26. Arterial wall changes in early human vasospasm [Text] / R. R. Smith, B. R. Clower,

G. M. Grotendorst [et al.] // Neurosurgery. - 1985. - Vol. 16, N. 2. - P. 171-176.

27. Barry, K. J. Small Animal Model for Investigation of Subarachnoid Hemorrhage and Cerebral Vasospasm [Text] / K. J. Barry, M. A. Gogjian, B. M. Stein // Stroke.

- 1979. - Vol. 10, N. 5. - P. 538-541.

28. Brawley, B. W. The biphasic response of cerebral vasospasm in experimental subarachnoid hemorrhage [Text] / B. W. Brawley, D. E. Strandness, W. A. Kelley // J. Neurosurg. - 1968. - Vol. 28, N. 1. - P. 1-8.

29. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage [Text] / S. Dorhout Mees, G. J. Rinkel, V. L. Feigin [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. -N. 3. - CD000277.

30. Cerebral arterial spasm. Part 3: In vivo intracisternal production of spasm by serotonin and blood and its reversal by phenoxybenzamine [Text] / G. S. Allen, L.

H. Gold, S. N. Chou, L. A. French // J. Neurosurg. - 1974. - Vol. 40, N. 4. - P. 451-458.

31. Cerebral microthrombosis in symptomatic cerebral vasospasm [Text] / S. Suzuki, M. Kimura, M. Souma [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 1990. - Vol. 30, N. 5. - P. 309-316.

32. Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / N. F. Kassell, T. Sasaki, A. R. Colohan, G. Nazar // Stroke. - 1985- Vol. 16, N. 4. - P. 562-572.

33. Characterization of an improved double hemorrhage rat model for the study of delayed cerebral vasospasm [Text] / J. Y. Lee, D. L. Huang, R. Keep, O. Sagher // J. Neurosci Methods. - 2008. - Vol. 168, N. 2. - P. 358-366.

34. Chronic cerebral blood flow changes following experimental subarachnoid hemorrhage in rats [Text] / A. Kader, W. E. Krauss, S. T. Onesti [et al.] // Stroke.

- 1990. - Vol. 21, N. 4. - P. 577-581.

35. Chung, W. Y. The effect of tissue plasminogen activator (t-PA) on cerebral vasospasm in canine subarachnoid hemorrhage [Text] / W. Y. Chung, L. S. Lee // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). - 1993. - Vol. 52, N. 5. - P. 298-306.

36. Cisternal irrigation therapy with urokinase and ascorbic acid for prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Outcome in 217 patients [Text] / N. Kodama, T. Sasaki, M. Kawakami [et al.] // Surg. Neurol. - 2000. - Vol. 53, N. 2. - P. 110-117.

37. Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarction occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial [Text] / R. L. Macdonald, N. F. Kassell, S. Mayer [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, N. 11. - P. 3015-3021.

38. Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2) [Text] / R. L. Macdonald, R. T. Higashida, E. Keller [et al.] // Lancet Neurol. - 2011. - Vol. 10, N. 7. - P. 618-625.

39. Collen, D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent [Text] / D. Collen // Nature Med.- 1998. - Vol. 4, N. 3.- P. 279-284.

40. Combined therapy of ventriculo-cisternal irrigation with external decompression in acute ruptured aneurysm [Text] / K. Miyamachi, S. Sugimoto, H. Saito, S. Mabuchi // Hokkaido Igaku Zasshi. - 1984. - Vol. 59, N. 3. - P. 281-285.

41. Comparative fibrinolytic and fibrinogenolytic properties of staphylokinase and streptokinase in plasma of different species in vitro [Text] / H. R. Lijnen, F. De Cock, O. Matsuo, D. Collen // Fibrinolysis. - 1992. - Vol. 6. - P. 33-37.

42. Comparison of three rat models of cerebral vasospasm [Text] / I. Gules, M. Satoh, B. Clower [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283, N. 6. -H2551-H2559.

43. Computed tomography interobserver agreement in the assessment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage and predictors for clinical outcome [Text] / P. Y. M. Woo, T. P. K. Tse, R. S. K. Chan [et al.] // J. Neurointerv. Surg. - 2017. - Vol. 9, N. 11. - P. 1118-1124.

