Интраэпителиальные неоплазии и микроинвазивный рак шейки матки. Клинические и молекулярно-биологические особенности. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Снигур, Нина Владимировна

• Снигур, Нина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Снигур, Нина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ CIN и РШМ

3.1 .Клинические особенности

3.2. Лечение

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Определение типа ВПЧ в CIN и РШМ

4.2. Анализ потери гетерозиготности в ДНК CIN и РШМ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ПРЕПАРАТОВ CIN и РШМ

5.1. Исследование экспрессии Ki

5.2. Исследование экспрессии сурвивина

5.3. Исследование экспрессии Е-кадхерина 93 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 100 ВЫВОДЫ 114 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПЧ- вирус папилломы человека ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ПЦР - полимеразная цепная реакция РШМ- рак шейки матки

РШМ in situ - преинвазивный рак шейки матки

ASCUS - плоскоклеточные атипии неопределенного значения

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CIS - преинвазивный рак шейки матки

EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота

FIGO - Международная федерация акушеров и гинекологов

HLA - основной комплекс гистосовместимости

HSIL- тяжелое плоскоклеточное интраэпителиальное поражение

IARC - Международное Агентство по Исследованию Рака

IFCPC - Международная Федерация патологии шейки матки и кольпоскопии

LOH - потеря гетерозиготности

LSIL - легкое плоскоклеточное интраэпителиальное поражение

Si 90- стратификационный индекс

TNF - фактор некроза опухолей

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

VLP - вирусоподобные частицы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраэпителиальные неоплазии и микроинвазивный рак шейки матки. Клинические и молекулярно-биологические особенности.»

Рак шейки матки (РШМ) - важная проблема для гинекологов и онкологов всего мира. В структуре смертности женщин от злокачественных опухолей гениталий РШМ занимает второе место [9,31]. Ежегодно в мире выявляется около 500 тысяч новых случаев заболевания, более 270 тысяч женщин умирают от рака шейки матки [184]. Три четверти всех случаев РШМ регистрируется в развивающихся странах [27,31]. В экономически развитых странах в связи с успехами в изучении этиологии и молекулярных механизмов канцерогенеза РШМ, с внедрением профилактических осмотров, отмечено снижение смертности от РШМ [27,37, 157].

В России в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки, отмечается высокий показатель запущенности и увеличение числа больных молодого возраста [27]. В 2006 году в России РШМ занял первое месте в структуре заболеваемости онкологической патологией женщин в возрастной группе 15-39 лет и второе место в возрастной группе 40-54 года, уступив лишь раку молочной железы [8]. В структуре смертности женщин от онкологических заболеваний в 2006г. в России РШМ находился на втором месте в возрастных группах 25-49 лет [9].

Доказательство роли ВПЧ высокого риска в этиологии РШМ привело к пониманию механизмов канцерогененеза шейки матки и существенно повысило возможности профилактики РШМ [196-198]. Однако инфекция ВПЧ далеко не* всегда приводит к развитию рака. Несмотря на широкое распространение ВПЧ в популяции, лишь у части женщин в результате постоянной персистенции вируса возникают предраковые поражения шейки матки — цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), которые поэтапно, в течение длительного времени могут прогрессировать в рак. В то же время, нередко имеет место и регрессия CIN. Очевидно, наличия вирусной инфекции недостаточно для возникновения рака и необходимы определенные клеточные факторы, способствующие развитию заболевания. В процессе опухолевой трансформации большое значение имеют состояние иммунной системы, генетические особенности взаимодействия вируса и клетки, вызывающие нестабильность генома, и другие факторы.

Крайне важным для разработки оптимальной тактики лечения больных является поиск и выявление возможных маркеров прогрессии CIN и РШМ. В связи с развитием молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов анализа в последние годы эти методы используются для поиска и изучения возможных маркеров прогрессии предрака и РШМ. В настоящей работе представлялось актуальным провести анализ ВПЧ и генетических нарушений из всех доступных фокусов CIN и РШМ каждой пациентки. Поскольку в клинической практике наиболее доступны иммуногистохистохимические исследования, представлялось важным провести сравнительное изучение экспрессии в CIN и РШМ ранних стадий известных маркеров пролиферации, апоптоза и клеточной адгезии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучение клинических, морфологических и молекулярных особенностей цервикальных интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака шейки матки для выявления возможных маркеров прогрессирования предраковой патологии шейки матки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Изучить клинические особенности цервикальных интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного шейки матки.

2. Определить частоту ВПЧ 16 и 18 типов в цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки.

3. Изучить генетические нарушения в ДНК из фокусов цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки путем анализа частоты потери гетерозиготности на хромосоме 6.

