Управляемость по концентрации тотальной внутривенной анестезии в военно-медицинских учреждениях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Герасимов, Денис Геннадьевич

• Герасимов, Денис Геннадьевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимов, Денис Геннадьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о тотальной внутривенной анестезии

1.2. Подходы фармакокинетического и фармакодинамического моделирования

1.3. Управление тотальной внутривенной анестезией по концентрации

1.3.1. Особенности фармакокинетических моделей введения пропофола

1.3.2. Особенности управления анальгетическим компонентом анестезии

1.3.3. Контроль тотальной внутривенной анестезии

1.4. Методы исследования состава выдыхаемого воздуха и крови

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ГИПНОТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА

АНЕСТЕЗИИ

2.1. Материалы и методы исследования

2.1.1. Исследование состоятельности фармакокинетической модели с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии

2.1.2. Определение применимости полупроводниковых адсорбционных датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии

2.1.3. Определение возможности использования мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного определения концентрации пропофола в крови

2.2. Результаты исследования и их обсуждение

2.2.1. Сравнение целевой концентрации пропофола с измеренными концентрациями в крови и выдыхаемом воздухе

2.2.2. Экспериментальное применение полупроводниковых адсорбционных датчиков для определения концентрации пропофола в газовой смеси

2.2.3. Сравнение динамики концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе с глубиной гипнотического компонента анестезии

2.2.4. Сравнение газовой хромато-масс-спектрометрии и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса при определении концентрации пропофола в крови

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА АНЕСТЕЗИИ

3.1. Материалы и методы исследования

3.1.1 Определение применимости непрямой калориметрии для

мониторинга адекватности анестезии

3.1.2. Исследование качества анальгезии при введении фентанила по концентрации

3.2. Результаты исследования и их обсуждение

3.2.1. Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве элемента интраоперационного мониторинга

3.2.2. Сравнение качества анальгезии при управлении введением фентанила по концентрации и по традиционной методике

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Управляемость по концентрации тотальной внутривенной анестезии в военно-медицинских учреждениях»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ

Безопасность пациента во время операции остается одним из основных вопросов при хирургическом лечении, который во многом определяется качеством анестезиологической защиты [17, 46, 90]. Появление новых анестетиков, методик их дозирования и средств контроля глубины анестезии не позволило решить данную проблему в полной мере [20, 38, 114]. Случаи незапланированного интранаркозного пробуждения пациентов встречаются приблизительно в 0,1% от всех проведенных общих анестезий и могут увеличиваться до 1,0%-1,5% в популяции пациентов высокого риска. Так, в США ежегодно регистрируют от 20 до 40 тысяч пробуждений во время общей анестезии [124]. Развитие подобных эпизодов может быть связано с индивидуальными особенностями пациента, его состоянием, видом и условиями проведения оперативного вмешательства, опытом анестезиолога [ 6, 49, 135]. В практических рекомендациях американского общества анестезиологов (ASA) сформулированы факторы, определяющие высокий риск интранаркозного пробуждения, к которым относят: эпизоды пробуждения во время анестезии или трудной интубации трахеи в анамнезе; прием опиоидов; тяжесть состояния по ASA IV или V; планируемое кардиохирургическое, травматологическое вмешательство, кесарево сечение; экстренное оперативное вмешательство (в т.ч. один из таких факторов — быстрая последовательная индукция); применение для поддержания анестезии миорелаксантов, закиси азота в сочетании с опиоидами или тотальной внутривенной анестезии (ТВА) [128]. Эпизоды неадекватной анестезии могут проявляться как недостаточной ее глубиной, вплоть до пробуждения во время оперативного вмешательства, так и избыточным угнетением сознания с развитием жизнеугрожающих расстройств гемодинамики и удлинением времени пробуждения [16, 53].

Внутривенные гипнотики часто используют для индукции анестезии в виде одиночного внутривенного болюса [26, 32, 92]. Появление короткодействующего анестетика пропофола позволило применять его в виде инфузий для поддержания анестезии в последующем [29, 117]. Вместе с тем, в настоящее время для проведения общей анестезии чаще всего применяют ингаляционные анестетики [17]. Это связано с множеством факторов, в том числе с наличием инструментов точного дозирования и контроля концентрации анестетиков в дыхательной смеси, а также с появлением систем автоматизированного управления (системы Target Controlled Anaesthesia, End-tidal control), способствующих повышению безопасности пациента [13, 14, 84]. Факторами, ограничивающими применение ингаляционной анестезии, могут быть «трудные» условия оперативного вмешательства, наличие глубоких расстройств жизненно важных функций и гомеостаза, связанных с кровопотерей, шоком, эндогенной интоксикацией, алиментарным и раневым истощением [8, 37]. В связи с этим остается актуальным совершенствование методик управления и контроля ТВА.

Изучению данного вопроса посвящено большое количество научных работ [6, 25, 28, 66, 76, 103, 110]. Можно условно выделить несколько основных направлений по совершенствованию данного метода анестезии в целях повышения безопасности пациента. Хорошо изученным направлением является контроль по фармакодинамическим (ФД) эффектам, вызываемым препаратами [104]. Управление анестезией производится посредством интраоперационного мониторинга состояния центральной нервной системы (ЦНС) с использованием разных модальностей (вызванные потенциалы, биспектральный индекс (БСИ), индекс энтропии (ИЭ) и прочие), другими словами - оценке ее глубины [19, 30, 60]. Инструменты для оценки глубины анестезии доступны, по данным литературы их применение снижет риск интранаркозного пробуждения [49, 52, 63,]. К минусам данных систем можно отнести низкую устойчивость к помехам, инерционность, высокую

стоимость расходных материалов, затруднение трактовки получаемых данных при применении некоторых препаратов [18, 73].

Оценка глубины анестезии с помощью перечисленных методик отождествляется в первую очередь с контролем гипнотического компонента. Однако фармакологическое воздействие на ноцицептивную-антиноцицептивную систему вносит не меньший вклад в комплексную анестезиологическую защиту организма от хирургического воздействия [1, 36, 57]. Помимо классических признаков адекватности анестезии, анестезиолог располагает средствами, позволяющими оценивать именно активность ноцицептивной-антиноцицептивной системы (хирургический плетизмографический индекс (surgical pleth index - SPI), анальгезиметр MedStorm) [38, 57 62]. Некоторые авторы предлагали использовать показатели газообмена организма в качестве интегрального критерия для контроля адекватности общей анестезии [2, 14, 51]. В связи с этим представляется практически значимым изучить возможность интраоперационного применения непрямой калориметрии (НК) в качестве средства для оценки адекватности анестезии, а также сравнить различные варианты управления анальгетическим компонентом анестезии [9, 51].

