Клиническое значение онкопротеинов Е7 и р16ink4a в диагностике и лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии различной степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Ахметзянова, Алевтина Валериановна

• Ахметзянова, Алевтина Валериановна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ахметзянова, Алевтина Валериановна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современное состояние проблемы ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий (обзор литературы)

1.1. Общие сведения о цервикальных интраэпителиальных неоплази

1.2. Методы диагностики предраковых заболеваний

1.3. Вирусный канцерогенез

1.4. Роль метаболитов эстрогенов в диагностике предраковых заболеваний

1.5. Методы лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 3.1. Клиническая характеристика больных с различной степенью цервикальнои интраэпителиальнои неоплазии в зависимости от экспрессии онкопротеинов Е7 и р16тк4а

3.2. Иммуноцитохимическая и иммуногистохимическая экспрессия белка р16тк4а у женщин с различной степенью цервикальной ин-траэпителиальной неоплазии в сопоставлении с цитологическими и гистологическими результатами

3.3. Обмен метаболитов эстрогенов у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией шейки матки

3.4. Оценка возможностей белков р16тк4а и Е7 для проведения дифференцированной терапии больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и контроля эффективности лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение онкопротеинов Е7 и р16ink4a в диагностике и лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии различной степени»

Актуальность проблемы. Рак шейки матки является актуальной проблемой в современной онкологии, занимая второе место среди злокачественных новообразований женских репродуктивных органов. В возрастной группе 30-39 лет рак шейки матки является основной причиной смертности у женщин. Последнее десятилетие характеризуется изменением структуры заболеваемости РШМ, прослеживается тенденция к его росту у женщин репродуктивного возраста (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2010). В снижении заболеваемости и смертности от рака шейки матки ведущее значение имеет ранняя диагностика и рациональное лечение предраковых заболеваний шейки матки.

Наиболее распространенным для диагностики патологии шейки матки является цитологический метод. Но этот метод не является совершенным, поскольку уровень ложноотрицательных мазков составляет 5-40% (Grace А., 2002). Неадекватные забор и окраска материала, погрешности цитолога являются наиболее важными факторами, обуславливающими ложнонегативные результаты (Козаченко В.П., 2005).

Даже если диагноз дисплазии верифицирован гистологически, вероятность перехода дисплазии в рак составляет менее 50% (Хансон К.П., Имяни-тов E.H., 2002).

В течение последних двух десятилетий данные эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований позволили получить убедительные доказательства этиологической роли некоторых типов вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки (Роговская С.И., 2003; Киселев В.И., 2004; Шипицина Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M., 2004; WHO, 2006). Однако, у большинства зараженных женщин инфекция спонтанно разрешатся, и только у 1 из 100 инфицированных развиваются клинические поражения (Lehtinen М., 2007).

Признание факта, что папилломавирусная инфекция - необходимое условие развития РШМ привело к пересмотру концепции групп риска. К группе высокой степени риска развития РШМ сейчас принято относить женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Однако, принимая во внимание, что в подавляющем большинстве случаев происходит спонтанная элиминация вируса, а на основании морфологических критериев практически невозможно дифференцировать повреждения, которые исчезнут самопроизвольно, от повреждений, которые в конечном итоге будут прогрессировать до рака шейки матки, поиск надежных прогностических факторов представляется актуальным.

Наряду с методами, направленными на детекцию ВПЧ, большой интерес представляет определение онкобелков Е7 и р16тк4а, как ранних маркеров развития неопластических процессов. В то же время значимость этих тестов в диагностике и оценке эффективности лечения не определена.

В связи с этим целью исследования явилось оптимизация диагностики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий различной степени при помощи оценки экспрессии онкопротеинов Е7 и р16тк4а.

В соответствии с поставленной целью сформированы следующие задачи исследования:

Изучить клиническую характеристику больных с различной степенью цервикальной интраэпителиальной неоплазии в зависимости от экспрессии онкопротеинов Е7 и р16тк4а.

2.Оценить иммуноцитохимическую и иммуногистохимическую экспрессию белка р16тк4а у женщин с различной степенью цервикальной интраэпителиальной неоплазии в сопоставлении с цитологическими и гистологическими результатами.

3. Изучить степень нарушения обмена метаболитов эстрогенов у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией шейки матки.

4. Оценить возможности белков Е7 и р16тк4а для проведения дифференцированной терапии больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и контроля эффективности лечения.

Научная новизна. Результаты проведенного исследования впервые показали связь онкобелков Е7 и pl6ink4a с клиническими особенностями цер-викальной интраэпителиальной неоплазии, кольпоскопическими характеристиками поражений шейки матки, значимость этих белков в прогрессии неопластических изменений и выборе дифференцированной терапии в зависимости от их экспрессии. Научно новым является факт появления белка pl6ink4a с выраженной иммуноцитохимической и иммуногистохимической реакцией в эпителии шейки матки только при наличии цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а белка Е7 как при различных формах CIN, так и других изменениях шейки матки - воспалительном процессе, дискератозе. Проведенные исследования показали, что белок pl6ink4a в более позднем возрасте и отражает прогрессирующее течение неоплазии, тогда как Е7 пер-систирующую ВПЧ инфекцию с перспективой развития неоплазии. Установлен факт отрицательного иммуноцитохимического теста на белок pl6ink4a у женщин с CIN при положительной иммуногистохимической экспрессии у 10% женщин с лейкоплакией, что важно учитывать в диагностическом плане.

Научную новизну представляет собой выявление стойкого нарушения обмена эстрогенов с минимальными показателями соотношения метаболитов эстрадиола 0,86±0,06 у женщин с экспрессией белка pl6ink4a.

Впервые обоснованы дифференцированные подходы к терапии с учетом появления белков Е7 и pl6ink4a. Позитивная реакция на pl6ink4a при любой степени CIN требует деструктивных методов лечения, независимо от наличия Е7. При отрицательном значении pl6ink4a, но позитивном Е7 возможна консервативная противовоспалительная и противовирусная терапия в случаях CINI и CINII, при CINIII - деструктивные методы лечения.

Практическая значимость. Определено место онкопротеинов Е7 и pl6ink4a в диагностическом и лечебном процессе у больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией различной степени тяжести.

Показана наибольшая прогностическая значимость определения белка p!6ink4a в оценке прогрессирования CIN при иммуногистохимическом исследовании и высокая чувствительность иммуноцитохимической реакции на белок pl6ink4a для выбора метода лечения. Практически важным являются данные о появлении белка Е7 как раннего маркера активной ВПЧ инфекции с перспективой развития неоплазии и возможности консервативного лечения до реализации этой перспективы.

Сохранение белка Е7 после проведенного деструктивного лечения свидетельствует об отсутствии полной элиминации ВПЧ инфекции.

