Фармакодинамический анализ влияния полиморфизма генов детоксикации и µ-опиоидного рецептора на течение тотальной внутривенной анестезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Махарин, Олег Андреевич

• Махарин, Олег Андреевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Махарин, Олег Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Генетические особенности функционирования ноцицептивной и антиноцицептивной систем больных

1.2. Оценка влияния полиморфизмов некоторых генов на фармако-динамику и фармакокинетику средств для общей анестезии

1.3. Новые технологии оценки адекватности различных

компонентов общей анестезии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений и методов общей анестезии

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.3. Функциональные методы исследования

2.4. Статистические методы обработки полученных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние полиморфизма цитохрома CYP2B6 на течение тотальной внутривенной анестезии

3.1.1. Анализ показателей отдельных компонентов общей анестезии у носительниц генотипа 516G/G CYP2B6

3.1.2. Анализ показателей отдельных компонентов общей

анестезии у носительниц генотипа 516G/T CYP2B6

3.2. Влияние полиморфизма ц-опиоидного рецептора на течение тотальной внутривенной анестезии

3.2.1. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа

118А/А ц-опиоидного рецептора OPRM1

3.2.2. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа

118A/G ц-опиоидного рецептора OPRM1

3.2.3. Особенности течения анестезии у носительниц генотипа

118G/G ц-опиоидного рецептора OPRM1

3.3. Фармакоэкономические аспекты оценки полиморфизма ц-опи-оидного рецептора OPRM1 и цитохрома CYP2B6 при проведении

тотальной внутривенной анестезии

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамический анализ влияния полиморфизма генов детоксикации и µ-опиоидного рецептора на течение тотальной внутривенной анестезии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Оптимизация анестезиологического пособия с использованием «персонализированного подхода» на сегодняшний день является актуальным вопросом. Пациенты по-разному реагируют на введение одного и того же лекарственного вещества (Кукес В.Г. и соавт., 2008; Белобородов В.Б., 2009; Desta Z. et al., 2012; Grover S. et al., 2010; Kato M., 2009). На сегодняшний день установлено, что вклад генетических факторов в вариабельность реакций на введение различных фармакологических препаратов составляет от 20 до 95% (Ivanov М. et al., 2012; Kertai M.D., 2012). Изучение фармакогенетических особенностей пациента позволяет не только выявлять предрасположенность к различным заболеваниям, но и разрабатывать индивидуальный подход в лечении конкретного пациента (Мороз В.В. и соавт., 2012; Kazuma К. et al. 2012). Около 90% фармакогенетических вариаций обусловлены так называемыми однонуклеотидными полиморфизмами. Однонуклеотидный полиморфизм (англ. Single nucleotide polymorphism — SNP) — это разница в последовательности ДНК размером в один нуклеотид (А, Т, G или С). В том случае, если полиморфизмы находятся внутри кодируемой области генов, происходит изменение третичной и четвертичной структур белка, смена полярности, и, как следствие, изменяется биологическая функция кодируемого геном фермента (Farrell M.S. et al., 2012; Newman W.G., 2012).

В метаболизме средств, используемых для внутривенной анестезии, наибольшее значение играют изоферменты цитохрома: CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP 2С9 (Restrepo J.G. et al., 2009; Restrepo J.G. et al., 2011; Mo S.L. et al., 2009). Всем генам, кодирующим данные ферменты, свойственен полиморфизм, ведущий к изменению активности кодируемых ими ферментов (Maekawa К. et al., 2010; Khokhar J.Y. et al., 2011; Crettol S. et al., 2010). Изменение активности этих ферментов может приводить как к ускорению, так и к замедлению метаболизма средств для общей анестезии, что влияет на качество последней. Чрезмерная седация или, наоборот, поверхностная анестезия, может

вести к развитию когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде (Козлов И.А., 2013; Лихванцев В.В. и соавт., 2013; Agarwal J., 2009; Monk T.G. et al., 2011). Кроме того, в настоящее время установлен полиморфизм ц-опиоидного рецептора, однако его влияние на течение тотальной внутривенной анестезии требует изучения (Shabalina S. A. et al., 2009; Zhang W. et al., 2011). Таким образом, изучение генетических факторов, повышающих эффективность и безопасность средств, применяемых для проведения тотальной внутривенной анестезии, представляет практический интерес для анестезиологии (Каркищенко Н.Н., 2011; Hans Р. et al. 2007).

В настоящее время не существует «золотого стандарта» интраоперационной оценки фармакодинамики средств для общей анестезии (Женило В.М. и соавт., 2011; Ishida Rt, 2009): Наиболее распространенной методикой, используемой для этой цели, является оценка биспектрального индекса, который представляет собой экспертную систему регистрации и обработки электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в режиме реального времени (Klopman М.А. et al., 2011; Méndez"J.A. et al., 2009). Однако ряд авторов указывает на низкую информативность данного метода при использовании севофлюрана, высоких доз опиоидов, кетамина и t.fl.(Khafagy H.F. et al. 2012; Kreuer S. et al., 2008). Поэтому для оценки фармакодинамики средств для общей анестезии также применяют полиспектральный анализ ЭЭГ, метод вызванных потенциалов, индекс информационной "насыщенности ЭЭГ, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки (Женило В.М. и соавт., 2011; Musizza В., et al. 2010; Palanca B.J, et al. 2009).

Степень разработанности темы исследования. До настоящего времени влияние генетических факторов на течение анестезии остается малоизученным. В доступной нам литературе мы не встретили интраоперационной оценки влияния полиморфизма ц-опиоидного рецептора OPRM1 и цитохрома CYP2B6 на различные компоненты тотальной внутривенной анестезии (седация, амнезия, аналгезия). В работах, посвященных влиянию генетического полиморфизма генов биотрансформации на фармакодинамику и фармакокинетику

лекарственных средств, как правило, изучались лекарственные средства, применяемые в течении длительного времени при лечении таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, бронхиальная астма, алкоголизм и т.д. Вопрос влияния полиморфизма ц-опиоидного рецептора ОРЯМ1 на течение тотальной внутривенной анестезии по-прежнему остается дискутабельным и представляет интерес для практической анестезиологии.

Таким образом, целью нашего исследования явилось улучшение качества анестезиологического пособия и раннего послеоперационного периода путем выявления индивидуальных особенностей фармакодинамики средств, используемых для проведения тотальной внутривенной анестезии, у носительниц полиморфных аллелей ОРКМ1 и СУР2В6 с помощью многокомпонентного мониторинга.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) Изучить влияние полиморфизма гена ц-опиоидного рецептора ОРЯМ1 и гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков СУР2В6 на фармакодинамику фентанила, пропофола и кетамина у пациенток гинекологического профиля.

2) Оценить целесообразность применения акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов для оценки адекватности компонентов общей анестезии (аналгезии, седации и амнезии).

3)-Оценить вероятность развития побочных эффектов или чрезмерного угнетения сознания у носительниц полиморфных аллелей ц-опиоидного рецептора ОРВМ1 и СУР2В6 в раннем послеоперационном периоде.

4) Разработать алгоритм прогнозирования потребности в наркотических аналгетиках и гипнотиках во время операции и в раннем послеоперационном периоде у пациенток в зависимости от их генотипа

Научная новизна исследования:

В работе впервые проведен анализ глубины седации, аналгезии и амнезии у носительниц полиморфных аллелей и-опиоидного рецептора ОРЯМ1( 118А>0;

гб1799971) и цитохрома СУР2В6 (5160>Т; гб3745274) путем оценки изменений биспектрального индекса, соматосенсорных и акустических вызванных потенциалов во время тотальной внутривенной анестезии.

Установлено, что у гетерозиготных и гомозиготных носительниц в-аллели ц-опиоидного рецептора ОРЯМ1 возрастал расход наркотических анальгетиков во время операции и чаще отмечалась тошнота и рвота в раннем послеоперационном периоде.

Впервые показано, что оценка биспектрального индекса, акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов позволяет поддерживать адекватную глубину седации и аналгезии независимо от полиморфизма изучаемых генов.

Установлено, что не зависимо от изучаемых генотипов у «функциональных правшей» до операции преобладала биоэлектрическая активность левого полушария над правым, инверсия активности (преобладание правого полушария над левым) во время анестезии указывало на развитие амнезии.

Практическая значимость работы. Разработан математический алгоритм прогнозирования генотипа ОРЯМ1 во время проведения тотальной внутривенной анестезии, позволяющий прогнозировать потребность в аналгетиках в раннем послеоперационном периоде

Проведен экономический анализ целесообразности внедрения метода диагностики полиморфизма ц-опиоидного рецептора ОРЯМ1 в клиническую практику.

Внедрение работы в практику. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов пятого курса, интернов и ординаторов кафедры анестезиологии и реаниматологии; внедрены в практическую работу отделений анестезиологии и реанимации №2 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ и МБУЗ «Городская больница №6» (г. Ростов-на-Дону).

Методология и методы исследования Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины.

Использовался комплекс клинических, электрофизиологических, генетических методов, направленный на выявление полиморфных вариантов гена ОРКМ1 118А>С(гз 1799971) и гена СУР2В6 (5160>Т; ге3745274), изучение их влияния на эффективность седативного, анальгетического компонентов тотальной внутривенной анестезии, частоту возникновения нежелательных эффектов лекарственных средств, используемых при проведении тотальной внутривенной анестезии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Носительницы генотипов 118А/0 и 1180/0 ц-опиоидного рецептора ОРЯМ1 во время операции нуждаются в больших дозах наркотических анальгетиков для достижения адекватной аналгезии по сравнению с носительницами нормальной аллели.

2. В раннем послеоперационном периоде у носительниц генотипа 1180/0 (I-опиоидного рецептора ОРЯМ1 достоверно чаще развивается послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР), лечение которых требует дополнительных экономических затрат, а также отмечалась более поздняя экстубация.

3. В интраоперационном периоде комплексная оценка изменений показателей биспектрального индекса, акустических и соматосенсорных вызванных потенциалов позволяет адекватно оценивать компоненты общей анестезии (седация, аналгезия, амнезия).

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно составлен план и дизайн исследования, анализ научной литературы по выбранной теме, совместно с научными руководителями определены цель и задачи исследования, сформулированы основные выводы работы и практические рекомендации. Автор принимал непосредственное участие в проведении всех анестезиологических пособий, лично выполнил все электрофизиологические исследования, провел оценку, систематизацию и статистическую обработку полученных результатов.