Другим направлением для совершенствования методики ТВА является продолжение накопления и обобщение знаний о фармакокинетике и фармакодинамике используемых препаратов [88, 127, 139]. С практической точки зрения, промежуточным этапом здесь можно назвать создание фармакокинетических (ФК) моделей введения препаратов с поддержанием их рассчетной концентрации в крови пациента (доступны модели для пропофола и ремифентанила) [103, 129 134]. Использование данных моделей в клинике выявило их преимущество в сравнении с другими методами введения, но одновременно и продемонстрировало проблемы при их использовании, необходимость дальнейшего совершенствования самой техники введения и, что самое важное, контроля анестезии [79, 88, 92]. Создание инструментов для интраоперационного мониторинга концентраций

препаратов для неингаляционной анестезии, в связи с этим, является фундаментальной задачей.

Основным ограничением развития данного направления является необходимость многократного, в том числе инвазивного, измерения концентраций вводимых препаратов [106, 116, 123, 138]. По данным литературы микроколичества неингаляционных анестетиков (в частности, пропофола) могут быть определены в выдыхаемом пациентом воздухе [111, 113, 107, 125]. Исследований по данному вопросу немного, некоторые из них носят экспериментальный характер [94]. Публикации о возможности определения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в режиме реального времени единичны [83, 96, 125]. В связи с высокой технологичностью, громоздкостью и стоимостью необходимого для подобных измерений оборудования ставится под сомнение как целесообразность, так возможность их рутинного практического применения.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

Повышению безопасности пациентов во время ТВА посвящены исследования и публикации как отечественных, так и зарубежных ученых -A.A. Бунятяна, И.Б. Заболотских, А.И. Левшанкова, В.М. Мизикова, A.R. Absalom, Е. Gepts, М. Grossherr, В. Marsh, T.W. Schnider, S.L. Shafer и других.

Несмотря на доказанные преимущества управления по концентрации над другими методиками проведения ТВА, данная медицинская проблема требует дополнительного изучения, особенно в вопросах, касающихся поиска новых модальностей для интраоперационного мониторинга. Большинство выполненных научных работ имеют в своем дизайне сравнение различных ФК моделей [75, 104, 130]. Исследований, посвященных использованию инфузии по целевой концентрации (ИЦК) пропофола при различных оперативных вмешательствах достаточно много [11, 54]. Однако не до конца решенными остаются проблемы применения ИЦК у пациентов с возрастными, конституциональными, физиологическими особенностями (в

частности - применение у пациентов с избыточной массой тела), а также применимости определения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в качестве элемента контроля ТВА [82, 85, 98, 101, 107]. Не достаточно освещен в литературе вопрос целесообразности применения ИЦК фентанила [35, 126].

Вопросами масс-спектрометрического контроля неингаляционных анестетиков занимались многие ученые, в частности в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова - профессор А.И. Левшанков [15, 33]. Были описаны возможности данного метода в интраоперационном периоде, однако современных работ посвященных данной проблеме не достаточно.

Анализ литературы и собственный опыт показал, что находящиеся в распоряжении анестезиолога-реаниматолога методы контроля и управления ТВА не всегда достаточны для обеспечения безопасности пациентов, особенно при наличии сопутствующей патологии, что определяет актуальность данного исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является повышение безопасности проведения тотальной внутривенной анестезии за счет использования дополнительных модальностей для интраоперационного мониторинга.

Для достижения цели исследования сформулированы следующие задачи:

1. Методом газовой хромато-масс-спектрометрии оценить состоятельность фармакокинетической модели введения пропофола у пациентов с нормальной и избыточной массой тела, установить наличие связи концентраций пропофола в крови и выдыхаемом воздухе.

2. Изучить возможность применения полупроводниковых адсорбционных датчиков и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного контроля концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови пациента.

3. Определить роль и место непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии.

4. Сравнить качество анальгезии при введении фентанила по традиционной методике и при управлении его введением по концентрации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показана возможность определения пропофола в выдыхаемом воздухе в режиме реального времени с помощью мультисенсорных систем, составленных из полупроводниковых адсорбционных датчиков.

Доказана применимость масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного определения концентрации пропофола в крови пациента.

Продемонстрирована возможность применения элементов непрямой калориметрии для мониторинга реакции организма в ответ на хирургическое воздействие во время тотальной внутривенной анестезии.

При помощи хирургического плетизмографического индекса и элементов непрямой калориметрии продемонстрирована большая эффективность центральной анальгезии фентанилом с управлением по концентрации относительно традиционной методики болюсного введения.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Подтверждено, что инфузия пропофола по целевой концентрации пациентам с избыточной массой тела может сопровождаться значительным отклонением реальной концентрации от рассчетной и приводить к чрезмерному углублению анестезии. Изменение концентрации пропофола в крови имеет сильную корреляционную связь с изменением его концентрации в выдыхаемом воздухе вне зависимости от индекса массы тела пациента и может быть использовано в качестве компонента интраоперационного мониторинга. В связи с этим определена возможность клинического использования мультисенсорных систем на основе полупроводниковых адсорбционных датчиков и масс-спектрометрического мембранного

сепараторного интерфейса для контроля концентрации пропофола в крови и воздухе.

Учитывая возможное отклонение концентрации пропофола от целевого значения, применение перечисленных видов мониторинга при проведении тотальной внутривенной анестезии пропофолом (избыточная масса тела, пожилой и старческий возраст) позволит увеличить ее безопасность.

При оценке антиноцицептивной защиты посредством хирургического плетизмографического индекса и непрямой калориметрии показана меньшая выраженность стресс-ответа при управлении анальгетическим компонентом с введением фентанила по концентрации по сравнению с управлением по традиционной методике.

Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в учебном процессе, научной и практической работе клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии. Полученные данные позволят врачам-анестезиологам-реаниматологам улучшить качество и безопасность пациента при проведении тотальной внутривенной анестезии.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого клинико-экспериментального исследования. Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, статистические методы исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Используемые в практике фармакокинетические модели введения пропофола не учитывают интра- и интериндивидуальную изменчивость, что может приводить к значительному отклонению концентрации препарата в крови от рассчетной.

2. Полупроводниковые адсорбционные датчики и мембранный сепараторный интерфейс позволяют определять концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови в режиме реального времени и могут быть использованы для интраоперационного мониторинга.

3. Управление анальгетическим компонентом анестезии по концентрации и его контроль с помощью непрямой калориметрии и хирургического плетизмографического индекса повышает качество анестезиологической защиты организма от хирургического стресса.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Настоящее диссертационное исследование проводилось лично автором в полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статистической обработки материала и последующим обобщением полученных результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований всех пациентов, включенных в исследование.