4. Изучить особенности экспрессии и оценить возможное прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67, сурвивина и Е-кадхерина в цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполнено комплексное клиническое и молекулярное изучение CIN и РШМ. Проведена микродиссекция парафиновых срезов цервикальных биопсий и генотипирование ВПЧ 16 и 18 типов в отдельных фокусах CIN и РШМ.

Поликлональные поражения шейки матки, обусловленные различными типами

ВПЧ, выявлены в CIN II и CIN III в 4 и 16% соответственно, а в РШМ - в 2,6% наблюдений. Наряду с превалированием ВПЧ 16 типа отмечено значительное присутствие ВПЧ 18 типа как в CIN, так и в РП1М.

Показано, что частота вирус-индуцированных генетических нарушений на хромосоме 6 в районе генов HLA в локусах D6S276, TNFa и D6S291 увеличивается при прогрессировании CIN в рак.

Впервые изучены особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров сурвивина (ингибитор апоптоза) ' и Е-кадхерина (компонент клеточного комплекса адгезии) одновременно с маркером Ki-67 (маркер пролиферативной активности) в CIN и РШМ. Определены критерии оценки экспрессии указанных маркеров и возможность использования этих маркеров в качестве факторов прогноза течения CIN.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Иммуногистохимическое определение прогностически неблагоприятных вариантов экспрессии маркеров Ki-67, сурвивина и Е-кадхерина, а также выявление генетических нарушений в локусах D6S276, TNFa и D6S291 на хромосоме 6 позволяет выделить группу больных CIN с высоким риском прогрессировала, что крайне важно при выборе тактики лечения пациенток с CIN. Оптимизация лечения этой группы больных позволит снизить заболеваемость РШМ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Снигур, Нина Владимировна

выводы

1. Доминирование больных РШМ I стадии (77%) — результат длительного комплексного скрининга, применяемого в системе поликлиник УД Президента РФ. РШМ IA стадии диагностирован у 62,6%, РПГМ IA1 стадии - у 45% больных РШМ. Преобладание больных РШМ ранних стадий позволило применить только хирургическое лечение у 65,6% больных РШМ. Средний возраст больных РШМ (48,6 г.) на 5 лет меньше, чем в РФ, что может быть связано как с ранней диагностикой РШМ, так и с тенденцией к омоложению РШМ.

2. Отмечено превалирование ВПЧ 16 типа как в CIN, так и в РШМ: частота ВПЧ 16 типа варьировала от 60% в СШ 1 до 78% в препаратах РШМ 1А стадии. Выявлено значительное присутствие ВПЧ 18 типа (в 13,3% CIN I-CIN III, 21,8 % РШМ, 18,7% плоскоклеточного РШМ). Частота случаев поликлонального роста цервикальных неоплазий, обусловленных разными типами ВПЧ (16 и 18 типов) максимальна в CIN III (16,8%) и уменьшается по мере прогрессии CIN Ш-инвазивный рак.

3. Установлено, что частота аллельных делеций по маркерам D6S276, TNFa, D6S291 нарастает в процессе канцерогенеза шейки матки. Определение этих генетических нарушений у больных CIN может свидетельствовать о высоком риске прогрессирования неоплазии.

4. Выраженная экспрессия Ki-67 в цервикальном эпителии является фактором неблагоприятного прогноза при CIN. Выявлена линейная зависимость - рост частоты случаев с выраженной экспрессией Ki-67 с увеличением степени CIN (г=0,99). При этом достоверных различий в частоте выраженной экспрессии Ki-67 в CIN Ш, РШМ IA стадии и РШМ Ш-1Устадии не обнаружено • (Р>0,05).

5. Установлено, что выраженная экспрессия сурвивина является ранним маркером неблагоприятного прогноза CIN. Частота случаев с экспрессией сурвивина линейно возрастает при нарастании тяжести CIN, г=1. Выраженная экспрессия сурвивина (окрашивание ядер более чем 70% клеток) не обнаружена в CIN 1, выявлена в 15-28% CIN II, CIN III, РШМ IA и РШМ 1В-1Устадии, Р>0,05.

