Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Тюляндина, Александра Сергеевна

• Тюляндина, Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тюляндина, Александра Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Хирургическое лечение

1.2.1 Адекватный объем хирургического лечения рака яичников

1.2.2 Частота выполнения полных циторедукций

1.2.3 Неоадъювантная химиотерапия с последующей интервальной циторедукцией как способ улучшения результатов лечения пациенток раком яичников

1.2.4. Значимость полной и оптимальной циторедукции при проведении

предоперационной химиотерапии

1.3. ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

1.3.1 Первая линия системной терапии

1.3.2. Лекарственная терапия рецидивов заболевания

1.4 Хирургическое лечение при рецидивах рака яичников

1.5 Гормональная терапия у больных раком яичников

1.6 БКСЛ-ассоциированный рак яичников

1.7 Заключение

2. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ЗА ПОСЛЕНИЕ 20 ЛЕТ

2.1 Материалы и методы

2.1.1 Характеристика больных

2.1.2 Статистический анализ

2.2 Результаты лечения больных раком яичников

2.2.1 Лечение больных раком яичников в различные временные периоды

2.2.2 Первая линия химиотерапии у больных раком яичников

3. ПЕРВИЧНЫЕ И ИНТЕРВАЛЬНЫЕ ЦИТОРЕДУКЦИИ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ТТТС-ТУ СТАДИЙ

3.1 Материалы и методы

3.1.2 Статистический анализ

3.2 Отдаленные результаты лечения больных раком яичников

Ше-1У стадиями

3.3 Лечение больных раком яичников Ше-ГУ стадиями

в разные временные периоды

3.4 Объем первичного хирургического лечения у больных раком яичников ГГГе-ГУ стадий за период 2006-2017 гг

3.5 Эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком яичников ГГГе-ГУ стадий

3.6 Обсуждение

4. ВНУТРИБРЮШИННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ

РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

4.1 Материалы и методы

4.1.1 Дизайн, критерии включения в исследование и схема внутрибрюшинной химиотерапии

4.1.2 Характеристика больных в исследовании по изучению внутрибрюшинной химиотерапии

4.1.3 Методики имплантации внутрибрюшинной порт-системы

4.1.4 Пилотное исследование по изучению внутрибрюшинной химиотерапии у больных раком яичников ГГГе-ГУ стадий

4.1.5 Статистический анализ

4.2 Собственные данные по имплантации внурибрюшинной порт-системы

4.3 Токсичность лечения

4.3.1 Местные осложнения, связанные с порт-системой и внутрибрюшинным введением препаратов

4.3.2 Системная токсичность после внутрибрюшинной химиотерапии

4.4 Эффективность внутрибрюшинной химиотерапии в 1-й линии у больных распространенным раком яичников

4.5 Сравнение эффективности внутрибрюшинной химиотерапии с историческим контролем у больных распространенным раком яичников

4.6 Внутрибрюшинная химиотерапия у больных после оптимальной интервальной циторедукцией

4.7 Обсуждение

5. ГОРМОНОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ В ПОДДЕРЖИВАЮЩЕМ РЕЖИМЕ

5.1 Материалы и методы

5.1.1 Характеристика больных

5.1.2 Статистический анализ

5.2 Эффективность поддерживающей терапии летрозолом у больных распространенным раком яичников после окончания 1 линии химиотерапии

5.3 Влияние экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона на прогноз течения заболевания

5.4 Сравнение эффективности поддерживающей гормонотерапии летрозолом и наблюдения после 1-й линии лечения

5.5 Факторы риска, влияющие на ВБП у больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или находившихся под наблюдением

5.6 Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группе больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или наблюдение

5.7 Поддерживающая гормонотерапия у больных раком яичников после химиотерапии по поводу рецидива

5.8 Обсуждение

6. БКСЛ-АССОЦИИРОВАННЫЙ РАК ЯИЧНИКОВ

6.1 Материалы и методы

6.1.1 Характеристика больных

6.1.2 Статистический анализ

6.2 Встречаемость мутаций генов BRCA1/2

6.3 Результаты лечения больных в зависимости от BRCA статуса

6.3.1 Характеристика больных

6.3.2 Лекарственное лечение больных с мутациями и без мутаций генов BRCA1/2

6.3.3 Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от мутации генов BRCA1/2

6.4 Мутации генов BRCA1/2 с неясным клиническим значением (VUS)

6.5 Обсуждение

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЧН - абсолютное число нейтрофилов

БРВ - безрецидивная выживаемость

в/б (IP) - внутрибрюшинный

в/в (IV) - внутривенный

ВБП - время без прогрессирования

ДИ (CI) - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИД - интенсивность дозы

ИЦ - интервальная циторедукция

ОВ - общая выживаемость

ОО - объективный ответ

ОР (HR) - относительный риск

ПЖ - продолжительность жизни

ПР - полная регрессия

ПЛД - пегилированный липосомальный доксорубицин

ПЦ - первичная циторедукция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЯ - рак яичников

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

ХТ - химиотерапия

ЧО - частичный ответ

A - доксорубицин

AUC - area under curve (площадь под кривой) Bev - бевацизумаб BRCA - breast cancer

С - карбоплатин

CI - доверительный интервал

Ctx - циклофосфан

Ddp - цисплатин

ECOG - шкала оценки состояния онкологического больного

GOG - Gynecologic Oncology Group (Группа по изучению онкогинекологии)

HR - относительный риск

IV - внутривенная химиотерапия

IP - внутрибрюшинная химиотерапия

Ki67 - индекс пролиферативной активности

NGS - секвенирование последнего поколения

PARP - Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

PDGFR - рецептор к фактору роста тромбоцитов

Ptx - паклитаксел

RR - Rate Ratio (отношение уровней)

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

VEGFR - рецептор к сосудистому эндотелиальному фактору роста

vs - versus (в сравнении)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Рак яичников (РЯ) занимает восьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно [1]. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей, последние существенные изменения в терапии РЯ относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Поздняя диагностика (на III-IV стадиях у 75% больных) определяет низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 48-57 месяцев, несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль (ремиссия достигается в 70% случаев) [135]. При распространенном РЯ 5-летняя общая выживаемость (ОВ) крайне низкая: для IIIC стадии составляет 32,5%, а для IV стадии всего 18,1% [81]. При таком распространении болезни системная лекарственная терапия является необходимым компонентом за весь период лечения больной. Комбинация паклитаксел и препараты платины продолжает оставаться непревзойденным золотым стандартом лечения с конца прошлого века. К сожалению, исследования последних лет, изучающие препараты направленного действия у больных с распространенным РЯ, не оправдали возложенных учеными надежд [177].

Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением в лекарственном лечении больных РЯ III-IV стадий после оптимальной циторедуктивной операции является интраперитонеальная химиотерапия, основная цель которой - воздействие на микрометастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости. Интенсивность и токсичность интраперитонеальной химиотерапии изучена в рандомизированных исследованиях GOG 104, GOG 114 и GOG 172 в сравнении со стандартной химиотерапией. Медиана времени без прогрессирования (ВБП) и продолжительности жизни (ПЖ) составили 23-27 месяцев (мес.) и 49-66 мес.

соответственно. [16, 116, 23]. В последнем исследовании Armstrong с соавторами были достигнуты максимальные цифры ПЖ (66 мес.) за всю историю изучения распространенного РЯ без использования дорогостоящих препаратов направленного действия [23]. Помимо вышесказанного, внедрение внутрибрюшинной химиотерапии позволяет заинтересовать хирургов удалять все видимые образования. Однако, несовершенство дизайна (главным образом, различия в суммарных дозах препаратов в сравниваемых группах) и побочные эффекты интраперитонеальной химиотерапии пока не позволяют рекомендовать этот метод в рутинной практике. В отделении клинической фармакологии и химиотерапии было проведено пилотное исследование по изучению внутрибрюшинной химиотерапии с использованием разработанного нами режима [11]. Первые результаты позволили заключить, что модификация режима химиотерапии позволяет снизить выраженность системной токсичности и дает возможность переносить весь запланированный объем лечения подавляющему большинству больных.