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследований были представлены на 573-м заседании Научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2015)

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы в научных журналах рекомендованных ВАК Российской Федерации для издания основных результатов научных исследований: «Вестник Санкт-Петербургского государственного университета» (2013), «Письма в журнал технической физики» (2014).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Результаты работы используются в практической работе клиник Военно-медицинской академии. Полученные данные позволят врачам-анестезиологам повысить безопасность проводимой ТВА.

Обоснованные положения применения полупроводниковых адсорбционных датчиков (ПАД), масс-спектрометрии позволяют рекомендовать использование данных методов для определения микроколичеств неингаляционных анестетиков в выдыхаемом воздухе и крови в режиме реального времени.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 108 листах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы собственного исследования и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Фактические данные иллюстрированы 12 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 140 источников (37 русскоязычных и 103 англоязычных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о тотальной внутривенной анестезии

Современные представления об общей неингаляционная анестезии получили свое развитие в начале XX века в Санкт-Петербурге. Внутривенную гедоналовую анестезию назвали «русский наркоз», ее открытие и внедрение в практику связано с именами Н.П. Кравкова, С.П. Федорова и А.П. Еремича [25]. Началом эры современной общей неингаляционной анестезии можно считать 1936 год, когда начал применяться тиопентал натрия. Развитие в 1980-х годах таких наук, как фармакокинетика и фармакодинамика, описывающих свойства препаратов и их взаимодействие, а также появление короткодействующих препаратов придало общей неингаляционной анестезии современный вид [23, 25, 63].

В 1986 году в клиническую практику вошел пропофол. Физико-химические свойства такие как липофильность, обеспечивающая его быстрое проникновение в ЦНС и, вследствие этого, быстрые индукция анестезии и пробуждение, короткий период полувыведения, отсутствие фармакологически активных метаболитов и быстрое выведение из организма сделали пропофол наиболее часто используемым гипнотиком для индукции и поддержания общей неингаляционной анестезии в настоящее время [70, 99]. Однако в настоящее время анестезиологи отдают предпочтение современным ингаляционным анестетикам - более 70% анестезий во всем мире проводится с использованием севофлурана и десфлурана [16, 69, 102]. Одной из причин такого значительного преобладания ингаляционных анестетиков, вероятно, является возможность определения их концентрации на вдохе и выдохе пациента, а также использование концепции минимальной альвеолярной концентрации. Эти инструменты не только обеспечивают безопасность пациента, но позволяют быстро управлять глубиной гипнотического компонента анестезии [62, 76]. Дозу введения неингаляционных анестетиков определяют, по большей части, рассчетным

методом, а контролировать и управлять глубиной гипнотического компонента анестезии возможно по клинической картине и с помощью косвенных методов, основанных на преобразовании сигналов электроэнцефалографии (ЭЭГ) и вызванных потенциалов [91, 113].

Существует несколько техник введения препаратов для поддержания гипнотического компонента ТВА пропофолом.

Периодическое болюсное введение анестетика является наиболее простым способом, однако при этом невозможно гарантировать стабильность концентрации препарата в крови и, соответственно, постоянство достигнутого эффекта (необходимая глубина гипнотического компонента). При введении пропофола с помощью этой методики вследствие значительных перепадов концентраций возможно развитие относительной передозировки с эпизодами гипотензии, а также периодов недостаточности гипнотического компонента, вплоть до интраоперационного пробуждения [38,44, 83, 126].

Непрерывная инфузия препарата позволяет поддерживать относительно постоянную концентрацию в крови, что снижает вероятность развития побочных эффектов, снижает количество введенного препарата и способствует более быстрому пробуждению пациента по окончании анестезии [73, 126]. Существует несколько схем введения пропофола с помощью непрерывной инфузии, управляемой вручную. Одним из примеров является так называемая схема «10-8-6», при которой после изначального болюсного введения пропофола в дозе 1мг/кг производится дальнейшее введение по 10 минут со скоростью 10 мг/кг/ч, затем 8 мг/кг/ч и далее - 6 мг/кг/ч. Считается, что введение пропофола по данной схеме наилучшим образом соответствует его фармакокинетике (изначально высокая скорость обеспечивает быстрое насыщение и компенсирует быстрое распределение, дальнейшее снижение скорости учитывает медленное перераспределение и клиренс) и поддерживает плазменную концентрацию в районе 3 мкг/мл [11, 73].

Наиболее эволюционно поздним способом введения препаратов применяемым для общей неингаляционной анестезии является инфузия, управляемая по целевой концентрации (ИЦК, англ. - «target controlled infusion»). Теоретическими предпосылками развития данного метода стали формулирование концепций многокамерных ФК моделей, контекст-чувствительного периода полувыведения, разработка собственно ФК моделей для введения препаратов [11, 25].

В отличии от ингаляционных анестетиков, концентрации которых измеряются на вдохе и выдохе, при введении неингаляционных анестетиков, невозможно определить их концентрации в плазме крови в режиме реального времени. Невозможно и регулирование скорости введения препарата для поддержания желаемой целевой концентрации, то есть прицельное управление тем или иным компонентом ТВА. Предполагается, что оптимальное дозирование препарата в данном случае может быть достигнуто посредством использования ФК модели, т. н. «внутривенного испарителя» [69]. Современные компьютеризированные устройства представляют собой инфузоматы со встроенным программным обеспечением, в котором прописаны опубликованные ФК модели. Первой коммерчески доступной системой стала система Diprifusor (Zeneca) и была предназначена только для введения пропофола [70, 108]. На данный момент коммерчески доступны инфузоматы со встроенными ФК моделями для пропофола и ремифентанила. Существуют компьютерные программы (Stanpump, Anesthfusor и др.), позволяющие управлять инфузоматом посредством персонального компьютера. Однако, данные программы, включающие множество ФК моделей (для большинства используемых неингаляционных анестетиков, опиоидов и миорелаксантов), по заявлению создателей, могут быть использованы только в научных целях и в учебных, для понимания фармакокинетики препаратов [97, 122].