Степень достоверности и апробация работы. Научные положения и выводы диссертационного исследования базируются на принципах доказательной

медицины, четкой рандомизации пациенток по выявленным аллелям гена jí-опиоидного рецептора OPRM1 и гена биотрансформации CYP2B6, использовании современных методов монитринга состояния пациента во время проведения общей анестезии.

Материалы доложены на Межобластной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Боль и современные аспекты регионарной анестезии» (Воронеж 2010), VII Всероссийской научно-методической конференции анестезиологов-реаниматологов с международным участием (Геленджик, 2010), Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе» (Ростов-на-Дону, 2011), 15-ой Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 15 работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК:

1. O.A. Махарин, Ю.С. Макляков, В.М. Женило Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков и его роль в биотрнсформации внутривенных анестетиков. //Биомедицина, 2012. -№3,- с.98-108.

2. В.М. Женило, О.Ю. Соколов, В.В. Хороньког МтВ. Женило, О.М. Куделина, "O.A. Махарин, Н.В. Карнушина, И.М. Заооль Ахмед Современные методы фармакоэлектроэнцефалографии в оценке фармакодинамики средств для тотальной внутривенной анестезии// Биомедицина, 2011. -№1.- с.24-34.

3. O.A. Махарин, Ю.С. Макляков, В.М. Женило Фармакодинамический анализ влияния полиморфизма ji-опиоидного рецептора на течение тотальной внутривенной анестезии//Медицинский вестник Юга России, 2014.- №1.- с 6570.

4. В.М. Женило, O.A. Махарин Влияние полиморфизма гена OPRM1 118A/G на перцепцию боли и фармакодинамику наркотических анальгетиков/ЮБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2014. -№1. - с.66-75.

5. В.М. Женило, O.A. Махарин Влияние полиморфизма ц-опиоидного рецептора OPRM1 A118G на течение тотальной внутривенной анестезии у пациенток гинекологического профиля// ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2015. -№1. -с.53-63

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Генетические особенности функционирования ноцицептивной и антиноцицептивной систем больных

На сегодняшний день, проведение мультимодальной анестезии невозможно без понимания биохимических механизмов ноцицепции (Бунятян A.A. и соавт., 2011: Морган М. и соавт., 2011).

Ноцицепция - цепь сложных электрохимических реакций, происходящих между местом повреждения и моментом восприятия боли (Кукушкин и соавт., 2004; Данилов А.Б., Данилов Ал. Б. 2010; Лобов М.А. и соавт., 2010; Coghill R.C. 2010, Yarnitsky D. et al., 2010, Bar K.J. et al., 2011).

Восприятие и ответ на один и тот же ноцицептивный стимул у пациентов происходит по-разному (Махамбетчин М.М., 2009; Батлеков Н.Д. и соавт., 2010; Бычков A.A. и соавт., 2011; Granot М., et al., 2011). Активность анальгетиков, равно как и восприятие боли, во многом зависит от генетических особенностей индивида (Азимова Ю.Э. и соавт., 2011; Пшенникова М.Г. и соавт., 2012; Данилов Ал. Б. 2009; Каратеев и соавт., 2009; Орлова О.Р. 2006; LaCroix-Fralish M.L. et al., 2009). В настоящее время влияние генетических факторов на процессы перцепции, модуляции и формирования хронического болевого синдрома активно изучаются (Шабалов В.А., ИсагулянЭТД., 2008; Bingel U. et al., 2008; Young E.E. et al., 2011).

Распространение ноцицептивного импульса происходит по миелинизированным А-дельта- и немиелинизированными С-волокнам (Nielsen C.S. et al., 2008, Granot M., 2009). Ноцицептивный тракт является многонейронным, передача сигнала от нейрона к нейрону проходит через химический синапс с помощью ряда медиаторов (субстанция Р, пептид, ассоциированный с кальцитонином, глутамат, аспартат и т.д.) и регулируется модуляторами (эндорфины, динорфины, энкефалины и др.). Каждый из

медиаторов и модуляторов связывается с определенным рецептором на пре- и/или постсинаптической мембране (Данилов А.Б., Давидов О.С. 2007; Яхно Н.Н., 2009).

В передачу болевого стимула на уровне спинного мозга широко вовлечены глутаматные рецепторы, которые сконцентрированы в спинномозговых ганглиях, задних корешках, в первом и втором слое задних рогов спинного мозга.

При физиологических болевых реакциях выделившийся глутамат взаимодействует с АМРА-рецепторами, в то время как взаимодейтсвие с NMDA-рецепторами обеспечивает длительную, в том числе .патологическую гиперактивность ноцицептивных нейронов и, может приводить к формированию хронической боли и развитию депрессии (Крыжановский J1.H. и соавт., 2004; Кукушкин M.JI. и соавт., 2006; Bessa J.M. et al., 2009; Diazgranados N. et al., 2010; Zarate C.A. et al., 2012; Sanacora G. et al., 2012). При этом роль полиморфизма генов данных рецепторов в модуляции и перцепции боли в настоящее время не установлена, однако известно, что полиморфизм гена глутаминазы может приводить к развитию когнитивной дисфункции и формированию Афонического болевого синдрома (Шнайдер Н.А., 2008; Яхно Н.Н., 2008; Ongur D. et al., 2011).

Полиморфизм брадикининовых рецепторов наиболее часто ассоциируется с эссенциальной гипертензией. Так, установлено, что у носителей полиморфного гена 58Т/С брадикининового (32-рецептора повышен риск развития эссенциальной гипертензии (Niu W. et al., 2010, Zou L. et al., 2011). В доступной нам литературе мы не встретили данных о влиянии полиморфизма брадикининовых рецепторов и рецепторов субстанции Р на процесс перцепции ноцицептивного сигнала.

Проходя по проводящим путям, ноцицептивный поток модулируется в зависимости от физиологической значимости болевого раздражителя на организм.

Модуляция происходит на всех этапах передачи ноцицептивного сигнала в ЦНС, в результате чего формируется адекватный эфферентный ответ в зависимости от серьезности и опасности повреждения. Совокупность структур,

которые отвечают за процесс модуляции, называют антиноцицептивной системой. К центральной части антиноцицептивной системы относятся центральное серое вещество, ретикулярная формация, ядро шва, ядра таламуса и гипоталамуса, хвостатое ядро, структуры внутренней капсулы, лимбической системы, коры. Периферическая часть антиноцицептивной системы представлена нисходящими трактами, локализованными в дорсолатеральных канатиках спинного мозга (Яхно Н.Н. и соавт., 2012; da Fonseca Pacheco D. et al., 2008; Welch S.P. et al., 2009).

Межнейронная передача сигнала в антиноцицептивной системе происходит путем выделения тормозных медиаторов из~пресинаптическо~й мембраны. К таким медиаторам относят энкефалины и эндорфины, гамма-аминомасляную кислоту, норадреналин, аденозин, серотонин, дофамин, соматостатин и др. (Яхно Н.Н., 2009; Игонькина С.И., 2012; Спасов А.А., Яковлев Д.С., 2013).

Существенная роль в передаче сигнала в антиноцицептивной системе принадлежит эндогенным опиоидам ф-эндорфину, энкефалину и динорфину), которые взаимодействуют с различными подтипами опиатных рецепторов и эндогенным каннабиноидным медиаторам (анандамиду и 2-арахидо-нилглицеролу), взаимодействующими с двумя подтипами каннабиноидных рецепторов (СВ1 и СВ2). Активация как опиоидных, так и каннабиноидных рецепторов приводит к торможению проведения ноцицептивного сигнала, гипотермии, гипотонии, угнетению перистальтики кишечника. "При этом, каннабиноидные и опиатные рецепторы могут активироваться как параллельно, так и по отдельности (Чурюканов В.В. и соавт., 2011; Tseng T.J. et al., 2008; Robledo P. et al., 2008; Obara I. et al., 2009; Schlosburg J.E. et al., 2009).

Генам рецепторов антиноцицептивной системы также свойственен полиморфизм. Касательно опиоидных рецепторов было показано, что у носителей изоформы опиоидного рецептора MOR-1K существенно снижена эффективность наркотических анальгетиков (Бурлев А.В., Шифман Е.М., 2010). Касательно jí-опиоидного рецептора, установлено следующее. Ген ¡i-опиоидного рецептора

расположен в локусе шестой хромосомы 6q24-q25.3. В настоящее время установлено более 100 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) OPRM1 гена. (Shabalina S.A. et al. 2009). При данном полиморфизме происходит замена аденозина на гуанозин в экзоне 1, в результате чего в 40 позиции аминокислотной последовательности аспарагин меняется на аспартат

(Asn40Asp), что в свою очередь приводит к изменению экстрацеллюлярной части рецептора (Huang G.S., 2008). Данная мутация встречается в 27-48% среди лиц азиатской популяции, в 2;2% афроамериканской популяции и в 4-17% европейской популяции (http://www.ncbi.nlmjiih.gov/SNP). Ряд исследователей показал, что у носителей генотипа ц-опиоидного рецептора OPRM1 118AvG снижается ответ на введение фентанила и альфентанила и такие пациенты нуждались в больших дозах наркотических анальгетиков в раннем послеоперационном периоде (Hayashida M. et al., 2008; Huang CJ. et al., 2008; Ginosar Y. et al., 2009; Wu W.D., et al., 2009; Tan E.C., et al., 2009). Вероятнее всего данная особенность связана с замедлением образования цАМФ при воздействии экзогенных опиоидов на ji-опиоидный рецептор у носителей G-аллеля (Kxoslak T. et al., 2007). Кроме этого Nestler E.J. показал, что у носителей генотипов 118G/G и 118A/G уровень кортизола и адренокортикотропного гормона в первые 90 минут после введения налоксона был выше по сравнению с носителями генотипа 118А/А (Nestler E.J., 2001).

У носителей" данной мутации в раннем послеоперационном периоде чаще отмечались побочные эффекты в виде тошноты и рвоты, связанные с введением наркотических анальгетиков (Kolesnikov Y et al., 2011; Zhang W. et al., 2010). Однако другие авторы не выявили каких-либо статистически достоверных различий в расходе наркотических анальгетиков среди носительниц различных генотипов OPRM1 (Walter С., Lôtsch J., 2009).