Гормонотерапия в настоящий момент относится к терапии отчаяния у больных с рецидивами РЯ и назначается в большинстве случаев когда все резервы химиотерапии уже использованы. За последнее десятилетие, учитывая мнение, что РЯ является гормонозависимой опухолью, многие ученые стали возвращаться к изучению этого вопроса. Известно, что при рецидивах РЯ назначение тамоксифена в общей популяции позволяет достичь 17% объективных ответов [142]. В исследованиях II фаз по изучению эффективности ингибитора ароматазы (летрозола) была отмечена стабилизация болезни в течении 12 мес. у 42% больных РЯ [162]. В нескольких работах по изучению эффективности гормонотерапии была показана зависимость ответа от уровня экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) опухолью. С увеличением интенсивности экспрессии РЭ увеличивается частота объективного ответа (ОО) на назначение гормонотерапии, при этом в случае максимальных значений экспрессии РЭ ОО возрастает до 64% [159]. У больных с высокодифференцированной аденокарциномой яичников, характеризующейся низкой чувствительностью к

химиотерапии по сравнению с низкодифференцированными опухолями яичников, гормонотерапия при максимальных значениях экспрессии РЭ в опухоли позволяет достигнуть объективного ответа в 73% случаев [69]. В литературе не встречаются исследования по поддерживающей гормонотерапии после химиотерапии первой линии с целью увеличения безрецидивного интервала. В настоящей работе проанализированы результаты назначения поддерживающей терапии ингибиторами ароматазы, а также оценена их эффективность в зависимости от выраженности экспрессии РЭ и рецепторов прогестерона (РП) опухолью.

С развитием новых молекулярно-генетических технологий стал активно изучаться вопрос наследственного РЯ. По данным зарубежных авторов частота встречаемости мутаций генов BRCA1/2 составляет 10-14% [62]. Мета-анализ 22 исследований продемонстрировал, что риск развития РЯ при наличии мутации гена BRCA1 составляет 39-45%, для BRCA2 - 11% [20]. Однако оказалось, что в 44% случаев мутация генов BRCA1/2 встречается у пациенток с отсутствием отягощенного семейного анамнеза [18]. В соответствии с этими данными последние рекомендации предлагают проводить генетический анализ всем женщинам, заболевшим серозным и эндометриоидным РЯ в возрасте до 70 лет. В ряде работ отмечено, что ПЖ больных с мутацией генов BRCA1/2 дольше по сравнению с теми пациентками, у которых мутация не обнаружена, медиана ПЖ составляет 54,4 мес. и 37,8 мес. соответственно [37]. Возможно это связано с лучшей чувствительностью к цитостатической терапии на фоне нарушения репаративных возможностей опухолевой клетки у больных с наследственным РЯ. Более того, в настоящий момент появились препараты направленного действия, которые в исследованиях II-III фаз показали свое преимущество у больных с нарушенной функцией белка BRCA при мутации одноименных генов, примером которых являются PARP ингибиторы [107, 149]. Поэтому сегодня необходимым звеном успешного лечения этой патологии является знание мутационного статуса больной РЯ. В российской популяции отсутствуют четкие данные о доли наследственного РЯ среди общей популяции пациенток. В том числе отсутствуют

сведения о функционально значимых мутациях генов BRCA1/2. В литературе нет сведений о вариабельности чувствительности к различным цитостатикам в зависимости от принадлежности мутации к определенным экзонам генов BRCA1/2.

Таким образом, выбор рациональной терапии распространенного РЯ является сложной и не до конца решенной проблемой современной онкологии, что делает исследование новых методик и режимов химиотерапии (ХТ) при этой патологии актуальными и современными.

Цель исследования

Повышение эффективности лекарственного лечения больных распространенным РЯ за счет определения оптимального объема, последовательности хирургического и лекарственного методов лечения, разработка новых стратегий внутрибрюшинной и поддерживающей терапии, а также выделении популяции пациенток, нуждающихся в проведении персонализированной молекулярно-нацеленной терапии.

Задачи исследования

1. Провести анализ эффективности лечения больных РЯ, получивших лечение в «РОНЦ им Н.Н. Блохина» за последние 20 лет.

2. Проанализировать результаты предоперационной химиотерапии у больных РЯ IIIc-IV стадий и провести сравнительный анализ эффективности первичной и интервальной циторедукций.

3. Проспективно оценить эффективность и токсичность ХТ первой линии с включением внутрибрюшинных и внутривенных введений цитостатиков у больных распространенным РЯ после оптимальной циторедуктивной операции.

4. Проспективно оценить эффективность гормональной терапии у больных РЯ в качестве поддерживающего лечения, в том числе зависимость от количественного содержания РЭ и РП, индекса пролиферации (Ki67) в опухолевой ткани.

5. Изучить частоту наследственного РЯ различными диагностическими методами. Сравнить эффективность и отдаленные результаты лечения в зависимости от мутационного статуса больной.

Научная новизна

На большом клиническом материале проанализированы результаты лечения больных РЯ за 20-тилетний период. Проведен анализ эффективности первой линии химиотерапии распространенного РЯ, определен наиболее эффективный режим лечения.

В работе установлены рациональные клинические подходы к хирургическому и лекарственному лечению больных РЯ. Оценена значимость хирургического лечения в зависимости от сроков и объема хирургического вмешательства. Разработан алгоритм первой линии терапии больных РЯ в зависимости от оптимальности хирургического лечения.

Впервые в России проведено проспективное исследование по оценке эффективности и токсичности внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным РЯ после оптимальных циторедуктивных вмешательств.

Впервые проведено исследование по изучению гормонотерапии в поддерживающем режиме у больных распространенным РЯ после первой линии лекарственного лечения. Определены факторы, ассоциированные с наибольшей эффективностью поддерживающей гормонотерапии у больных распространенным РЯ.

Проведен анализ частоты встречаемости BRCA-ассоциированного РЯ в российской популяции. Впервые в России на большом клиническом материале оценен спектр встречаемости редких патогенных мутаций генов BRCA1/2. В работе прослежены и проанализированы особенности течения болезни у больных BRCA-ассоциированным РЯ.

На основании проведенного анализа разработаны рекомендации по тактике лечения больных РЯ на первом этапе в зависимости от объема хирургического вмешательства, молекулярных нарушений в генах BRCA1/2.

Теоретическая и практическая значимость

В работе проведен анализ лечения больных РЯ за период длительностью в 20 лет. По данным ретроспективного анализа показано, что за последнее десятилетие значительно увеличились показатели выживаемости больных РЯ. На клиническом материале было доказано, что наибольшей эффективностью обладает комбинированный режим лечения на основе препаратов платины и таксанов.

Анализ результатов хирургического лечения больных РЯ Шс-ГУ стадий продемонстрировал, что выполнение первичной циторедукции на первом этапе является предпочтительным. Предоперационную химиотерапию с последующей циторедукцией следует рассматривать только в случае строгих противопоказаний для выполнения операции на первом этапе. Объем хирургического вмешательства имеет немаловажное значение, выполнение полной (остаточная опухоль 0 см) или оптимальной циторедукции (остаточная опухоль 0-1 см) на первом этапе значимо улучшает прогноз больных.

Нами разработана методика внутрибрюшинной химиотерапии, которая позволяет значимо улучшить выживаемость больных 1с-ГУ стадий после полной и оптимальной циторедуктивных операций и при отсутствии висцеральных метастазов к моменту начала лекарственного лечения. Анализ местной и системной токсичности продемонстрировал, что внедрение данного метода у больных РЯ 1с-ГУ стадий возможно в общей лечебной сети. В рамках данного проспективного исследования разработаны две взаимозаменяемые методики имплантации внутрибрюшинных порт-систем: интраоперационной и лапароскопической. Лапароскопический метод может быть использован непосредственно перед началом внутрибрюшинной химиотерапии в случае, если порт не был установлен во время циторедуктивной операции.

Для больных распространенным РЯ 1с-ГУ стадий после первой линии химиотерапии с препаратами платины и таксанами и достижением объективного ответа или стабилизации была продемонстрирована эффективность поддерживающей гормонотерапии ингибиторами ароматазы. В исследовании

показано, что преимущество от поддержки ингибиторами ароматазы получили больные III-IV стадий с полным эффектом после первой линии химиотерапии, а также больные с высокодифференцированным аденокарциномой яичников.

Результаты исследования по оценки встречаемости мутаций генов BRCA1/2 позволили сделать ряд практических выводов. Всем больным серозным и эндометриоидным раком яичников желательно проводить тест на выявление частых мутаций генов BRCA1/2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В связи с высокой частотой встречаемости редких патогенных мутаций целесообразно выполнять полногеномное секвенирование в случае отрицательного ПЦР теста. Проведенный в нашем исследовании анализ показал, что использование платиносодержащих схем лечения у больных BRCA-ассоциированным РЯ независимо от времени наступления рецидива максимально долго позволяет контролировать болезнь.

Полученные результаты и выводы могут быть рекомендованы к практическому применению всем специалистам, вовлеченных в лечение РЯ.