С момента внедрения методики ИЦК в Европе в начале 90-х годов XX века (в США ее использование не разрешено) по данной тематике проведено

большое количество исследований [37, 70, 106]. Подробно изучены особенности достижения и поддержания целевой концентрации с помощью различных ФК моделей и сравнение ИЦК с другими техниками введения препаратов [47, 109, 112, 123]. Следует отметить, что работ, связанных с управлением по концентрации введением опиоидов не так много как работ об ИЦК пропофола. Подавляющее большинство этих работ анализирует коммерчески доступную ФК модель опиоида ультракороткого действия ремифентанила, не сертифицированного для применения в Российской Федерации [36, 51, 52, 59]. Введение фентанила по целевой концентрации в настоящее время возможно лишь при помощи программ для фармакокинетического моделирования с регулировкой скорости введения вручную (программа TIVAManager и т.п.) [106, 122].

Гораздо больше данных об управлении по концентрации введения пропофола, чему способствует наличие коммерчески доступных ФК моделей. В целом исследования по данной теме показывают, что доступные ФК модели Marsh [98] и Schnider [123, 125] с точностью, приемлемой для клинического использования, способны поддерживать заданную целевую концентрацию [18, 90]. Однако некоторые авторы подчеркивают, что наиболее популярные ФК модели предусматривают абсолютно разные дозировки пропофола при индукции общей анестезии, а также разные скорости во время ее поддержания [103]. Существуют данные, что использование моделей у пациентов с различной сопутствующей патологией снижает их точность и рассчитанные концентрации могут не соответствовать действительности [70, 74, 83]. До конца не определено какая из моделей более предпочтительна для той или иной группы пациентов [109].

В 2008 году был создан международный проект «Open TCI Initiative», целью его создания является разработка унифицированных общедоступных ФК моделей для препаратов, используемых для общей неингаляционной анестезии [115]. Заинтересованным в создании новых и улучшении существующих моделей ученым в рамках этого проекта предложено

делиться с сообществом данными, получаемыми в собственных исследованиях [87, 101]. Это связано с тем, что широко распространенные модели разрабатывались на малых выборках пациентов, состав использованных для их создания популяций был неоднородным или не освещен в достоверных источниках [108].

1.2. Подходы фармакокинетического и фармакодинамического моделирования

Традиционный двухэтапный подход ФК моделирования заключается в отборе проб после болюсного введения препарата или во время его инфузии. На первом этапе производится построение полиэкспоненциальной кривой в системе концентрация препарата/время и вычисляются ФК константы. На втором этапе параметры, полученные от каждого субъекта объединяются в популяционные с неизбежной в связи с этим вариабельностью [66]. Данный подход относительно прост, но имеет ряд допущений, в том числе математических [66, 90]. В частности, одной из основных его проблем является интериндивидуальная изменчивость, в том числе на первом этапе моделирования (разные режимы дозирования, техники забора и анализа проб). Одним из основных ограничений для осуществления двухэтапного моделирования является необходимость отбора большого количества проб от одного пациента, что часто проблематично именно в популяциях с высоким риском «извращения» ФК препаратов (новорожденные, пациенты пожилого и старческого возраста и т.д.) [111].

Следующим шагом в развитии техники управления ТВА по концентрации является моделирование, учитывающие интер- и интраиндиви дуальную изменчивость. Так называемое популяционное моделирование смешанных эффектов учитывает как специфические скоростные константы распределения препаратов, так и изменчивость физиологических параметров внутри популяции, что позволяет избежать допущений и ограничений двухэтапного подхода [95]. Такое моделирование может основываться на анализе концентрации препарата даже в небольшом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимов, Денис Геннадьевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверьянов, Д.А. Оценка влияния активности аденомы гипофиза на выраженность стресс-реакции при эндоскопических аденомэктомиях гипофиза и необходимости рутинного назначения заместительной гормональной терапии кортикостероидами в послеоперационном периоде / Д.А. Аверьянов, В.И. Шаталов, A.B. Щеголев // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. - 2012. - № 2(9). - С.34-39.

2. Влияние различных видов анестезии на энергетический обмен при малых хирургических вмешательствах / М.В. Пригородов [и др.] // Саратовский науч.-мед. журн. - 2013. - Т. 9, No 1. - С. 47-49.

3. Волькенштейн, Ф.Ф. Электронные процессы на поверхности полупроводников при хемосорбции // Ф.Ф. Волькенштейн - М.: Наука, 1987.-431 c.D

4. Гаман, В.И. Физика полупроводниковых газовых сенсоров: монография // В.И. Гаман - Томск: НТЛ, 2012. - 112 с.

5. Гаман, В.И. Физика полупроводниковых приборов // В.И. Гаман -Томск: НТЛ, 2000. - 426 с. □

6. Заболотских, И.Б. Особенности течения тотальной внутривенной анестезии у пациентов с различной толерантностью к транзиторной гипоксии и гиперкапнии / И.Б. Заболотских, Н.В. Трембач // Кубанский науч. мед. вестн. - 2011. -N2. - С.61-62.

7. Зеленин, К.Н. Газовая хроматография в медицине / К.Н. Зеленин // Соросовский образовательный журн. - 1996. - №11. - С. 16-18.

8. Зильбер, А.П. Влияние анестезии и операции на основные функции организма. Операционный стресс и пути его коррекции // Руководство по анестезиологии под ред. A.A. Бунятяна - М.: Медицина, 1997. - С. 314-340

9. Изменение аэробного обмена после введения анальгетика / А.В.Перфилова [и др.] // Эфферент. терапия. - 2011. - Т.17 №4. - С. 87-93.

10. Использование масс-спектрометрического мониторинга метаболизма для оценки адекватности анестезии в режиме реального времени / А.Ю. Елизаров [и др.] // Письма в журн. технич. физики. — 2012. — Т. 38, № 15.-С. 88-94.

11. Козлов, И.А. Инфузия дипривана с регуляцией по целевой концентрации, как компонент общей анестезии при операциях с искусственным кровообращением / И.А. Козлов, C.B. Воронин, В.М. Магилевец // Вестн. интенсив, терапии. - 2000. - N 3. - С. 52-57.

12. Лаваньини, И. Количественные методы в масс-спектрометрии: пер. с англ. / И. Лаваньини, Ф. Маньо, Р. Сералья, П. Тральди. — М.: Техносфера, 2008. - 176 с.

13. Лебединский, K.M. Кровообращение и анестезия // К. М. Лебединский. - СПб.: Человек. - 2012. - 1076 с.

14. Левшанков, А.И. Оценка адекватности анестезии с миорелаксацией и искусственной вентиляцией легких при гинекологических операциях / А.И. Левшанков, Е.В. Водолазкина // Эфферент. терапия - 2009. - № 1-2. - С.114-115

15. Левшанков, А.И. Возможности масс-спектрометрии в оценке состояния пациента и адекватности анестезии / А.И. Левшанков, А.Ю. Елизаров // Эфферент. терапия. — 2011. — Т. 17, № 3. — С. 74-75.