Что касается полиморфизма каннабиноидных рецепторов, то сегодня есть данные о его вовлеченности в развитие ожирения, никотиновой, алкогольной и наркотической зависимости, устойчивости к лечению антидепрессантами, однако

убедительных данных о влиянии на активность ноцицептивной системы нет (Benzinou M. et al., 2008; Chen X. et al., 2008; Hutchison K.E. et al., 2008; Haughey H.M. et al., 2008; Dinu I.R. et al., 2009; Filbey F.M. et al., 2010).

Ныне установлено, что генетический полиморфизм серотониновых рецепторов существенно влияет на восприятие боли, связанной с термическим раздражением. Низкая экспрессия гена транспортера серотонина приводит к формированию гипоалгезии на пороговую термическую боль и гипералгезии в ответ на-надпороговый термический ноцицептивный стимул (Kosek Е. et al., 2009; Neziri A.Y. et aL. 2010; Lindstedt F. et al., 2011; Bar K.J. et al., 2011; Jovanovic H. et al., 2011).

Помимо этого обнаружена связь между полиморфизмом катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и эмоциональным компонентом боли. Так, у пациентов со сниженной активностью КОМТ отмечался более высокий болевой порог в ответ на повторный ноцицептивный стимул (Пшенникова М.Г. и соавт., 2012; Andersen S. et al., 2010; Nicholl B.I. et al., 2010; Vossen H. et al., 2010).

Возможно, в будущем изучение индивидуальных особенностей ноцицептивной и антиноцицептивной систем позволит анестезиологам разрабатывать оптимальные схемы аналгезии на различных этапах периоперационного периода.

Помимо того, что генетические особенности вносят определенный вклад в~ процесс восприятия боли, полиморфизм генов влияет также и на метаболизм лекарственных средств, включая средства для общей анестезии.

1.2 Оценка влияния полиморфизмов некоторых генов на фармако-динамику и фармакокинетику средств для общей анестезии

Сейчас установлено, что пациенты могут по-разному реагировать на введение одного и того же лекарственного препарата (Панченко Е.П., Комаров A.JT. 2012; Ivanov M. et al., 2012; Portelli M., Sayers I., 2012). На фармакокинетику и фармакодинамику препаратов, используемых при проведении общей анестезии,

влияют возраст, пол, функциональное состояние органов и систем, сопутствующая патология, предшествующая терапия, социальная

принадлежность, уровень личностной и ситуационной тревожности, генетический полиморфизм пациентов, доверие к анестезиологу и т.д. Установлено, что пожилые пациенты переносят боль лучше молодых, женщины терпеливее мужчин. Пациенты, находящиеся на более высоких ступенях социальной лестницы, менее терпеливо переносят боль по сравнению с теми, кто занимает более скромное положение (Спасова А.П., Третьякова О.Г. 2011; Van Damme S. et al., 2010; Tiemann L. et al., 2010).

Изучение генетических особенностей индивидуума позволяет как выявлять предрасположенность к различной патологии, так и разрабатывать индивидуальные подходы к лечению конкретных пациентов (Каркищенко H.H., 2008; Баранов B.C. и соавт., 2010; Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., 2008; Белобородов В.Б., 2009; Мороз В.В. и соавт., 2012; Назаренко Г.И. и соавт., 2009; Farrell M.S., Roth B.L., 2012). В литературе данный подход известен как «концепция персонализированной медицины». Данная концепция позволяет эффективно формировать новые, экономически обоснованные диагностические и терапевтические модели на основе генетических маркеров, что, возможно, в будущем, приведет к изменению инфраструктуры системы здравоохранения и созданию новых генераций диагностических тестов и лекарственных средств, а также генетически обоснованных стандартов фармакотерапии (Сарвилина И.В. и соавт., 2007; Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., 2009; Пузырев В.П., Огородова JI.M., 2010; Сычев Д.А. и соавт., 2010).

Сегодня подавляющее большинство фармакогенетических исследований посвящены изучению влияния однонуклеотидных полиморфизмов на персонализированное взаимодействие пациента с лекарственным препаратом. Учитывая, что только от 3 до 5% ДНК-последовательностей индивида кодируют продукцию белка, большинство полиморфизмов находятся вне кодируемой области. Однако полиморфизмы, находящиеся в зоне кодируемой области генов,

способны в значительной степени влиять на изменение третичной и четвертичной структур белка, смену полярности, что приводит к ошибкам фосфорилирования и, как следствие, изменяет физиологические функции белка (Chorley В. N. et. al., 2008; Thorn C.F. et. al., 2012).

Существует множество примеров, демонстрирующих, что различия ответа на лекарственную терапию могут быть обусловлены SNP-полиморфизмом генов, кодирующих ферменты биотрансформации лекарств, белков-переносчиков, рецепторов, взаимодействующих с лекарствами (Петров В.И. и соавт., 2010; Сычев Д.А., 2010; De Leon S., 2010; Ramasamy К. et al., 2010). Множественный аллелизм или повышенная экспрессия генов часто приводит к усилению элиминации лекарственных средств, что является причиной снижения их эффективности и требует повышения дозы для достижения первоначального эффекта (Van Vliet Е.А. et al., 2010; Luna-Tortos С. et al., 2010). С другой стороны, у носителей дефектных аллелей часто наблюдается замедление метаболизма, что повышает вероятность развития нежелательных реакций (Hennessy S. et al., 2009; Grover S. et al., 2010; Di Girolamo G., Gonzalez C., 2012).

Скорость метаболизма лекарственных средств принято оценивать по так называемому метаболическому клиренсу, т.е. по гипотетическому объему плазмы, очищенному от лекарственного вещества вследствие его биотрансформации, или по отношению концентрации субстрата м концентрации его метаболита в плазме крови или моче.

В настоящее время в зависимости от активности ферментов биотрансформации, пациентов можно разделить на три группы: пациенты с нормальной скоростью метаболизма, «медленные» и «быстрые» метаболизаторы. Пациенты с нормальной скоростью метаболизма того или иного лекарственного вещества являются, как правило, гомозиготными носителями нормального аллеля гена, кодирующего фермент, который участвует в метаболизме данного лекарства. «Медленные» метаболизаторы - это гетеро- или гомозиготные носители «медленного» аллельного варианта гена, кодирующего фермент. «Быстрые»

метаболизаторы - пациенты-носители «быстрого» аллельного варианта гена, кодирующего фермент (Кукес В.Г. и соавт., 2008; Salan К. et al., 2012).

Установлено, что в метаболизме большинства лекарственных средств, включая срества для наркоза, ключевую роль играют микросомальные ферментные системы, в первую очередь, система цитохромов Р-450 (Nelson D.R., 2011; Gotoh О., 2012). Цитохромы Р-450 - это семейство гемопротеидов, получившее свое название из-за специфической полосы поглощения восстановленного комплекса с оксидом углерода при длине волны 450 нМ на хроматографе. Первыми эти цитохромы как микросомальные фракции клеток печени описали в 1958 г. Клингенберг (Klingenberg М. 1958.) и Гарфинкел (1958 г), а позднее более полная их характеристика была дана Omura Т. et al. (1965). Сегодня у человека известно 58 форм цитохрома Р-450. Изоферменты цитохрома Р-450, по близости аминокислотной последовательности подразделяются на семейства, а последние - на подсемейства (Nelson D.R., 2011; Feyereisen R., 2011). Семейства цитохромов Р-450 обозначают римскими цифрами, подсемейства -римскими цифрами и латинской буквой. Ведущую роль в метаболизме лекарственных средств играют цитохромы первых трех семейств (Zhou S.F. et al., 2009; Preissner S. et al., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Махарин, Олег Андреевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азимова, Ю.Э. Полиморфизм гена MTHFR при рефрактерной мигрени / Ю.Э. Азимова, М.И. Мещерина, A.B. Сергеев [и др.] // Болевые синдромы в медицинской практике: матер. XVII Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Ростов н/Д, 2011. - С. 25-26.

2. Баранов, B.C. Геномика старения и предиктивная медицина /B.C. Баранов, О.С. Глотов, Е.В. Баранова // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23, № 3. - С. 329-338.

3. Батлеков, Н.Д. Вторичная болевая реакция и сила нервной системы / Н.Д. Батлеков, М.М. Махамбетчин, Г. Абдычалиева,-Р. Токпаева // Рос. журн. боли. - 2010. - № 3. - С. 29-33.

4. Белицкий, Г.А. Генетический полиморфизм и вариабельность химического канцерогенеза / Г.А. Белицкий, М.Г. Якубовская // Биохимия. -2008. -Т. 73, № 5. - С. 677-689.

5. Белобородов, В.Б. Фармакодинамика^карбопенемов: повышение эффективности и снижение затрат / В.Б. Белобородов // Рус. мед. журн.: РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 2. - С. 70-75.

6. Большедворов, Р.В. Эпидемиология послеоперационных когнитивных расстройств / Р.В. Большедворов, В.В. Кичин, С.А. Федоров, В.В. Лихванцев // Анестезиол. и реаниматол. - 2009. - № 3. - С. 2023.

7. Бурлев, A.B. Фармакогенетические аспекты клинической анестезиологии-/ A.B. Бурлев, Е.М. Шифман // Анестезиол. и реаниматол. -2010,-№6.-С. 83-86.

8. Бунятян, A.A. Анестезиология: национальное руководство / под ред. A.A. Бунятян, В.М. Мизиков [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-1100 с.

9. Бычков, A.A. К вопросу об анальгетическом эффекте кетамина, флунитрозепама и клофелина / A.A. Бычков, В.М. Женило // Болевые синдромы в медицинской практике: матер. XVII Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Ростов н/Д, 2011. - С. 89.

10. Ващенко, В.Г. Оптимизация общей анестезии при операциях на легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.20 / Ващенко Валерий Григорьевич. - Ростов н/Д, 2004. - 26 с.

11. Виноградов, B.JI. Мониторинг глубины анестезии / B.J1. Виноградов, В.В. Лихванцев // Практическое руководство по анестезиологии. -М., 1998.-С. 243263.

12. Воробьев, П.А. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, A.C. Юрьев, М.В. Сура - М.: Ньюдиамед, 2004. - 376 с.

13. Гельфанд, Б.Р. Интенсивная терапия: национальное руководство: в 2 т. / под ред. Б.Р. Гельфанд, А.И.Салтанов [и др.]. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-Т. 1.-960 с.