44. Conway, L. W. Structural changes of the intradural arteries following subarachnoid hemorrhage [Text] / L. W. Conway, L. W. McDonald // J. Neurosurg. - 1972. -

Vol. 37, N. 6. - P. 715-723.

45. Crompton, M. R. The pathogenesis of cerebral infarction following the rupture of cerebral berry aneurysms [Text] / M. R. Crompton // Brain. - 1964. - Vol. 87, N. 3. - P. 491-510.

46. Decrease in cerebral blood flow in rat after experimental subarachnoid hemorrhage: a new animal model [Text] / R. A. Solomon, J. L. Antunes, R. Y. Chen [et al.] // Stroke. - 1985. - Vol. 16, N. 1. - P. 58-64.

47. Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies [Text] / M. D. Vergouwen, M. Vermeulen, J. van Gijn [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, N. 10.

- P. 2391-2395.

48. Delayed cerebral vasospasm is not reversible by aminophylline, nifedipine, or papaverine in a "two-hemorrhage" canine model [Text] / V. G. Varsos, T. M. Liszczak, D. H. Han [et al.] // J. Neurosurg. - 1983.- Vol. 58, N. 1. - P. 11-17.

49. Delgado, T. J. Subarachnoid hemorrhage in the rat: Angiography and fluorescence microscopy of the major cerebral arteries [Text] / T. J. Delgado, J. Brismar, N. A. Svengaard // Stroke. - 1985. - Vol. 16, N. 4. - P. 595-602.

50. Echlin, F. A. Spasm of Basilar and Vertebral Arteries Caused by Experimental Subarachnoid Hemorrhage [Text] / F. A. Echlin // J. Neurosurg. - 1965.- Vol. 23, N. 1. - P.1-11.

51. Effect of cisternal drainage after early operation for ruptured intracranial aneurysms [Text] / K. Ogura, M. Hara, F. Tosaki, N. Hirai // Surg. Neurol. - 1988.

- Vol. 30, N. 6. - P. 441-444.

52. Effect of clot removal at 24 hours on chronic vasospasm after SAH in the primate model [Text] / M. Nosko, B. K. Weir, A. Lunt [et al.] // J. Neurosurg. - 1987. -Vol. 66, N. 3. - P. 416-422.

53. Effect of clot removal on cerebrovascular contraction after subarachnoid hemorrhage in the monkey: pharmacological study [Text] / T. Tsuji, D. A. Cook, B. K. Weir, Y. Handa // Heart Vessels. - 1996. - Vol. 11, N. 2. - P. 69-79.

54. Effect of continuous cisternal cerebrospinal fluid drainage for patients with thin

subarachnoid hemorrhage [Text] / Y. Otawara, K. Ogasawara, Y. Kubo [et al.] // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, N. 4. - P. 401-404.

55. Effect of intrathecal thrombolytic therapy on subarachnoid clot and chronic vasospasm in a primate model of SAH [Text] / J. M. Findlay, B. K. Weir, D. Steinke [et al.] // J. Neurosurg. - 1988. - Vol. 69, N. 5. - P. 723-735.

56. Effect of recombinant streptokinase on the development of chronic cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in a swine model [Text] / H. Xu, X. Chen, Z. Qin [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). - 2011. - Vol. 153, N. 6. - P. 13331338.

57. Effect of tissue plasminogen activator on intimal platelet accumulation in cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage in cats [Text] / Y. Yamamoto, B. R. Clower, J. L. Haining, R. R. Smith // Stroke. - 1991. - Vol. 22, N. 6. - P. 780-784.

58. Effect on cerebral vasospasm of coil embolization followed by microcatheter intrathecal urokinase infusion into the cisterna magna [Text] / J. Hamada, Y. Kai, M. Morioka [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, N. 11. - P. 2549-2554.

59. Effectiveness of the head-shaking method combined with cisternal irrigation with urokinase in preventing cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage [Text] / S. Kawamoto, K. Tsutsumi, G. Yoshikawa [et al.] // J. Neurosurg. - 2004. - Vol. 100, N. 2. - P. 236-243.

60. Efficacy and safety of fasudil in patients with subarachnoid hemorrhage: final results of a randomized trial of fasudil versus nimodipine [Text] / J. Zhao, D. Zhou, J. Guo [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2011. - Vol. 51, N. 10. - P. 679683.