Определена чувствительность и специфичность для белка Е7 (84% и 48% соответственно) и pl6ink4a (94% и 85,7%) в прогнозе риска развития и прогрессии CIN.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница №2 МЗ РТ», гинекологического отделения ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», медицинского центра «Здоровье семьи г. Казани». Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2009), заседании общества онкологов (Казань, 2009), IX Всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии на лучшую научную работу 2010 г. в рамках XIV Российского онкологического конгресса (Москва, 2010), научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контравер-сии» (Сочи, 2010), XII Всеросийском научном форуме «Мать и детя» (Москва, 2011), II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потециал России: здоровье женщины - здоровье нации. Казанские чтения» (Казань, 2011); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012); республиканской конференции «Совершенствование медицинской помощи населению при раке шейки матки» (Казань, 2012), Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 2012)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 работы - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Появление онкобелков Е7 и pl6ink4a при ВПЧ поражении шейки матки в различной степени отражает активность инфекции и риск прогрессии неопластических изменений шейки. Экспрессия белка Е7 наблюдается у молодых женщин с невыраженными кольпоскопическими изменениями и ассоциируется с нетяжелыми формами поражений шейки. Белок pl6ink4a при выраженных аномальных кольпоскопических картинах с развитием CIN различной степени тяжести.

2. Определение белков Е7 и pl6ink4a позволяет провести дифференцированную терапию больных, имеющих CIN. При pl6ink4a позитивном результате независимо от степени цервикальной интраэпителиальной неопла-зии необходимы деструктивные методы лечения шейки матки. При отрицательном тесте pl6ink4a, но положительном на Е7 возможна консервативная терапия CIN I и CIN II.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Ахметзянова, Алевтина Валериановна

Выводы

1. Для ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий характерно преобладание ВПЧ 16 типа. У женщин с позитивной реакцией на белки р16 и Е7 в эпителии шейки матки вирус обнаружен как моноинфекция у 65,7% женщин, при негативным тесте на р16, но позитивном на Е7 - в 47,5% случаев. Ассоциация с 18,31,33,52,39 типами наблюдалась в 12,8% случаев при наличии двух белков, в 17,5% случаев при наличии только Е7. Наряду с общими факторами риска развития CIN к особенностям характеристики персистирующей ВПЧ инфекции следует отнести более ранний возраст (29,8±1,1), когда отмечается экспрессия Е7, тогда как появление белка р16 характерно в 33±1,4 года, чаще у женщин, иснользующих КОК более 2 лет. Выделение белка Е7 ассоциировано с невыраженными кольпоско-пическими изменениями шейки матки, белка р 16 с выраженными аномальными кольпоскопическими картинами - плотным ацетобелым эпителием, грубой мозаикой, пунктуацией.

2. Яркопозитивная иммуноцитохимическая экспрессия белка р16 морфологически ассоциирована с CINII или с CINIII, слабопозитивная с CIN I. В 90% случаев иммуногистохимическое выявление белка р16 в биоптате шейки матки совпадает с результатами иммуноцитохимических исследований, у 10% женщин с гиперкератозом эпителия шейки матки возможна ложноотри-цательная иммуноцитохимическая реакция. Чувствительность и специфичность онкобелков в оценке риска развития и прогрессии дисплазии составляет для белка Е7 84% и 48% соответственно, для белка р16 - 94% и 85,7%

4. У всех женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией выявлено нарушение обмена эстрогенов - стойкое снижение показателей соотношения метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 за счет преобладания «агрессивного» метаболита 16а-ОНЕ1. У пациенток, позитивных на белок р16 и Е7 показатель соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 наименьший - 0,86±0,1, при отрицательном белке р16 - 1,09±0,13, что в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.

5. Выявление у больных с цервикальной интраэпителиальной неоплази-ей позитивной реакции на белок р16 в сочетании с Е7 или без него требует применения деструктивных методов лечения, объем которых зависит от степени тяжести CIN, возраста женщины. При определении белка Е7 с негативной реакцией на белок р16 возможно проведение консервативной противовоспалительной и противовирусной терапии при CINI, CINII. Верификация CIN III требует деструктивных методов лечения.

Практические рекомендации

1. У больных с диагностированной CINI и CINII необходимо иммуно-цитохимическое исследование белка pl6ink4a и Е7 для определения тактики лечения.

2. При выявлении онкобелка pl6ink4a и наличия CIN любой степени тяжести рекомендовать больной деструктивные методы, объем которых зависит от возраста и тяжести CIN. При отрицательном pl6ink4a, но положительном Е7 в случаях CINI и CINII показана консервативная терапия противовоспалительными и противовирусными препаратами, при CINIII только деструктивная терапия.

3. Отрицательный иммуноцитохимический результат на белок pl6ink4a при наличии аномальной кольпоскопической картины требует исследования белка в ткани шейки матки, выявление которого может изменить тактику лечения.

4. В комплексе лечения больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией даже при деструктивном лечении необходима коррекция нарушенного обмена эстрогенов препаратами индол-3-карбинол не менее 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ахметзянова, Алевтина Валериановна, 2012 год

1. Анциферова Е.М. Опыт применения двойной криодеструкции шейки матки в комплексной программе лечения папилломавирусной инфекции / Е.М. Анциферова // Сб. научн. трудов: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. М., 2007. - С. 28-29.

2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути её решения / И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2007. Т. 6, №6. - С. 70-75.

3. Аполихина И.Н. Фото динамическая терапия у женщин с папиллома-вирусной инфекцией / И.Н. Аполихина и др. // Рос. вестн. акушер-гинеколога. 2007. - №1. - С. 28-34.

4. Асадчикова О.Н. Метаболиты эстрогенов в канцерогенезе рака шейки матки / О.Н. Асадчикова, О.Н. Чуруксаева // Сибирский онкологический журнал. 2009. - Прил. №1. - С.35-39.

5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Г. Бауэр. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. - 300 с.

6. Бахидзе Е.В. Роль вируса папилломы человека в диагностике, мониторинге и прогнозе рака шейки матки / Е.В. Бахидзе, И.Л. Аршавская // Сибирский онкологический журнал. 2012. - №3. - С.34-40.

7. Бебнева Т.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская // Гинекология. 2001. - Т.З. - №3. - С.77-81.

8. Беликова Л.А. Криотерапия дисплазии плоского эпителия шейкиматки / JI.A. Беликова, А.Е. Иванов, Т.Б. Мешалкина // Сб. научн. работ юбилейной онкологической конференции. М., 1996. - С. 124-125.

9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. СПб, 2002. - 240 с.

10. Вакцины для профилактики рака шейки матки / под ред. П.Л. Стерна, Г.С Китченера; пер. с англ. Под общ. ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих проф.

11. B. Н. Прилепской. 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 192 с.

12. Волгарева Г.М. Гиперэкспрессия клеточного белка р16 ink4a в эпителиальных злокачественных опухолях, индуцированных вирусами папиллом человека / Г.М. Волгарева, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева и др. // Архив патологии. 2008. - №5. - С. 57-61.