14. Данилов, А.Б. Боль: патогенез и методы лечения / А.Б. Данилов, Ал.Б Данилов // Рос. журн. боли. -2010. - № 2. - С. 35-40.

15. Данилов, А.Б. Нейропатическая боль / А.Б. Данилов, О.С. Давидов - М.: Боргес, 2007. - 198 с.

16. Данилов, Ал.Б. Возможность применения тизанидина в клинической практике/ Ал. Б. Данилов // Рус. мед. журн.: РМЖ. - 2009. - Т. 17, №20.-С. 1370-1376.

17. Евдокимов, Е.А. Безопасность больного в анестезиологии / Е.А. Евдокимов, В.В. Лихванцев, В.Л. Виноградов // Анестезиол. и реаниматол. - 2009. - №3- - С-48.

18. Женило, В.М. Мониторинг амнезии при современной общей анестезии / В.М. Женило, И.М. Заооль Ахмед, C.B. Здирук // Матер. XII с-да Федерации анестезиологов и реаниматологов. - М., 2010. - С. 157.

19. Женило, В.М. Влияние пропофола на развитие амнестического компонента у пациентов при различных хирургических вмешательствах / В.М. Женило, О.Ю. Соколов, И.М. Заооль Ахмед [и др.] // Кубанский науч. мед. вестн. - 2011. - № 4. - С. 76-79.

20. Заооль Ахмед, И.М. Влияние различных анестетиков на развитие амнезии при общей анестезии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.20 / Заооль Ахмед И.М. - Ростов н/Д, 2012. - 22 с.

21. Игонькина, С.И. Роль ГАМК-ергического торможения в механизмах центральной невропатической боли / С.И. Игонькина // Хроническая боль: матер. XVIII Рос. науч.-практ. конф. - Кисловодск, 2012. -С. 18-19.

22. Каратеев, А.Е. Клинические рекомендации. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов / А.Е. Каратеев, H.H. Яхно, Л.Б. Лазебник - М.: ИМА ПРЕСС, 2009. - 168 с.

23. Каркищенко, Н!Н". Основы биомоделирования / H.H. Каркищенко. - М.: Межакадемическое издательство ВПК, 2005. - 608 с.

24. Козлов, И.А. Агонист р2-адренорецепторов дексмедетомидин в практике современной седации / И.А. Козлов// Анестезиол. и реаниматол. -2013. -№ 2. -С. 5565.

25. Крыжановский, Г.Н. Патологические интеграции в- системе болевой чувствительности при центральном болевом синдроме / Г.Н. Крыжановский, В.К. Решетняк, М.Л. Кукушкин // Боль. - 2004. - № 4 (5). - С. 10-15.

26. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных_средств, научные основы персонализированной медицины / В.Г. Кукес, C.B. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 293 с.

27. Кукушкин, М.Л. Неврогенная (невропатическая) боль / М.Л. Кукушкин // Лекарств, вестн. - 2006. - № 6. - С. 61-64.

28. Кукушкин, М.Л. Общая патология боли / М.Л. Кукушкин, Н.К. Хитров - М.: Медицина, 2004. - 144 с.

29. Курилова, O.A. Анестезия на основе пропофола у пациентов высокого риска в торакальной хирургии / O.A. Курилова, М.А. Выжигина, В.А. Титов, С.Г. Жуков // XII с-д Федерации анестезиологов и реаниматологов. - М., 2010. - С. 233234.

30. Лихванцев, B.B. Возможные причины и пути профилактики коротких послеоперационных психических нарушений при регионарной и общей анестезии / В.В. Лихванцев, С.В. Куликов, Р.В. Болыдедворов [и др.] // Анестезиол. и реаниматол. - 2008. - № 6. - С. 2122.

31. Лихванцев, В.В. Ингаляционные индукция и поддержание анестезии на основе севофлурана или тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила у пациентов с сопутствующей дисциркуляторной энцефалопатией/ В.В. Лихванцев, O.A. Гребенников, Е.В Шмелева[и др.] // Анестезиол. и реаниматол. - 2013. - № 3. - С. 4147.

32. Лобов, М.А. Патофизиологические и морфологические основы церебропротекции в периоперационном периоде / М.А. Лобов, A.M. Овезов, М.В. Пантелеева [и др.] // Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы: сб. матер, науч.-практ. конф. - Тверь, 2010. - С. 28-34.

33. Маркуччи, К. Анестезиология, как избежать ошибок: пер. с англ. / К. Маркуччи, А.Н. Коэн, Д.Г. Метро, Д.Р. Кирша. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011,- 1-024-с.

34. Махамбетчин, М.М. Вторичная болевая реакция - новый параметр болевой чувствительности / М.М. Махамбетчин // Боль. - 2009. - № 2.-С. 19-23.

35. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли / под ред. H.H. Яхно. - М.: Издательство-РАМН, 2008. -32 с.

36. Морган, Дж.Э. (мл.) Клиническая анестезиология: в 3 кн.: пер. с англ. / Дж.Э. Морган (мл.), М.С. Михаил. - М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 2003. - Кн. 3. - 298 с.

37. Мороз, В.В. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике /В.В. Мороз, Т.В. Смелая, A.M. Голубев, Л.Е. Сальникова // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8, № 4. - С. 5-12.

38. Надбитова, P.A. Бис-мониторинг седативной терапии в отделениях реанимации у детей / P.A. Надбитова, K.P. Толасов, В.В. Никитин [и др.] // Анестезиол. и реаниматол. - 2009. - № 1. - С. 46.

39. Назаренко, Г.И. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца / Г.И. Назаренко, Е.Б. Клейменова, H.H. Гущина // Рос. мед. вести. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 47-54.

40. Орлова, O.P. Возможности и перспективы использования ботулотоксина в клинической практике / O.P. Орлова // Рус. мед. журн.: РМЖ. - 2006. - Т. 14, № 23. - С. 1700-1708.

41. Панченк-о, Е.П. Фармакогенетика клопидогреля и ее клиническая значимость / Е.П. Панченко, A.JI. Комаров // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 9.-С. 44-52.

42. Петров, В.И. Изучение влияния длительной терапии производными сульфонилмочевины на емкость ферментной системы биотрансформации лекарственных средств в печени (изофермент CYP2C9) у больных сахарным диабетом типа 2 в Волгограде / В.И. Петров, Н.В. Рогова, Я.М. Ледяев, Д.М. Сердюкова // Вестник ВолГМУ. - 2010. - № 2. - С. 14-18.

43. Петров, В.И. Оценка общих затрат на лечение хронической идиопатической крапивницы у взрослых в зависимости от схемы противоаллергической терапии / В.И. Петров, A.B. Разваляева, HEL Малюжинская, В.А. Горбунова-//-Саратовский науч.-мед. журн. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 759-762.

44. Пузырев, В.П. Генетика бронхолегочных заболеваний / В.П. Пузырев, Л.М. Огородова. - М.: Атмосфера, 2010. - 160 с.

45. Пузырев, В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин // Acta Naturae. - 2009. -№ 3. - С. 57-63.

46. Пшенникова, М.Г. Изменение устойчивости к развитию невропатического болевого синдрома на фоне стресса у крыс различных

генетических линий: роль катехо л аминов / М.Г. Пшенникова, Е.В. Попкова, Е.С. Смирнова, M.JI. Кукушкин // Хроническая боль: матер. XVIII Рос. науч.-практ. конф. - Кисловодск, 2012. - С. 22-23.

47. Сарвилина, И.В. Мир биологии и медицины. Междиссиплинарные исследования в медицине / И.В. Сарвилина, В.Н. Каркищенко, Ю.В. Горшкова. - М.: ТЕХНОСФЕРА, 2007. - 366 с.

48. Спасов, A.A. 5-НТЗ-Рецепторы - мишень для воздействия биологически активных соединений / A.A. Спасов, Д.С. Яковлев // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - № 8. - С. 3-8.

49. Спасова, АЛ. Оценка боли у пациентов в отделении интенсивной терапии / А.П. Спасова, О.Г. Третьякова // Болевые синдромы в медицинской практике: матер. XVII Рос. науч.-практ. конф. - Ростов н/Д, 2011. - С. 8.

50. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика / Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

51. Сычев, Д.А. Персонализированная-антикоагулянтная терапия на основе результатов фармакогенетического тестирования / Д.А. Сычев. -СПб.: Алкорбио, 2010.- 81 сг

52. Сычев, Д.А. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения / Д.А. Сычев, С.Ш. Сулейманов, В.Г. Кукес // Здравоохранение Дальнего-Востока. -2010.-№ 1.-С. 2-7.

53. Сычев, Д.А. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств / Д.А. Сычев, О.В. Муслимова, Е.В. Гаврисюк [и др.] // TERRAMEDICA. - 2011. - № 1. - С. 4-9.

54. Чурюканов, В.В. Агонисты каннабиоидных рецепторов усиливают кортикальный контроль ноцицептивных сигналов в ядрах тройничного нерва / В.В. Чурюканов, H.A. Ходорович, O.A. Шевелев //

Болевые синдромы в медицинской практике: матер. XVII Рос. науч.-практ. конф. - Ростов н/Д, 2011. -С. 20.

55. Шабалов, В.А. Что делать с «трудной» болью? / В.А Шабалов, Э.Д. Исагулян. - М.: XXX, 2008. - 98 с.

56. Ширинбеков, Н.Р. Мониторинг спектральной мощности электроэнцефалограммы и амплитуды пульсовой волны в интраоперационном периоде: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.20 / Ширинбеков Назим Расинович. - СПб., 2009. - 90 с.

57. Шнайдер, Н.А. Новый взгляд на проблему послеоперационной когнитивной дисфункции /' Н.А. Шнайдер // Острые и неотложные состояния в практике врача.—2008. - № 5-6. - С. 64-67.

58. Яхно, Н.Н. Боль: руководство для врачей и студентов / Н.Н. Яхно. - М.: Медпресс, 2009. - 304 с.

59. Яхно,_НЛ. О дисфункциональном механизме хронической боли_/ Н.Н. Яхно, M.JI. Кукушкин, Е.В. Подчуфарова // Хроническая боль: матер. XVIII Рос. науч.-практ. конф. - Кисловодск, 2012. - С. 24-25.

60. Agarwal, J. Comparison of closed loop vs. manual administration of pmpofol using the Bispectral index in cardiac surgery / J. Agarwal, G.D. Puri, P.J. Mathew // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2009. - Vol. 53, N 3. - P. 390-397.

