Интраоперационное обезболивание на основе фармакокинетической модели у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат медицинских наук Брызжева, Ирина Александровна

• Брызжева, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брызжева, Ирина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Опиоидные анальгетики. Классификация.

1.2. Механизм действия опиоидов и их фармакологические эффекты.

1.3. Некоторые аспекты фармакокинетики.

1.4. Общая характеристика опиоида фентанила и его фармакокинетических параметров.

1.5. Фармакокинетические параметры препаратов, используемых при анестезиологическом обеспечении.

ГЛАВА II. Общая характеристика собственных наблюдений и методов исследования.

2.1. Общая характеристика собственных наблюдений.

2.2 . Методы исследования.

2.3. Методы анализа.

ГЛАВА III. Интраоперационное обезболивание при общей анестезии севофлураном у детей с изучением фармакокинетики фентанила (внутривенное болюсное введение опиоидного анальгетика).

3.1. Анализ гемодинамических показателей при общей анестезии севофлураном и фентанилом при его болюсной схеме введения.

3.2. Анализ фармакокинетических параметров фентанила.

3.3. Клинический пример.

ГЛАВА IV. Интраоперационное обезболивание при общей анестезии севофлураном у детей с изучением фармакокинетики фентанила (внутривенное болюсно-инфузионное введение опиоида).

4.1. Анализ гемодинамических показателей при общей анестезии севофлураном и фентанилом с его болюсно-инфузионной схемой введения.

4.2. Анализ фармакокинетических параметров фентанила.

4.3. Клинический пример.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационное обезболивание на основе фармакокинетической модели у детей»

Основными задачами анестезиологии, как клинической специальности, являются защита пациента от операционной травмы, обеспечение его безопасности во время проведения анестезиологического пособия и в раннем послеоперационном периоде. Эти задачи определяют ведущие направления развития современной анестезиологии: с одной стороны анестезия должна быть легкоуправляемой — быстрая индукция и быстрое пробуждение больного, с другой — обеспечение гемодинамической стабильности и отсутствие сознания пациента интраоперационно.

Одним из методов анестезиологического пособия при хирургических вмешательствах у детей является комбинированная анестезия. Интраоперационное обезболивание в основном проводится опиоидами, которые по силе своего обезболивающего эффекта занимают ведущее место. Однако аналгезия далеко не единственный результат их действия, они имеют ряд побочных эффектов, таких как послеоперационная тошнота и рвота, угнетение дыхания в послеоперационном периоде, зуд, замедление опорожнения желудка, задержка мочи, увеличение тонуса общего желчного протока и сфинктера Одди, артериальная и венозная вазодилятация, брадикардия [1]. Поэтому введение минимальных доз опиодных анальгетиков, обеспечивающих адекватную анестезиологическую защиту пациентов, которые позволят минимизировать их побочные эффекты, является одной из важных задач анестезиологии.

Решением данной проблемы является получение точных фармакокинетических данных об эффективной плазменной концентрации препарата и поддержание ее на этом уровне, что обеспечило бы адекватную аналгезию и своевременный выход из анестезии, позволило бы уменьшить его кумуляцию и снизить риск развития побочных эффектов в послеоперационном периоде.

Еще одной проблемой анестезии является непреднамеренное восстановление сознания во время операции. Частота интраоперационного пробуждения составляет менее 1%, однако может быть значительно выше, достигая 10% и более [28].

Анестезия должна быть управляемой, т.е. с одной стороны обеспечить отсутствие сознания пациента во время операции, с другой - быстрое его пробуждение. Ранняя активизация пациентов способствует уменьшению послеоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, риска развития пневмонии вследствие продленной ИВЛ, дает возможность проведению оценки неврологического1 статуса. Быстрое пробуждение пациента особенно актуально в амбулаторной практике и при работе вне операционных — при проведении инвазивных диагностических и лечебных процедур. Не последнее место принадлежит и экономическим аспектам. Своевременная активизация пациентов уменьшает расходы на лечение, применение препаратов-антагонистов и неоправданный расход анестезиологических препаратов.

Вопрос управляемости анестезии возможно решить изучением фармакокинетических свойств анестезиологических препаратов, что позволит рационализировать их расход, обеспечить адекватную анестезию и быстрое пробуждение пациента.

Принимая во внимание изложенные выше аспекты проблемы, целью настоящей работы являлась оценка эффективности анестезиологического пособия с использованием севофлурана и фентанила по болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения с определением плазменной концентрации опиоидного анальгетика.