16. Лихванцев, В.В. Биспектральный индекс - новый показатель глубины анестезии / В.В. Лихванцев [и др.] // Вестн. интенсив, терапии. - 1998 -№ 3. - С. 3-8.

17. Лихванцев, В.В. Общая анестезия: что изменилось за последние годы. Современные достижения и будущее анестезиологии и реаниматологии в Российской Федерации // В.В. Лихванцев. - Тез. Всерос. конгр. - СПб., 2008. - С. 107-108.

18. Макаренко, Е.П. Нейрофизиологическая оценка эффективности общей анестезии при выполнении травматичных вмешательств: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.20 / Е.П. Макаренко. - СПб., 2005.-21 с.

19. Мониторинг информационной насыщенности ЭЭГ - новый интраоперационный метод оценки антиноцицептивной защиты организма / Петров О.В. [и др.] // Анестезиол. реаниматол. - 1996 - № 4. - С. 46-50.

20. Мониторинг состояния центральной и вегетативной нервной системы при тотальной внутривенной анестезии / Е.Д. Надькина [и др.] // Эфферент. терапия. - 2011. - Т. 17, №3. - С. 99-100

21. Мясников, И.А. Полупроводниковые сенсоры в физико-химических исследованиях. / И.А. Мясников, В.Я. Сухарев, Л.Ю. Куприянов, С.А. Завьялов. - М: Наука. 1991. - 327 с.

22. Нолтинг, Б. Современные методы исследования биологических систем // Б. Нолтинг - М.: Техносфера, 2008. - 255 с.

23. Обвинцева, Л. А. Полупроводниковые металлооксидные сенсоры для определения химически активных газовых примесей в воздушной среде / Л. А. Обвинцева // Рос. хим. журн. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2008. - T.LII №2. - С. 30-36.

24. Оценка влияния на выраженность стресс-реакции общей комбинированной и сочетанной анестезий при транссфеноидальных удалениях опухолей аденогипофиза / Д.А. Аверьянов [и др.] // Эфферент. терапия - 2010. -Т. 16, №3. - С. 58-61.

25. Повышение аналитических характеристик полупроводниковых адсорбционных датчиков на основе S11O2 с помощью фотонной стимуляции. / С.З. Эль-Салим [и др.] // Химическая физика - 2012. -Т.31, №10. - С.8-14.

26. Полушин, Ю.С. Руководство по анестезиологии // под ред. Ю.С. Полушина. - СПб.: Элби-СПб, 2004. - 720 с.

27. Ростомашвили, Е.Т. Открытие внутривенного наркоза. / Е.Т. Ростомашвили // Вестн. хир. им. И.И.Грекова. - 2014. - №6. -С.80-81.

28. Сравнение выраженности стресс-реакции при неингаляционной, комбинированной и сочетанной анестезиях при трансфеноидальных аденомэктомиях гипофиза / Д.А. Аверьянов [и др.] // Анестезиол. реаниматол. - 2011.- № 4 С. 10-13

29. Стамов, В.И. Тотальная внутривенная и комбинированная общая анестезия / В.И. Стамов, A.A. Бунятян // Анестезиол. реаниматол. -2012. - №2. - С. 4-7.

30. Субботин, В.В. Нейрофизиологический мониторинг глубины анестезии. // Тез. VII Всерос. съезда анестезиологов и реаниматологов. -2000.-С. 103-107.

31. Тальрозе, В.Л. Масс-спектроскопия / В.Л. Тальрозе, Ю.С. Ходеев Ю.С. // Физич. энциклопедия. - 1992. - Т.З. - С. 57-59.

32. Тотальная внутривенная анестезия пропофолом (диприваном) по целевой концентрации / A.A. Бунятян [и др.] // Вестн. интенсивной терапии. - 1999. -№1.-С.3-11.

33. Уваров, Б.С. Значение масс-спектрометрии в комплексной оценке состояния газообмена при неотложных операциях и интенсивной терапии / Б.С. Уваров, А.И. Левшанков // Материалы 11-го Всесоюз. съезда анестезиологов и реаниматологов. - М. - 1977. - С. 511-515.

34. Черебилло, В.Ю. Соверменные аспекты эндоскопической транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза [Раздел книги] / В.Ю. Черебилло, A.B. Полежаев, В.Р. Гофман // Сборник лекций по актуальным вопросом нейрохирургии под ред. В.Е.Парфенова, Д.В.Свистова. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 360 с.

35. Ширинбеков, Н.Р. Мониторинг спектральной мощности электроэнцефалограммы и амплитуды пульсовой волны в интраоперационном периоде: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.20 / Н.Р. Ширинбеков. - СПб., 2009. - 21 с.

36. Шифрин, Г.А. Концепция антиноцицептивного обезболивания. / Г.А. Шифрин // Анестезиол. реаниматол. - 1993. - 4. - С. 69-77.

37. Щеголев, А.В. Организация анестезиологической и реаниматологической помощи в военно-медицинских учреждениях Министерства обороны Российской Федерации в мирное время / А.В. Щеголев, А.И. Левшанков, Б.Н. Богомолов, А.В. Суховецкий: метод, указ. - М., 2012.- 128 с.

38. A comparison between target- controlled and manually controlled propofol infusions in patients undergoing routine surgical procedures / G. Chen [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 2009. - Vol.26. - P. 928-935.

39. A simple method for detecting plasma propofol / Fujita [et al.] // Anesth Analg. - 2000. -Vol.90 №6. - P. 1452-1454.

40. Abernethy, M.J. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans / M.J.Abernethy, M.J. Hanley, D.R. Abernethy, D.J. Greenblatt // Clinical Pharmacokinetics. -2010. - Vol.49, №2. - P. 71-87.

41. Absalom, A.R. Closed-loop control of propofol anaesthesia using bispectral index™: Performance assessment in patients receiving computer-controlled propofol and manually controlled remifentanil infusions for minor surgery / A.R. Absalom, G.N.C Kenny// Br. J. Anaesth. - 2003. -Vol.90, №6. - P. 737-741.

42. Absence of explicit and implicit memory in unconscious patients using a TCI of propofol / P.Y. Lequeux [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. -2003.-Vol.47.-P. 833-837.

43. Relationship between awareness and middle latency auditory evoked responses during surgical anaesthesia / P. Aceto [et al.] // Br. J. Anaesth. -2003. - Vol. 90, №5. - P. 630-635.

44. Aebersold, R. Mass Spectrometry in proteomics / R. Aebersold, D.R. Goodlett // Chem. Rev. - 2001. - Vol. 101 - P. 269-295.