-61. Alkire, M.T. Consciousness and anesthesia / M.T. Alkire, A.G. Hudetz, G. Tononi // Science. - 2008. - Vol. 322,N„5903. - P. 876-880.

62. Andersen, H.R., Paraoxonase 1 polymorphism and prenatal pesticide exposure associated with adverse cardiovascular risk profiles at school age / H.R. Andersen, C. Wohlfahrt-Veje, C. Dalgard [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 5. - e36830. doi: 10.1371/journal.pone.0036830.

63. Andersen, S.E. Drug dispensing errors in a ward stock system / S.E. Andersen // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2010. - Vol. 106, № 2. - P. 100105.

64. Armstrong, S.C. Pharmacokinetic drug interactions of synthetic opiate analgesics /S.C. Armstrong, G.H. Wynn,N.B. Sandson // Psychosomatics. -2009.-Vol. 50, N2.-P. 169-176.

65. Asimus, S. Artemisinin-a possible CYP2B6 probe substrate? / S. Asimus, M. Ashton // Biopharm. Drug. Dispos. - 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 265275.

66. Avidan, M.S. Prevention of intraoperative awareness in a high-risk surgical population / M.S. Avidan, E. Jacobsohn, D. Glick [et al.]//N. Engl. J. Med. —2011.-Vol. 365, N7.-P. 591-600.

67. Bang, J.O. Falsely increased bispectral index score during deep hypothermic circulatory arrest in cardiac surgery / J.O. Bang, H.J. Son, E.-H. Lee [et al.] // Korean J. Anesthesiol. - 2012. - Vol. 63, N 4. - P. 372-373.

68. Bar, K.J. Pseudohypoalgesia on the skin: a novel view on the paradox of pain perception in depression / K.J. Bar, J. Terhaar, M.K. Boettger [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2011. -Vol. 31, N 1. - P. 103-107.

69. Barr, G. Fentanyl and midazolam anaesthesia for coronary bypass surgery: a clinical study of bispectral electroencephalogram analysis, drug concentrations and recall / G. Barr , R.E. Anderson, S. Samuelsson [et al.] //Br. J. Anaesth. - 2000. - Vol. 84, N 6. - P. 749-752.

70. Bennett, C. Practical use of the raw electroencephalogram waveform during general anesthesia: the art and science / C. Bennett, L.J,-Voss, J.P. Barnard, J.W. Sleigh // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 109, N 2. - P. 539-550.

71. Benzinou, M. Endocannabinoid receptor 1 gene variations increase risk for obesity and modulate body mass index in European populations / M. Benzinou, J.C. Chèvre., K.J. Ward [et al.]//Hum. Mol. Genet.-2008. -Vol. 17, N 13.-P. 1916-1921.

72. Bessa, J.M. The mood-improving actions of antidepressants do not depend on neurogenesis but are associated with neuronal remodeling / J.M. Bessa, D. Ferreira, I. Melo [et al.] //Mol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 14, N 8.-P. 764773.

73. Beverley, A.O. Awareness during anesthesia / A.O. Beverley, C.D. Mazer, A.J. Baker // CMAJ. - 2008. - Vol.178, N 2. - P. 185-188.

74. Bingel, U. Imaging CNS Modulation of Pain in Humans / U. Bingel, I. Tracey // Physiology. - 2008. - Vol. 23, N 6. - P. 371-380.

75. Bischoff, P. Awareness under general anesthesia / P. Bischoff , I. Rundshagen // Dtsch. Arztebl. Int. - 2011. - Vol. 108, N 1-2. - P . 1-7.

76. Chandanwale, A.S. Intra-operative somatosensory-evoked potential monitoring / A.S. Chandanwale, A.A. Ramteke, S. Barhate // J. Orthop. Surg. -2008. - Vol. 16, N 3. - P. 277-280.

77. Chen, X. Cannabinoid receptor 1 gene association with nicotine dependence / X. Chen, V.S. Williamson, S.S. An [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2008. - Vol. 65, N 7. - P. 816-824.

78. Cheng, J.T. Mechanisms of ketamine-involved regulation of cytochrome P450 gene expression / J.T. Cheng, R.M. Chen // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol.-2010.-Vol. 6,N3.-P. 273-281.

79. Choi, W.J. Effect of pre-exposure to sevoflurane on the bispectral-index in women undergoing Caesarean delivery under general anaesthesia / W.J. Choi, S.H. Kim, W.U. Koh [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2012. - Vol. 108, N 6. -P. 990-997.

8Gr Chorley, B.N. Discovery and verification of functional single ^nucleotide polymorphisms in regulatory genomic regions: current- developing technologies / B.N. Chorley, -X. Wang, M.R. Campbell [et al.] //Mutat. Res.-2008.-Vol. 659, N 1-2.-P. 147-157.

81. Coghill, R.C. Individual differences in the subjective experience of pain: new insights into mechanisms and models/ R.C. Coghill // Headache. -2010.-Vol. 50, N 9. - P. 1531-1535.

82. Constant, I. The EEG signal: a window on the cortical brain activity / I. Constant, N. Sabourdin // Paediatr. Anaesth. - 2012. - Vol. 22, N 6.-P. 539552.

83. Crettol, S. Pharmacogenetics of phase 1 and phase 2 drug metabolism / S. Crettol, N. Petrovic, M. Murray //Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol. 16, N 2. -P. 204-216.

84. Daly, A.K. Significance of the minor cytochrome P450 3A isoforms / A.K. Daly // Clin. Pharmacokinet. - 2006. - Vol. 45, N 1. - P. 13-31.

85. Dandona, S. Personalized cardiovascular medicine: status in 2012 / S. Dandona, R. Roberts // Can. J. Cardiol. -2012. - Vol. 28, N 6. - P. 693-699.

86. Darwish, M. Relative bioavailability of fentanyl following various dosing regimens of fentanyl buccal tablet in healthy Japanese volunteers / M. Darwish, K. Tempero, J.G. Jiang, P.G. Simonson // Arch. Drug. Inf. - 2008. - Vol. 1, N 2. - P. 56-62.

87. De Leon, S. The business end of health information technology. Can a fully integrated electronic health record increase provider productivity in a large community practice? / S. De Leon, A. Connelly-Flores, F. Mostashari, S.C. Shih // J. Med. Pract. Manage. - 2010. - Vol. 25, N 6. - P. 342-349.

88. Desta; Z. Effects of the CYP2B6*6 allele on catalytic properties and inhibition of CYP 2B6 in vitro: implication for the mechanism of reduced efavirenz metabolism and other CYP 2 B6 substrates in vivo / Z. Desta, C. Xu, E.T. Oqburn, Y. Guo // Drug. Metab. Dispos. - 2012. - Vol. 40, N 4. - P. 717725.

89. DiGirolamo, G. Statins: safety and pharmacological interactions / G. Di Girolamo, C. González // Expert. Opin. Drug. Saf. - 2012. - Vol. 11, N 6. - P. 889-891.

90. Diazgranados, N. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression / N. Diazgranados, L. Ibrahim, N.E. Brutsche [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2010. - Vol. 67, N 8,- P. 793-802.

91. Dimigen, O. Human microsaccade-related visual brain responses / O. Dimigen, M. Valsecchi, W. Sommer, R. Kliegl // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, N 39. - P. 12321-12331.

92. Dinu, I. R. The implication of CNR1 gene's polymorphisms in the modulation of endocannabinoid system effects / I.R. Dinu, S. Popa, M. Bicu [et al.] // Rom. J. Intern. Med. - 2009. - Vol. 47 N 1. - P. 9-18.

93. Do, W.S. The EC(50) of remifentanil to minimize the cardiovascular changes during head holder pinning in neurosurgery / W.S. Do, T.K. Kim, H.K. Kim, C.H. Kim // Korean. J. Anesthesiol. - 2012. - Vol. 63, N 4. - P. 327-333.

94. Doi, M. Monitoring of brain function / M. Doi // Masui. - 2012. -Vol. 61, N 1. - P. 5-15.

95. Duarte, L.T. When the bispectral index (bis) can give false results / L.T. Duarte, R.A. Saraivia"// Anesthesiol. Rev. Bras. - 2009. - Vol. 59, N 1. -P. 103109.

96. Farrell, M.S. Pharmacosynthetics: Reimagining the pharmacogenetic approach / M.S. Farrell, B.L. Roth // Brain. Res.— 2012. - Vol. 1514. - P. 6-20.

97. Ferrarelli, F. Breakdown in cortical effective connectivity during midazolam-induced loss of consciousness / F.Ferrarelli, M. Massimini, S. Sarasso [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USAt-2010. - Vol. 107, N-6.-P. 2681-2686.

98. Feuerecker, M. Effects of increasing sevofiurane MAC levels on mid-latency auditory evoked potentials in infants, schoolchildren, and the elderly / M. Feuerecker, M. Lenk, G. Flake [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2011. - Vol. 107, N 5.-P. 726-734.

99. Feyereisen, R. Arrthropod CYPomes illustrate the tempo and mode in P45D evolution / R. Feyereisen // Biochim. Biophys. Acta. - 20 IT.-Vol. 1814, N 1.-P. 19-28.

100. Filbey, F.M. Individual and additive effects of the CNR1 and FAAH genes on brain response to marijuana cues / F.M. Filbey, J.P. Schacht, U.S. Myers [et al.] //Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35, N 4.-P. 967-975.

101. da Fonseca Pacheco, D. Central antinociception induced by micro-opioid receptor agonist morphine, but not delta- or kappa-, is mediated by

cannabinoid CB receptor / D. da Fonseca Pacheco, A. Klein, A.C. Perez [et al.] // Br. Pharmacol. - 2009. - Vol. 158, N 1. - P. 225-231.

102. Furge, L.L. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism and chemical toxicology: An introduction / L.L.Furge, F.P. Guengerich // Biochem. Mol. Biol. Educ. - 2006. - Vol. 34, N 2. - P. 66-74.

103. Ginosar, Y. Mu-opioid receptor (A118G) single-nucleotide polymorphism affects alfentanil requirements for extracorporeal shock wave lithotripsy: a pharmacokinetic-pharmacodynamic study / Y. Ginosar, E.M. Davidson, Y. Meroz [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2009. - Vol. 103, N 3. - P. 420427.

104. Gotoh, O. Evolution of cytochrome p450 genes from the viewpoint of genome informatics / O. Gotoh // Biol. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 35, N 6. - P. 812-817.