Методы и методология диссертационного исследования

В исследование включены данные 552 больных РЯ, которым проводилось лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1995-2017 гг. В соответствии с задачей исследования пациенты были подразделены на несколько групп. Анализ эффективности лечения за последние 20 лет подразделял больных на группы по периодам - 1995-2006 гг. (N=175) и 2006-2017 гг. (N=377). В анализ эффективности сроков и оптимальности циторедуктивных операций у больных РЯ IIIc-IV стадий (N=314) включено две группы: первичная циторедукция (N=224) и интервальная циторедукция (N=90). Проспективное исследование по оценке эффективности и токсичности внутрибрюшинной химиотерапии у больных РЯ включал 81 больную, в сравнительный анализ со стандартом вошли 49 пациенток, получавших внутривенный режим химиотерапии. В проспективный анализ эффективности поддерживающей гормонотерапии вошли 70 больных, получавших поддерживающую терапию ингибитором ароматазы и 71 пациентка в

группу контроля, находившихся под наблюдением. В исследование по оценке частоты выявления мутаций генов BRCA1/2 вошло 224 пациентки. Тестирование образцов крови и ткани больных РЯ проводилось двумя методами: методом ПЦР и секвенирование последнего поколения (NGS). Основными критериями оценки эффективности терапии и анализа результатов лечения были ВБП и ОВ. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 32,3 мес. (диапазон 0,7-175,1). Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM® SPPS® Statistics v. 20), программ Graph Pad v.5.0 и программы Microsoft® Excel® 2010.

Положения, выносимые на защиту

На основании собственных результатов установлено, что первичная циторедуктивная операция со стремлением к полной оптимальной циторедукции является методом выбора лечения больных РЯ на первом этапе. Предоперационная химиотерапия и последующая интервальная циторедукция не улучшают результаты лечения больных распространенным РЯ и не являются равноценной заменой существующему стандарту. Больные с IIIc стадией РЯ и IV стадией, обусловленной метастатическим плевритом, имеют достоверное преимущество в случае выполнения циторедуктивной операции на первом этапе.

Единственным стандартом первой линии лечения больных РЯ остается комбинация препаратов платины и таксанов. В случае выполнения полной и оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе, первая линия лечения с включением внутрибрюшинной химиотерапии позволяет значимо увеличить выживаемость больных Ic-IV стадий. Анализ местной и системной токсичности продемонстрировал, что внедрение данного метода у больных РЯ Ic-IV стадий может быть рекомендовано в общую лечебную сеть. В рамках данного проспективного исследования разработаны две взаимозаменяемые методики имплантации внутрибрюшинных порт-систем: интраоперационной и лапароскопической. Лапароскопический метод может быть использован

непосредственно перед началом внутрибрюшинной химиотерапии в случае, если порт не был установлен во время циторедуктивной операции.

В исследовании установлено, что поддерживающая гормонотерапия после первой линии химиотерапии достоверно увеличивает ВБП по сравнению с наблюдением. Проведенный многофакторный анализ продемонстрировал, что определение рецепторного статуса (экспрессии РЭ, РП), Ю67 не влияет на прогноз заболевания, а также на принятие решения о целесообразности назначения гормонотерапии. С целью увеличения светлого промежутка после первой линии химиотерапии у больных РЯ целесообразно назначение поддерживающей гормонотерапии (ингибиторы ароматазы) до прогрессирования заболевания при условии достижения объективного ответа или стабилизации после ХТ первой линии. Наибольший эффект поддерживающей гормонотерапии получен у больных с высокодифференцированным РЯ, а также у пациенток с III-IV стадиями заболевания и достижением полного ответа после химиотерапии первой линии.

Анализ частоты встречаемости BRCA-ассоциированного РЯ в российской популяции показал, что мутации генов BRCA1/2 частое событие (29,3%). При этом редкие патогенные мутации BRCA1/2, которые выявляются только методом полногеномного секвенирования, составляют 37,9% от общего числа мутаций. Таким образом, у больных серозным и эндометриоидным РЯ желательно выполнение генетического тестирования для выявления частых мутаций генов BRCA1/2 методом ПЦР. В случае отрицательного ПЦР теста целесообразно выполнение полного секвенирования генов BRCA1/2 с целью выявления пациенток с редкими патогенными мутациями генов BRCA1/2, например методом NGS. В нашем анализе при прослеженности больных более 10 лет продемонстрировано, что ПЖ больных с и без мутаций генов BRCA1/2 не имеет значимых различий. У больных с мутациями генов BRCA1/2 достоверно позже наступает платинорезистентность, чем у больных с отсутствием мутаций. При этом пациентки с BRCA-ассоциированным РЯ отвечают на платино-содержащую химиотерапию вне зависимости от типа рецидива (платиночувствительного или

платинорезистентного). Комбинации на основе препаратов платины могут быть рекомендованы больным РЯ с мутациями генов БЯСЛ1/2 независимо от длительности светлого промежутка до момента наступления платинорефрактерного рецидива (прогрессирования на фоне химиотерапии с препаратами платины).

Степень достоверности и апробации результатов

Результаты обработаны статистически очень тщательно, поэтому достоверность выводов не вызывает сомнений. По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, в том числе - 20 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом. Апробация диссертации состоялась 30 января 2018 года на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения гинекологического, отделения радиохирургии, отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар), отделения патологоанатомического, лаборатории клинической генетики научно-исследовательского института (НИИ) клинической онкологии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

Злокачественные опухоли яичников остаются одним из наиболее частых заболеваний у женщин, занимая 8 место по заболеваемости и 6 место по смертности среди онкологических заболеваний в России [2]. В 2015 году было зарегистрировано 14049 новых случаев заболевания РЯ и в этом же году 7789 смертей по этой причине. Заболеваемость за период 2006-2015 гг. увеличилась на 8% (с 12556 новых случаев до 14049), а смертность существенно не изменилась. Ввиду отсутствия эффективных скрининговых программ и стертой клинической картины больше чем в половине случаев (62%) диагноз устанавливается на Ш-ГУ стадиях. Летальность в течении первого года остается высокой и составляет 22% [2].

В большинстве случаев встречается серозная папиллярная аденокарцинома (75%), муцинозный и эндометриоидный варианты наблюдаются в 10% случаев каждый, еще реже выявляются светлоклеточный и низкодифференцированный гистологические подтипы [146]. Несмотря на быстрое распространение опухоли стоит отметить, что основная диссеминация опухолевого процесса происходит в пределах брюшной полости, отдаленное метастазирование встречается не часто [128]. В связи с этим оптимальной тактикой лечения считается выполнение циторедуктивной операции с максимальным удалением опухолевых масс, а в идеале удаление всех макроскопических проявлений болезни, с последующей химиотерапией [8]. Хирургическое вмешательство не может быть по сути радикальным и носит циторедуктивный характер, поэтому лекарственное лечение является неотъемлемой частью терапии больных РЯ. Биологические особенности опухоли и ее склонность к химиочувствительности позволяют достигать длительных ремиссий, волнообразного течения болезни, что приводит к высокой ПЖ больных несмотря на поздние стадии заболевания. В настоящий момент, по данным разных авторов, медиана ПЖ варьирует от 24 до 106 мес. [32, 40, 57, 81, 85, 175].

Стандарты лечения для первой и последующих линий были разработаны более 20-30 лет назад и не меняются в течение длительного времени. Что заставляет многих неунывающих ученых пытаться внедрить новые методы и подходы. Например, выполнение циторедуктивной операции после предоперационной химиотерапии или наоборот, внедрение агрессивной хирургии на первом этапе. Лекарственное лечение претерпевает попытки изменения методов введения цитостатиков, возвращения гормонотерапии, а также внедрения поддерживающей терапии с целью удлинения периода ремиссии.

1.2 Хирургическое лечение

Хирургический метод играет одну из самых важных ролей в лечении всех стадий РЯ. В течение многих лет выполнение циторедуктивной операции с последующим проведением платиносодержащей химиотерапии было стандартом лечения этого заболевания [35]. Известно, что качество хирургического лечения, проводимого с целью минимизации проявлений болезни к моменту начала химиотерапии, является одним из главных факторов, определяющих прогноз течения РЯ.

1.2.1 Адекватный объем хирургического лечения рака яичников

Одним из первых улучшение показателей выживаемости пациенток с поздними стадиями РЯ после проведения радикального хирургического лечения продемонстрировал Griffiths в 1975 г. Он показал, что оперативное лечение значительно улучшает выживаемость пациенток лишь в том случае, если хирургу удалось удалить все крупные опухолевые очаги (> 1,5 см) [78]. Аналогичные данные получил в 1994 г. Hoskins, показав, что хирургическое лечение не улучшает выживаемость больных в случае неоптимальной циторедукции (уточним, что автор определил её как размер остаточной опухоли <2 см) [84].