Задачи исследования.

1. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсной схеме.

2. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсно-инфузионной схеме.

3. Оценить эффективность и стабильность комбинированной анестезии севофлураном и фентанилом с его болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения.

4. Определить показания и противопоказания к применению данной методики анестезии у детей.

Научная новизна.

Несмотря на то, что работы по изучению фармакокинетических параметров фентанила существуют, но их мало, а в педиатрической анестезиологии практически нет. Полученные в мировой практике данные применимы в основном только для взрослых пациентов и в совокупности не позволяют сделать обобщающие выводы о фармакокинетике фентанила во всем многообразии его применения. Представленная работа посвящена изучению фармакокинетики опиоида фентанила с его болюсным и болюсно-инфузионным введением при комбинированной анестезии с ингаляционным анестетиком севофлураном у детей.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты проведенного исследования позволят оптимизировать схемы интраоперационного введения фентанила, что в свою очередь уменьшит расход опиоидного анестетика, и, тем самым, снизит риск развития его побочных эффектов.

Внедрение результатов работы.

Комбинированная анестезия севофлураном и фентанилом с различными схемами его введения внедрена в практику и применяется в отделениях анестезиологии-реанимации ФГУ «РДКБ» Минздравсоцразвития России, НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 93 страницах и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и литературного указателя, содержащего 119 наименований работ (17 - отечественных работ и 102 работы иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Работа выполнена на кафедре детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой - профессор Цыпин JI.E.) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач -профессор Ваганов H.H.).

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Брызжева, Ирина Александровна

Выводы.

1. Пиковая плазменная концентрация фентанила, после его внутривенного болюсного введения в дозе 4 мкг/кг, составила 20,0+3,8 нг/мл.

2. Дискретное введение фентанила характеризуется неравномерностью его плазменной концентрации на различных этапах анестезиологического пособия, создавая пики неоправданно высоких значений.

3. Болюсно-инфузионное введение фентанила обеспечивает плавное снижение его концентрации в плазме, тем самым, поддерживая целевой уровень концентрации на всем протяжении оперативного вмешательства.

4. Несмотря на различия в полученных значениях плазменных концентраций фентанила при его дискретном и болюсно-инфузионном способах введения, комбинация опиоида и севофлурана обеспечивает эффективность и стабильность анестезии в обеих схемах за счет потенцирования анальгетического эффекта фентанила ингаляционным анестетиком.

5. Болюсно-инфузионное введение фентанила предпочтительно использовать при более длительных оперативных вмешательствах вследствие плавного снижения концентрации опиоида в плазме.

Практические рекомендации.

1. Учитывая постоянно меняющуюся степень травматичности на всем протяжении оперативного вмешательства, целесообразно введение фентанила по болюсно-инфузионной схеме для поддержания стабильного уровня его плазменной концентрации.

2. При дискретном введении фентанила рекомендуемая повторная доза составляет 1Л от первоначальной, что достаточно для адекватной аналгезии при комбинированной анестезии севофлураном.

3. При введении фентанила по болюсной схеме (4 мкг/кг + 2 мкг/кг в час) в сочетании с севофлураном, поддерживающую дозу следует вводить не ранее, чем через 30 минут после первоначальной.

4. Расчет вводимой дозы фентанила при комбинированной анестезии севофлураном необходимо проводить с учетом потенцирующего действия ингаляционного анестетика. concentrations of fentanyi in plasma by gas chromatography mass spectrometry: Comparison with standard radioimmunoassay Journal of Chromatography B 1997 Volume: 688 Pages: 79-85.

41. Gauntlett IS, Fisher DM, Hertzka RE, Kuhls E, Spellman MJ, Rudolph C. «Pharmacokinetics of fentanyi in neonatal humans and lambs: effects of age». // Anesthesiology, 1988 Nov; 69(5):683-7.

42.Ginsberg, Brian MB, ChB; Howell, Scott MD; Glass, Peter S. A. MB, ChB; Margolis, Judith O. MD; Ross, Allison K. MD; Dear, Guy de L. MB; Shafer, Steven L. MD «Pharmacokinetic Model-driven Infusion of Fentanyi in Children.» // Anesthesiology, 1996; Dec;85(6): 1268-75.

43.Ginsberg B, Howell S, Glass PS, Margolis JO, Ross AK, Dear GL, Shafer SL: Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyi in children. Anesthesiology 1996; 85:1268-75.