45. Altman, D.G. Measurement in medicine: The analysis of method comparison studies / D.G. Altman, J.M. Bland // The Statistician. - 1983. -Vol.32. -P.307-317.

46. Anderson, B.J. Are there still limitations for the use of target- controlled infusion in children? / B.J. Anderson, B. Hodkinson // Curr. Opin. Anesthesiol. - 2010. - Vol.23. - P. 356-362. □

47. Assessment of propofol concentrations in human breath and blood by means of HS-SPME-GC-MS / W. Miekisch [et al.] // International J. of Clinical Chemistry. - 2008. - Vol.395(l-2). - P. 32-37.

48. Avram, M.J. Using Front-end Kinetics to Optimize Target-controlled Drug Infusions / M.J. Avram, T.C. Krejcie // Anesthesiology - 2003. - Vol.99, №5.-P. 1078-1086.

49. Awareness during anaesthesia: a prospective case study / R.H. Sandin [et al.] //Lancet. -2000. -Vol. 355, №. - P. 1407-1411.

50. Baerdemaeker, L. Pharmacokinetics in obese patients / L. Baerdemaeker, E. Mortier, M. Struys // Br. J. Anaesth. - Contin. Educ. Anaesth. Crit. Care Pain. - 2004. -Vol.4. - P. 152-155.

51. Balogh, D. Intraoperative calorimetry in aortic bifurcation reconstruction / C. Wieser, P. Mair, W. Furtwangler // Anaesthesist - 1995 .- Vol.44, №8. - P.552-555.

52. BIS monitoring to prevent awareness during general anesthesia / M. O'Connor [et al.] // Anesthesiology. - 2001. - Vol.94 №3. - P. 520-522.

53. Bispectral index monitoring to prevent awareness during anaesthesia: the B-Aware randomised controlled trial. / P.S. Myles // Lancet. - 2004. -Vol.363.-P. 1757-1763. □

54. Bispectral index-guided administration of anesthesia for transsphenoidal resection of pituitary tumors: a comparison of 3 anesthetic techniques / Z. Ali [et al.] // J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2009. - Vol. 21. - P. 10-15.

55. Calvo Vecino, J.M. Monitoring oxygen consumption in energy metabolism in pediatric anesthesia: clinical utility / J.M. Calvo Vecino [et al.] // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. - 2010. -Vol. 7, №7. - P.404-412

56. Cardiopulmonary bypass has minimal effects on the pharmacokinetics of fentanyl in adults / R.J. Hudson [et al.] //Anesthesiology. - 2003. - Vol.99. -P. 847-854.

57. Changes in a surgical stress index in response to standardized pain stimuli during propofol remifentanil infusion / Struys M.M. [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2007. - Vol.99. - P. 359-367.

58. Cheymol, G. Effects of obesity on pharmacokinetics: Implications for drug therapy / G. Cheymol // Clin. Pharmacokinet. - 2000. - Vol.39, №3. - P. 215-231.

59. Coetzee, J.F. Allometric or lean body mass scaling of propofol pharmacokinetics: Towards simplifying parameter sets for target-controlled infusions / J.F. Coetzee // Clin. Pharmacokinet. - 2012. - Vol.51, №3. - P. 137-145.

60. Comparison of entropy and bispectral index during propofol and fentanyl sedation in monitored anaesthesia care / Balci C. [et al.] //J. Int. Med. Res. - 2009. - Vol.37. - P. 1336-1342. □

61. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment-controlled target-controlled infusion for propofol / M.M. Struys [et al.] // Anesthesiology. - 2000. - Vol.92. - P. 399-406. □

62. Comparison of surgical stress index- guided analgesia with standard clinical practice during routine general anesthesia: a pilot study / Chen X. [et al.] // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112. - P. 1175-1183. □

63. Correlation and agreement between the bispectral index vs. state entropy during hypothermic cardio- pulmonary bypass / P. Meybohm [et al.] // Acta Anaesth. Scand. - 2010. - Vol.54. - P. 169-175. □

64. Correlation of approximate entropy, bispectral index, and spectral edge frequency 95 (SEF95) with clinical signs of "anesthetic depth" during

coadministration of propofol and remifentanil / J. Bruhn [et al.] // Anesthesiology. - 2003. - Vol.98 №3. - P. 621-627.

65. Desborough, J. P. The stress response to trauma and surgery / J. P. Desborough // Br. J. Anaesth. - 2000. - Vol. 85. - P. 109-117.

66. Determination of serum propofol concentrations by breath analysis using ion mobility spectrometry / T. Perl [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2009. -Vol.103 №6.-P. 822-827.

67. Discontinuous monitoring of propofol concentrations in expired alveolar gas and in arterial and venous plasma during artificial ventilation / M. Grossherr [et al.] // Anesthesiology. - 2006. - Vol.104 №4. - P. 144-151.

68. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans / E. Gepts [et al.] // Anesth. Analg. - 1987. - Vol.66, №12. - P. 1256-1263.

69. Donaldson, L. Clinical evaluation of a continuous oxygen consumption monitor in mechanically ventilated patients / L. Donaldson, S. Dodds, T.S. Walsh // Anaesthesia. - 2003. - Vol. 58. - P. 455-460.

70. Drug detection in breath: Effects of pulmonary blood flow and cardiac output on propofol exhalation. / S. Kamysek [et al.] // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2011. - Vol.401. - P. 2093-2102.

71. Edginton, A.N. Application of physiology-based pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling to individualized target-controlled propofol infusions / A.N. Edginton, W. Schmitt, S. Willmann // Advances in Therapy. -2006. - Vol.23, №1. - P. 143-158.

72. Effect of remifentanil on plasma propofol concentration and bispectral index during propofol anaesthesia / S. Yufune [et al.] // Br. J. Anaesth. -2011. - Vol.106 №2. - P. 208-214.

73. Effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide / J.A. Davidson [et al.] // Acta Anaesth. Scand. - 1993. - Vol. 37. - P. 458464.

74. Egan, T.D. Target-Controlled Drug Delivery: Progress Toward an Intravenous "Vaporizer" and Automated Anesthetic Administration / T.D. Egan // Anesthesiology. - 2003. - Vol.99, №5. - P. 1214-1219.

75. Evaluation of the predictive performance of a 'Diprifusor' TCI system. / C.F. Swinhoe [et al.] // Anaesthesia. - 1998. - Suppl. 53 №1. - P. 61-67.

76. Forbes, G.B. Lean body mass in obesity / G.B. Forbes, S.L. Welle // International J. of Obesity. - 1983. - Vol.7, №2. - P. 99-107.