По мере дальнейшего совершенствования хирургической техники было установлено, что наилучшие результаты лечения отмечаются у пациенток, которым выполняются полные циторедукции без макроскопически видимой

остаточной опухоли. В 2007 году Winter с соавторами опубликовали результаты анализа исследований Gynecologic Oncology Group (GOG), включившего результаты лечения 1895 пациенток. Медиана ПЖ у пациенток в группе полной циторедукции (N = 437) составила 71,9 мес., по сравнению с 42,4 мес. в группе больных с оптимальной циторедукцией (остаточная опухоль >1,0 см) (N = 791) и 35,0 мес. в группе пациенток с неоптимальной циторедукцией (N = 667) (p< 0,001) [191]. Аналогичные данные в 2009 году представили du Bois с соавторами в крупном мета-анализе, включившем 3126 пациенток, принимавших участие в исследованиях группы AGO-OVAR. Медиана ПЖ составила 99,1 мес. в группе пациенток с полной циторедукцией, 36,2 мес. в группе с оптимальной циторедукцией (остаточная опухоль размером 0-1 см) по сравнению с 29,6 мес. в группе с неоптимальной циторедукцией (p<0,0001) [54]. Полученные данные демонстрируют, что именно полная циторедукция с удалением всех макроскопических проявлений заболевания должна являться основной целью лечения пациенток с поздними стадиями РЯ во всех случаях, когда возможно её достижение. Наличие остаточных опухолевых узлов диаметром <1 см можно считать минимально допустимым объемом циторедукции. Таким образом, градация оптимальности объема хирургического вмешательства проходила этапы своего развития, изначально называя оптимальной циторедукцию при резидуальной опухоли до 2 см, в настоящее время до 1 см, а сегодня некоторые эксперты предлагают называть оптимальной только ту циторедукцию, которая выполнена без остаточной опухоли. Чтобы не было путаницы в последующем, напомним классическую градацию хирургических вмешательств в зависимости от остаточной опухоли, которая будет использоваться нами в последующем. Оптимальной циторедукцией называется операция, где остаточные очаги болезни в диаметре <1 см, полной оптимальной циторедукцией - отсутствие макроскопических проявлений опухоли и неоптимальной циторедукцией, когда размер очагов превышает 1 см в диаметре.

Несмотря на впечатляющие различия в результатах лечения между пациентками с достигнутой полной циторедукцией и остальными подгруппами

больных, нельзя не упомянуть о существовании альтернативной точки зрения, которая ставит под сомнение целесообразность агрессивной хирургической тактики. Она состоит в том, что истинная причина столь выраженного улучшения выживаемости больных на фоне выполнения полной циторедукции кроется не в полном удалении опухолевой массы, а в связи с индивидуальными особенностями болезни. Радикальное хирургическое вмешательство может быть выполнено при благоприятных биологических особенностях опухоли, например, меньшей склонности к инвазивному росту. В соответствии с этой точкой зрения, прогноз заболевания определяется не радикальностью хирургического лечения, а свойствами самой опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюляндина, Александра Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов, М.А. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г / Под редакцией М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. — М.: Издательская группа РОНЦ. - 2014. — С. 63.

2. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: МНИОИ им. П.А.Герцена. -2017. — C. 250.

3. Покатаев, И.А. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников / И.А. Покатаев, М.Б. Стенина, Л.В. Чития и др. // Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20. - № 2. - С. 34-39.

4. Румянцев, А.А. Спорные вопросы оптимальной тактики хирургического лечения больных распространенным раком яичников / А.А. Румянцев, А.С. Тюляндина, И.А. Покатаев и др. // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7.

- № 3. - С. 13-22.

5. Тюляндин, С.А. Анти-VEGF терапия. Клиническая эффективность, возможные механизмы противоопухолевого эффекта и резистентности / С.А. Тюляндин, Н.В. Жуков // Вопросы онкологии. - 2009. - Т.55. - №3. -С. 375-381.

6. Тюляндин, С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников / С.А. Тюляндин // Вопросы онкологии.

- 1999. - Т. 4. - С. 350-354.

7. Тюляндин, С.А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / С.А. Тюляндин, А.С. Тюляндина // Современная онкология. -2010. - Т.12. - №4. - С. 15-19.

8. Тюляндин, С.А. Практические рекомендации по лечению рака яичников / первичного рака брюшины / рака маточных труб / С.А. Тюляндин, Н.В. Деньгина, Л.А. Коломиец и др. // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7.

- № 2. - С. 135-145.

9. Тюляндина, А.С. Интенсивные режимы химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.12 / Тюляндина Александра Сергеевна. - М., 2012. - 139 с.

10. Тюляндина, А.С. Лекарственное лечение рака яичников / А.С. Тюляндина // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. - С. 168-175.

11. Тюляндина, А.С. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников / А.С. Тюляндина, В.Ю. Буйденок, К.И. Жорданиа и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - Т. 3. - С. 99-105.

12. Хохлова, С.В. Индивидуализация лечения больных раком яичников: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.12 / Хохлова Светлана Викторовна. - М., 2015. - 350 с.

13. Aabo, K. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic metaanalyses of individual patient data from 37 randomized trials. Advanced ovarian cancer trialists' group / К. Aabo, M. Adams, P. Adnitt // Brit. J. Cancer. - 1998. -78 (11). - P. 1479-1487.

14. Aghajanian, C. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer / C. Aghajanian, B. Goff, L.R. Nycum et al. // Gynecol. Oncol. - 2015. - 139(1). - P. 10-16.

15. Ahlgren, J.D. Hormonal palliation of chemoresistant ovarian cancer: three consecutive phase II trials of the Mid-Atlantic Oncology Program / J.D. Ahlgren, N.M. Ellison, R.J. Gottlieb et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - 11. - P. 1957- 1968.

16. Alberts, D.S. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer / D.S. Alberts, P.Y. Liu, E.V. Hannigan et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. -14. - P. 2113-2119.

17. Alberts, D.S. Phase I clinical and pharmacokinetic study of mitoxantrone given to patients by intraperitoneal administration / D.S. Alberts, E.A. Surwit, Y.M. Peng et al. // Cancer Res. - 1988. - 48. - P. 5874-5877.

18. Alsop, K. BRCA Mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group / K. Alsop, S. Fereday, C. Meldrum et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - 30. - P. 2654-2663.

19. Anaf, V. Laparoscopical insertion of intraperitoneal catheter for intraperitoneal chemotherapy / V. Anaf, D. Gangji, P. Simon et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. - 82. - P. 1140-1145.

20. Antoniou, A. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // A. Antoniou, P.D. Pharoah, S. Narod // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - 72(5). - P. 1117-1130.

21. Argenta, P.A. A phase II study of fulvestrant in the treatment of multiple-recurrent ovarian cancer / P.A. Argenta, S.G. Thomas, P.L. Judson et al. // Gynecol. Oncol. - 2009. - 113. - P. 205-209.

22. Argenta, P.A. Predicting response to the anti-estrogen fulvestrant in recurrent ovarian cancer / P.A. Agrenta, I. Um, C. Kay et al. // Gynecol. Oncol. - 2013. -131. - P. 368-373.

23. Armstrong, D.K. Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer / D.K. Armstrong, B. Bundy, L. Wenzel et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - 354. - P. 34-43.

24. Arts, H.J. Laparoscopic placement of pap catheters for intraperitoneal chemotherapy in ovarian carcinoma / H.J. Arts, P.H. Willemse, D.J. Tinga et al. // Gynecol. Oncol. - 1998. - 69. - P. 32-35.

25. Bajetta, E. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease / E. Bajetta, A. Di Leo, L. Biganzoli et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - 14. - P. 2546-2551.

26. Bell, D. Integrated genomic analysis of ovarian carcinoma / D. Bell, A. Berchuck, M. Birrer et al. // Nature. - 2011. - 474. - P. 609-615.

27. Bolton, K.L. Association between BRCA1 and BRCA2 mutation and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer / K.L. Bolton, G. Chenevix-Trench, C. Goh et al. // JAMA. - 2012. - 307. - P. 382-390.

28. Bookman, M.A. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: A Phase III trial of the Gynecologic Cancer InterGroup / M.A. Bookman, M.F. Brady, W.P. McGuire et al. // J. Clin. Oncol. -2009. - 9. - P. 1419-1425.

29. Bossard, C. Potential role of estrogen receptor beta as a tumor suppressor of epithelial ovarian cancer / C. Bossard, M. Busson, D. Vindrieux et al. // PloS One. - 2012. - 7. - e44787.

30. Bowman, A. CA125 response is associated with estrogen receptor expression in a phase II trial of letrozole in ovarian cancer: identification of an endocrine-sensitive subgroup / A. Bowman, H. Gabra, S.P. Langdon et al. // Clin. Cancer Res. - 2002. - 8. - P. 2233-2239.

31. Bristow, R.E. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis / R.E. Bristow, I. Puri, D.S. Chi // Gynecol. Oncol. - 2009. - 112(1). - P. 265274.

32. Bristow, R.E. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer / R.E. Bristow, F.J. Montz, L.D. Lagasse et al. // Gyn. Oncol. -1999. - 72. - P. 278-287.

33. Burger, R.A. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer / R.A. Burger, M.P. Brady, M.A. Bookman // N. Engl. J. Med. - 2011. -365. - P. 2473-2483.