13. Волгарева Г.М. Экспрессия белкового маркера р16 ink4a в раке шейки матки / Г.М. Волгарева, Л.Э. Завалишина, Г.А. Франк и др. // Архив патологии. 2002. - Т. 64. - Вып.1. - С. 22-24.

14. Григорьева И.Н. Применение противовирусных и иммуномодули-рующих лекарств у больных с преинвазивным раком шейки матки / И.Н. Григорьева // XI российский онкологический конгресс: материалы конгресса. -М., 2007.

15. Данилова Н.В. Дифференциальная диагностика предопухолевых и регенераторных изменений эпителия шейки матки с использованием имму-ногистохимического метода / Н.В. Данилова, Ю.Ю. Андреева, П.Г. Мальков // Архив патологии. 2011. - Т.73. - №2. - 10-14.

16. Данилова Н.В. Предраковые изменения эпителия шейки матки: терминология и принципы дифференциальной диагностики / Н.В. Данилова, Ю.Ю. Андреева, П.Г. Мальков // Архив патологии. 2010. - Т.72. - №4.1. С.12-16.

17. Долгушина В.Ф. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией / В.Ф. Долгушина и др. // Фармотека. 2009. - №14. - С. 73-76.

18. Долгушина В.Ф. Распространенность различных типов вируса папилломы человека при патологии шейки матки / В.Ф. Долгушина,О.С. Абрамовских // Акушерство и гинекология.-2011.-№4.-С.69-74.

19. Евстигнеева Н.П. Экспрессия онкобелка Е7 у пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева // Рос. Журнал кожных и венерических болезней.- 2006. № 2. - С. 4-6.

20. Елисеева М.Ю. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях / М.Ю. Елисеева, O.A. Манухин, O.A. Минбаев и др. // Акушерство и гинекология. 2012. - №2. - С. 107-114.

21. Забелев A.B. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении папилломавирусныз поражений шейки матки / A.B. Забелев и др. // Фарматека.-2005. №3. - С. 73-76.

22. Казаченко В.П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей / В.П. Казаченко. М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 376 с.

23. Калинин B.JI. Введение в молекулярную вирусологию / B.JI. Калинин. С-Пб: Изд-во СПбГТУ, 2002. - 302 с.

24. Каратюк Т.И. Клинико-диагностические особенности цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: автореф. дисс. . канд.мед.наук / Т.И. Каратюк. Омск, 2011. - 163 с.

25. Касян В.Н. Метаболизм эстрогенов / Касян В.Н., Сметник В.П. // Эстрогены: от синтеза до клинического применения / под ред. В.П. Сметник. М.: Практическая медицина, 2012. - 176 с.

26. Кедрова А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки / А.Г. Кедрова и др. // Акушерстко и гинекология. 2006.6. С. 27-30.

27. Кекеева Т.В. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста как потенциальный маркер предраковых состояний шейки матки / Т.В.Кекеева, А.И.Жевлова, Ю.И.Подистов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №3. - С.46-49.

28. Кекеева Т.В. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки / Т.В.Кекеева, А.И.Жевлова, Ю.И.Подистов и др. // Молекулярная биология. 2006. - №40. - С. 224-230.

29. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев. М., 2004. - 179 с.

30. Киселев В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики / В.И. Киселев, Л.А. Ашрафян и др. //Гинекология. 2004. - Т.6. - №4. - С. 174-180.

31. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом / Ф.Л. Киселев // Биохимия. 2000. - Т. 65. -Вып. 1. - С.79-91.

32. Киселев Ф.Л. Статус ДНК вируса папиллом человека в опухолях шейки матки / Ф.Л. Киселев, Н.П. Киселева, В.К. Кобзева и др. // Мол. Биол. Клетки. 2001. - Т. 35. - С.470-476.

33. Клинышкова Т.В. Особенности экспрессии р16(ГЫК4а) и уровня метаболитов эстрадиола при ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. - Т.10. - №2. - С.45-49.

34. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки / В.П. Козаченко // Заболевание шейки матки, влагалища и вульвы / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000. - С. 139-167.

35. Козаченко В.П. Рак шейки матки / В.П. Козаченко // Современная онкология. 2005. - Т.2. - №4. - С.2-4.

36. Коломиец J1.A. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки / JI.A. Коломиец, JI.H. Уразова. Томск: Изд-во HTJ1, 2002. -100 с.

37. Комарова Е.В. Клиническое значение тестирования на вирус папилломы человека в скрининге цервикальной интраэпителиальное неоплазии: автореф. дис. . канд.мед.наук / Е.В. Комарова. М., 2010.- 30 с.

38. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков, И.А. Аполихина, В.Н. Прилепская и др. //Гинекология. 2000. - Т.1. - №2. - С.4-8.

39. Лазарева О.В. Клинико-морфологическое обоснование прогноза и тактики ведения пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией шейки матки I степени: автореф. дисс. . канд.мед.наук / О.В. Лазарева Омск, 2009. - 25 с.

40. Линакс Л.И. Применение инозина пранобекса при заболеваниях шейки матки на фоне ВПЧ у подростков и молодых женщин / Л.И. Линакс и др. // Амбулаторно-поликлиническая практика новые горизонты: материалы Всерос. конгресса. -М., 2010. - С. 193-194.

41. Манухин И.Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошкина. М.: МИА, 2002. - 303 с.

42. Манухин И.Б. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Б.В. Пинегин // Акушерство и гинекология. 1998. - №3. - С. 24-26.

43. Маныкин A.A. Папилломавирусы / A.A. Маныкин //

44. Медицинская вирусология / под ред. Д.К. Львова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 656 с.

45. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б.Манухин, Г.А. Франк. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

46. Михайлов И.Г. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной ВПЧ-инфекции у женщин с различными генотипами вируса / И.Г. Михайлов, С.Я. Максимов, В.И. Новик и др. // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46 (3). - С.340-343.

47. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В.И. Новик //Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №3. - С. 156162.

48. Новиков А.И. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова.- М., 2002. 200 с.

49. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки / Е.Г. Новикова // Заболевание шейки матки, влагалища и вульвы / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000.-С. 153-159.

50. Новикова Е.Г. Органосохраняющее и функционально-щадящее лечение при раке шейки матки / Е.Г. Новикова // Вопросы онкологии. 2006.- Т.52. №1. - С.78-82.

51. Новикова Е.Г. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / Е.Г. Новикова, В.И. Чиссов, О.В. Чулкова и др.. М.: Изд.дом ВИДАР-М, 2000. - 108 с.

52. Подистов Ю.И. Дисплазии шейки матки: автореф. дис. . д-рамед. наук / Ю.И. Подистов. 2005.

53. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки (обзор литературы) / Ю.И. Подистов // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №5. - С.44-50.

54. Подистов Ю.И. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки (обзор литературы) / Ю.И. Подистов, К.П. Лактионов, H.H. Петровичев //Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №3. - С. 15-24.