105. Granot, M. Can we predict persistent postoperative pain by testing preoperative experimental pain / M. Granot// Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2009. -Vol. 22, N3,-P. 425-430.

106. Granot, M. Characteristics of response to experimental pain in sexually abused women/M. Granot , E. Somer, Y. Zisman-Ilani [et al.] // Clin. J. Pain. -2011,- Vol. 27, N 7. - P. 616-622.

107. Grover, S. Genetic polymorphisms in sex hormone metabolizing genes and drug response in women with epilepsy / S. Grover, P. Talwar, M. Gourie-Devi//Pharmacogenomics.-2010.-Vol. 11,N11.-P. 1525-1534.

108. Hans, P. Monitoring the depth of anaesthesia: why, how and at which cost / P. Hans, V. Bonhomme // Rev. Med. Liege. - 2007. - Vol. 62, Spec. 2. - P. 33-39.

109. Haughey, H.M. Marijuana withdrawal and craving: influence of the cannabinoid receptor 1 (CNR1) and fatty acid amide hydrolase (FAAH) genes / H.M. Haughey, E. Marshall, J.P. Schacht [et al.] // Addiction. - 2008. - Vol.103, N 10.-P. 1678-1686.

110. Hayashida, M. Analgesic requirements after major abdominal surgery are associated with OPRM1 gene polymorphism genotype and haplotype / M. Hayashida, M. Nagashima, Y. Satoh [et al.] // Pharmacogenomics - 2008. - Vol. 9, N 11.-P. 1605-1616.

111. He, B.J. Electrophysiological correlates of the brain's intrinsic large-scale functional architecture / B.J. He, A.Z. Snyder, J.M. Zempel [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N41.-P. 16039-16044.

112. Hennessy, S. CYP2C9, CYP2C19, and ABCB1 genotype and hospitalization for phenytoin toxicity / S. Hennessy, C.E. Leonard, C.P.-Freeman [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 49, Issue 12. - P. 1483-1487.

1T3~. Heyse, B. Comparison of contemporary EEG derived depth of anesthesia monitors with a 5 step validation process / B. Heyse, B. Van Ooteghem, B. Wyler [et al.] // Acta Anaesthesio'rBelg. - 2009. - Vol. 60, N1. - P. 19-33.

114. Horn, B. A combination of electroencephalogram and auditory evoked potentials separates different levels of anesthesia in volunteers / B. Horn, S. Pilge, E.F. Kochs [et-al.] // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 108, N 5. - P. 1512-i"521.

115. Huang, C.J. Association between human opioid receptor genes polymorphisms and pressure pain sensitivity in females / C7J. Huang, H.F. Liu, N.Y. Su [et al.] // Anaesthesia. - 2008. - Vol. 63, N 12. - P. 1288-1295.

116. Hutchison, K.E. Alcohol dependence: neuroimaging and "the development of translational phenotypes / K.E. Hutchison // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2008. - Vol. 32, N 7. - P. 1111-1T12.

117. Inomata, S. CYP2C19 genotype affects diazepam pharmacokinetics and emergence from general anesthesia / S. Inomata, A. Nagashima , F. Itagaki [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78, N 6. - P. 647-655.

118. Isaza, C. Phenotype-genotype analysis of CYP2C19 in Colombian mestizo individuals / C. Isaza, J. Henao, J.H. Martinez [et al.] // BMC Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 1. - P. 6.

119. Ishida, R. Case report of paradoxical arousal-like EEG changes during pediatric laparotomy / R. Ishida , K. Doi, T. Nikai [et al.] // Masui. - 2009. -Vol. 58, N4.-P. 445-448.

120. Ivanov, M. Epigenomics and interindividual differences in drug response / M. Ivanov, M. Kacevska,M. Ingelman-Sundberg // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 92, N 6. - P. 727-736.

121. Jordan, D. EEG parameters and their combination as indicators of depth of anaesthesia / D. Jordan, G.Schneider, A. Hock [et al.] // Biomed. Tech. -2006. - Vol. 51, N 2. - P. 89-94.

122. Jovanovic, H. Chronic stress is linked to 5-HT1A receptor changes and functional disintegration of the limbic networks / H. Jovanovic, A. Perski, H. Berglund, I. Savic//Neurolmage. - 2011. -Vol. 55, N3,-P. 1178-1188.

123. Kakuda, T.N. Pharmacokinetic -interactions between etravirine and non-antiretroviral drugs / T.N. Kakuda, M.Scholler-Gyiire, R.M. Hoetelmans // Clin. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 50, N 1. - P. 25-39.

124. Ka-nebratt, K.P. Cytochrome P450 induction by rifampicin in healthy subjects: determination using the Karolinska cocktail and the endogenous CYP3A4 marker 4beta-hydroxycholesterol / K.P. Kanebratt, U. Diczfalusy, T. Backstrom [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 84, N 5. - P. 589-594.

125. Kapur, B.M. Methadone: a review of drug-drug and pathophysiological interactions / B.M. Kapur, J.R. Hutson, T. Chibber [et al.] // Grit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2011. —Vol- 48, N 4. - P. 171"-195.

126. Kato, M. Effect of 5-HT1A gene polymorphisms on antidepressant response in major depressive disorder/ M.Kato, T. Fukuda, M. Wakeno [et al.] //Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr Genet. - 2009. -Vol. 150, N 1. - P. 115-123.

127. Kazuma, K. Randomized controlled trial of the effectiveness of genetic counseling and a distance, computer-based, lifestyle intervention program for adult offspring of patients with type 2 diabetes: background, study protocol, and baseline patient characteristics / K. Kazuma, M. Nishigaki, Y. Tokunaga-

Nakawatase [et al.] // J. Nutr. and Metabol. - 2012. - Vol. 2012. - Article ID 831735.- 13 p.

128. Keller, G.A. Antihistamines: past answers and present questions / G.A. Keller, G. Di Girolamo // Curr. Drug. Saf.- 2010. - Vol. 5, N 1. - P. 58-64.

129. Kertai, M.D. Pharmacogenomics of beta-blockers and statins: possible implications for perioperative cardiac complications / M.D. Kertai, M. Fontes, M.V. Podgoreanu //J. Cardiothorac. Vase. Anesth.-2012. - Vol. 26, N6.-P. 1101-1114.

130. Khafagy, H.F. Perioperative effects of various anesthetic adjuvants with TIVA guided by bispectral index / H.F.Khafagy, R.S. Ebied, E.S. Osman [et al.] // Korean J. Anesthesiol. - 2012. - Vol. 63, N 2. - P. 113-119.

131. Kharasch, E.D. Sensitivity of intravenous and oral alfentanil and "pupillary miosis as minimal and noninvasive probes for hepatic and" first-pass

CYP3A induction / E.D. Kharasch, A. Francis, A. London [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol. 90, N l.-P. 100-108.

132. Khokhar, J.Y. Drug--metabolism within- the brain changes drug response: selective manipulation of brain CYP2B alters propofol effects / J.Y". Khokhar, R.F. Tyndale // Neuropsychopharmacology. - 2011. - Vol. 36, N 3.-P.692-700.

133. Klingenberg, M. Pigments of rat liver microsomes / M. Klingenberg // Arch. Biochem. Biophys. - 1-958. - Vol.75, N 2. - P. 376-386.

134. Klopman, M.A. Cost-effectiveness of bispectral index monitoring / M.A. Klopman, P.S. Sebel // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2011. - Vol. 24, N 2. - P. 177-181.

135. Kolesnikov, Y. Combined catechol-O-methyltransferase and mu-opioid receptor gene polymorphisms affect morphine postoperative analgesia and central side effects / Y. Kolesnikov, B. Gabovits, A. Levin [et al.] // Anesth. Analg.- 2011. -Vol. 112, N2.-P. 448-453.

136. Kosek, E. Genetic variation in the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, rs25531) influences the analgesic response to the short acting opioid

Remifentanil in humans / E. Kosek, K. Jensen, T. Lonsdorf [et al.] // Molecular Pain. - 2009. - Vol. 5. - Abstract 37. - doi: 10.1186/1744-8069-5-37.

137. Kreuer, S. Comparative pharmacodynamic modeling using bispectral and narcotrend-index with and without a pharmacodynamic plateau during sevoflurane anesthesia / S. Kreuer, J. Bruhn, E. Walter [et al.] // Anesth. Analg-2008.-Vol. 106, N 4. - P. 1171-1181.

138. LaCroix-Fralish, M.L. Progress in Genetic Studies of Pain and Analgesia / M.L. LaCroix-Fralish, J.S. Mogil // Ann. Rev. Pharmacol, and Toxicol. - 2009. - Vol. 49, N-l - P. 97-121.

139. Lamba, J.K. Genetic contribution^ variable human CYP3A-mediated metabolism / J.K. Lamba, Y.S. Lin, E.G. Schuetz, K.E. Thummel // Adv. Drug Devil. Rev. - 2002. - Vol. 54, N 10. - P. 1271-1294.

14Qv Landsness, E.C. Sleep-dependent improvement in visuomotor learning: a causal role for slow waves / E.C.Landsness, D. Crupi, B.K. Hulse [et al.] // Sleep. - 2009. - Vol. 32, N 10. - P. 1273-1284.

141. Laskowski, K. A systematic review-of1 intravenous ketamine for postoperative analgesia / K. Laskowski, A. Stirling, W.P. McKay, H.J. Lim // Can. J. Anaesth.-2011.-Vol. 58, N 10.-P. 911-923.

142. Le, C.T. Some statistical methods for investigating the date of birth as a disease indicator / C.T. Le, P. Liu,B.R. Lindgren [et al.] // Stat. Med. - 2003. -Vol. 22, N 13.-P. 2127-2135.

143. Lettino, M. Inhibition of the antithrombotic effects of cloprdogrel by proton pump inhibitors: facts or fancies / M. Lettino // Eur. J. Intern. Med. -2010.-Vol. 21, N6.-P. 484-489.

144. Lim, Y.S. The cardiovascular effects of midazolam co-induction to propofol for induction in aged patients / Y.S. Lim, D.H. Kang, S.H. Kim [et al.] // Korean J. Anesthesiol. - 2012. - Vol. 62, N 6. - P. 536-542.

145. Lin, S.L. Clinical evidence of interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors / S.L. Lin, H.M. Chang, C.P. Liu [et al.] // World J. Cardiol.- 2011. - Vol. 3, N 5. - P. 153-164.