61. Efficacy of low-dose tissue-plasminogen activator intracisternal administration for the prevention of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage [Text] / T. Yamamoto, T. Esaki, Y. Nakao, K. Mori // World Neurosurg. - 2010. - Vol. 73, N. 6. - P. 675-682.

62. Endo, S. Experimental cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: development and degree of vasospasm [Text] / S. Endo, J. Suzuki // Stroke. - 1977. - Vol. 8, N. 6. - P. 702-707.

63. Endo, S. Experimental model of symptomatic vasospasm in rabbits [Text] / S. Endo, P. J. Branson, J. F. Alksne // Stroke. - 1988. - Vol. 19, N. 11. - P. 14201425.

64. Enhanced cisternal drainage and cerebral vasospasm in early aneurysm surgery [Text] / U. Ito, H. Tomita, S. Yamazaki [et al.] // Acta Neurochir. - 1986. - Vol. 80, N. 1. - P. 18-23.

65. European Stroke Organization: European Stroke Organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage [Text] / T. Steiner, S. Juvela, A. Unterberg [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2013. - Vol. 35, N. 2. - P. 93-112.

66. Evidence-based guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. English Edition [Text] / Committee for Guidelines for Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, Japanese Society on Surgery for Cerebral Stroke // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2012. - Vol. 52, N. 6. - P. 355429.

67. Experimental models of subarachnoid hemorrhage in the rat: a refinement of the endovascular filament model [Text] / A. Y. Schwartz, A. Masago, F. Sehba, J. Bederson // J. Neur. Meth. - 2000. - Vol. 96, N. 2. - P. 161-167.

68. Experimental study of intracisternal administration of tissue-type plasminogen activator followed by cerebrospinal fluid drainage in the ultra-early stage of subarachnoid haemorrhage [Text] / S. Kawada, K. Kinugasa, T. Meguro [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). - 1999. - Vol. 141, N. 12. - P. 1331-1338.

69. Experimental Study on the Genesis of Cerebral Vasospasm [Text] / R. P. White, A. A. Hagen, H. Morgan [et al.] // Stroke. - 1975.- Vol. 6, N. 1. - P. 52-57.

70. Extensive evacuation of subarachnoid clot for prevention of vasospasm—effective or not? [Text] / H. Ohta, Z. Ito, N. Yasui, A. Suzuki // Acta Neurochir. (Wien). -1982. - Vol. 63, N. 1. - P. 111-116.

71. Fisher, C. M. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning [Text] / C. M. Fisher, J. P. Kistler, J. M. Davis // Neurosurgery. - 1980. - Vol. 6, N. 1. - P. 1-9.

72. Grading the amount of blood on computed tomograms after subarachnoid hemorrhage [Text] / A. Hijdra, P. J. Brouwers, M. Vermeulen, J. van Gijn // Stroke.

- 1990. - Vol. 21, N. 8. - P. 1156-1161.

73. Greenberg, M. S. Handbook of neurosurgery [Text] / M. S. Greenberg. - 7th ed. -New York: Thieme, 2010. - P. 1601-1613.

74. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [Text] / E. S. Connolly Jr, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, N. 6. - P. 17111737.

75. Heme oxygenase-1 gene induction as an intrinsic regulation against delayed cerebral vasospasm in rats [Text] / H. Suzuki, K. Kanamaru, H. Tsunoda [et al.] // J Clin Invest. - 1999. - Vol. 104, N. 1. - P. 59-66.

76. Histological evidence of delayed ischemic brain tissue damage in the rat double-hemorrhage model [Text] / E. Güresir, A. Raabe, A. Jaiimsin [et al.] // J. Neur. Sci.

- 2010. - Vol. 293, N. 1-2. - P. 18-22.

77. Hughes, J. T. Cerebral artery spasm: A histological study at necropsy of the blood vessels in cases of subarachnoid hemorrhage [Text] / J. T. Hughes, P. M. Schianchi // J. Neurosurg. - 1978. - Vol. 48, N. 4. - P. 515-525.

78. Impact of cerebral microcirculatory changes on cerebral blood flow during cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / H. Ohkuma, H. Manabe, M. Tanaka, S. Suzuki // Stroke. - 2000. - Vol. 31, N. 7. - P. 1621-1627.

79. Improved rat model for cerebral vasospasm studies [Text] / T. Meguro, B. R. Clower, R. Carpenter [et al.] // Neurol. Res. Oct. - 2001. - Vol. 23, N. 7. - P. 761766.