34. Cannistra, SA. Cancer of ovary / S.A. Cannistra // N. Engl. J. Med. - 2004. - 351. - P. 2519-2529.

35. Carter, J. Primary surgery for ovarian cancer. Gynecologic cancer: controversies in management / J. Carter, W.P. McGuire, M. Gore et al. - Elsevier Limited, 2004. - P. 398-409.

36. Cass, I. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma / I. Cass, R.L. Baldwin, T. Varkey et al. // Cancer. - 2003. - 97(9). - P. 2187-2195.

37. Chetrit, A. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer: the national Israeli study of ovarian cancer / A. Chetrit, G. Hirsh-Yechezkel, Y. Ben-David // J. Clin. Oncol. - 2008. - 26(1). - P. 20-25.

38. Chi, D.S. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT) / D.S. Chi, F. Musa, F. Dao et al. // Gynecol. Oncol. - 2012. - 124(1). - P. 10-14.

39. Chi, D.S. Improved progression-free and overall survival in advanced ovarian cancer as a result of a change in surgical paradigm / D.S. Chi, E.L. Eisenhauer, O. Zivanovic et al. // Gynecol. Oncol. - 2009. - 114(1). - P. 26-31.

40. Chi, D.S. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? / D.S. Chi, E.L. Eisenhauer, J. Lang et al. // Gyn. Oncol. - 2006. - 103. - P. 559-564.

41. Chollet, P. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer / P. Chollet, A. Bensamine, S. Brienza et al. // Annals Oncol. - 1996. - 7. - P. 1065-1070.

42. Christie, E.L. Reversion of BRCA1/2 germline mutations detected in circulating tumor DNA from patients with high-grade serous ovarian carcinoma / E.L. Christie, S. Fereday, K. Doig. et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - 35(12). - P. 12741280.

43. Clamp, A.R. ICON 8: A GCIG Phase III randomised trial evaluating weekly dose-dense chemotherapy integration in first-line Epithelial Ovarian / Fallopian Tube / Primary Peritoneal Carcinoma (EOC) treatment: Results of Primary Progression- Free Survival (PFS) analysis / A.R. Clamp, I. McNeish, A. Dean et al. // Ann. Oncol. - 2017. - 28(5). - Abstr. 9290.

44. Copeland, L. Clinical trials of newer regimens for treating ovarian cancer: the rationale for Gynecologic Oncology Group Protocol GOG 182-ICON5 / L. Copeland, M. Bookman, E. Trimble et al. // Gyn. Oncol. - 2003. - 90. - P. S1-S7.

45. Crawford, S.C. Does aggressive surgery only benefit patients with less advanced ovarian cancer? Results from an international comparison within the SCOTROC-1 Trial / S.C. Crawford, P.A. Vasey, J. Paul et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 34. -P. 8802-8811.

46. Crim, A. Evaluation of efficacy and toxicity profile associated with intraperitoneal chemotherapy use in older women / A. Crim, M. Rowland, M. Ruskin et al. // Gynecol. Oncol. - 2017. - 146(2). - P. 268-272.

47. Dedrick, R.L. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer / R.L. Dedrick, C.E. Myers, P.M. Bungay et al. // Cancer Treat. Rep. - 1978. - 62. - P. 1-11.

48. del Carmen, M.G. Phase II trial of anastrozole in women with asymptomatic mullerian cancer / M.G. del Carmen, A.F. Fuller, U. Matulonis et al. // Gynecol. Oncol. - 2003. - 91. - P. 596-602.

49. du Bois, A. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer / A. du Bois, H.J. Luck, W. Meier et al. // J. Natl. Canc. Inst. - 2003. - 95. - P. 1320-1329.

50. du Bois, A. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of a advanced ovarian cancer / A. du Bois, J. Weber, J. Rochon et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24(7). - P. 1127-1135.

51. du Bois, A. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer / A. du Bois, A. Floquet, J.W. Kim et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - 32. - P. 3374-3382.

52. du Bois, A. Phase III trial of carboplatin plus paclitaxel with or without gemcitabine in first-line treatment of epithelial ovarian cancer / A. du Bois, A.C. Herrstedt, H.H. Hardy-Bessard et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - 28. - P. 41624169.

53. du Bois, A. Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: the interim analysis of AGO DESKTOPE III/ENGOT ov20 / A. du Bois, I. Vergote, G. Ferron et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - 35(15). - Abstr. 5501.

54. du Bois, A. Role of Surgical Outcome as Prognostic Factor in Advanced Epithelial Ovarian Cancer: A Combined Exploratory Analysis of 3 Prospectively Randomized Phase 3 Multicenter Trials / A. du Bois, A. Reuss, E. Pujade-Lauraine et al // Cancer. - 2009. - 115(6). - P. 1234-1244.

55. du Bois, A. Standard first-line chemotherapy with or without nindetanib for advanced ovarian cancer (AGO-OVAR12): a randomised, double-blind, placebo controlled phase 3 trial / A. du Bois, G. Kristensen, I. Roy-Coquard et al. // Lancet Oncol. - 2016. - 17. - P. 78-89.

56. Eisenhauer, E.A. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion / E.A. Eisenhauer, W.W. ten Bokkel Huinink, K.D. Swenerton et al. // J. Clin. Oncol. -1994. - 12. - P. 2654-2666.

57. Eisenkop, S. The impact of subspecialty training on the management of advanced ovarian cancer / S. Eisenkop, N.M. Spirtos, T. Montag et al. // Gyn. Oncol. -1992. - 47. - P. 203-209.

58. Eisenkop, S.M. The role of secondary cytoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma / S.M. Eisenkop, R.I. Friedman, N.M. Spirtos // Cancer. - 2000. - 88. - P. 144-153.

59. Fanning, J. Meta-analysis of cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide versus cisplatin and cyclophosphamide chemotherapy of ovarian carcinoma / J. Fanning, T.Z. Bennett, R.D. Hilgers et al. // Obstet. Gynecol. - 1992. - 80(6). - P. 954960.

60. Farmer, H. Targeting the DNA repair defects in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, N. McGabe, C.J. Lord et al. // Nature. - 2005. -434. - P. 917-921.

61. Francis, P. Phase II trial of docetaxel in patients with platinum-refractory advanced ovarian cancer / P. Francis, J. Schneider, L. Hann et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - 12. - P. 2301-2308.

62. Frank, T.S. Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk / T.S. Frank, S.A. Manley, O.I. Olopade // J. Clin. Oncol. - 1998. - 16(7). - P. 2417-2425.

63. Fujiwara, K. Comparative phase II study of intraperitoneal (IP) versus intravenous (IV) carboplatin administration with IV paclitaxel in patients with bulky residual disease after primary debulking surgery for epithelial ovarian or primary peritoneal cancer: A Sankai Gynecology Study Group (SGSG) study / K. Fujiwara, S. Nagao, L. Kigawa et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - 25(Suppl. 18). -Abstr. 5584.

64. Fujiwara, K. Principles and practice of intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer / K. Fujiwara, D. Armstrong, M. Morgan et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2007. - 17. - P. 1-20.

65. Gadducci, A. Intraperitoneal versus intravenous cisplatin in combination with intravenous cyclophosphamide and epidoxorubicine in optimally cytoreduced advanced epithelial ovarian cancer: trial of the Gruppo Oncologico Nord-Ovest / A. Gaddicci, F. Carnino, S. Chiara et al. // Gynecol. Oncol. - 2000. - 76. - P. 157-162.

66. Gajjar, A.H. Peritoneal dialysis catheters: laparoscopic versus traditional placement techniques and outcomes / A.H. Gajjar, D.H. Rhoden, P. Kathuria et al. // Am. J. Surg. - 2007. - 194. - P. 872-876.

67. Gennatas, C. Phase II trial of tamoxifen in patients with advanced epithelial ovarian cancer / C. Gennatas, C. Dardoufas, H. Karvouni et al. // Am. Soc. Clin. Oncol. - 1996. - 15. - P. 287.

68. Gershenson, D.M. Hormonal maintenance therapy for women with low-grade serous cancer of the ovary or peritoneum / D.M. Gershenson, D.C. Bodurka, R.L. Coleman et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - 35(10). - P. 1103-1111.

69. Gershenson, D.M. Hormonal therapy for recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum / D.M. Gershenson, C.C. Sun, R.B. Iyer et al. // Gynecol. Oncol. - 2012. - 125. - P. 661-666.

70. Gordon, A.N. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan / A.N. Gordon, J.J. Fleagle, D. Githrie et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - 19. - P. 3312-3322.

71. Gore, M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental / M. Gore, A. du Bois, I. Vergote // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - P. 4528-4530.