77. Gendelman, M. Postoperative nervous system dysfunction / M. Gendelman // Anaesthesia. - 2000. - Vol.55. - P.46-52.

78. Gender differences in the pharmacokinetics of propofoi in elderly patients during and after continuous infusion / J. Vuyk [et al.] // Br. J. Anaesth. -

2001. - Vol.86 №2. - P. 183-188.

79. Glen, J. B. Evaluation of the predictive performance of four pharmacokinetic models for propofoi / J. B. Glen, F. Servin // Br. J. Anaesth. - 2009. - Vol.102 №5. - P. 626-632.

80. Green, B. Caution when lean body weight is used as a size descriptor for obese subjects / B. Green, S. Duffull // Clin. Pharmacol, and Therap. -

2002. - Vol.76, №6. - P. 743-744.

81. Harrison, G. R. Real-time breath monitoring of propofoi and its volatile metabolites during surgery using a novel mass spectrometric technique: a feasibility study / G. R. Harrison // Br. J. Anaesth. - 2003. - Vol.91 №6. -P. 797-799.

82. He, J. Application of target-controlled infusion technique in the obese / J. He, C. Wang // Chinese Pharmaceutical J. - 2014. - Vol.49 №14. - P. 1185-1189

83. Hypoalbuminaemia does not impair Diprifusor performance during sedation with propofoi / F. Cavaliere // Br. J. Anaesth. - 2005. - Vol.94 №4.-P. 453^58.

84. Influence of different remifentanil concentrations on the performance of the surgical stress index to detect a standardized painful stimulus during

sevoflurane anaesthesia / M. Gruenewald [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2009. -Vol.103.-P. 586-593.

85. Influence of obesity on propofol pharmacokinetics: Derivation of a pharmacokinetic model / L.I. Cortinez [et al.] //Br. J. Anaesth. - 2010. -Vol.105, №4.-P. 448-456.

86. Ingrande, J. Lean body weight scalar for the anesthetic induction dose of propofol in morbidly obese subjects / J. Ingrande, J.B Brodsky, H.J.M. Lemmens // Anesth. Analg. - 2011. - Vol.113, №1. - P. 57-62.

87. James, W. Research on obesity / W. James // London. - 1976. - Her Majesty's Stationary Office.

88. Kempen, P. M. Presenting data versus predictions as basic scientific information: target-controlled infusions versus microgram per kilogram per minutes / P. M. Kempen // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 114 №3. - P. 721-724.

89. Lallo, A. A comparison of propofol and remifentanil target-controlled infusions to facilitate fiberoptic nasotracheal intubation / A. Lallo, V. Billard, J.L. Bourgain //Anesth. Analg. - 2009. - Vol.108. - P. 852-857. □

90. Levitt, D.G. Human physiologically based pharmacokinetic model for propofol / D.G. Levitt, T.W. Schnider // BMC Anesthesiology. - 2005. -Vol. 5, №4.-P. 29-34.

91. Manual compared with target-controlled infusion of propofol / D. Russell [et al.] // Br. J. Anaesth. - 1995. - Vol.75 №5. - P. 562-526.

92. Manual versus target-controlled infusion remifentanil administration in spontaneously breathing patients / A. T. Moerman [et al.] // Anesth. Analg. - 2009. - Vol.108 №3. - P. 828-834.

93. Mass spectral fragmentation of the intravenous anesthetic propofol and structurally related phenols / L. Bajpai // J. of the American Society for Mass Spectrometry. - 2005. - Vol.16 №6. - P. 814-824.

94. Measurement of propofol exhalation in pigs, humans and sheep during anesthesia - The impact of reference methods / M. Grossherr [et al.] // IFMBE Proceedings. - 2009. - Vol.25. - P. 678-680.

95. Mixed-effects modeling of the influence of midazolam on propofol pharmacokinetics / J. Vuyk [et al.] // Anesth. Analg. - 2009. - Vol.108. -P. 1522-1530.

96. Monitoring of propofol boli in breathing gas using ion molecule reaction mass spectrometry / B. Varadarajan [et al.] // IFMBE Proceedings. - 2012. -vol.25.-P. 427-430.

97. Murphy, R.S. High risk infusions: accuracy compromised by changes in patient venous pressure / R.S. Murphy, S.J. Wilcox // J. Med. Eng. Technol. - 2009. - Vol.33. - P. 470- 474.

98. No adjustment vs. adjustment formula as input weight for propofol target-controlled infusion in morbidly obese patients / L.L Colla [et al.] // Europ. J. Anaesth. - 2009. - Vol.26, №5. - P. 362-369.

99. Non-invasive metabolic monitoring of patients under anaesthesia by continuous indirect calorimetry-an in vivo trial of a new method / C. Stuart-Andrews [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2007. - Vol. 98, №1. - P.45-52.

100. Olofsen, E. Population pharmacokinetics/pharmacodynamics of anesthetics / E. Olofsen, A. Dahan// The AAPS J. - 2005. - Vol.7 №2. - P. E383-E389.

101. On-line measurement of propofol using membrane inlet ion mobility spectrometer / Q. Zhou [et al.] // Talanta. - 2012. - Vol.98. - P. - 241-246.

102. Parmacokinetic model selection for target controlled infusions of propofol / J.F. Coetzee [et al.] // Anesthesiology. - 1995. - Vol.82. - P. 1328-1345.

103. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children / B. Marsh [et al.] // British Journal of Anaesthesia. - 1991. - Vol.67, №1. - P. 41-48.

104. Pharmacokinetic models for propofol - Defining and illuminating the devil in the detail / A.R. Absalom [et al.] // Br. J. Anaest. - 2009. - Vol.103, №1. -P. 26-37.

105. Pilot study on the influence □ of liver blood flow and cardiac output on the clearance of in critically ill patients / M.Y. Peeters [et al.] // Europ. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 64. - P. 329-334.

106. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in morbidly obese patients / S. Van Kralingen [et al.] // Clin. Pharmacokinet. -2011.-Vol.50, №11.-P. 739-750.

107. Potential pitfalls of propofol target controlled infusion delivery related to its pharmacokinetics and pharmacodynamics / A. Bienert [et al.] // Pharmacol. Reports. - 2012. - Vol.64 №4. - P. 782-795.

108. Precision and bias of target controlled propofol infusion for sedation / M. Frölich [et al.] // Br. J. Anaesth - Vol.94 №4. - P. 434-437.

109. Predictive performance of'Servin's formula' during BIS®-guided propofol-remifentanil target-controlled infusion in morbidly obese patients / A. Albertin [et al.] // Br. J. Anaesth - 2007. - Vol.98, №1. - P. 66-75.