80. In vivo animal models of cerebral vasospasm: a review [Text] / J. F. Megyesi, B. Vollrath, D. A. Cook, J. M. Findlay // Neurosurgery. - 2000. - Vol. 46, N. 2. - P. 448-460.

81. Inagawa, T. Effect of continuous cisternal drainage on cerebral vasospasm [Text] / T. Inagawa, K. Kamiya, Y. Matsuda // Acta Neurochir. - 1991. - Vol. 112, N. 1. -

P. 28-36.

82. Indications for cisternal drainage in conjunction with early surgery for ruptured aneurysms and timing of its discontinuation [Text] / I. Yamamoto, M. Shimoda, S. Yamada [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 1989. - Vol. 29, N. 5. - P. 407413.

83. Inflammation and cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage [Text] / G. Pradilla, K. L. Chaichana, S. Hoang [et al.] // Neurosurg. Clin. North Am. - 2010.

- Vol. 21, N. 2. - P. 365-379.

84. Influence of simvastatin on microthrombosis in the brain after subarachnoid hemorrhage in rats: a preliminary study [Text] / Z. Wang, G. Chen, W.W. Zhu [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2010.- Vol. 40, N. 1. - P. 32-42.

85. Interobserver agreement and predictive value for outcome of two rating scales for the amount of extravasated blood after aneurysmal subarachnoid haemorrhage [Text] / A. G. van Norden, G. W. van Dijk, M. D. van Huizen [et al.] // J. Neurol.

- 2006. - Vol. 253, N. 9. - P. 1217-1220.

86. Intracisternal recombinant tissue plasminogen activator after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / J. M. Findlay, B. K. Weir, N. F. Kassell [et al.] // J. Neurosurg. - 1991. - Vol. 75, N. 2. - P. 181-188.

87. Intracranial Surgery and Postoperative Management of Patients with Ruptured Aneurysm in Acute and Subacute Stage [Text] / J. Sato, O. Sato, H. Kamitani [et al.] // Neurol. Med. Chirur. - 1979. - Vol. 19, N. 2. - P. 173-179.

88. Intrathecal urokinase infusion through a microcatheter into the cisterna magna to prevent cerebral vasospasm: experimental study in dogs [Text] / T. Mizuno, J. Hamada, Y. Kai [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2003. - Vol. 24, N. 4. - P. 613-618.

89. Intraventricular tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm and hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / R. Ramakrishna, L. N. Sekhar, D. Ramanathan [et al.] // Neurosurgery. - 2010. - Vol. 67, N. 1. - P. 110-117.

90. Is angiographic spasm real spasm? [Text] / M. Mizukami, H. Kin, G. Araki [et al.]

// Acta Neurochir. - 1976. - Vol. 34, N. 1-4. - P. 247-259.

91. Kapp, J. Cerebral arterial spasm. Part 1: Evaluation of Experimental Variables Affecting the Diameter of the Exposed Basilar Artery [Text] / J. Kapp, M. S. Mahaley, G. L. Odom // J. Neurosurg. - 1968. - Vol. 29, N. 4. - P. 331-338.

92. Kapp, J. Cerebral arterial spasm. Part 2: Experimental evaluation of mechanical and humoral factors in pathogenesis [Text] / J. Kapp, M. S. Mahaley, G. L. Odom // J. Neurosurg. - 1968. - Vol. 29, N. 4. - P. 339-349.

93. Kapp, J. Cerebral arterial spasm. Part 3: Partial Purification and Characterization of a Spasmogenic Substance in Feline Platelets [Text] / J. Kapp, M. S. Mahaley, G. L. Odom // J. Neurosurg. - 1968- Vol. 29, N. 4. - P. 350-356.

94. Kasuya, H. The effect of continuous drainage of cerebrospinal fluid in patients with subarachnoid hemorrhage: a retrospective analysis of 108 patients [Text] / H. Kasuya, T. Shimizu, M. Kagawa // Neurosurgery. - 1991. - Vol. 28, N. 1. - P. 5659.

95. Korean Clinical Practice Guidelines for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Text] / W. S. Cho, J. E. Kim, S. Q. Park [et al.] // J. Korean Neurosurg. Soc. -2018. - Vol. 61, N. 2. - P. 127-166.