6. Выявлено, что отсутствие, либо очень слабая мембранная экспрессия Е-кадхерина при CIN - неблагоприятный прогностический признак. Частота выраженной мембранной экспрессии Е-кадхерина уменьшается по мере прогрессирования CIN - инвазивный рак (Р<0,05). Очень слабая либо негативная экспрессия Е-кадхерина не зафиксирована в CIN I, наблюдалась в 9,1% случаев CIN П, 60% CIN III, 38,5% РШМ IA и в 80% случаев РШМ IB-1Устадии. Негативная экспрессия Е-кадхерина не выявлена в CIN I и CIN II, обнаружена в 9-15% случаев CIN III, РШМ IA и РШМ ГО-1Устадии (Р>0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Рекомендовано проведение комплексной диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий с проведением иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований. Выявление генетических нарушений в локусах D6S276, TNFa и D6S291 на хромосоме 6 и иммуногистохимическое определение прогностически неблагоприятных вариантов экспрессии Ki-67, сурвивина и Е-кадхерина (выраженная экспрессия Ki-67, выраженная экспрессия сурвивина, очень слабая и негативная экспрессия Е-кадхерина) позволяет выделить среди больных CIN группу пациенток с высоким риском прогрессии заболевания. Оптимизация лечения этой группы больных (с учетом возраста, наличия сопутствующих гинекологических заболеваний, заинтересованности в сохранении репродуктивной функции) позволит снизить заболеваемость РШМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Снигур, Нина Владимировна, 2009 год

1. Аксель Е.М., Горбачёва И.А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в Москве и Санкт-Петербурге в 2006 г.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. БлохинаРАМН.-2008.-Т.18, №2.-С .121-135.

2. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Автор, дисс. канд. мед. наук. -М.:1999.-22с.

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин.-М.:ГЭОТАР-МЕД.,2002.-С.112.

4. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Антонова И.Б. Принципы лечениея пре- и микроинвазивного рака шейки матки//Практическая онкология.- 2002.-Т.З.-№3.-С. 173-177.

5. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л. и др. Системный подход к формированию новых технологий первичной диагностики гинекологического рака// Онкология.- 2007.-Т.9.-№ 3.-С .277-279.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Л.Медицина, 1989.463с.

7. Головкина Л.И. Кольпоскопическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки: Автор, дисс. канд. мед. наук.- Санкт-Петербург.: 1999.-47с.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными заболеваниями населения России и стран СНГ в 2006 г.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-2008.-Т. 18, №2.-С.52-89.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2006г.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-2008.-Т.18.-№2.-С.90-120.

10. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки.-М.-2003.-90с.

11. Киселев Ф.Л. //Вирусы папиллом и их роль в канцерогенезе шейки матки. // В кн. Канцерогенез. М.2000, С.286-297.

12. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Волгарева Г.М., Киселева Н.П. Повреждения вирусных и клеточных генов в опухолях шейки матки //Молекулярная биология. 2004. -Т.38.-№2.-С.224-232.

13. Клиническая онкогинекология / под. ред. В.П.Козаченко, М.,2005.373с.

14. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севостьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции//Вопр. онкологии.-2002.-Т.48.-№1 .-С.43-46.

15. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки//Гинекология.-2003.-Т.5.-№4.-С.166-169.

16. Копнин Б.П. // Е-кадхерин, АРС и аксин супрессоры, контролирующие сигнальный путь в-катенин/Cdk/pRb. // В кн. Канцерогенез. М.2000, С. 145-147.

17. Краснопольский В.И. Патология влагалища, шейки матки, вульвы. М.:1997-272с.

18. Кулаков В.И. и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга РШМ//Гинекология.-2000.-Т. 1 .-№2.-С.4-8.

19. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Генитальные инфекции как фактор канцерогенеза шейки матки//Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.-М.:Пантори, 2004.-С.267-268.

20. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и репродуктивное здоровье женщин//Материалы научно-практической конференции: «Папилломавирусная инфекция шейки матки: диагностика и профилактика современный взгляд на проблему».-М.-2005.-С.5.

21. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки// Современная онкология.-2003.-Т.5.-№1.-С.7-10.

22. Мазуренко Н.Н., Беляков И.С., Блиев А.Ю., Гуо Ж., Ху К., Винокурова С.В., Биджиева Б.А., Павлова Л.С., Понтен Я., Киселев Ф.Л. Генетическиеизменения на хромосоме 6, ассоциированные с прогрессией рака шейки матки//

23. Молекулярная биология.-2003.-Т.37.-№3.-С.472-481.

24. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин.-М.:МИА,-2002.-С.303.

25. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга//Акушерство и гинекология.-2006.-Приложение.-С.51 -56.

26. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автор, дис. док. мед. наук.- М.:1999.-46с.

27. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки.-М.:Аэрограф-медиа, 2001.

28. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция клиника, диагностика, лечение.-М.: МираксФарма,2005.-С.32.

29. Морхов К.Ю., Кузнецов В.В. // Рак шейки матки.// В кн. Лекции по онкогинекологии. М.2009, С. 199-225.

30. Петрова А.С., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике/ЯСлиническая лабораторная диагностика.-1996.-№4.-С.4-7.