44.Glass P S, Shafer S L, Jacobs J R, revers I G: Intravenosus drug delivery systems. In: Miller R D (ed), 4 th ed. Anast, 1994, 389-416. NY: Cherchill, Livingstone.

45.Glass PS, Jacobs JR, Smith LR, Ginsberg B, Quill TJ, Bai SA, Reves JG: Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyi: Assessment of accuracy. Anesthesiology 1990; 73:1082-90.

46.Greeley WJ, de Bruijn NP: Changes in sufentanilpharmacokinetics within the neonatal period. Anesth Analg 1988;67:86-90.

47. Guitton J, Desage M, Alamercery S, et al. Gas chromatographic mass spectrometry and gas chromatographic Fourier transform infrared spectroscopy assay for the simultaneous identification of fentanyi metabolites Journal of Chromatography B 1997 Volume: 693 Issue: 1 Pages: 59-70.

48.GuidelAE: Inhalation anesthesia - a fundamental guide. Macmillian, NY, 1934.

49.Harper KW, Lowry KG, Elliot P, Collier PS, Halliday NJ, Dundee JW

1985) Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of

84 midazolam. British Journal of Anaesthesia 57, 866-871.

50.Henderson G.L Fentanyl - Related Deaths - Demographics, Circumstances, and Toxicology of 112 Cases Journal of forensic sciences 1991, Volume: 36 Issue: 2 Pages: 422-433.

51.Henderson G.L, Harkey M.R, Jones ad Rapid Screening offentanyl (China White) Powder Samples by Solid-Phase Radioimmunoassay Journal of Analytical Toxicology May-Jun 1990, Vol: 14 Is.: 3 p: 172-175.

52.Hu, Chuanpu Ph.D.; Horstman, Damian J. M.D., Ph.D.; Shafer, Steven L. M.D.: Variability of Target-controlled Infusion Is Less Than the Variability after Bolus Injection. Anesthesiology: March 2005; 102(3): 639-645.

53.Hull MJ, Juhascik M, Mazur F, et al. Fatalities associated with fentanyl and co-administered cocaine or opiates Journal of forensic sciences 2007, Volume: 52 Issue: 6 Pages: 1383-1388.

54.Jin M, Gock SB; Jannetto PJ, et al.Pharmacogenomics as molecular autopsy for forensic toxicology: Genotyping cytochrome P450 3A4*1B and 3A5*3 for 25 fentanyl cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2005, Vol: 29 Is.: 7 p: 590-598.

55.Jusko W.J. Role of tobacco smoking in pharmacokinetics. - J. Pharmacokin., 1978, vol.6 p.7-39.

56.Katoh T, Ikeda K. «The effects of fentanyl on sevoflurane requirements for loss of consciousness and skin incision.» // Anesthesiology, 1998 Jan; 88(l):5-6,

57.Kim JH, Min SK, Park SY, Yoon C, Lee SY, Kim J, Hong YW:

Proper Target Concentration of Fentanyl during Endotracheal Intubation with a CACI (Computer Assisted Continuous Infusion) in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Korean JAnesthesiol 2004 May;46(5):565-572.

58.Klim WO, Nam YT, Park KW: Estimation of Fentanyl Concentrations ' Based on a Pharmacokinetic Model. Korean J Anesthesiol. 1988 Apr;21(2):293-299.

59.Kintz P., Mangin P., Lugnier A.A. Simultaneous determination of fentanyl and its major metabolites and fentanyl analogs using gas-chromatography and nitrogen-selective detection. Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1989 Volume: 489 Issue: 2 Pages: 459-461.

60.Kingsbury D.P, Makowski G.S, Stone J.A, Quantitative-Analysis of Fentanyl in Pharmaceutical Preparations by Gas-Chromatography Mass-Spectromatry Journal of Analytical Toxicology Jan-Feb 1995, Vol: 19 Is.: 1 p: 27-30.

61.Kuhlman JJ, McCaulley R, Valouch TJ, et al.Fentanyl use, misuse, and abuse: A summary of 23 postmortem cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2003, Vol: 27 Is.: 7 p: 499-504.

62.Labroo R., Kharasch E.D. Gas chromatographic-mass spectrometric analysis of alfentanyl metabolites Application to human liver microsomal alfentanyl biotransformation Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1994 Volume: 660 Pages: 85-94.

63 .Levy M., Granit 1., Laufer N. «Excretion of drugs in human milk.» // New Engl. J. Mer., 1977, vol. 297, p. 778-89.