96. Kunadian, V. Trombolytics and Myocardial Infarction [Text] / V. Kunadian, C. M. Gibson // Cadriovasc. Ther. - 2012. - Vol. 30, N. 2. - P. 81-88.

97. Lumbar drainage of cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective, randomized, controlled trial (LUMAS) [Text] / Y. Z. Al-Tamimi, D. Bhargava, R. G. Feltbower [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, N. 3. - P. 677-682.

98. Marbacher, S. Standard intracranial in vivo animal models of delayed cerebral vasospasm [Text] / S. Marbacher, J. Fandino, N. D. Kitchen // Br. J. Neurosurg. -2010. - Vol. 24, N. 4. - P. 415-434.

99. Marked reduction of cerebral vasospasm with lumbar drainage of cerebrospinal fluid after subarachnoid hemorrhage [Text] / P. Klimo Jr, J. R. Kestle, J. D. MacDonald, R. H. Schmidt // J. Neurosurg. - 2004. - Vol. 100, N. 2. - P. 215-224.

100. Morphological changes of intraparenchymal arterioles after experimental

subarachnoid hemorrhage in dogs [Text] / H. Ohkuma, K. Itoh, S. Shibata, S. Suzuki // Neurosurgery. - 1997. - Vol. 41, N. 1. - P. 230-236.

101. Neurologic evaluation in a canine model of single and double subarachnoid hemorrhage [Text] / M. Kaoutzanis, M. Yokota, R. Sibilia, J. W. Peterson // J. Neurosci. Methods. - 1993. - Vol. 50, N. 3. - P. 301-307.

102. New histochemical method for morphologic diagnosis of early stages of myocardial ischemia [Text] / J. T. Lie, K. F. Holley, W. R. Kampa, J. L. Titus // Mayo Clin. Proc. - 1971. - Vol. 46, N. 5. - P. 319-327.

103. Ohman, J. Effect of intrathecal fibrinolytic therapy on clot lysis and vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / J. Ohman, A. Servo, O. Heiskanen // J. Neurosurg. - 1991. - Vol. 75, N. 2. - P. 197-201.

104. Park, S. The effectiveness of lumbar cerebrospinal fluid drainage to reduce the cerebral vasospasm after surgical clipping for aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / S. Park, N. Yang, E. Seo // J. Korean Neurosurg. Soc. - 2015. - Vol. 57, N. 3. - P. 167-173.

105. Phase I trial of tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / J. M. Zabramski, R. F. Spetzler, K. S. Lee [et al.] // J. Neurosurg. - 1991. - Vol. 75, N. 2. - P. 189-196.

106. Prevention of symptomatic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage by intraoperative cisternal fibrinolysis using tissue-type plasminogen activator combined with continuous cisternal drainage [Text] / H. Kinouchi, K. Ogasawara, H. Shimizu [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2004. - Vol. 44, N. 11. - P. 569-577.

107. Prevention of vasospasm by early operation with removal of subarachnoid blood [Text] / M. Mizukami, T. Kawase, T. Usami, T. Tazawa //Neurosurgery. - 1982. -Vol. 10, N. 3. - P. 301-307.

108. Preventive effect on intracranial arterial vasospasm using combined ventriculo-cisternal and cisternal drainage (author's transl) [Text] / M. Sonobe, S. Takahashi, T. Otsuki, Y. Kubota // No Shinkei Geka. - 1981. - Vol. 9, N. 12. - P. 1393-1397.

109. Progesterone Administration Modulates Cortical TLR4/NF-kB Signaling Pathway

after Subarachnoid Hemorrhage in Male Rats [Text] / Z. Wang, G. Zuo, G. Chen [et al.] // Mediators Inflamm. - 2011. - Vol. 2011. - P. 848309.

110. Prospective study on the prevention of cerebral vasospasm by intrathecal fibrinolytic therapy with tissue-type plasminogen activator [Text] / K. Mizoi, T. Yoshimoto, A. Takahashi [et al.] // J. Neurosurg. - 1993. - Vol. 78, N. 3. - P. 430437.

111. Prospective, randomized, open-label phase II trial on concomitant intraventricular fibrinolysis and low-frequency rotation after severe subarachnoid hemorrhage [Text] / N. Etminan, K. Beseoglu, S. O. Eicker [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 44, N. 8. - P. 2162-2168.