55. Подистов Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение) / Ю.И. Подистов, К.П. Лактионов, H.H. Петровичев, В.В. Брюзгин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 136 с.

56. Полонская Н.Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии / Н.Ю. Полонская, И.В. Юрасова, Т.Ю. Сокольская // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. -№11. -С.47-50.

57. Потапов В.А. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией / В.А. Потапов и др. // Репродуктив. здоровье женщины. 2006. -Т.25, №1. - С. 134-135.

58. Прилепская В.Н. Возможности изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская // Рус.мед. журнал. 2009. - Т. 17, № 1. - С. 16-19.

59. Прилепская В.Н. Лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / В.Н. Прилепская и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - №2. - С. 48-53.

60. Роговская С.И. Клиническое значение молекулярных маркеров при папилломавирусной инфекции / С.И. Роговская, Д.Ю. Трофимов, Е.А. Коган, Э.Х. Сабдулаева // Акушерство и гинекология. 2011. - №4. - С.4-10.

61. Роговская С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология.-2006. Т.8, № 1. - С. 4-7.

62. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф.дис. . д-ра мед. наук / С.И. Роговская. 2003.

63. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практикующему врачу. Изд. 2-е, испр. и доп. / С.И. Роговская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 192 с.

64. Роговская С.И. Папилломовирусная инфекция у женщин и патология шейки матки / С.И. Роговская. М., 2005. - 144 с.

65. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия / С.И. Роговская. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 240 с.

66. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки / П.С. Русакевич. -Минск, 2000.- 102 с.

67. Савченко A.A. Эффективность высокой ножевой конизации шейки матки при лечении дисплазии, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки и ее влияние на репродуктивную функцию: автореф. дисс. .канд. мед.наук / A.A. Савченко. М., 2006. - 108 с.

68. Трушина О.И. Фото динамическая терапия - пятилетний опыт лечения вирус-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки/ О.И. Трушина, Е.Г. Новикова, В.В.Соколов, Е.В. Филоненко// Хирург № 6 -Москва.- 2008.-С. 19-24.

69. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов и предрака шейки матки / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т.2. - №3. -С. 19-24

70. Хансон К.П. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки / Хансон К.П., E.H. Имянитов // Практическая онкология. -2002.-Т. 3. С.145-155.

71. Хачатурян А.Р. Кольпоскопия. Основы алгоритмов диагнстики и тактики ведения заболеваний шейки матки Методические рекомендации / А.Р. Хачатурян, JI.B. Марютина. С-Пб, 2011. - 92 с.

72. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России, заболеваемость и смертность / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М., 2010.-.с.

73. Шабалова И.П.Опыт примнения жидкостной цитологии в диагностике поражений шейки матки / И.П.Шабалова, Г.Н. Минкина, Ю.Ю. Чепурная и др.// Лаборотория.-2003.-№4.-С.6-7.

74. Шабалова И.П. Цитологический атлас: Диагностика заболеваний шейки матки / И.П. Шабалова, К.Т. Касоян. М.-Тверь: ООО «Изд-во «Триада», 2006. - 162 с.

75. Шипицина Е.В. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени /Е.В. Шипицина, Е.А. Оржесковская, К.А. Бабкина и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII. - №4. - С.26-32.

76. Шипицина Е.В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е.В. Шипицина, К.А. Бабкина, Е.А. Оржесковская, A.M. Савичева // Ж. акушерства и женских болезней. -2004. T.LIII. - №3. - С.34-41.

77. Acladious N.N. Persistent human papillomavirus infection andsmoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / N.N. Acladious, C. Sutton, D. Mandal et al. //Int. J. Cancer. 2002. - V. 98 (3). -P.435-439.

78. Aerssens A. Prediction of recurrent disease by cytology and HPV testing after treatment of cervical intraepithelial neoplasia / A. Aerssens, P.Claeys, E. Beerens et al. // Cytopathology. 2009. - V. 20 (1). - P.27-35.

79. Agoff S.N. pl6(INK4a) expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types / S.N. Agoff, P. Lin, J. Morihara et al. // Mod Pathol. 2003. - V. 16 (7). -P.665-673.

80. Anderson M.S. Results of cryosurgery for cervical intraepithelial neoplasia / M.S. Anderson, K. Thorup, G. Larsen // Gynecol Oncol. 1988. - V. 30. - P.21-25.

81. Andersson S. Expression of E6/E7 mRNA from 'high risk' human papillomavirus in relation to CIN grade, viral load and pl6INK4a / S. Andersson, B. Hansson, I. Norman et al. // Int. J. Oncol. 2006. - V. 29 (3). - P. 705-711.

82. Andersson S. Expression of pl6(INK4a) in relation to histopathology and viral load of'high-risk' HPV types in cervical neoplastic lesions / S. Andersson, D. Wangsa, C. Flores-Staino et al. // Eur. J. Cancer. 2006. - V. 42 (16). - P. 2815-2820.

83. Anschau F. Transition of cervical carcinoma in situ to invasive cancer: role of pi 6 INK4a expression in progression and in recurrence / F. Anschau, V.M. Schmitt, A.P. Lambert et al. //Exp. Mol. Pathol. 2009. - V. 86 (1). - P.46-50.

84. Arbyn M. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis / M. Arbyn, C. Bergeron, P. Klinkhamer et al. // Obstet. Gynecol. 2008. - V. 111 (1). - P.167-177.

85. Auborn K.J. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen / K.J. Auborn, S. Fan, E.M. Rosen et al. // J Nutr. 2003. - V. 133 (7 Suppl.). - S. 2470-2475.

86. Baggish M.S. A comparison between laser excisional conization andlaser vaporization for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia /M.S. Baggish // Am. J. Obstet Gynecol. 1986 - V. 155. - P.39-44.

87. Bahnassy A. A. The possible role of cell cycle regulators in multistep process of HPV-associated cervical carcinoma / A.A. Bahnassy, A.R. Zekri, M. Saleh et al. // BMC Clin. Pathol. 2007. - V. 24 (7). - P. 4.

88. Bais A.G. Post-treatment CIN: randomised clinical trial using hrHPV testing for prediction of residual/recurrent disease / A.G. Bais, M.J. Eijkemans, M. Rebolj et al. // Int. J. Cancer. 2009. - V. 124 (4). - P.889-895.

89. Balasubramanian A. Evaluation of an ELISA for pl6INK4a as a Screening Test for Cervical Cancer / A. Balasubramanian, J. Hughes, C. Mao et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009.

90. Benedet J.L. Efficacy of cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia at one, fife and ten years / J.L. Benedet, D.M. Miller, K.G. Nickerson, G.H. Anderson //Am. J. Obstet. Ginecol. 1987. - V. 157. - P. 268273.

91. Benevolo M. Immunohistochemical expression of pl6(INK4a) is predictive of HR-HPV infection in cervical low-grade lesions / M. Benevolo, M. Mottolese, F. Marandino et al. // Mod. Pathol. 2006. - V. 19 (3). - P. 384-391.