64.Lilleng PK, Mehlum LI, Bachs L, et al.Deaths after intravenous misuse of transdermal fentanyl Journal of forensic sciences 2004, Volume: 49 Issue: 6 Pages: 1364-1366.

65.Ling GSF, Spiegel K, Lockhart SH, Pasternak GW. Separation of opioid analgesia from respiratory depression: evidence for different receptor mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 1985;232:149-155.

66.Luckenbill K, Thompson J, Middleton O, et al. Fentanyl Postmortem

Redistribution: Preliminary Findings Regarding the Relationship Among

Femoral Blood and Liver and Heart Tissue Concentrations Journal of

86

Analytical Toxicology Oct 2008, Vol: 32 Is.: 8 Special Issue: Sp. Iss. SI p: 639-643.

67. Lurie IS, Lio R Use of multiple-reaction monitoring ratios for identifying incompletely resolved fentanyl homologs and analogs via ultra-high-pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry Journal of Chromatography A 2009, Vol: 1216 Is: 9 P: 1515-1519.

68.Maitre P.O., Vozer S, Heykants J, Thomson D.A., Stanskij DR (1987) Population pharmacokinetics of alfentanil: The average dose-plasma concentration relationship and interindividual variability in patients. Anesthesiology 66,3-12j.

69.Manral L, Gupta PK, Ganesan K, et al. Gas chromatographic retention indices of fentanyl and analogues Journal of Chromatography science 2008, Vol: 46 Is: 6 P: 551.

70.Mandema J.W., Verotta D.,Scheiner L.B.: Building population pharmacokinetic-pharmacodynamic models. 1.Models for covariate affects. J.Pharmacokinet Biopharm 1992; 20: 511-28.

71.Martens-Lobenhoffer J Very sensitive and specific determination of sufentanil in human serum applying liquid chromatography-two stage mass spectrometry Journal of Chromatography B - Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2002 Volume: 769 Issue: 2 Pages: 227-233.

72.Martin TL, Woodall KL, McLellan BA Fentanyl-related deaths in Ontario, Canada: Toxicological findings and circumstances, of death in 112 cases (2002-2004) Journal of Analytical Toxicology Oct 2006, Vol: 30 Is.: 8 p: 603-610.

73.Mautz D.S., Labroo R., Kharasch E.D. Determination of alfentanyl and noralfentanyl in human plasma by gas-chromatography mass-spectrometry Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1994 Volume: 658 Issue: 1 Pages: 149-153.

74.McClain DA, Hug CC Jr Intravenous fentanyl kinetics. Clin Pharmacol

87

Ther 28 (1980): 206-114.

75.McConnell; Ivan Robert, Peter Stephen Victor John Method and kit for detecting, or determining the quantity of, metabolites of fentanyl and metabolites of fentanyl analogs US 7,109,310 September 19, 2006.

76.McEwan AI, Smith C, Dyar O, Goodman D, Smith LR, Glass PS. «Isoflurane minimum alveolar concentration reduction by fentanyl». // Anesthesiology, 1993 May; 78(5): 864-9.

77.Michael A. Huges, Peter S.A. Glass, M.B.,Ch.B., James R. Jacobs Ph.D. «Context - sensitive Half-time in Multicompartment Model of Intravenosus Anestetic Drugs». // Anaesthesiology, 76:334-341, 1992.

78.Mendel P, Fredman B, White PF. Alfentanil suppresses coughing and agitation during emergence from isoflurane anesthesia. J Clin Anesth 1995;7:114-118.

79.Mertens MJ, Engbers FH, Burm AG, Vuyk J. Predictive performance of computer-controlled infusion of remifentanil during propofol/remifentanil anaesthesia. Br J Anaesth. 2003 Feb;90(2): 132-41.

80.Morselli P.L. ,Franco-Morselli R.,Bossi L. Clinical pharmacokinetics in newborns and infants. Age-related differences and therapeutic implications. - Clin. Pharmacokin.,1980 vol. 5, p.485-527.

81.Nakata, Yoshinori M.D., M.B.A.; Goto, Takahisa M.D.; Saito, Hayato B.S Plasma Concentration of Fentanyl with Xenon to Block Somatic and Hemodynamic Responses to Surgical Incision Anesthesiology: April 2000 - Volume 92 - Issue 4 - pp 1043-1048.

82.0hta H, Suzuki S, Ogasawara K Studies on fentanyl and related compounds IV. Chromatographic and spectrometry discrimination of fentanyl and its derivatives Journal of Analytical Toxicology Jul-Aug 1999, Vol: 23 Is.: 4 p: 280-285.