112. Prunell, G. F. A new experimental model in rats for study of the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage [Text] / G. F. Prunell, T. Mathiesen, N. A. Svendgaard // Neuroreport. - 2002. - Vol. 13, N. 18. - P. 2553-2556.

113. Randomized coronary patency trial of double-bolus recombinant staphylokinase versus front-loaded alteplase in acute myocardial infarction [Text] / S. Vanderschueren, J. Dens, P. Kerdsinchai [et al.] // Am. Heart J. - 1997. - Vol. 134, N. 2. - Pt. 1. - P. 213-219.

114. Randomized trial of clazosentan in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage undergoing endovascular coiling [Text] / R. L. Macdonald, R. T. Higashida, E. Keller [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, N. 6. - P. 1463-1469.

115. Rat middle cerebral artery occlusion: Evaluation of the model and development of a neurologic examination [Text] / J. B. Bederson, L. H. Pitts, M. Tsuji [et al.] // Stroke. - 1986. - Vol. 17, N. 3. - P. 472-476.

116. Rickels, E. Vasospasm after experimentally induced subarachnoid haemorrhage and treatment with nimodipine [Text] / E. Rickels, M. Zumkeller // Neurochirurgia (Stuttg.). - 1992. - Vol. 35, N. 4. - P. 99-102.

117. Saito, I. Significance of vasospasm in the treatment of ruptured intracranial aneurysms [Text] / I. Saito, Y. Ueda, K. Sano // J. Neurosurg. - 1977. - Vol. 47, N. 3. - P. 412-429.

118. Sano, K. Timing and indication of surgery for ruptured intracranial aneurysms with

regard to cerebral vasospasm [Text] / K. Sano, I. Saito // Acta Neurochirur. - 1978.

- Vol. 41, N. 1. - P. 49-60.

119. Sehba, F. A. Metamorphosis of subarachnoid hemorrhage research: from delayed vasospasm to early brain injury [Text] / F. A. Sehba, R. M. Pluta, J. H. Zhang // Mol. Neurobiol. - 2011. - Vol. 43, N. 1. - P. 27-40.

120. Simeone, F. A. Prolonged experimental cerebral vasospasm [Text] / F. A. Simeone, K. G. Ryan, J. R. Cotter // J. Neurosurg. - 1968. - Vol. 29, N. 4. - P. 357-366.

121. Surgical procedure and results of cisternal washing therapy for the prevention of cerebral vasospasm following SAH [Text] / T. Nakagomi, K. Takagi, K. Narita [et al.] // Early Brain Injury or Cerebral Vasospasm / eds. H. Feng, Y. Mao, J.H. Zhang.

- Vienna: Springer, 2011. - P. 105-109.

122. Suzuki, J. Early operations for ruptured intracranial aneurysms—study of 31 cases operated on within the first four days after ruptured aneurysm [Text] / J. Suzuki, T. Yoshimoto, T. Onuma // Neurol. Med. Chir. - 1978. - Vol. 18, N. 1. - P. 83-89.

123. Swift, D. M. Subarachnoid hemorrhage fails to produce vasculopathy or chronic blood flow changes in rats [Text] / D. M. Swift, R. A. Solomon // Stroke. - 1988. -Vol. 19, N. 7. - P. 878-882.

124. Taneda, M. The significance of early operation in the management of ruptured intracranial aneurysms—an analysis of 251 cases hospitalized within 24 hours after subarachnoid haemorrhage [Text] / M. Taneda //Acta Neurochir. - 1982. - Vol. 63, N. 1. - P. 201-208.

125. The attenuation of vasospasm by using a SOD mimetic after experimental subarachnoid haemorrhage in rats [Text] / M. A. Aladag, Y. Turkoz, E. Sahna [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). - 2003. - Vol. 145, N. 8. - P. 673-677.

126. The effect of intraventricular thrombolysis in combination with low-frequency head motion after severe subarachnoid hemorrhage: interim analysis of safety, clot clearance rate and delayed cerebral ischemia [Text] / S. O. Eicker, K. Beseoglu, N. Etminan [et al.] // Acta Neurochir. Suppl. - 2012. - Vol. 114. - P. 323-328.