92. Bibbo M. Procedure for immunocytochemical detection of P16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens / M. Bibbo, W.J. Klump, J. DeCecco, A.J. Kovatich // Acta Cytol. 2002. - V. 46 (1). - P. 25-29.

93. Bigrigg M.A. Colposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a single clinic visit: experience of low-voltage diathermy loop in 1000 patients / M.A. Bigrigg, B.W. Codling, P.Pearson et al. // Lancet. 1990. - V. 336.-P. 229-231.

94. Bolanca I.K. Evaluation of pl6INK4a in cervical lesion of premenopausal and postmenopausal women / I.K. Bolanca, S. Ciglar // Coll. Antropol. -2007. V. 31 Suppl. 2.-P. 107-711.

95. Bostofte E. Conization by carbon dioxide lazer or cold knife in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / E. Bostofte, A. Berget, J.F. Larsenet al. // Acta Obstet. Gynec. Scand. 1986. - V. 65. - P. 199-202.

96. Brink A.A. HPV testing in cervical screening / A.A. Brink, P.J. Snijders, C.J. Meijer et al. // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2006. -V. 20 (2).-P. 253-266.

97. Bruke L. The use of the carbon dioxide laser in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / L. Bruke // Colposc. And Gynecol. Laser Surg. -1986.-V. 2(2).-P.77-81.

98. Bülten J. pl4ARF and pl6INK4A, two products of the same gene, are differently expressed in cervical intraepithelial neoplasia / J. Bülten, I.A. van der Avoort, W.J. Melchers et al. // Gynecol Oncol. 2006. - V. 101 (3). - P.487-494.

99. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer / E.M. Burd //Clin Microbiol Rev.-2003.-V. 16 (1). P. 1-17.

100. Carozzi F.M. Combined analysis of HPV DNA and pl6INK4a expression to predict prognosis in ASCUS and LSIL pap smears / F.M. Carozzi // Coll Antropol. 2007. - V. 31, Suppl. 2. - P. 103-106.

101. Castellsagufi X. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking / X. Castellsagufi, N. Mucoz // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. 2003. - V. 31. - P. 2028

102. Cox J.T. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus / J.T. Cox // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1995. - V. 9 (1). -P.l-37.

103. Creasman W.T. Cryosurgery in the management of cervical intraepithelial neoplasia / W.T. Creasman, B.F. Fetter, D.L. Clarke-Pearson // Obstet Gynecol. 1984. - V. 63. - P. 145-149.

104. Creasman W.T. Efficacy of cryosurgiryl treatment of severe cervical intraepithelial neoplasia / W.T. Creasman, J.C. Weed, S.L. Curry et al. // J. Obstet. Ginecol. 1973. -V. 41. - P. 501-505.

105. Dalstein V. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study / V. Dalstein, D. Riethmuller, J.L. Pratet et al. // J. Cancer. 2003. - V. 106 (3). -P.396-403.

106. Daniel R.W. Intra-laboratory reproducibility of human papillomavirus identification in cervical specimens by a polymerase chain reaction-based assay / R.W. Daniel, L. Ahdieh, D. Hayden et al. // J. Clin. Virol. 2000. - V. 19 (3). -P. 187-193.

107. Deacon J.M. Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN 3 among those infected: a case control study nested within the Manchester cohort// Deacon J.M., Evans C.D., Yule R. et al./ Br

108. J Cancer. 2000.-№83(ll).P. 1565-72.

109. Ekalaksananan T. Usefulness of combining testing for pi 6 protein and human papillomavirus (HPV) in cervical carcinoma screening / T. Ekalaksananan, C. Pientong, S. Sriamporn et al. // Gynecol Oncol. 2006. - V. 103 (1). - P.62-66.

110. Fahey M.T. Meta-analysis of Pap test accuracy / M.T. Fahey, L. Irwig, P. Macaskill // Am J Epidemiol. 1995. - V. 141 (7). - P. 680-689.

111. Felsani A. Retinoblastoma family proteins as key targets of the small DNA virus oncoproteins / A. Felsani, A.M. Mileo, M.G. Paggi // Oncogene. -2006. V. 25 (38). -P.5277-5285.

112. Fiedler M. Expression of the high-risk human papillomavirus type 18 and 45 E7 oncoproteins in cervical carcinoma biopsies / M. Fiedler, S. Ressler, B. Campo-Fern6ndez // J. Gen. Virol. 2005. - V. 86 (Pt 12). - P.3235-3241.

113. Franco E.L. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection / E.L. Franco, E. Duarte-Franco, A. Ferenczy // CMAJ. 2001. - - V. 164 (7). - P. 1017-1025.

114. Franquemont D.W. Prediction of high-risk cervical papillomavirus infection by biopsy morphology / D.W. Franquemont, B.E. Ward, W.A. Andersen, C.P. Crum // Am J Clin Pathol.- 1989. №92 (5). - P.577-82.

115. Frega A.Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? / A. Frega, P. Stentella, G. Spera et al. //Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. - №18(1). - P.76-7.

116. Grace A. Comparative study: conventional cervical and ThinPrep Pap tests in routine clinical setting / A. Grace, P. McBrearty, S. Troost, // Cytopatology. 2002. - V.13. - №4. - P.200-205.

117. Gôk M. HPV16 and increased risk of recurrence after treatment for CIN / M. Gôk, V.M. Coupé, J. Berkhof et al. //Gynecol. Oncol. 2007. - V. 104 (2).-P. 273-275.

118. Gupta R. Protein p 16INK4A expression in cervical intraepithelial neoplasia and invasive squamous cell carcinoma of uterine cervix / R. Gupta, R. Srinivasan, R. Nijhawan et al. // Indian. J. Pathol. Microbiol. 2010. - V. 53 (1). -P. 7-11.

119. Hariri J. The negative predictive value of pl6INK4a to assess the outcome of cervical intraepithelial neoplasia 1 in the uterine cervix / J. Hariri, A. Ulster // Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. - V. 26 (3). - P.223-228.

120. Hatch K.D. Cryosurgery of cervical intraepithelial neoplasia / K.D. Hatch, H.M. Shingleton, J.M. Austin et al. // Obstet. Gynecol. 1981. - V. 57. -P. 692-698.

121. Helt A.M. Mechanisms by which DNA tumor virus oncoproteinstarget the Rb family of pocket proteins / A.M. Helt, D.A. Galloway // Carcinogenesis. 2003. - V. 24. - P. 159-169.

122. HernSdi Z. Role of human papillomavirus (HPV) testing in the follow-up of patients after treatment for cervical precancerous lesions / Z. HernSdi, K. Szoke, T. S6py et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - V. 118 (2).-P. 229-234.

123. Horn L.C. pl6, pl4, p53, and cyclin D1 expression and HPV analysis in small cell carcinomas of the uterine cervix / L.C. Horn, K. Lindner, G. Szepankiewicz et al. Ill Int. J. Gynecol. Pathol. 2006. - V. 25 (2). - P. 182-186.