83.Peer CJ, Shakleya DM, Younis IR, et al. Direct-injection mass spectrometry method for the rapid identification of fentanyl and norfentanyl in postmortem urine of six drug-overdose cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2007, Vol: 31 Is.: 8 p: 515-521.

84.Peter S.A. Glass, M.B., Ch.B., F.F.A. (S.A.), Mauren Doherty, D.O., James R. Jacobs, Ph.D., David Goodman, B.S., L. Richard Smith, Ph.D. « Plasma concentration of fentanyl with 70% Nitrous Oxide, to prevent moment at skin incision». // Anesthesiology, 78:842-847, 1993.

85.Peter S.A. Glass, James R. Jacobs, Ph.D., L. Richard Smith, Ph.D., Brain Ginsberg, M.D., Timothy J. Quill, M.D., Stephen A. Bai, Ph.D., J.G.Reves,M.D. « Pharmacokinetic model-dryven infusion of ftytanil: asses of accuracy». // Anaesthesiology, 73:1082-1090,1990.

86.Poklis A Urine concentrations of fentanyl and norfentanyl during application of Duragesic (R) transdermal patches Journal of Analytical Toxicology Sep 2004, Vol: 28 Is.: 6 p: 422-425.

87.Poklis A. Ph.D. Fentanyl: A review for- Clinical and analytical Toxicologiests J. Clinical Toxicology 1995, Vol. 33 Is. 5 p: 439-447.

88. Portier EJG, de Blok K, Butter JJ, et al. Simultaneous determination of fentanyl and midazolam using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection Journal of Chromatography B 1999 Volume: 723 Issue: 1-2 Pages: 313-318.

89. Rohrig TP Comparison of fentanyl concentrations in unembalmed and embalmed liver samples Journal of Analytical Toxicology Maj-Jun 1998, Vol: 22 Is.: 3 p: 253.

90. Ruangyuttikarn W., Law M.Y., Rollins D.E., Moody E.D. Detection of Fentanyl and its Analogs by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Journal of Analytical Toxycology, Vol.14, May-June 1990; p: 160-164.

91. Schmidt R, Bremerich DH, Geisslinger G High sensitive determination of sufentanil in human plasma of parturients and neonates following patient-controlled epidural analgesia (PCEA) Journal of Chromatography B - Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2006 Volume: 836 Issue: 1-2 Pages: 98-107.

92. Schneider R.E., Bishop H., Cates R.H. et al. Effects of age on plasma propranolol levels. - Brit. J. clin. Pharmacol., 1980, vol.10 p. 169-171.

93. Schneider S, Ait-M-Bark Z, Schummer C, et al. Determination of fentanyl in sweat and hair of a patient using transdermal patches Journal of Analytical Toxicology Apr. 2008, Vol: 32 Is.: 3 p: 260-264.

94. Selavka C.M, Mason A.P, Riker C.D, et al. Determination of fentanyl in hair — the Case of the crooked Criminalist Journal of forensic sciences 1995, Volume: 40 Issue: 4 Pages: 681-685.

95. Short TG, Varvel JR: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and rational opioid selection selection. Anesth 1991; 74:53-63.

96. Short TG, Plummer JL: Hypnotic and anesthetic interaction between midasolam, propofol and alfentanil. BrJ Anaest 1992 69:162-167.

97. Singleton MA, Rosen JI, Fisher DM. «Pharmacokinetics of fentanyl in the erderly». // Anesthesiology, 1988. Maj;60(6):619-22.

98. Singleton MA, Rosen JI, Fisher DM. «Plasma concentration of fentanyl in infants, children and adults». // Anesthesiology, 1987 Mar;34(2): 152-5.

99. Smith C, McEwan Al, Jhaveri R, Wilkinson M, Goodman D, Smith LR, Canada AT, Glass PS. «The interaction of fentanyl on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision». // Anesthesiology, 1994 Oct;81(4):820-8.

100. Smith C, Mc Ewan Al: Reduction of propofol Cp 50 by fentanyl. Anesth 1994 (in press).

101. Smialek J.E, Levine B, Chin L, et al. A Fentanyl Epidemic in Maryland 1992 Journal of forensic sciences 1994, Volume: 39 Issue: 1 Pages: 159-164.

102. Steven B. Karch, M.D. Drug Abuse Handbook. 1997, p.22-23, 218.

103. Steven L. Shafer M.D., John R. Varvel M.D. «Pharmacokineticks, pharmacodynamicks ads ration opioid selections». // Anesthesiology, 74:53-63, 1991.