72. Gore, M. Multicentre trial of carboplatin/paclitaxel versus oxaliplatin/capecitabine, each with/without bevacizumab, as first line chemotherapy for patients with mucinous epithelial ovarian cancer (mEOC) / M. Gore, A. Hackshaw, W.E. Brady // J. Clin. Oncol. - 2015. - 33(15). - P. 5528.

73. Griffiths, C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma / C.T. Griffiths // Natl. Cancer Inst. Monogr. - 1975. - 42. - P. 101-104.

74. Halon, A. Estrogen receptor alfa expression in ovarian cancer predicts longer overall survival / A. Halon, V. Materna, M. Drag-Zalesinska et al. // Pathol. Oncol. Res. - 2011. - 17(93). - P. 511-518.

75. Hamerlynck, J.V. Tamoxifen therapy in advanced ovarian cancer: a phase II study / J.V. Hamerlynck, J.B. Vermorken, M.E. van der Burgh et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1985. - 4. - P. 115.

76. Harter, P. Impact of a structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer / P. Harter, Z.M. Muallem, C. Buhrmann et al. // Gynecol. Oncol. - 2011. - 121(3). - P. 615-619.

77. Harter, P. Prospective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: The Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A Project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO / P. Harter, J. Sehouli, A. Reuss et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - 21. - P. 289-295.

78. Harter, P. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial / P. Harter, A. du Bois, M. Hahmann et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2006. - 12. - P. 1702-1710.

79. Hasegawa, K. Multicenter phase II study of intraperitoneal carboplatin plus paclitaxel in patients with suboptimally debulked epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma / K. Hasegawa, M. Shimada, S. Takeuchi et al. // J. Clin. Oncol. - 2016. - 34(Suppl.15). - Abstr. 5504.

80. Hatch, K.D. Responsiveness of patients with advanced ovarian carcinoma to tamoxifen. A Gynecologic Oncology Group Study of second line therapy in 105 patients / K.D. Hatch, J.B. Beecham, J.A. Blessing et al. // Cancer. - 1991. - 68. - P. 269-271.

81. Heintz, A.P. Carcinoma of the ovary. FIGO 6th annual report on the results of treatment in gynecological cancer / A.P. Heintz, F. Odicino, P. Maisonneuve et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2006. - 95 (Suppl. 1). - P. S161-192.

82. Horowitz, N.S. Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced-stage ovarian cancer: An Analysis of GOG 182 / N.S. Horowitz, A. Miller, B. Rungruang et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - 8. - P. 937-943.

83. Hoskins, W.J. A phase III trial of cisplatin plus topotecan followed by paclitaxel plus carboplatin versus standard carboplatin plus paclitaxel as first-line chemotherapy in women with newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer (EOC) (OV.16). A gynecologic cancer intergroup study of the NCIC CTG, EORTC GCG, and GEICO / W.J. Hoskins, I. Vergote, G. Stuart et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - 102. - P. 1-10.

84. Hoskins, W.J. Epithelial ovarian carcinoma: principles of primary surgery / W.J. Hoskins // Gynecol. Oncol. - 1994. - 55(3). - P. S91-96.

85. Hoskins, W.J. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma / W.J. Hoskins, W.P. McGuire, M.F. Brady. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - 170. - P. 974-980.

86. Howell, S.B. Pharmacologic principles of intraperitoneal chemotherapy for the treatment ovarian cancer / S.B. Howell // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. -18(Suppl.1). - P. 20-25.

87. Imyanitov, E.N. Ovarian cancer genome / E.N. Imyanitov // Methods Mol. Biol. -2013. - 1049. - P. 3-7.

88. Jaaback, K. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic reviews 2016 / K. Jaaback, N. Johnson, T.A. Lawrie // Cochrane database. - 1. - Art.№: CD005340.

89. Jakobsen, A. Cyclical hormonal treatment in ovarian cancer. A phase-II trial / A. Jakobsen, K. Bertelsen, A. Sell // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1987. - 23. - P. 915-916.

90. Janco, J.M. Laparoscopic intraperitoneal port placement for optimally cytoreduced advanced ovarian cancer / J.M. Janco, M.R. Hacker, P.A. Konstantinopoulos et al. // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2011. - 18(5). - P. 629-633.

91. John, K. Weekly vs. every-3-week paclitaxel and carboplatin for ovarian cancer / K. John, M.D. Chan, F. Mark et al. // N. Engl. J. Med. - 2016. - 374. - P. 738748.

92. Karagol, H. The efficacy of tamoxifen in patients with advanced epithelial ovarian cancer / H. Karagol, P. Saip, K. Uygun et al. // Med. Oncol. - 2007. - 24. - P. 39-43.

93. Katsumata, N. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial / N. Katsumata, M. Yasuda, F. Takahashi et al. // Lancet. - 2009. - 374. - P. 1331-1338.

94. Katsumata, N. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomized, controlled, open-label trial / N. Katsumata, M. Yasuda, S. Isonishi et al. // Lancet Oncol. - 2013. - 14(10). - P. 1020-1026.

95. Kavanagh, J.J. Antitumor activity of letrozole in patients with recurrent advanced low malignant potential or low-grade serous ovarian tumors / J.J. Kavanagh, W. Hu, S. Fu et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - 25. - Abstr. 5582.

96. Kaye, S.B. Mature results of a randomized trial of two doses of cisplatin for the treatment of ovarian cancer / S.B. Kaye, J. Paul, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - 14. - P. 2112-2119.

97. Kehoe, S. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial / S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell et al. // Lancet. - 2015. -386. - P. 249-257.

98. Kehoe, S. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial / S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell et al. // Lancet. - 2015. -386. - Suppl. appendix.

99. Kirmani, S. A comparison of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy for the initial treatment of ovarian cancer / S. Kirmani, P.S. Braly, E.F. McClay et al. // Gynecol. Oncol. - 1994. - 54. - P. 338-344.

100. Kotsopoulos, J. Ten-year survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status / J. Kotsopoulos, B. Rosen, I. Fan et al. // Gynecol. Oncol. - 2016. - 140(1). - P. 42-47.

101. Krasner, D. Phase II trial of anastrazole in combination with gefitinib in women with asympomatic mullerian cancer / D. Krasner, R.L. Debernado, M. Findley // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - Abstr. 5063.

102. Kudelka, A.P. Phase II study of intravenous topotecan as a 5 day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma / A.P. Kudelka, D. Tresukosol, C.L. Edwards et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - 14. - P. 1552-1557.

103. Kumaran, G.C. Antiangiogenic drugs in ovarian cancer / G.C. Kumaran, G.C. Jayson, A.R. Clamp // Br. J. Cancer. - 2009. - 100. - P. 1-7.

104. Landrum, L.M. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer treated with intraperitoneal chemotherapy: a Gynecological Oncology Group study /

L.M. Landrum, J. Java, C.A. Mathews // Gynecol. Oncol. - 2013. - 130(1). -epub.

105. Lederman, J.A. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (ICON 6): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial / JA. Lederman, A.C. Embleton, F. Raja et al. // Lancet. - 2016. - 387. - P. 10661074.

106. Lederman, J. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes be BRCA status in a randomized phase 2 trial / J. Lederman, P. Harter, C. Gourley // Lancet Oncol. - 2014. - 15(8). - P. 852-861.

107. Lederman, J. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer / J. Lederman, P. Harter, C. Gourley et al. // N. Engl. J. Med. -

2012. - 366. - P. 1382-1392.

108. Lederman, J.A. Overall survival results of ICON 6: a trial of chemotherapy and cediranib in relapsed ovarian cancer / J.A. Lederman, A.C. Emblton, T. Perren et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - 15. - Abstr. 5506.

109. Lesnock, J.L. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study / J.L. Lesnock, M.K. Darcy, C. Tian et al. // Br. J. Med. -

2013. - 108. - P. 1231-1237.

110. Lindermann, K. Chemotherapy versus tamoxifen in platinum-resistant ovarian cancer: a phase III, randomized, multicenter trial (Ovaresist) / K. Lindermann, E. Gibbs, E. Avall-Lundqvist et al. // Br. J. Cancer. - 2017. - 116(4). - P. 455-463.

111. Luvero, D. Treatment options in recurrent ovarian cancer: latest evidence and clinical potential / D. Luvero, A. Milani, J.A. Ledermann // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2014. - 6(5). - P. 229-239.

112. Mackay, H. OV21/PETROC: A randomized Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) phase II study of intraperitoneal (IP) versus intravenous (IV) chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy and optimal debulking

surgery in epithelial ovarian cancer (EOC) / H. Mackay, C.J. Gallaher, W.R. Parulekar et al. // J. Clin. Oncol. - 2016. - 34(Suppl.18). - LBA5503.

113. Markman, M. Ifosfamide and mesna in previously treated advanced epithelial ovarian cancer: activity in platinum resistant disease / M. Markman, T. Hakes, B. Reichman et al. // J. Clin. Oncol. - 1992. - 10. - P. 243-248.