31. Подистов Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика, лечение).:Дисс. на соиск. док. мед. наук.-М.:2005.-251с.

32. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.-М.:МЕД пресс,-2000.-С.7-65.

33. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Современная терминология в кольпоскопии и её трактовка в клинической практике//Акуш. и гинек.-1998.-№3.-С.58-61.

34. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки.-М.:ГЭОТАР-Медиа,-2008.-С. 188.

35. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки//Гинекология.-2005.-Т.7.-№1.-С37.

36. Серебров А. И. Рак матки. М.: Медицина, 1968. С. 326.

37. Шабалова И.П. Цитологический атлас. М.,-2001,-С.113.

38. Achim R. Role of human papilomaviruses in the malignant transformation of ceratinocytes//Rom. J.Virol.-1997.-Vol.48.-P.71-83.

39. Ahlbom A., Lichtenstein P., Malmstrom H., Feychting M., Hemminki K., Pedersen N.L. Cancer in twins: genetic and nongenetic familial risk factors//.!. Natl. Cancer Inst.-1997.-Vol.89.-№4.-P.287-293.

40. Anceschi M.M., Falcinelli C., Pieretti M., Cosmi E.V. Multiple primer pairs polymerase chain reaction for the detection of human papillomavirus types//J. Virol. Methods.-1990.-Vol.28.-№l.-P.59-65.

41. Aoyama C., Liu P., Ostrzega N., Holschneider C.H. Histologic and immunohistochemical characteristics of neoplastic and nonneoplastic subgroups of atypical squamous lesions of the uterine cervix//Am. J. Clin. Pathol.-2005.-Vol.123.-№5.-P.699-706.

42. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C. Jr. The 2001 Bethesda System terminology//Am. Fam. Physician.-2003.-Vol.68.-№10.-P.1992-1998.

43. Arends M.J., Buckley C.H., Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia//J. Clin. Pathol.-1998.- Vol.5 l.-№2.-P.96-103.

44. Arends M.J., Donaldson Y.K., Duvall E., Wyllie A.H., Bird C.C. Human papillomavirus type 18 associates with more advanced cervical neoplasia than human papillomavirus type 16//Hum. Pathol.-1993.-Vol.24.-№4.-P.432-437.

45. Badaracco G., Venuti A., Sedati A., Marcante M.L. HPV16 and HPV18 in genital tumors: Significantly different levels of viral integration and correlation to tumor invasiveness//!. Med.ViroI.-2002.-Vol.67.-№4.-P.574-582.

46. Bahnassy A.A., Zekri A.R., Saleh M., Lotayef M., Moneir M., Shawki O. The possible role of cell cycle regulators in multistep process of HPV-associated cervical carcinoma//BMC Clin. Pathol.-2007.-Vol.24.-№7.-P.4.

47. Ban Y., Taniyama M., Tozaki Т., Tomita M., Ban Y. Estrogen receptor alpha dinucleotide repeat polymorphism in Japanese patients with autoimmune thyroid diseases//BMC Med, Genet.- 2000.-Vol.23.

48. Barasso R. Human papillomavirus infection of the uterine cervix: the role of colposcopy//J. The Cervix and the lower female genital tract.- 1992.-Vol.l 0.-№2.-P.95-99.

49. Barasso R., Coupez F., Ionesco M. et al. Human papillomaviruses and cervical intraepithelial neoplasia: the role of colposcopy//Gynecol. Oncol.-1987.-Vol.27.-P.197-207.

50. Bosch F.X., de Sanjose S. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer//D. Markers.-2007.-Vol.23 ,-№4.-P.213-227.

51. Bulten J., de Wilde P.C., Schijf C., van der Laak J.A., Wienk S., Poddighe P.J., Hanselaar A.G. Decreased expression of Ki-67 in atrophic cervical epithelium of post-menopausal women//! Pathol.-2000.-Vol.l90.-№5.-P.545-553.

52. Cai H.B., Ding X.H., Chen C.C. Prevalence of single and multiple human papillomavirus types in cervical cancer and precursor lesions in Hubei, China //Oncology .-2009.-Vol.76.-№3 .-P. 157-161.

53. Cambruzzi E., Zettler C.G., Alexandre C.O. Expression of Ki-67 and squamous intraepithelial lesions are related with HPV in endocervical adenocarcinoma//Pathol. Oncol. Res.-2005.-Vol.ll.-№2.-P.l 14-120.

54. Carico E., Atlante M., Bucci В., Nofroni I., Vecchione A. E-cadherin and alpha-catenin expression during tumor progression of cervical carcinoma//Gynecol. Oncol.-2001.-Vol.80.-№.2.-P.l 56-161.