146. Lindstedt, F. Conditioned pain modulation is associated with common polymorphisms in the serotonin transporter gene / F. Lindstedt, J. Berrebi, E. Greayer [et al.]//PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, N 3. - el8252. - doi: 10.1371/journal.pone.0018252.

147. Lu, Y. Characteristics of the amiodarone-warfarin interaction during long-term follow-up / Y. Lu, K.A. Won, B.J. Nelson [et al.] // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. - Vol. 65, N 10. - P. 947-952.

148. Luna-Tortos, C. Evaluation of transport of common antiepileptic drugs by human multidrug resistance-associated proteins (MRP1, 2 and 5) that are overexpressed in pharmacoresistant epilepsy / C.Luna-Tortos, M. Fedrowitz, W. Loscher // Neuropharmacology. - 2010. - Vol. 58, N 7. - P. L0-19-1032.

149. Maekawa, K. CYP3A4*16 and CYP3A4*18 alleles found in East Asians exhibit differential catalytic activities for seven CYP3A4 substrate drugs / K. Maekawa, N. Harakawa, T. Yoshimura [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2010. -Vol. 38, N 12.-P. 2100-2104.

150. Maekawa, K. Substrate-

dependent functional alterations of seven CYP2C9 variants found in Japanese subj ects / K. Maekawa, N. Harakawa, E. Sugiyama [et al.] / /Drug Metab. Dispos. -2009.-Vol. 37, N9.-P. 1895-1903.

151. Méndez, J.A. Adaptive computer control of anesthesia in humans / J.A. Méndez, S. Torres, J.A. Reboso, H. Reboso // Comput. Methods Biomech. Biomed. Engin. - 2009. - Vol. 12, N 6. - P. 727-734. Miller, R.D High-density single-nucleotide polymorphism maps of the human genome / R.D. Miller, M.S. Phillips,I. Jo [et al.] // Genomics. - 2005. - Vol. 86, N 2. - P. 117-126.

152. Mo, S.L. Substrate specificity, regulation, and polymorphism of human cytochrome P450 2B6 / S.L. Mo, Y.H. Liu, W. Duan [et al.] // Curr. Drug Metab. - 2009. - Vol. 10, N 7. - P. 730-753.

153. Molaee-Ardekani, B. Delta waves differently modulate high frequency components of EEG oscillations in various unconsciousness levels / B. Molaee-Ardekani, L. Senhadji, M.B. Shamsollahi [et al.] // Conf. Proc. IEEE Eng.

Med. Biol. Soc.-2007.- Vol. 2007. -P. 1294-1297. - doi: 10.1109/IEMBS.2007.435253.

154. Monk, T.G. Does depth of anesthesia monitoring improve postoperative outcomes / T.G. Monk, B.C. Weldon // Curr. Opin. Anaesthesiol. -

2011. - Vol. 24, N 6. - P. 665-669.

155. Mossner, L.D. Inhibition of cytochrome P450 enzymes involved in ketamine metabolism by use of liver microsomes and specific cytochrome P450 enzymes from horses, dogs and humans / L.D. Mossner, A. Schmitz, R. Theurillat [et al.] // Am. J. Vet Res.-2011.-Vol. 72, N 11.-P. 1505-1513.

156. Moreau, C. Vitamin K antagonists: from discovery to pharmacogenetics / C. Moreau, M.A. Loriot, V. Siguret // Ann. Biol. "CTin. -

2012.-Vol. 70, N5.-P. 539-551.

157. Murphy, M. Source modeling sleep slow waves / M. Murphy, B.A. Riedner, R. Huber [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009. - Vol. 106, N 5. -P. 1608-1613.

158. Musizza, B. Monitoring the depth of anaesthesia / B. Musizza, S. Ribaric // Sensor. - 2010. - Vol. 10, N 12. - P. 10896-10935.

159. Myles, P.S. Development psychometric testing of a quality of recovery score after general anesthesia and surgery in adults /P.S. Myles // Anesth. Analg.-2009r-Vol. 94, N l.-P. 281285.

160. Nallasamy, N. Functional connectivity in the brain: effects of anesthesia / N. Nallasamy, D.Y. Tsao // Neuroscientist. - 2011. - Vol. 17, N l.-P. 94-106.

161. Nelson, D.R. Progress in tracing the evolutionary paths of cytochrome P450 / D.R. Nelson // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1814, N 1. - P. 1418.

162. Nem, D. Pregnane X receptor and yin yang 1 contribute to the differential tissue expression and induction of CYP3A5 and CYP3A4 / D. Nem, D. Baranyai, H. Qiu [et al.] // PLoS One. - 2012.-Vol. 7, N l.-e30895. -doi: 10.1371/journal.pone.0030895.

163. Neziri, A. Y. Reference values of mechanical and thermal pain tests in a pain-free population / A.Y. Neziri, P. Scaramozzino, O.K. Andersen [et al.] // Eur. J. Pain. - 2011. - Vol. 15, N 4. - P. 376-383.

164. Newman, W.G. Pharmacogenomics: transforming clinical medicine / W.G. Newman // J.R. Coll. Physicians Edinb.-2012. - Vol. 42, N 3.-P. 244247.

165. Ngaimisi, E. Long-term efavirenz autoinduction and its effect on plasma exposure in HIV patients / E. Ngaimisi, S. Mugusi, O.M. Minzi [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 88, N 5. - P. 676-684.

166. Nicholl, B.I. No evidence' for a role of the catechol-O-methyltransferase pain sensitivity haplotypes in chronic widespread pain / B.I. Nicholl, K.L. Holliday, G.J. Macfarlane [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. -Vol. 69, N 11.-P. 2009-2012.

167. Nielsen, C.S. Individual differences in pain sensitivity: genetic and environmental contributions / C.S. Nielsen, A. Stubhaug, D.D. Price [et al.] // Pain. - 2008. - Vol. 136, N 1-2. - P. 21-29.

168t Niu, W. A meta-analysis of the bradykinin B2 receptor gene -58C/T polymorphism with hypertension / W. Niu, Y. Qi, P. Gao, D. Zhu // Clin. Chim. Acta.-2010.-Vol. 411, N5-6.-P. 324-328.

169. Noppers, I. Effect of rifampicin on S-"ketamine and S-norketamine plasma concentrations in healthy volunteers after intravenous S-ketamine administration / I. Noppers , E. Olofsen, M. Niesters [et air] // Anesthesiology. -2011.-Vol. 114, N6.-P. 1435-1445.

170. Obara, I. Local peripheral opioid effects and expression of opioid genes in the spinal cord and dorsal root ganglia in neuropathic and inflammatory pain /1. Obara, J.R. Parkitna, M. Korostynski [et al.] // Pain. - 2009. - Vol.141, N 3.-P. 283-291.

171. Ogawa, R. Drug-drug interaction profiles of proton pump inhibitors / R. Ogawa, H. Echizen // Clin. Pharmacokinet. - 2010.-Vol. 49, N 8. - P. 509533.

172. Okkola, K.T. Midazolam and other benzodiazepines / K.T. Okkola, S. Ahonen // Handb. Exp. Pharmacol. -2008. - Vol. 182. - P. 335-360.

173. Omura, T. Function of cytochrome P450 microsomes / T. Omura, R. Sato, D.Y. Cooper [et al.] // Fed. Pron. - 1965. - Vol. 24. - P. 1181-1189.

174. Omura, T. Recollection of the early years of the research on cytochrome P450 / T. Omura // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol .Sci. - 2011. -Vol. 87, N 10.-P. 617-640.

175. Ongur, D. Relationship between genetic variation in the glutaminase gene GLS1 and brain glutamine/glutamate ratio measured in vivo / D. Ongur, S. Haddad, A.P. Prescor[et al.] // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 70, N 2. -P. 169174.

176. Overholser, B.R. Opioid pharmacokinetic drug-drug interactions / B.R. Overholser, D.R. Foster // Am. J. Manag. Care. - 2011. - Vol. 17, Suppl 11.-P. S276-S287.

177. Palanca, B.J. Processed electroencephalogram in depth of anesthesia monitoring / B.J. Palanca, G.A. MashourrM.S. Avidan // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2009. - Vol. 22, N 5. - P. 553-559.

178. Park, J.E. Contribution of cytochrome P450 3A4 and 3A5 to the metabolism of atorvastatin / J.E. Park, K.B. Kim, S.K. Bae [et al.] // Xenobiotica. -2008.-Vol. 38, N9.-P. 1240-1251.

179. Pastorelli, F. The prevenlion-of neural complications in the surgical treatment of scoliosis: the role-of the neurophysiological intraoperative monitoring / F. Pastorelli, M. Di Silvestre, R. Plasmati [et al.] // Eur. Spine. J. - 2011. - Vol. 20, Suppl l.-P. 105-114.

180. Peltonieni, M.A. Exposure to oral S-ketamine is unaffected by itraconazole but greatly increased by ticlopidine / M.A. Peltonieni, T.I. Saari, N.M. Hagelberg [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 90, N 2. - P. 296-301.

181. Peltoniemi, M.A. S-ketamine concentrations are greatly increased by grapefruit juice / M.A. Peltoniemi, T.I. Saari, N.M. Hagelberg [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 68, N 6. - P. 979-986.

182. Portelli, M. Genetic basis for personalized medicine in asthma / M. Portelli, I. Sayers //Expert. Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol. 6, N 2. -P.223-236.

183. Preissner, S. SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions / S. Preissner, K. Kroll, M. Dunkel [et al.] //Nucleic. Acids. Res. - 2010. - Vol. 38. - P. 237243.

184. Ramasamy, K. Influence of CYP2C9 genetic polymorphism and under nourishment on plasma-free phenytoinconcentrations in epileptic patients /

K. Ramasamy, S.K. Narayan, D.G. Shewade,

A. Chandrasekaran //Ther.Drug Monit. - 2010. - Vol. 32, N 6 - P. 762-766.

185. Restrepo, J.G. Cytochrome P450 CYP2B6 genotypes and haplotypes in a Colombian population: identification of noveh variant CYP2B6 alleles / J.G. Restrepo, C. Martinez, A. Garcia-Agurdez [et al.] // Pharmacogenet Genomics. -2011.-Vol. 21, N 12.-P. 773-778.