114. Markman, M. Intraperitoneal chemotherapy / M. Markman // Semin. Oncol. -1991. - 18. - P. 248-254.

115. Markman, M. Intraperitoneal drug delivery of antineoplastics / M. Markman // Drugs. - 2001. - 61. - P. 1057-1065.

116. Markman, M. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma; an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group / M. Markman, B.N. Bundy, D.S. Albetrs et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - 19. - P. 1001-1007.

117. Markman, M. Single agent carboplatin versus carboplatin plus pegilated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer: final survival results of a SWOG(S0200) phase 3 randomized trial / M. Markman, J. Moon, S. Wilczynsky et al. // Gynecol. Oncol. - 2010. - 116. - P. 323-25.

118. Markman, M. Tamoxifen in platinum-refractory ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group ancillary report / M. Markman, K.A. Iseminger, K.D. Hatch et al. // Gynecol. Oncol. - 1996. - 62.- P. 4-6.

119. Markman, M. Use of tamoxifen in asymptomatic patients with recurrent small-volume ovarian cancer / M. Markman, K. Webster, K. Zanotti et al. // Gynecol. Oncol. - 2004. - 93. - P. 390-393.

120. Matulonis, UA. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy / U.A. Matulonis, P. Harter, C. Gourley et al. // Cancer. - 2016. -122(12). - P. 1844-1852.

121. McGuire, W.P. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer / W.P. McGuire, W.J. Hoskins, M.F. Brady et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - 334. - P. 1-6.

122. Melamed, A. Trends in the use of neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer in the United States / A. Melamed, E.M. Hinchcliff, J.T. Clemmer et al. // Gynecol. Oncol. - 2016. - 143(2). - P. 236-240.

123. Miller, E. Utilization of intraperitoneal chemotherapy for optimally cytoreduced advanced stage epithelial ovarian cancer: A 10-year single institution experience with racially diverse urban population / E. Miller, J. Tymon-Rosario, X. Xie et al. // Gynecol. Oncol. - 2017. - 147(1). - P. 36-40.

124. Mirza, M.R. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer / M.R. Mirza, B.J. Monk, J. Herrstedt et al. // N. Engl. J. Ned. -2016. - 375. - 22. - P. 2154-2164.

125. Muggia, F.M. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation / F.M. Muggia, J.D. Hainsworth, S. Jeffers et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - 15. -P. 987-993.

126. Muggia, F.M. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage II or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study / F.M. Muggia, P.S. Braly, M.F. Brady et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - 18. - P. 15-16.

127. Mutch, D.C. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer / D.C. Mutch, M. Orlando, T. Goss et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - 25. - P. 2811-2818.

128. Naora, H. Ovarian cancer metastasis: Integrating in sights from disparate model organisms / H. Naora, D.J. Montell // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - 5. - P. 355366.

129. NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology. Ovarian Cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer. Version 2.2017.

130. NCI Clinical Announcement. Intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer. 2006.

131. Neijt, J.P. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin vs paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer / J.P. Neijt, S.A. Engelholm, M.K. Tuxen et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - 18. - P. 3084-3092.

132. O'Byrne, K.J. A Phase III study of Doxil/Caylex versus paclitaxel in platinum treated taxane naive relapsed ovarian cancer / K.J. O'Byrne, P. Bliss, J.D. Graham et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - 21. - P. 808.

133. Osborne, R.J. Tamoxifen in refractory ovarian cancer: the use of a loading dose schedule / R.J. Osborne, S.T. Malik, M.L. Slevin et al. // Br. J. Cancer. - 1988. -57. - P. 115-167.

134. Oza, A.M. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial / A.M. Oza, A.D. Cook, J. Pfisterer et al. // Lancet Oncol. -2015. - 16(8). - P. 928-936.

135. Ozols, R.F. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study / R.F. Ozols, B.N. Bundy, B.E. Greer et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - 21. - P. 3194-3200.

136. Paleari, L. Hormonal therapy for epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis of phase II studies / L. Paleari, N. Provinciali, M. Puntoni et al. // Ann. Oncol. - 2016. - 27(6). - P. 296-312.

137. Papadimitriou, C.A. Hormonal therapy with letrozole for relapsed epithelial ovarian cancer. Long-term results of a phase II study / C.A. Papadimitriou, S. Markaki, J. Siapkaras et al. // Oncology. - 2004. - 66. - P. 112-117.

138. Park, J. Measuring response in solid tumors: comparison of RECIST and WHO response criteria / J. Park, S. Lee, S. Song et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. -33(10). - Р. 533-537.

139. Parmar, M.K. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the

ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial / M.K. Parmar, J.A. Lederman, N. Colombo et al. // Lancet. - 2003. - 361. - P. 2099-2106.

140. Peiretti, M. Role of maximal primary cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian and tubal cancer: Surgical and oncological outcomes. Single institution experience / M. Pairetti, V. Zanagnolo, G.D. Aletti et al. // Gynecol. Oncol. - 2010. - 119(2). - P. 259-264.

141. Pennington, K.P. Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects / K.P. Pennington, E.M. Swisher // Gynecol. Oncol. - 2012. - 124. - P. 347-353.

142. Perez-Garcia, J.L. Tamoxifen therapy for ovarian cancer in the adjuvant and advanced settings: systematic review of the literature and implications for future research / J.L. Perez-Garcia, E.M. Carrasco // Gynecol. Oncol. - 2002. - 84(2). -P. 201-209.

143. Pfistere, J. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of AGO-OVAR, The NCIC CTG, and the EORTC GCG / J. Pfistere, M. Plante, I. Vergote et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - P. 4699-4707.

144. Piccart, M.J. Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result / M.J. Piccart, K. Bertelsen, K. James et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. -92(2). - P. 699-708.

145. Pignata, S. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial / S. Pignata, G. Scambia, D. Katsaros et al. // Lancet Oncol. - 2014. - 15. - P. 396-405.

146. Pohl, R. Prognostic parameters in patients with advanced ovarian malignant tumors / R. Pohl, G. Dallenbach-Hellweg, T. Plugge et al. // Eur. J. Gyn. Oncol. -1984. - 5. - P. 160-169.

147. Polyzos, A. A comparative study of intraperitoneal cisplatin versus intravenous carboplatin with intravenous cyclophosphamide in both arms as initial

chemotherapy for stage III ovarian cancer / A. Polyzos, N. Tsavaris, C. Kosmas et al. // Oncology - 1999. - 56. - P. 291-296.

148. Pujade-Lauraine, E. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial / E. Pujade-Lauraine, F. Hilpert, B. Weber et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - 32(13). - P.1302-1308.

149. Pujade-Lauraine, E. Treatment with olaparib monotherapy in the maintenance setting significantly improves progression free survival in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: results from the phase III SOLO2 study / E. Pujade-Lauraine, J.A. Lederman, R.T. Penson et al. // abstract presented at: 2017 Society of Gynecologic Oncologists Annual Meeting. - Abstr. LBA2.

150. Ramirez, P.T. Efficacy of letrozole in the treatment of recurrent platinum- and taxane-resistant high-grade cancer of the ovary or peritoneum / P.T. Ramirez, K.M. Schmeler, M.R. Milam et al. // Gynecol. Oncol. - 2008. - 110. - P. 56-59.

151. Risch, H.A. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: A kin-cohort study in Ontario, Canada / H.A. Risch, J.R. McLaughin, D.E. Cole et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - 98. - P. 1694-1706.

152. Rose, P.G. Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant and platinum sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / P.G. Rose, J.A. Blessing, A.R. Mayer et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - 16. - P. 405-410.

153. Rustin, G.J. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial / G.J. Rustin, M.E. van der Burg, C.L. Griffin et al. // Lancet. - 2010. - 376 - P. 1155-1163.

154. Rutherford, T. Absence of estrogen receptor-beta expression in metastatic ovarian cancer / T. Rutherford, W.D. Brown, E. Sapi et al. // Obstet. Gynecol. - 2000. -96. - P. 417-421.

155. Rutten, M.J. Predicting surgical outcome in patients with International Federation of Gynecology and Obstatrics stage III or IV ovarian cancer using computed

tomography / M.J. Rutten, R. van de Vrie, A. Bruining et al. // Int. J. Gynecol. Oncol. - 2015. - 25. - P. 407-415.

156. Schwartz, P.E. Tamoxifen therapy for advanced ovarian cancer / P.E. Schwartz, G. Keating, N. MacLusky et al. // Obstet. Gynecol. - 1982. - 59. - P. 583-588.

157. Shapiro, J.D. Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel / J.D. Shapiro, M.J. Millward, D. Rischin et al. // Gynecol. Oncol. - 1996. - 63. - P. 89-93.