55. Carrilho C., Gouveia P., Cantel M., Alberto M., Buane L., David L. Characterization of human papillomavirus infection, P53 and Ki-67 expression in cervix cancer of Mozambican women//Pathol. Res. Pract.-2003.-Vol.199.-№5.-P.303-311.

56. Castellsague X., Bosch F.X., Munoz N. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis//Virus. Res.-2002.-Vol.89.-№2.-P. 191-199.

57. Chang D.Y., Chen R.J., Lee S.C., Huang S.C. Prevalence of single and multiple infection with human papillomaviruses in various grades of cervicalneoplasia//! Med. Microbiol.-1997.-Vol.46.-№1.-P.54-60.

58. Choi C.H., Lee KM., Choi J.J., Kim T.J., Kim W.Y., Lee J.W., Lee S.J., Lee J.H., Bae D.S., Kim B.G. Hypermethylation and loss of heterozygosity of tumor suppressor genes on chromosome 3p in cervical cancer//Cancer Lett.-2007.-Vol.255.-№1.-P.26-33.

59. Chuaqui R., Silva M., Emmert-Buck M. Allelic deletion mapping on chromosome 6q and X chromosome inactivation clonality patterns in cervical intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma//Gynecol. C)ncol.-2001.-Vol.80.-№3.-P.364-371.

60. Chung Т.К., Cheung Т.Н., Lo W.K., Yu M.Y., Hampton G.M., Wong H.K., Wong Y.F. Loss of heterozygosity at the short arm of chromosome 3 inmicrodissected cervical intraepithelial neoplasia//Cancer Lett.-2000.-Vol.l54.-№2.-P.189-194.

61. Domingo E.J., Dy Echo A.V. Epidemiology, prevention and treatment of cervical cancer in the Philippines//!. Gynecol. C)ncol.-2009.-Vol.20.-№1.-P.l 1-16.

62. Elliott P.M., Tattersall M.H., Coppleson M., Russell P., Wong F., Coates A.S., Solomon H.J., Bannatyne P.M., Atkinson K.H., Murray J.C. Changing character of cervical cancer in young women//British Medical Journal.-1989.-Vol.298.-№ 6669.-P.288-90.

63. Fairman A., Tan J., Quinn M. Women with low-grade abnormalities on Pap smear should be referred for colposcopy//Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol.-2004.-Vol.44.-№3.-P.252-255.

64. Feng W., Xiao J., Zhang Z., Rosen D.G., Brown R.E., Liu J., Duan X. Senescence and apoptosis in carcinogenesis of cervical squamous carcinoma//Mod. Pathol.-2007.-Vol.-20.-№9.-P.961-966.

65. Gravitt P.E., Shah K.V. A Virus-based Vaccine May Prevent Cervical Cancer//Curr. Infect. Dis. Rep.-2005.-Vol.7.-№2.-P. 125-131.

66. Hamoudi R.A., El-Hamidi A., Du M.Q. Identification of novel prognostic markers in cervical intraepithelial neoplasia using LDMAS (LOH Data Management and Analysis Software//BMC Bioinformatics.-2005.-Vol.26.-№6.-P. 18.

67. Harris T.G., Kulasingam S.L., Kiviat N.B., Mao C., Agoff S.N., Feng Q., Koutsky L.A. Cigarette smoking, oncogenic human papillomavirus, Ki-67 antigen,and cervical intraepithelial neoplasia//Am. J. Epidemiol.-2004.-Vol. 159.-№9.-P.834-842.

68. Hellberg D., Tot Т., Stendahl U. Pitfalls in immunohistochemical validation of tumor marker expression-exemplified in invasive cancer of the uterine cervix //Gynecol. Oncol.-2009.-Vol.l 12.-№l.-P.235-240.

69. Iaconis L., Hyjek E., Ellenson L.H., Pirog E.C. pi6 and Ki-67 immunostaining in atypical immature squamous metaplasia of the uterine cervix: correlation with human papillomavirus detection//Arch. Pathol. Lab. Med.-2007.-Vol.l31.-№9.-P. 1343-1349.

70. Jeffers M.D., Paxton J., Bolger В., Richmond J.A., Kennedy J.H., McNicol A.M. E-cadherin and integrin cell adhesion molecule expression in invasive and in situ carcinoma of the cervix//Gynecol. Oncol.-1997.-Vol.64.-№3.-P.481-486.

71. Jeong N.H., Lee N.W., Woo M.K., Kim H.J. Serologic response to human papillomavirus type 16 virus-like particles in Korean women with cervical precancerous and cancerous lesions//Arch. Pharm. Res.-2009.-Vol.32.-№3.-P.383-389.