127. The effect of timing of clot removal on chronic vasospasm in a primate model [Text] / Y. Handa, B. K. Weir, M. Nosko [et al.] // J. Neurosurg. - 1987. - Vol. 67,

N. 4. - P. 558-564.

128. The effect of timing of intrathecal fibrinolytic therapy on cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage [Text] / J. M. Findlay, B. K. Weir, K. Kanamaru [et al.] // Neurosurgery. - 1990. - Vol. 26, N. 2. - P. 201-206.

129. The Hijdra scale has significant prognostic value for the functional outcome of Fisher grade 3 patients with subarachnoid hemorrhage [Text] / J. S. Bretz, F. Von Dincklage, J. Woitzik [et al.] // Clin. Neuroradiol. - 2017. - Vol. 27, N. 3. - P. 361369.

130. The pathophysiology and treatment of delayed cerebral ischaemia following subarachnoid haemorrhage [Text] / K. P. Budohoski, M. Guilfoyle, A. Helmy [et al.] // J. Neurol., Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol. 85, N. 12. - P. 1343-1353.

131. The role of the prostacyclin-thromboxane system in cerebral vasospasm following induced subarachnoid hemorrhage in the rabbit [Text] / R. C. Chan, F. A. Durity, G. B. Thompson [et al.] // J. Neurosurg. - 1984. - Vol. 61, N. 6. - P. 1120-1128.

132. The role of ventricular and cisternal drainage in the early operation for ruptured intracranial aneurysms [Text] / S. Sakaki, S. Ohta, H. Kuwabara, M. Shiraishi // Acta Neurochir (Wien). - 1987. - Vol. 88, N. 3-4. - P. 87-94.

133. The utility and benefits of external lumbar CSF drainage after endovascular coiling on aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / O. Y. Kwon, Y. J. Kim, Y. J. Kim [et al.] // J. Korean Neurosurg. Soc. - 2008. - Vol. 43, N. 6. - P. 281-287.

134. Thromboembolism and delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: an autopsy study [Text] / S. C. Stein, K. D. Browne, X. H. Chen [et al.] // Neurosurgery. - 2006. - Vol. 59, N. 4. - P. 781-788.

135. Time course in the development of cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage: clinical and neuroradiological assessment of the rat double hemorrhage model [Text] / H. Vatter, S. Weidauer, J. Konczalla [et al.] // Neurosurgery. - 2006. - Vol. 58, N. 6. - P. 1190-1197.

136. Towart, R. The pathophysiology of cerebral vasospasm, and pharmacological approaches to its management [Text] / R. Towart // Acta Neurochir. - 1982. - Vol. 63, N. 1-4. - P. 253-258.

137. Vasospasm in monkeys resolves because of loss of and encasement of subarachnoid blood clot [Text] / Z. D. Zhang, B. Yamini, T. Komuro [et al.] // Stroke. - 2001. - Vol. 32, N. 8. - P. 1868-1874.

138. Vasospasm in response to repeated subarachnoid hemorrhages in the monkey [Text] / B. Weir, R. Erasmo, J. Miller [et al.] // J. Neurosurg. - 1970. - Vol. 33, N. 4. - P. 395-406.

139. Vasospasm prevention with postoperative intrathecal thrombolytic therapy: a retrospective comparison of urokinase, tissue plasminogen activator, and cisternal drainage alone [Text] / M. Usui, N. Saito, K. Hoya, T. Todo // Neurosurgery. -1994. - Vol. 34, N. 2. - P. 235-245.

140. Veelken, J. A. The Sheffield model of subarachnoid hemorrhage in rats [Text] / J. A. Veelken, R. J. Laing, J. Jakubowski // Stroke. - 1995. - Vol. 26, N. 7. - P. 12791283.

141. Verstraete, M. Third-Generation Thrombolytic Drugs [Text] / M. Verstraete // Am. J. Med. 2000. - Vol. 109, N. 1.- P. 52-58.

Приложение А

Тяжесть состояния пациентов по классификации Hunt-Hess2

Степень Клинические проявления

I ясное сознание, отсутствие симптоматики или минимальная головная боль и ригидность мышц затылка

II ясное сознание, умеренная или выраженная головная боль, менингеальная симптоматика, отсутствие неврологического дефицита (кроме пареза черепно-мозговых нервов)

III оглушение, выраженная менингеальная симптоматика, возможно наличие очаговой неврологической симптоматики

IV сопор, выраженный неврологический дефицит (гемипарез)

V коматозное состояние

2 Hunt, W. E. Surgical risk as related to time of intervention in the repair of intracranial aneurysms / W. E. Hunt, R. M. Hess // J. Neurosurgery. - 1968. - Vol. 28, N. 1. - P. 14-20.