158. Sieh, W. Hormone-receptor expression and ovarian cancer survival: an Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium study / W. Sieh, M. Kobel, T.A. Longacre et al. // Lancet Oncol. - 2013. - 14. - P. 853-862.

159. Simon, P.L. Endocrine therapy in epithelial ovarian cancer // P.L. Simon, C. Gourley, H. Gabra et al. // Expert Review Anticancer Therapy. - 2017. - 17. - P. 109-117.

160. Slevin, M.L. A phase II study of tamoxifen in ovarian cancer / M.L. Slevin, V.J. Harvey, R.J. Osborne et al. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1986. - 22. - P. 309312.

161. Slotman, B.J. Ovarian cancer (review). Etiology, diagnosis, prognosis, surgery, radiotherapy, chemotherapy and endocrine therapy / B.J, Slotman, B.R. Rao // Anticancer Res. - 1988. - 8. - P. 417-434.

162. Smith, J.F. Antiesrtogen therapy is active in selected ovarian cancer cases: the use of letrozole in estrogen receptor positive patients / J.F. Smith, G. Gourley, J. Walker et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - 13. - P. 3617-3622.

163. Smith, R.E. Randomized trial of 30 hour versus 240 hour infusion of high dose paclitaxel in patients with metastatic and locally advanced breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project protocol B-26 / R.E. Smith, A.M. Brown, E.P. Mamounas // J. Clin. Oncol. - 1999. - 17(11). - P. 3403-3411.

164. Soegaard, M. BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence and clinical characteristics of a population-based series of ovarian cancer cases from Denmark / M. Soegaard, S.K. Kjaer, M. Cox // Clin. Cancer Res. - 2008. -14(12). - P. 3761-3767.

165. Stasenko, M. Clinical response to antiestrogen therapy in platinum-resistant ovarian cancer patients and role of tumor estrogen receptor expression status / M. Stasenko, M. Plegue, A.P. Sciallis et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. - 25. -P. 222-228.

166. Sugiama, T. Randomized phase III trial of irinotecan plus cisplatin compared with paclitaxel plus carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian clear cell carcinoma: JGOG3017/GCIG trial/ / T. Sugiama, A. Okamoto, T. Enomoto et al. // J. Clin. Oncol. - 2016. - 34. - P. 2881-2887.

167. Sutton, G.P. Ten-year follow-up of patients receiving cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy for advanced epithelial ovarian carcinoma / G.P. Sutton, F.B. Stehman, H.L. Einhorn et al. // J. Clin. Oncol. - 1989. - 7. - P. 223-229.

168. Swisher, E.M. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial / E.M. Swisher, K.K. Lin, A.M. Oza et al. // Lancet Oncol. - 2017. - 18(1). -P. 75-87.

169. Takahashi, A. Comparison of secondary cytoreductive surgery plus chemotherapy with chemotherapy alone for recurrent epithelial ovarian, tubal, or peritoneal carcinoma: A propensity score-matched analysis of 112 consecutive patients / A. Takahashi, K. Kazuyoshi, M. Motoki et al. // Medicine. - 2017. -96(37). - P. e8006.

170. Tangjitgamol, S. Expression of estrogen and progesterone receptors in epithelial ovarian cancer: a clinicopathological study / S. Tangjitgamol, S. Manusirvithaya, J. Khunnarong et al. // Int. J. Gynecol. Oncol. - 2009. - 19(4). - P. 620-627.

171. Tanner, E.J. Parenchymal splenic metastasis is an independent negative predictor of overall survival in advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer / E.J. Tanner, K.C. Long, J.B. Feffler et al. // Gynecol. Oncol. - 2013. -128 (1). - P. 28-33.

172. Tchekmedyian, N.S. Aromatase inhibitor therapy for estrogen receptor positive ovarian cancer / N.S. Tchekmedyian, A.K. Liem, E.T. Quan et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24(18S). - Abstr. 15038.

173. Tewari, D. Long-term survival advantage and prognostic factors associated with intraperitoneal treatment in advanced ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / D. Tewari, J. Java, R. Salani et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. -33(13). - P. 1460-1466.

174. The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomized trial // Lancet. - 2002. - 360. - P. 505515.

175. Tillmanns, T.D. A phase II study of bevacizumab with nab-paclitaxel in patients with recurrent, platinum resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma / T.D. Tillmanns, M.P. Lowe, L.S. Schwartzberg et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - 28. - Abstr. 5009.

176. Trope, C. Tamoxifen in the treatment of recurrent ovarian carcinoma / C. Trope, C. Marth, J. Kaern // Eur. J. Cancer. - 2000. - 36. - P. S59-S67.

177. Tyulyandina, A. Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies / A. Tyulyandina, D. Harrison, W. Yin et al. // Invest. New Drugs. - 2017. - 35(2). - P. 127-133.

178. Tyulyandina, A. Comprehensive analysis of germline and somatic BRCA1/2 mutations in ovarian cancer population: Interim analysis of OVATAR prospective study / A. Tyulyandina, T. Kekeeva, V. Karaseva et al. // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35 (15) - e.23109.

179. van der Burg, M. Long-term results of weekly paclitaxel carboplatin induction therapy: an effective and well-tolerated treatment in patients with platinum-resistant ovarian cancer / M. van der Burg, I. Vergote, W. Onstenk // Eur. J. Cancer. - 2013. - 49. - P. 1254-1263.

180. van der Burg, M. Weekly cisplatin and daily oral etoposide is highly effective in platinum pretreated ovarian cancer / M. van der Burg, R. de Wit, W.L.J. van Putten et al. // Brit. J. Cancer. - 2002. - 86. - P. 19-25.

181. van der Velden, J. Tamoxifen in patients with advanced epithelial ovarian cancer / J. van der Velden, G. Gitsch, G.W. Wain et al. // Intl. J. Gynecol. Cancer. -1995. - 5. - P. 301-305.

182. Vergote, I. Meta-analysis of the randomized EORTC and CHORUS neoadjuvant versus primary debulking trials in advanced ovarian cancer I. Vergote, C. Coens, M. Nankivell et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2016. - 26(Suppl.3). - P. 24-25.

183. Vergote, I. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer / I. Vergote, C.G. Trope, F. Amant et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - 363. - P. 943-953.

184. Vergote, I. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer / I. Vergote, C.G. Trope, F. Amant et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - 363. - Suppl. appendix.

185. Verma, S. Phase II study of exemestane in refractory ovarian cancer / S. Verma, M. Alhayki, T. Le et al. // - J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - Abstr. 5026.

186. Voutsadakis, I.A. Hormone receptors in serous ovarian carcinoma: prognosis, pathogenesis, ad treatment consideration / I.A. Voutsadakis // Clin. Med. Insights Oncol. - 2016. - 20. - P. 17-25.

187. Wagener, U. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian cancer patients / U. Wagener, C. Marth, R. Largillier et al. // Brit. J. Cancer. - 2012. - 107(4). - P. 588-591.

188. Walker, J.L. A phase III clinical trial of bevacizumab with intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in ovarian, fallopian tube and primary peritoneal carcinoma / J.L. Walker, M.F. Brady, P.A. DiSilvestro et al. // Gynecol. Oncol. -2016. - 141 (Suppl. 1). - LBA 6.

189. Walker, J.L. Intraperitoneal catheter outcomes in a place III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage ovarian cancer: a

Gynecologic Oncology Group Study / J.L. Walker, D.K. Armstrong, H.Q. Huang et al. // Gynecol. Oncol. - 2006. - 100. - P. 27-32.

190. Weiner, S.A. Tamoxifen therapy in recurrent epithelial ovarian carcinoma / S.A. Weiner, D.S. Alberts, E.A. Surwit et al. // Gynecol. Oncol. - 1987. - 27. - P. 208-213.

191. Winter, W.E. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / W.E. Winter, G.L. Maxell, C. Tian. Et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - 25(24). - P. 3621-3627.

192. Wright, A.A. Use and effectiveness of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer / A.A. Wright, A. Cronin, D.E. Milne et al. // J. Clin. Oncol. -2015. - 33(26). - P. 2841-2847.

193. Xu, K. Prognostic significance of BRCA mutations in ovarian cancer: an updated systematic review with meta-analysis / K. Xu, S. Yang, Y. Zhao // Oncotarget. -2017. - 8(1). - P. 285-302.

194. Yen, M.S. Intraperitoneal cisplatin-based chemotherapy vs. Intravenous cisplatin-based chemotherapy for stage III optimally cytoreduced epithelial ovarian cancer / M.S. Yen, C.M. Juang, C.R. Lai et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2001. - 72. -P. 55-60.

195. Zivanovic, O. Exploratory analysis of serum CA125 response to surgery and the risk of relapse in patients with FIGO stage IIIC ovarian cancer / O. Zivanovic, C.S. Sima, A. Iasonos et al. // Gynecol. Oncol. - 2009. - 115 (2). - P. 209-214.