72. Kanjanavirojkul N., Limpaiboon Т., Patarapadungkit N., Yuenyao P., Pairojkul C. Chromosome 3p alterations in northeastern Thai women with cervical carcinoma//Asian Рас. J. Cancer Prev.-2005.-Vol.6.-№4.-P.501-504.

73. Kaplanis К., Kiziridou A., Liberis V., Destouni C., Galazios G. E-cadherin expression during progression of squamous intraepithelial lesions in the uterine cervix//Eur. J. Gynaecol. Oncol.-2005.-Vol.26.-№6.-P.608-610.

74. Kersemaekers A.M., Hermans J., Fleuren GJ., van de Vijver M.J. Loss of heterozygosity for defined regions on chromosomes 3, 11 and 17 in carcinomas of the uterine cervix//Br. J. Cancer.- 1998.-Vol.77.-№2.-P. 192-200.

75. Kim H.S., Shiraki K., Park S.H. Expression of survivin in CIN and invasive squamous cell carcinoma of uterine cervix//Anticancer. Res.-2002.-Vol.22.-№2A.-P.805-808.

76. Kiviat N.B., Critchlow C.W., Kurman R.J. Reassessment of the morphological continuum of cervical intraepithelial lesions: does it reflect different stages in the progression to cervical carcinoma?//IARC Sci. Publ.-1992.-Vol.119.-P.59-66.

77. Kiviat N.B., Koutsky L.A. Do our current cervical cancer control strategies still make sense?//! Natl. Cancer Inst.-1996.-Vol.88.-№6.-P.355-358.

78. Koopman C., Gore-Felton C., Marouf F., Butler L.D., Field N., Gill M., Chen X.H., Israelski D., Spiegel D. Relationships of perceived stress to coping, attachment and social support among HIV-positive persons//AIDS Care.-2000.-Vol.l2.-№5.-P.663-672.

79. Krul E.J., Kersemaekers A.M., Zomerdijk-Nooyen Y.A., Cornelisse C.J., Peters L.A., Fleuren G.J. Different profiles of allelic losses in cervical carcinoma cases in Surinam and The Netherlands//Cancer.-1999.-Vol.86.-№6.-P.997-1004.

80. Kruse A.J., Baak J.P., de Bruin P.C., Jiwa M., Snijders W.P., Boodt P.J., Fons G., Houben P.W., The H.S. Ki-67 immunoquantitation in cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a sensitive marker for grading//J. Pathol—2001.-Vol.l93.-№l.-P.48-54.

81. Kruse A.J., Baak J.P., Helliesen Т., Kjellevold K.H., Bol M.G., Janssen E.A. Evaluation of MLB-1-positive cell clusters as a diagnostic marker for cervical intraepithelial neoplasia//Am. J. Surg. Pathol.- 2002.-Vol.26.-№11.-P. 1501-1507.

82. Kruse A.J., Baak J.P., Janssen E.A., Kjellevold K.H., Fiane В., Lovslett K., Bergh J., Robboy S. Ki-67 predicts progression in early CIN: validation of a multivariate progression-risk model//Cell. Oncol.-2004.-Vol.26.-№1.-P.13-20.

83. Kwasniewska A., Tukendorf A., Gozdzicka-Jozefiak A., Semczuk-Sikora A., Korobowicz E.//Eur. J. Gynaecol. Oncol.-2002.-Vol.23.-№4.-P.311-316.

84. Lang Y., Xiong Y.Y., Chen H.Z. Association between expression of survivin and high-risk human papillomavirus infection in cervical cancer and precancerous tissues//Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao.-2005.-Vol.25.-№>10.-P.276-279. ,

85. Lanham S., Herbert A., Watt P. HPV detection and measurement of HPV-16, telomerase, and survivin transcripts in colposcopy clinic patients//J. Clin. Pathol — 2001 .-Vol.54.-№4.-P.304-308.

86. Lee J.S., Kim H.S., Jung J J., Lee M.C., Park C.S. Angiogenesis, cell proliferation and apoptosis in progression of cervical neoplasia//Anal. Quant. Cytol. Histol.-2002.-Vol.24-№2.-P. 103-113.

87. Lee J.P., Chang K.H., Han J.H., Ryu H.S. Survivin, a novel anti-apoptosis inhibitor, expression in uterine cervical cancer and relationship with prognostic factors/Vint. J. Gynecol. Cancer.-2005.-Vol.l5.-№l.-P.113-119.

88. Leinonen M., Kotaniemi-Talonen L., Anttila A., Dyba Т., Tarkkanen J., Nieminen P. Prevalence of oncogenic human papillomavirus infection in an organised screening population in FinlandVInt. J. Cancer.-2008.-Vol.l23.-№6.-P.1344-1349.