124. Howe D.T. Is large loop excision of the transformation zone more accurate than colposcopicalli directed punch biopsy in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia / D.T. Howe, A.C. Vincenti // Br. J. Obstet. Gynecol. -1991.-V. 98.-P. 588-591.

125. Hu L. Human papillomavirus genotyping and pl6INK4a expression in cervical intraepithelial neoplasia of adolescents / L. Hu, M. Guo, Z. He et al. // Mod. Pathol. 2005. - V. 18 (2). - P.267-273.

126. Huang M.Z. An analysis on the combination expression of HPV LI capsid protein and pl6INK4a in cervical lesions / M.Z. Huang, H.B. Li, X.M. Nie et al. // Diagn. Cytopathol. 2010. - V. 38 (8). - P. 573-578.

127. Ishikawa M. Overexpression of pl6 INK4a as an indicator for human papillomavirus oncogenic activity in cervical squamous neoplasia / M. Ishikawa, T. Fujii, M. Saito et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - V. 16 (1). - P. 347

128. Ivanova T.A. Up-regulation of expression and lack of 5' CpG island hypermethylation of pi6 INK4a in HPV-positive cervical carcinomas / T.A. Ivanova, A. Golovina, L.E. Zavalishina et al. // BMC Cancer. 2007. - V. 7. - P. 47.

129. Jenison S.A. Characterization of human antibody-reactive epitopes encoded by human papillomavirus types 16 and 18 / S.A. Jenison, X.P. Yu, J.M. Valentine, D.A. Galloway //J. Virol. 1991. - V.65(3). - P. 1208-1218.

130. Jeong D.H. Promoter methylation of pi6, DAPK, CDH1, and TIMP-3 genes in cervical cancer: correlation with clinicopathologic characteristics / D.H. Jeong, M.Y. Youm, Y.N. Kim et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - V. 16 (3). - P. 1234-1240.

131. Jordan J. A. The treatment of cervical intraepithelial neoplasia by laser vaporization / J.A. Jordan, M.J. Mylotte, D.R. Williams //Obstet Gynecol. 1985. -V. 92.-P. 394-398.

132. Juric D. Liquid-based cytology-new possibilities in the diagnosis of cervical lesions / D. Juric, V. Mahovlic, S. Rajhvajn et al. // Coll. Antropol. -2010.-V. 34(1).-P. 19-24.

133. Kanao H. Correlation between pl4(ARF)/pl6(INK4A) expression and HPV infection in uterine cervical cancer / H. Kanao, T. Enomoto, Y. Ueda et al. // Cancer Lett. 2004. - V. 213 (1). - P.31-37.

134. Kaneko S. Transcriptional regulation of the CDK inhibitor pl6INK4a gene by a novel pRb-associated repressor, RBAR1 / S. Kaneko, J. Nishioka, M. Tanaka et al. //Biochem. Mol. Biol. Int. 1999. - V. 47. - P.205-215.

135. Kaufman R.H. The cryosurgical therapy of cervical intraepithelial neoplasia III, continuing follow-up / R.H. Kaufman, J.F. Irrwin // Am. J. Obstet.

136. Ginecol. 1978.-V. 131.-P. 381-388

137. Keating J.T. Ki-67, cyclin E, and pl6INK4 are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia / J.T. Keating, A. Cviko, S. Riethdorf et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - V. 25 (7). -P. 884-791.

138. Khleif S.N. Inhibition of cyclin D-CDK4/CDK6 activity is associated with an E2F-mediated induction of cyclin kinase inhibitor activity / S.N. Khleif, J. DeGregori, C. Yee et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93 (9). - P. 4350-4354.

139. Kitchener H.C. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia and atypical condilomas with carbon dioxide laser vaporization // Colposc. And Gynecol. / H.C. Kitchener, A.B. MacLean, J.W. Cordiner //Laser Surg. 1986. - V. 2 (2). - P.71-76.

140. Klaes R. Overexpression of pl6(INK4A) as a specific marcer for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri / R. Klaes, T. Froedrich, D. Spitkovsky et al. // Int. J. Cancer. 2001 - V. 92 (2). - P.276-284.

141. Klaes R. pl6INK4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia / R. Klaes, A. Benner, T. Friedrich et al. //Amer.J.Surg.Pathol. 2002. - V. 26 (11). - P.1389-99.

142. Kong C.S, pl6INK4A immunohistochemistry is superior to HPV in situ hybridization for the detection of high-risk HPV in atypical squamous metaplasia / C.S. Kong, B.L. Balzer, M.L. Troxell et al. // Am. J. Surg. Pathol. -2007.-V. 31 (l).-P. 33-43.

143. Koss L.G. Cervical (Pap) smear. New directions / L.G. Koss // Cancer. 1993. - V.71 (4 suppl). -P.1406

144. Koss L.G. The Papanicolaou test for cervical cancer detection. A triumph and a tragedy / L.G. Koss // JAMA. 1989. - V. 261. - P.737-743.

145. Kurshumliu F. pl6INK4A in routine practice as a marker of cervical epithelial neoplasia / F. Kurshumliu, C. Thorns, L. Gashi-Luci // Gynecol. Oncol. -2009.-V. 15 (1). -P.127-131.

146. Lakshmi S. pl6ink4a is a surrogate marker for high-risk and malignant cervical lesions in the presence of human papillomavirus / S. Lakshmi, P. Rema, T. Somanathan // Pathobiology. 2009. - V. 76 (3). - P. 141-148.

147. Lambert A.P. pl6INK4A expression in cervical premalignant and malignant lesions / A.P. Lambert, F. Anschau, V.M. Schmitt // Exp. Mol. Pathol. -2006. V. 80 (2). - P.192-196.

148. Larsson G. A comparison of complications of laser and cold knife conization / G. Larsson, B. Gullberg, H. Grundsell // Obstet. Gynecol. 1983. - V. 62 (2).-P. 213-217.

149. Lehtinen M. Интеграция вакцины против вирусов папилломы человека в национальные программы иммунизации// Европейский журнал по сексуальному и репродуктивному здоровью.-2007.-№64.-С.12.

150. Ledger W.J. Testing for high-risk human papillomavirus types will become a standard of clinical care / W.J. Ledger, J. Jeremias, S.S. Witkin // Am. J. Obstet. Gynec. 2000. - V. 182 (4). - P. 860-865.

151. Lesnikova I. pi6 as a diagnostic marker of cervical neoplasia: a tissue microarray study of 796 archival specimens / I. Lesnikova, M. Lidang, S. Hamilton-Dutoit, J. Koch // Diagn. Pathol. 2009. - V. 9. - P.4:22.

152. Lnrincz A.T. Screening for cervical cancer: new alternatives and research / A.T. L4rincz // Salud. Publica. Мех. 2003. - V. 45, Suppl. 3. - S.376-87.