104. Steven L. Shafer M.D., John R. Varvel M.D., Natasha Aziz. A.B., James C.Scott M.D. «Pharmacokineticks of fentanyl by computer-controlled infusion pump». // Anesthesiology, 1990, 73:1091-1102.

105. Stefan Suttner, MD, Joachim Boldt, MD, Christian Schmidt, MD, Swen Piper, MD, andBernhard Kumle, MD: Cost Analysis of Target-Controlled Infusion-Based Anesthesia Compared with Standard Anesthesia Regimens. Anesth Analg 1999;88:77-82.

106. Szeitz A, Riggs KW, HarveyClark C Sensitive and selective assay for fentanyl using gas chromatography with mass selective detection Journal of Chromatography B - Biomedical Applications 1996 Volume: 675 Issue: 1 Pages: 33-42.

107. Thompson JP, Bower S, Liddle AM, Rowbotham DJ. «Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients». // Anesthesiology, 1998 Aug; 81(2)6152-4.

108. Thompson JG, Baker AM, Bracey AH, et al.Fentanyl concentrations in 23 postmortem cases from the Hennepin County Medical Examiner's Office Journal of forensic sciences 2007, Volume: 52 Issue: 4 Pages: 978-981.

109.Thomasy SM, Mama KR, Stanley SD Comparison of Liquid Chromatography-Mass Spectrometry and Radioimmunoassay for Measurement of Fentanyl and Determination of Pharmacokinetics In Equine Plasma Journal of Analytical Toxicology Nov-Dec 2008, Vol: 32 Is.: 9 p: 754-759.

110. Thomasy S.M., Steffy E.P., Mama K. R., Solano A., Stanely S.D. «The effects of i.v. fentanyl administration on the minimal alveolar concentration of isofluran in horses». // Anesthesiology, 2006 Aug 97(2): 232-7.

111. T. Kato, MD, T. Uchiyama, MD, K. Ikeda, MD: Effect of fentanyl on awakening concentration of sevoflurane. Anesthesiology:January

1998;88(1):18-119. Baker MT, Chadam MV, Ronnenberg WC (1993)

91

Inhibitory effects of propofol on cytochrome P450 activities in rat hepatic microsomes. Anesthesia and Analgesia 76, 817-821.

112.Valaer AK, Huber T, Andurkar SV, et al. Development of a gas chromatographic mass spectrometry drug screening method for the N-dealkylated metabolites of fentanyl, sufentanil and alfentanil Journal of Chromatography sciences 1997 Volume: 35 Issue: 10 Pages: 461466.

113. Van Nimmen NFJ, Poels KLC, Veulemans. HAF Highly sensitive gas chromatographic-mass spectrometric screening method for the determination of picogram levels of fentanyl sufentanil and alfentanil and their major metabolites in urine of opioid exposed workers Journal of Chromatography B - Analytical-technologies in the biomedical and life sciences 2004' Volume: 804 Issue: 2 Pages: 375387.

114. Van Nimmen NFJ, Veulemans HAF Validated GC-MS analysis for the determination of residual fentanyl in applied Durogesic (R) reservoir and Durogesic (R) D-Trans, (R) matrix transdermal fentanyl patches Journal of Chromatography B - Analytical^ technologies in the biomedical and life sciences 2007 Volume: 846 Issue: 1-2 Pages: 264-272.

115. Varvel JR, Shafer SL, Hwang SS, Coen PA, Stanski DR Absorption characteristics of transdermally administered fentanyl. Anesthesiology 70 (1989): 928-934.

116. Wagner J.G. Fundametals of clinical pharmacokinetics. -Hamilton, 1975.

117.Watts V. W., Caplan Y. H., Evaluation of the Coat-A-Count 125J Fentanyl RIA: Comparison of 125J RIA and GC/MS-SIM for Quantification of Fentanyl in Case Urine Specimens Journal of Analytical Toxycology, Vol.14, 1990; Sep-Oct p: 266-272.

118. Wong SC, Curtis JA, Wingert WE Concurrent detection of heroin,

92 fentanyl and xylazine in seven drug-reiated deaths reported from the Philadelphia Medical Examiner's Office Journal of forensic sciences 2008, Volume: 53 Issue: 2 Pages: 495-498. 119. Woodall KL, Martin TL, McLellan BA Oral abuse of fentanyl patches (Duragesic (R)): Seven case reports Journal of forensic sciences 2008, Volume: 53 Issue: 1 Pages: 222-225.