89. Levi F., Lucchini F., Negri E., Franceschi S., la Vecchia C. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends//Eur. J. Cancer.-2000.-Vol.36.-№17.-P.2266-2271.

90. Liang M., Ueno M., Oomizu S., Arikawa Т., Shinonaga R., Zhang S., Yamauchi A., Hirashima M. Galectin-9 expression links to malignant potential of cervical squamous cell carcinoma/Л. Cancer Res. Clin. C)ncol.-2008.-Vol.l34.-№8.-P.899-907.

91. Liu F.Y., Xu X.M., Liu Y.Z., Wu Y.L., Wu D.W. Quantities of human papillomavirus 16 E6 mRNA and its relationship with expression of survivin in cervical cancer//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2005.-Vol.40.-№9.-P.627-630.

92. Lowy D.R., Solomon D., Hildesheim A., Schiller J.T., Schiffman M. Human papillomavirus infection and the primary and secondary prevention of cervical cancer //Cancer.-2008.-Vol. 113.-(7Suppl).-P. 1980-1993.

93. Lu S., Zhang В., Wang Z. Expression of survivin, cyclinDl, p21(WAFl), caspase-3 in cervical cancer and its relation with prognosis//! Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci.-2005.-Vol.25.-№1.-P.78-81.

94. Magnusson P.K., Gyllensten U.B. Cervical cancer risk: is there a genetic component?//Mol. Med. Today-2000.-Vol.6.-№4.-P. 145-148.

95. Magnusson P.K., Sparen P., Gyllensten U.B. Genetic link to cervical tumours//Nature.-1999.-Vol.400:-№6739.-P.29-30.

96. Mitra, A.B. Genetic deletion and human papillomavirus infection in cervical cancer: loss of heterozygosity sites at 3p and 5p are important genetic events/Ant. J. Cancer.-1999.-Vol.82.-№3.-P.322-324.

97. Mazurenko N., Attaleb M., Gritsko Т., Semjonova L., Pavlova L., Sakharova O., Kisseljov F. High resolution mapping of chromosome 6 deletions in cervical cancer//Oncol. Rep.-1999.-Vol.6.-№4.-P.859-863.

98. Melsheimer P., Kaul S., Dobeck S. Bastert G. Immunocytochemical detection of HPV high-risk type LI capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of HPV LI DNA//Acta Cytol.-2003.-Vol.47.-№2.-P.124-128.

99. Moretta A., Biassoni R., Bottino C., Vitale M., Poggi A., Mingari M.C., Voretta L. Major histocompatability complex class I — specific receptors on human natural Killer and T-lymphocytes//Immunol. Rev.-1997.-Vol.l55.-P.105-117.

100. Mullokandov M.R., Kholodilov N.G., Atkin N.B., Burk R.D., Johnson A.B., Klinger H.P. Genomic alterations in cervical carcinoma: losses of chromosomeheterozygosity and human papilloma virus tumor status//Cancer Res. -1996.-Vol.56.-№1. -P. 197-205.

101. Munoz N., Bosch F.X. The causal link between HPV and cervical cancer and its implications for prevention of cervical cancer//Bull. Pan. Am. Health Organ.-1996.-Vol.30.-№4.-P.362-377.

102. Nasiell K., Roger V., Nasiell M. Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up//Obstet. Gynecol.-1986.-Vol.67.-№5.-P.665-669.

103. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia; a critical review/Tint. J. Gynec. Pathol.-1993.-Vol. 12.-P.186-192.

104. Pahuja S., Choudhury M., Gupta U. Ki-67 labelling as a proliferation marker in pre-invasive squamous epithelial lesions of cervix/TIndian. J. Pathol. Microbiol.-2003.-Vol.46 .-№3 .-P .402-404.

105. Pahuja S., Choudhury M., Gupta U. Ki-67 immunostaining in Pap smears of cervix: assessment of proliferation in preinvasive and invasive squamous epithelial lesions//Indian. J. Pathol. Microbiol.-2004.-Vol.47.-№l.-P.l-3.

106. Perl A.K., Wilgenbus P., Dahl U., Semb H., Christofori G. A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma//Nature.-1998.-Vol.l2.-№392.-P. 190-193.

107. Pinto A.P., Crum C.P. Natural history of cervical neoplasia: defining progression and its consequence//Clin. Obstet. Gynecol.-2000.-Vol.43.-№2.-P.352-362.

108. Qiao X., Bhuiya T.A., Spitzer M. Differentiating high-grade cervical intraepithelial lesion from atrophy in postmenopausal women using Ki-67, cyclin E, and pi 6 immunohistochemical analysis/Л. Low Genit. Tract Dis.-2005.-Vol.9.-№2.-P. 100-107.