153. Luesley D.M. Loop diathermy excision of cervical transformation zone in patient with abnormal cervical smears / D.M. Luesley, J. Cullimore, C.W. Redman et al. // BMJ. 1990. - V. 300. - P. 1690-1693.

154. Mathevet P. A randomized prospective study comparing threetechniques of conization: cold knife, laser, and LEEP / P. Mathevet, D. Dargent, M. Roy, G. Beau // Gynecol. Oncol. 1994. - V.54 (2). - P. 175-179.

155. McCance D.J. Human papillomaviruses and cell signaling / D.J. McCance // Sci STKE. 2005. - V. 2005 (288). - P.29.

156. McMurray H.R. Biology of human papillomaviruses / McMurray H.R., D. Nguyen, T.F. Westbrook, D.J. McAnce // Int. J. Exp. Pathol. 2001. - V. 82 (1). -P.15-33.

157. Meyer J.L. Evaluation of pl6INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec pl6INK4a assay: correlation with biopsy follow-up results / J.L. Meyer, D.W. Hanlon, B.T. Andersen et al. // Cancer. 2007. - V. Ill (2). - P.83-92.

158. Minucci D. Diathermic loop treatment for CIN and HPV lesions: a follow-up of 130 cases / D. Minucci, A. Cinel, E. Insacco // Eur. J. Gynecol. Oncol. XII. 1991.-V. 5.-P. 385-393.

159. Moberg M. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma / M. Moberg, I. Gustavsson, E. Wilander, U. Gyllensten //Br. J. Cancer. 2005. - V. 92 (5). - P.891-894.

160. Moberg M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. 2004. - V. 112 (5). - P. 854-859.

161. Moore G.D. Differential expression of cdk inhibitors pi6, p21cipl, p27kipl, and cyclin E in cervical cytological smears prepared by the ThinPrep method / G.D. Moore, S.C. Lear, L.A. Wills-Frank et al. // Diagn Cytopathol. -2005.-V. 32 (2). P.82-87.

162. Moreno V. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the I ARC multicentric case-controlstudy / V. Moreno, F.X. Bosch, N. Mucoz, C.J. Meijer // Lancet. 2002. - V. 359 (9312).-P. 1085-1092.

163. Mor-Yosef S. Loop diathermy cone biopsy: instruments and methods / S. Mor-Yosef, A. Lopes, S. Pearson et al. // Obstet. Gynecol. 1990. - V. 75. -P. 884-886.

164. Mulvany N.J. Diagnostic utility of pl6INK4a: a reappraisal of its use in cervical biopsies / N.J. Mulvany, D.G. Allen, S.M. Wilson // Pathology. 2008. -V. 40 (4). - P.335-344.

165. Mucoz N. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study / N. Mucoz, S. Franceschi, C. Bosetti et al. // Lancet. 2002. - V. 359 (9312). - P. 1093-1101.

166. Murphy N. pl6INK4A, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer / N. Murphy, M. Ring, C.C. Heffron et al. // J. Clin. Pathol. 2005. - V. 58 (5). - P. 525-634.

167. Nam E.J. The expression of the pRb pathway in cervical intraepithelial neoplasia: predictive and prognostic significance / E.J. Nam, J.W. Kim, W.K. Sang et al. // Gynecol. Oncol. 2007. - V. 104. - P. 207-211.

168. Narisawa-Saito M. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins / M. Narisawa-Saito, T. Kiyono // Cancer Sci. 2007. - V. 98 (10). - P. 1505-1511.

169. Negri G. Immunocytochemistry of pl6INK4a in liquid-based cervicovaginal specimens with modified Papanicolaou counterstaining / G. Negri, G. Moretto, E. Menia et al. // J. Clin. Pathol. 2006. - V. 59 (8). - P.827-830.

170. Negri G. pi6 is useful marker for the diagnosis of adenocarcinoma of the cervix uteri and its precursors / G. Negri, E. Egarten-Vigl, A. Kasal et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2003. -V. 27. - P. 187-193.

171. Negri G. pl6INK4a expression and progression risk of low-grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri / G. Negri, F. Vittadello, F. Romano et al. // Virchows. Arch. 2004. - V. 445 (6). - P.616-620.

172. Nehls K. pl6 methylation does not affect protein expression incervical carcinogenesis / K. Nehls, S. Vinokurova, D. Schmidt et al. // Eur. J. Cancer. -2008. V. 44 (16). - P.2496-2505.

173. Nieh S. Expression of pl6 INK4A in Papanicolaou smears containing atypical squamous cells of undetermined significance from the uterine cervix / S. Nieh, S.F. Chen, T.Y. Chu et al. // Gynecol Oncol. 2003 - V.91(l) - P.201-208.

174. Nuovo J. New tests for cervical cancer screening / J. Nuovo, J. Melnikow, L.P. Howell // Am. Fam. Physician. 2001. - V. 64 (5). - P.780-786.

175. Ostergard D.R. Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia / D.R. Ostergard // J. Obstet. Ginecol. 1980. - V. 56. - P.231-233.

176. Ostux A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review / A.G. Ostur // Int. J. Gynecol. Pathol. 1993. - V. 12 (2). - P. 186192.

177. Ozgul N. Staining characteristics of pl6INK4a: is there a correlation with lesion grade or high-risk human papilloma virus positivity? / N. Ozgul, A.P. Cil, G. Bozdayi et al. //J. Obstet. Gynaecol. Res. 2008. -V. 34 (5). -P.865-871.

178. Paraskevaidis E. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature / E. Paraskevaidis, M. Arbyn, A. Sotiriadis et al. // Cancer. Treat. Rev. 2004. - V. 30 (2). - P.205-211.

179. Peto J. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK / J. Peto, C. Gilham, O. Fletcher, F.E. Matthews // Lancet. 2004. - V. 364 (9430).-P. 249-256.

180. Popkin D.R. Cryosurgery for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / D.R. Popkin, V. Scall, M.N. Ahmed // Obstet Gynecol. 1978. - V. 130. -P.551-554.

181. Prendiville W. Large loop excision of the transformation zone/ A new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia / W. Prendiville, J. Cullimore, S. Norman // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - V. 96. -P.1054-1060.

182. Reagan J.W. The cellular morphology of carcinoma In situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix / J.W. Reagan, I.L. Seidermand, Y. Saracusa // Cancer. 1953. - V. 6. - P.224-235.

183. Redman R. The utility of pl6(Ink4a) in discriminating between cervical intraepithelial neoplasia 1 and nonneoplastic equivocal lesions of the cervix / R. Redman, I. Rufforny, C. Liu et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. -V. 132 (5). -P.795-799.

184. Richart R.M. An analysis of long term follow-up results in patient with cervical intraepithelial neoplasia treated by cryosurgery / R.M. Richart, D. Townsend, W. Crisp // Am. J. Obstet. Gynecoll. 1980. - V. 137. - P. 823-826.