186. Restrepo, J.G. Polimorphic drag metabolism in anaesthesia/ J.G. Restrepo, I. Garcia-Martin, C. Martinez // Curr. Drug Metab. - 2009. -Vol. 10, N3,-P. 236-246.

187. Revuelta, M. Validation of the index of consciousness during sevoflurane and remifentanil anaesthesia: a comparison with the~brspectral index and the cerebral state index / M. Revuelta, P. Paniagua^J.M. Campos [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101, N 5. - P. 653-658.

188. Robledo, P. Advances in the field of cannabinoid-opioid cross-talk / P. Robledo, F. Berrendero, A. Ozaita, R. Maldonado //Addict Biol. -2008,-Vol. 13, Issue 2-P. 213-224.

189. Rundshagen, I. Nervus medianus evoked potentials and bispectral index during repeated transitions from consciousness to unconsciousness / I. Rundshagen, J. Mast, N. Mueller [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101, N 3.-P. 366-373.

190. Salari, K. Personalized medicine: hope or hype / K. Salari, H. Watkins, E.A. Ashley // Eur. Heart J. - 2012. -Vol. 33, N 13. - P. 1564-1570.

191. Salnikova L.E. FFunctional polymorphisms in the CYP1A1, ACE, and IL-6 genes contribute to susceptibility to community-acquired and nosocomial pneumonia / L.E. Salnikova, T.V. Smelaya T.V., V.V. Moroz, A.M. Golubev, A.V. Rubanovich // Int. J. Infect. Dis. - 2013.-Vol. 17, N 6. - P. 433-442.

192. Sanacora, G. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders / G. Sanacora, .G Treccani, M. Popoli // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62, N 1. - P. 63-77.

193. Schlosburg, J.E. Targeting fatty acid amide hydrolase (FAAH) to treat pain and inflammation / J.E. Schlosburg, S.G. Kinsey, A.H. Lichtman // AAPS J. - 2009. - Vol. 11, N 1. - P. 39-44.

194. Shabalina, S.A. Expansion of the human mu--opioid receptor gene architecture: novel functional variants / S.A.Shabalina, D.V. Zaykin, P. Gris [et al.] //Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, N6.-P. 1037-1051.

195. Sham, _P.C. An extended transmission/disequilibrium test (TDT) for multi-allele marker loci / P.C. Sham,D. Curtis//Ann. Hum. Genet. - 1995.-Vol. 59, N3,-P. 323-336.

196. Shi, S. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics / S. Shi, U. Klotz // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 64, N -10.-P. 935-951.

197. Sengupta, S—Effect of ketamine on bispectral index during propofol-fentanyl anesthesia: a randomized controlled study / S. Sengupta, S. Ghosh, A. Rudra [et al.] // Middle East J. Anesthesiol. - 2011. - Vol. 21, N 3. - P. 391-395.

198. Sim, S.C. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects / S.C. Sim, M. Kacevska, M. Ingelman-Sundberg // Pharmacogenomics J. - 2013. - Vol. 13,N l.-P. 1-11.

199. Sugimoto, M. Maintenance time of sedative effects after an intravenous infusion of diazepam: a guide for endoscopy using diazepam / M.

Sugimoto, T. Futura, A. Nakamura [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2008. -Vol. 14,N33.-P. 5197-5203.

200. Svatopluk, S. Karolina H., Ondrej S. Phenotyping of enzymes participating in drug metabolism / S. Svatopluk, H. Karolina, S. Ondrej // Ceska Slov. Farm.-2012.-Vol. 61, N3,- P. 115-126.

201. Tantry, U.S. Clopidogrel and proton pump inhibitors: influence of pharmacological interactions on clinical outcomes and mechanistic explanations / U.S. Tantry, D.J. Kereiakes, P.A. Gurbel //JACC Cardiovasc Interv. —2011. — Vol. 4, N4.-P. 365-380.

202. Templeton, I. Accurate prediction of dose-dependent CYP3A4 inhibition by-itraconazole and its metabolites from in vitro inhibition data /' I. Templeton, C.C. Peng, K.E. Thummel [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. -Vol.88, N4.-P. 499-505.

203. Thorn, C.F. PharmGKB summary: phenytoin pathway / C.F. Thorn, M. Whirl-Carrillo, J.S. Leeder [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2012. -Vol. 22, N 6. - P. 466-470.

204. Tiemann, L. Gamma oscillations as a neuronal correlate of the attentional effects of pain / L. Tiemann, E. Schulz, J. Gross, M. Ploner // Pain. -2010. - Vol. 150, N 2. - P. 302-308.

205. Tseng, T.J. Influences of surgical decompression on the dorsal horn after chronic constriction injury: changes in peptidergic and delta-opioid receptor (+) nerve terminals / T.J. Tseng, C.C. Chen, Y.L. Msieh, S.T. Hsieh //Neuroscience. -2008. - Vol. 156, N 3. - P. 758-768.

206. Yanagihara, Y. Involvement of CYP2B6 in n-demethylation of ketamine in human liver microsomes / Y. Yanagihara, S. Kariga, M. Ohtani [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2001. - Vol. 29, N 6. - P. 887-890.

207. Yarnitsky, D. Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing / D. Yarnitsky, L. Arendt-Nielsen, D. Bouhassira [et al.] // Eur. J. Pain. - 2010. - Vol. 14, N 4. - P. 339-339.

208. Yarnitsky, D. Prediction of chronic post-operative pain: Pre-operative DNIC testing identifies patients at risk / D. Yarnitsky, Y. Crispel, E. Eisenberg [et al.] //Pain.-2008.-Vol. 138, N 1.-P. 22-28.

209. Young, E.E. Genetic basis of pain variability: recent advances / E.E. Young, W.R. Lariviere, I. Belfer // J. Med. Genetics. - 2012. - Vol. 49, N 1. - P. 1-9.

210. Zarate, C.A. Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial / C.A. Zarate, N.E. Brutsche, L. Ibrahim [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2012. -"Vol. 71, N 11. - P. 939946.

211. Zhang, W. Association of human micro-opioid receptor gene polymorphism A118G with fentanyl analgesia consumption in Chinese gynaecological patients / W. Zhang, Y.Z. Chang, Q.C. Kan [et al.] // Anaesthesia. - 2010. - Vol. 65, N 2. - P. 130-135.

212. Zhou, S.F. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance / S.F. Zhou, Z.W. Zhou, M. Huang // Toxicology. -2010.-Vol. 278, N2.-P. 165-188.

213. Zuo, J. "Genetic polymorphisms of drug-metabolizing phase I enzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in Han, Uighur, Hui and Mongolian Chinese populations / J. Zuo, D. Xia, L. Jia, T. Guo // Pharmazie. - 2012.-Vol. 67, N7.-P. 639-644.

214. Zou, L. Relationship between plasma kallikrein-B1 and bradykinin receptor B2 gene polymorphism, body mass index and geriatric essential hypertension / L. Zou, F.Q. Li, P. Zhou, D.L. Chen // Chin. J. Gerontology. - 2011. -Vol. 31.-P. 2609-2612.

215. Vakily, M. Drug interaction studies with dexlansoprazole modified release (TAK-390MR), a proton pump inhibitor with a dual delayed-release formulation: results of four randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled, single-centre studies / M. Vakily, R.D. Lee, J. Wu [et al.] // Clin. Drug Investig. - 2009. - Vol. 29, N 1. - P. 35-50.

216. Van Booven, D. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9 / D. VanBooven, S. Marsh, H. McLeod [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2010. - Vol. 20, N 4. -P. 277-281.

217. Van Damme, S. Keeping pain in mind: a motivational account of attention to pain / S. Van Damme, V. Legrain, J. Vogt, G. Crombez // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2010. - Vol. 34, N 2. - P. 204-213.

218. Van Vliet, E.A. COX-2 inhibition controls P-glycoprotein expression and promotes brain delivery of phenytoin in chronic epileptic rats / E.A. Van Vliet, G. Zibell, A. -Pekcec [et al.] //Neuropharmacology. -2010. - Vol. 58, N 2. - P. 404-412.

219. Voora, D. Clinical application of-cardiovascular pharmacogenetics / D. Voora, G.S. Ginsburg//J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, N 1. - P. 9-20.

220. Vormfelde, S. Relative impact of genotype and enzyme induction on the metabolic capacity of CYP2C9 in healthy volunteers / S.Vormfelde, J. Brockmoller, S. Bauer [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 86, N 1. - P. 54-61.

221. Voss, L. Monitoring consciousness: the current status of EEG-based depth of anaesthesia monitors / L. Voss, J. Sleigh // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2007. - Vol. 21, N3.-P. 313-325.

222. Vossen, H. The genetic influence on the cortical processing of experimental pain and the moderating effect of pain status / H. Vossen, G. Kenis, B. Rutten [et al.] //PLoS One. - 2010. - Vol. 5, N 10. - el3641. - doi:10.1-371 /j ournal.pone.0013 641.

223. Walko, C.M. Pharmacogenomic applications in oncology / C.M. Walko, O. Ikediobi // J. Pharm. Pract. 2012. -Vol. 25, N 4. - P. 439-446.

224. Walter, C. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment / C. Walter, J. Lôtsch // Pain. - 2009. - Vol. 146, N3.-P. 270-275.

QMh

223. Wang, H. CYP2B6: new insights into a historically overlooked cytochrome P450 isozyme / H. Wang, L.M. Tompkins // Curr. Drug Metab. -2008. - Vol. 9, N 7. - P. 598-610.

224. Wang, H.L. Pharmacodynamic interaction between sevoflurane and remifentanil regarding tolerance of responses to electrical tetanus stimuli / H.L. Wang, L. Yang, X.Y. Guo [et al.] // Chin. J. New Drugs. -2011. - Vol. 21. - P. 902-905.

225. Wang, S.C. CYP2B6 polymorphisms influence the plasma concentration and clearance of the methadone S-enantiomer / S.C. Wang, I.K. Ho, H.H. Tsou [et al.] /7 J. Clin. Psychopharmacol. - 2011. - Vol. 31, N 4. - P. 463469.

226. Welch, S.P. Interaction of the cannabinoid and opioid systems in the modulation of nociception / S;P. Welch // Int. Rev. Psychiatry. - 2009. - Vol. 21, N2.-P. 143-151.

227. Whirl-Carrillo, M. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine / M. Whirl-Carrillo, E.M. McDonagh, J.M. Hebert [et al.] // -Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 92, N 4:- P. 414-417.