Оценка уровня бодрствования по шкале комы Глазго3 Открывание глаз:

• произвольное — 4 балла

• как реакция на голос — 3 балла

• как реакция на боль — 2 балла

• отсутствует — 1 балл Речевая реакция:

• больной ориентирован, быстрый и правильный ответ на заданный вопрос — 5 баллов

• больной дезориентирован, спутанная речь — 4 балла

• словесная окрошка, ответ по смыслу не соответствует вопросу — 3

балла

• нечленораздельные звуки в ответ на заданный вопрос — 2 балла

• отсутствие речи — 1 балл Двигательная реакция:

• выполнение движений по команде — 6 баллов

• целесообразное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание) — 5 баллов

• отдёргивание конечности в ответ на болевое раздражение — 4 балла

• патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение — 3 балла

• патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение — 2 балла

• отсутствие движений — 1 балл

3 Teasdale, G. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale / G. Teasdale, B. Jennet // Lancet. - 1974. - Vol. 304, N. 7872. - P. 81-84.

Шкала выраженности кровоизлияния по C.M. Fisher4*

Тип кровоизлияния Характер кровоизлияния

1 отсутствие кровоизлияния на нативной КТ головного мозга

2 невыраженное кровоизлияние с толщиной сгустков менее 1 мм в вертикально ориентированных цистернах*, нет сгустков крови более 3 мм

3 выраженное базальное кровоизлияние (толщина сгустков в вертикально ориентированных цистернах более 1 мм)

4 наличие ВЖК или ВМГ в сочетании с диффузным субарахноидальным кровоизлиянием

* - в модификации В.В. Крылов с соавт. (2011)

4 Fisher, C. M. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning / C. M. Fisher, J. P. Kistler, J. M. Davis // Neurosurgery. - 1980. - Vol. 6, N. 1. - P. 1-9.

128

Приложение Г Оценка выраженности САК по классификации А. Н^га5

Схематическое представление базальных цистерн головного мозга:

А - цистерна межполушарной щели, В - латеральная часть цистерны сильвиевой щели, С - медиальная часть цистерны сильвиевой щели, D -супраселлярная цистерна, Е - огибающая цистерна, F - четверохолмная цистерна. Объем крови в каждой цистерне оценивается максимально в 3 балла. Максимальная оценка - 30 баллов

5 Grading the amount of blood on computed tomograms after subarachnoid hemorrhage [Text] / A. Hijdra, P. J. Brouwers, M. Vermeulen, J. van Gijn // Stroke. - 1990. - Vol. 21, N. 8. - P. 1156-1161.

129

Приложение Д Оценка выраженности спазма по данным ТКДГ6

Выраженность СС Линейная скорость кровотока по М1 сегменту средней мозговой артерии

Умеренный спазм 120-200 см/с

Выраженный спазм 200-300 см/с

Критический спазм Более 300 см/с

6 Aaslid, R. A transcranial Doppler method in the evaluation of cerebrovascular spasm [Text] / R. Aaslid, P. Huber, H. Nornes // Neuroradiol. - 1986. - Vol. 28, N. 1. - P. 11-16.

Оценка неврологического статуса по модицифированной шкале J. Bederson7:

• 0 баллов - отсутствие неврологических нарушений

• 1 балл - крыса малоподвижна, но активно реагирует на прикосновение, очаговая неврологическая симптоматика отсутствует;

• 2 балла - крыса малоподвижна, вяло реагирует на прикосновение, могут быть негрубые очаговые неврологические симптомы (парезы в конечностях, неловкость при передвижении по клетке);

• 3 балла - крыса не может передвигаться по клетке из-за угнетения бодрствования или очагового неврологического дефицита, реакция на болевой раздражитель сохранена;

• 4 балла - спонтанная двигательная активности отсутствует, реакции на болевой раздражитель нет

7 Rat middle cerebral artery occlusion: Evaluation of the model and development of a neurologic examination [Text] / J. B. Bederson, L. H. Pitts, M. Tsuji [et al.] // Stroke. - 1986. - Vol. 17, N. 3. - P. 472-476.