110. Predictive performance of "Diprifusor" TCI system in patients during upper abdominal surgery under propofol/fentanyl anesthesia / Y. Li [et al.] // J. of Zhejiang University. - 2005. - Vol.6 №1. - P. 43-48.

111. Propofol concentration in exhaled air and arterial plasma in mechanically ventilated patients undergoing cardiac surgery / M. Grossherr [et al.] // B. J. Anaesth. - 2009. - Vol.102 №5. - P. 608-613.

112. Propofol sedation using Diprifusor target-controlled infusion in adult intensive care unit patients / T.J. McMurray [et al.] //Anaesthesia. - 2004. -Vol.59.-P. 636-641.

113. Real-time monitoring of propofol in expired air in humans undergoing total intravenous anesthesia / C. Hornuss [et al.] // Anesthesiology. - 2007. -Vol.106 №4.-P. 665-674.

114. Relationship between calculated blood concentration of propofol and electrophysiological variables during emergence from anaesthesia: comparison of bispectral index, spectral edge frequency, median frequency

and auditory evoked potential index / M. Doi [et al.] // Br. J. Anaesth. -1997.-Vol. 78, №2.- P. 180-184.

115. Relationship between cerebral blood flow and 02 consumption during highdose narcotic anesthesia for cardiac surgery/ J.M. Murkin [et al.] // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 63. - P. A44.

116. Rigouzzo, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of propofol in children / A. Rigouzzo, F. Servin, I. Constant // Anesthesiology. - 2010. -Vol.113 №2.-P. 343-352.

117. Sahinovic, M.M. Administration and monitoring of intravenous anesthetics / M. M. Sahinovic, A. R. Absalom, M. M. Strays // Curr. Opin. in Anaesth. - 2012. - Vol.23. - P. 734-740.

118. Schuttler, J. Population pharmacokinetics of propofol / J. Schuttler, H. Ihmsen //Anesthesiology. - 2000. - Vol.92. - P. 727-738.

119. Shafer, S.L. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection / S.L. Shafer, J.R. Varvel // Anesthesiology. - 1991. -Vol.74,№1. - P. 53-63.

120. Steady-state infusions of opioids in human volunteers / H.F. Hill [et al.] // Pharmacokinetic tailoring. Pain. - 1990. - Vol.43 №1. - P. 57-67.

121. Stetson, P. L. Short Communication Determination of plasma propofol kevels using gas chromatography-mass spectrometry with selected-ion monitoring / Stetson P. L. // J. of chromatography. - 1993. - Vol. 620. - P. 260-267.

122. Struys, M.M. Simulated drug administration: an emerging tool for teaching clinical pharmacology during anesthesiology training / M.M. Struys, T. De Smet, E.P. Mortier // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.84. - P. 170174.

123. Study of the time course of the clinical effect of propofol compared with the time course of the predicted effect-site concentration: Performance of three pharmacokinetic-dynamic models / M. Coppens [et al.] // Br. J. Anaesth - 2010. - Vol. 104 №4. - P. 452-158.

124. Subjective assessment of depth of anaesthesia by experienced and inexperienced anaesthetists / D. Hadzidiakos [et al.] // Europ. J. Anaesth. -2006.-Vol.23.-P. 292-299.

125. Takita, A. On-line monitoring of end-tidal propofol concentration in anesthetized patients / A. Takita, K. Masui, T. Kazama // Anesthesiology. -2011.-Vol.106 №4.-P. 659-664.

126. Target-controlled infusion of remifentanil or fentanyl during extracorporeal shock-wave lithotripsy / L.I. Cortinez [et al.] // Europ. J. Anaesth. - 2005. - Vol.22. - P. 56-61.

127. The influence of age on propofol pharmacodynamics / T.W. Schnider [et al.] // Anesthesiology. - 1999. - Vol. 90. - P. 1502-1516.

128. The influence of demographic factors, basic blood test parameters and opioid type on propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics in ASA I - III patients / A. Bienert [et al.] // Arzneimittel-Forsch. - 2011. -Vol.61.-P. 545-552.

129. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers / T.W. Schnider [et al.] // Anesthesiology. - 1998. - Vol.88, №5. - P. 1170-1182.

130. The performance of compartmental and physiologically based recirculatory pharmacokinetic models for propofol: A comparison using bolus, continuous, and target-controlled infusion data / K. Masui [et al.] // Anesth. Analg. - 2010. - Vol. 111, №2. - P. 368-379.

131. The proton transfer reaction mass spectrometer and its use in medical science: applications to drug assays and the monitoring of bacteria / A. Critchley //. International J. of Mass Spectrometry. - 2004. - Vol. 239(2-3).-P. 235-241.

132. The relationship between bispectral index and propofol during target-controlled infusion anesthesia: a comparative study between children and young adults. / Rigouzzo A. [et al.] // Anesth. Analg. - 2008. -Vol.106 №4.-P.l 109-1116.

133. Tolstikov, V.V. Analysis of Highly polar compounds of plant origin: Combination of hydrophilic interaction chromatography and electrospray ion trap mass spectrometry / V.V. Tolstikov, O. Fiehn // Anal Biochem. 2002. - Vol. 301. - P. 298-307.

134. Upton, R.N. A physiologically based, recirculatory model of the kinetics and dynamics of propofol in man / R.N. Upton, G. Ludbrook // Anesthesiology. - 2005. - Vol.103 №2. - P. 344-352.

135. Use of a target-controlled infusion system for propofol does not improve subjective assessment of anaesthetic depth by inexperienced anaesthesiologists / B. Rehberg [et al.] // Europ. J. Anaesth. - 2007. -Vol.24 №11.-P. 920-926.

136. Uyanik, A. Gas chromatography in anaesthesia. A brief review of analytical methods and gas chromatographic detector and column systems. / Uyanik A. // J. of Chromatography. - 1997. - Vol. 693(1). - P. 1-9.

137. Vekey, K. Medical applications of mass spectrometry / K. Vekey, A. Telekes, A. Vertes // UK.: Elsevier, 2008. - 582 p.

138. Whiting, B. Population pharmacokinetics. Theory and clinical application / B. Whiting, A.W. Kelman AW, J. Grevel // Clin. Pharmacokinet. - 1986. -Vol. 11.-P. 387-401.

139. Wright, P.M. Population based pharmacokinetic analysis: □ why do we need it; what is it; and what has it told us about anaesthetics / P.M. Wright // Br. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 80. - P. 488-501.

140. Yu, H. Y. Quantitation of propofol in plasma by capillary gas chromatography / H. Y. Yu, J. K. Liau // J. of Chromatography. - 1993. -Vol.615 №1.-P. 77-81.