185. Richart R.M. Cervical Intraepithelial neoplasia / R.M. Richart // Pathol. Ann. 1973. - V.8. - P.301-328.

186. Ronco G. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomisedcontrolled trial / G. Ronco, J. Cuzick, P. Pierotti et al. // BMJ. 2007. - V. 335 (7609). -P.28.

187. Ruas M. The pl6INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its relatives. Biochim. Biophis / M. Ruas, G. Peters // Acta. 1998. - V. 1378. - P.580-685.

188. Sahebali S. Immunocytochemistry in liquid-based cervical cytology: analysis of clinical use following a cross-sectional study / S. Sahebali, C.E. Depuydt, G.A. Boulet, M. Arbyn // Int. J. Cancer. 2006. - V. 118 (5). - P. 12541260.

189. Sankaranarayanan R. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia / R. Sankaranarayanan, L. Gaffikin, M. Jacob et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. 2005. -V. 89. -P.4-12.

190. Sano T. Expression status of pl6 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesions / T. Sano, T. Oyama, K. Kashiwabara et al. // Am. J. Pathol. 1998. - V. 153 (6). - P. 17411748.

191. Sano T. Immunohistochemical overexpression of pi6 protein associated with intact retinoblastoma protein expression in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia / T. Sano, T. Oyama, K. Kashiwabara et al. //

192. Pathol. Int. 1998. - V. 48. - P.580-585.

193. Serrano M. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4 / M. Serrano, G.J. Hannon, D. Beach // Nature. 1993. - V. 366. - P.704-707.

194. Sherman M. Future direction in Epidemiologic and Preventive Research on Human Papillomaviruses and Cancer. JNCI Monographs №31. / M. Sherman //Oxford: Oxford University Press. 2003. - P. 80-88.

195. Shingleton H.M. Human cervical intraepithelial neoplasia: fine structure of dysplasia and carcinoma in situ / H.M. Shingleton, R.M. Richart, J. Wiener, D. Spiro // Cancer Res. 1968. - V. 28(4). - P.695-706.

196. Singer A. Lower Genital Tract Precancer. Colposcopy / A.Singer, J.M.Monaghan// Elsevier.- 2011.

197. Smith J.H. Bethesda 2001 / J.H. Smith //Cytopathology. 2002. - V. 13 (1). - P.4-10

198. Snijders J. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening / J. Snijders, C. Meijer // HPV Today. 2006. - V. 8. - P.8-9.

199. Socolov D. Electrosurgical loop excision\conisation for cervicalintraepithelial neoplasia in an algorithm that excludes punch biopsy a study of 210 cases. Chirurgia. 2009. - P. 295-301.

200. Solomon D. The 2001 Bethesda System. Terminaligy for reporting results of cervical cytology / D. Solomon, D. Davey, R. Kurman et al. // JAMA. -2002.-V. 16.-P. 2114-2118.

201. Stoler M.H. HPV testing in cervical cytology practice: it's all about choice / M.H. Stoler //Acta Cytol. 2005. - V. 49 (2). - P. 117-119.

202. Syrj^nen S,'Sexual habits and human papillomavirus infection among females in three New Independent States of the former Soviet Union / S. Syrj^nen, I. Shabalova, N. Petrovichev et al. // Sex. Transm. Dis. 2003. - V. 30 (9). - P. 680-684.

203. Townsend D.E. Cryosurgery for CIN / D.E. Townsend // Obstet Gynecol Surv. 1979. - V. 34. - P.828-834.

204. Tringler B. Evaluation of pl6INK4a and pRb expression in cervical squamous and glandular neoplasia / B. Tringler // Hum Pathol. 2004. - V. 35 (6). - P. 689-696.

205. Trunk M.J. Morphologic characteristics of pl6INK4a-positive cells in cervical cytology samples / M.J. Trunk, G. Dallenbach-Hellweg, R. Ridder et al. // Acta Cytol. 2004. - V. 48 (6). - P. 771-782.

206. Tsoumpou I. pl6(INK4a) immunostaining in cytological and histological specimens from the uterine cervix: a systematic review and metaanalysis / I. Tsoumpou, M. Arbyn, M. Kyrgiou et al. // Cancer. Treat. Rev. -2009. V. 35 (3). - P.210-220.

207. Villers E.M. Classification of papillomaviruses / E.M.Villers, C.Fauquet, T.R. Broker et al.// Virology.-2004.-№324(1).-P. 17-27.

208. Volgareva G. Protein pi6 as a marker of dysplastic and neoplastic alterations in cervical epithelial cells / G. Volgareva, L. Zavalishina, Y. Andreeva et al. // BMC Cancer. 2004. - V. 31 (4). - P. 58.

209. Volgareva G.M. Cell protein pl6INK4a hyperexpression in epithelial malignancies induced by human papillomaviruses / G.M. Volgareva, L.E. Zavalishina, lulu Andreeva et al. // Arkh Patol. 2008. - V.70 (5). - P. 57-61.

210. Von Knebel Doeberitz Interactions between steroid hormones and viral oncogenes in the pathogenesis of cervical cancer / Doeberitz Von Knebel, D. Spitkovsky, R. Ridder // Verh Dtsch Ges Pathol. 1997. - V. 81. - P. 233-239.

211. Wentzensen N. Biomarkers in cervical cancer screening / N. Wentzensen, M. von Knebel Doeberitz // Dis Markers. 2007. - V.23 (4). - P.315-330.

212. Whiteley P.F. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia: experience with the low-voltage diathermy loop / P.F. Whiteley, K.S. Olah // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. -V. 162. - P.1272-1277.

213. Wilkinson E.J. Pap smears and screening for cervical neoplasia / E.J. Wilkinson // Clin. Obstet. Gynecol. 1990. - V.33 (4). - P.817-825.

214. Workshop-2001. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. 2002. - V. 287(16). - P.2114-3119.

215. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006. http:// www.who.int/ reproductive-health/publications/cervicalcancergep/text.pdf.

216. Wright T.C. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening / T.C. Wright, M. Schiffman, D. Solomon et al. //Obstet Gynecol. 2004. - V. 103 (2). - P.304-309.

217. Wright T.C. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia using the loop electro surgical excision procedure / T.C. Wright, S. Gagnon, R.N Richart, A. Ferenczy // Obstet Genecol. 1992. - V. 79. - P. 147-153.

218. Xi L.F. Viral load in the natural history of human papillomavirus type 16 infection: a nested case-control study / L.F.Xi, J.P.Hughes,P.E. Castle et al.// j Infec Dis.-2011.-№203(10).-P. 1425-33.

219. Yuan F. Anti-estrogenic activities of indole-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer / F. Yuan, D.Z. Chen, K. Liu et al. // Anticancer Res. 1999. - V. 19(3 A). - P. 1673-1680.

220. Zhang Q. Impact of utilizing pl6INK4A immunohistochemistry on estimated performance of three cervical cancer screening tests / Q. Zhang, L. Kuhn, L.A. Denny et al. // J. Cancer. 2007. - V. 120(2). - P.351-346.