109. Rader J.S., Kamarasova Т., Huettner P.C., Li L., Li Y., Gerhard D.S. Allelotyping of all chromosomal arms in invasive cervical cance//Oncogene.-1996.-Vol. 13 .-№ 12.-P.2737-2741.

110. Rha S.H., Dong S.M., Jen J., Nicol Т., Sidransky D. Molecular detection of cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma by microsatellite analysis of Papanicolaou smears//Int. J. Cancer.-2001.-Vol.93.-№3.-P.424-429.

111. Richart R.M., Barron В.A. A follow-up study of patients with cervical dysplasia//Am. J. Obstet. Gynecol.-1969.-Vol.l05.-№3.-P.386-393.

112. Samoylova E.V., Shaikhaiev G.O., Petrov S.V., Kisseljova N.P., Kisseljov F.L. HPV infection in cervical-cancer cases in Russia/Tint. J. Cancer.-1995.-Vol.61.-№3.-P.337-341.

113. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J., Rodrigues A.C., Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer//Lancet.-2007.-Vol.370.-P.890-907.

114. Schneider A., Zahm D.M., Greinke C., Kirchmayr R., Nindl I. Different detectability of high-risk HPV in smears from incident and prevalent high-gradesquamous intraepithelial lesions of the cervix//Gynecol. Oncol.-1997.-Vol.65.-№3.-P.399-404.

115. Schoell W.M., Janicek M.F., Mirhashemi R. Epidemiology and biology of cervical cancer//Semin. Surg. Oncol.-1999.-Vol.l6.-№3.-P.203-211.

116. Sedlacek T.V. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infections//Clin. Obstet. Gynecol.-1999.-Vol.42.-№2.-P.206-220.

117. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M., Okayasu I. Correlation of apoptosis with tumour cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma//J. Clin. Pathol.-1996.-Vol.49.-№2.-P.134-138.

118. Silverberg SG, Ioffe OB. Pathology of cervical cancer//Cancer J.-2003.-Vol.9.-№5.-P.335-347.

119. Stafl A.,Wilbanks M.D. International Terminology of Colposcopy//J. The Cervix and the lower female genital tract.-1991.-Vol.9.-P.91-103.

120. Stafl A., Wilbanks G.D. An international terminology of colposcopy: report of the Nomenclature Committee of the International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy//Obstet. Gynecol.-199l.-Vol.77.-№2.-P.313-314.

121. Sun H., Liu X., Li M. E-cadherin expression and its clinical significance in cervical cancer//Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.-2000.-Vol.22.-№6.-P.496-498.

122. Suzuki Y, Oka K, Ohno T, Kato S, Tsujii H, Nakano T. Prognostic impact of mitotic index of proliferating cell populations in cervical cancer patients treated with carbon ion beam//Cancer.-2009.-Vol. 115.-№9.-P. 1875-1882.

123. Vleminckx K., Kemler R. Cadherins and tissue formation: integrating adhesion and signaling//Bioessays.-1999.-Vol.21.-№3.-P.211-220.

124. Waggoner S.E. Cervical cancer.//Lancet.-2003.-Vol.28.-№361.-P.22172225.

125. Wan F., Miao X., Quraishi I., Kennedy V., Creek K.E., Pirisi L. Gene expression changes during HPV-mediated carcinogenesis: a comparison between an in vitro cell model and cervical cancer//Int. J. Cancer.-2008.-Vol.l23.-№1.-P.32-40.

126. Wespi H.J. Colposcopic-histologic correlations in the benign acantotic non glycogenated squamous epithelium//Colposc. Gyn. Laser Surg.-1986.-Vol.2.-P.147-158.

127. Wilczynski S.P., Pearlman L., Walker J. Identification of HPV 16 early genes retained in cervical carcinomas//Virology.-l988.-Vol. 166.-№2.-P.624-627.

128. Wu X., Zhang C., Feng S., Liu C., Li Y., Yang Y., Gao J., Li H., Meng S., Li L., Zhang Y., Ни X., Wu X., Lin L., Li X., Wang Y. Detection of HPV types and neutralizing antibodies in Gansu province, China//J. Med. Virol.-2009.-Vol.81.-№4.-P.693-702.

129. Young L.S., Bevan I.S., Johnson M.A., Blomfield P.I., Bromidge Т., Maitland N.J., Woodman C.B. The polymerase chain reaction: a new epidemiological tool for investigating cervical human papillomavirus infection//BMJ-1989.-Vol.298.-№6665.-P.14-18.

130. Zaino R.J. Symposium part I: adenocarcinoma in situ, glandular dysplasia, and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix//Int. J. Gynecol. Pathol.-2002.-Vol.21.-№4.-P.314-326.