Инсулиноподобный фактор-1, связывающий его белок-3 и инсулин: взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Моисеенко, Андрей Борисович

• Моисеенко, Андрей Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моисеенко, Андрей Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Физиология инсулиноподобного фактора роста-1, его связывающего белка-3 и инсулина: их роль в риске возникновения и развития колоректального рака (обзор литературы)

1.1 Инсулиноподобные факторы роста

1.2 Связывающие белки

1.3 Система ИПФР как фактор риска развития колоректальной карциномы: эпидемиологические и клинические данные

1.4 Роль инсулинорезистентности и гипергликемии в развитии колоректального рака

1.5 Система ИПФР как возможный фактор метастатической прогрессии

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

11.1 Группы обследуемых

11.2 Методы исследования системы ИПФР и гормонально-метаболических параметров

11.3 Статистическая обработка материалов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

111.1 Сравнительная оценка уровня ИПФР-1 и СБ-3 у больных колоректальным раком и здоровых людей

111.2 Концентрация ИПФР-1 и СБ-3 в крови в зависимости от стадии опухолевого процесса

111.3 ИПФР-1 и СБ-3: связь со степенью инвазии опухоли

111.4 Взаимосвязь системы ИПФР-1/СБ-3 с регионарным и отдалённым метастазированием

111.5 ИПФР-1 и СБ-3 и состояние дифференцировки опухоли.

111.6 Концентрация инсулина, С-пептида и глюкозы в сыворотке крови: взаимосвязь с кпинико-морфологическими особенностями колоректального рака

ГЛАВА IY. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инсулиноподобный фактор-1, связывающий его белок-3 и инсулин: взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями колоректального рака»

Актуальность темы.

Колоректальный рак является одним из наиболее часто встречающихся у человека новообразований. В структуре онкологической заболеваемости он в настоящее время занимает третье-четвёртое место в мире с 5-ти летней выживаемостью на уровне 70% для больных во II стадии (Dukes В) и только 40-50 %- для больных в III стадии (Dukes С).

В России заболеваемость раком толстой кишки в последние годы постепенно растёт. В 1997 г. в структуре онкологической заболеваемости Санкт-Петербурга произошло ранговое перераспределение опухолей. У мужчин на третье место вышли новообразования ободочной кишки (7,2%), на четвёртое место - рак прямой кишки (6,0%). У женщин на второе место вышел рак ободочной кишки (РОК), оттеснив рак желудка. На протяжении многих лет в Санкт-Петербурге регистрируется самый высокий в России уровень смертности населения от злокачественных новообразований. Третье место сохранилось в этом отношении за РОК, частота и удельный вес которого поодолжают увеличиваться ( В.М.Мерабишвили,1999). На этом фоне по-прежнему основным методом лечения КРР, несмотря на успехи современной лучевой и химиотерапии, остаётся хирургический. Понятно, поэтому, то внимание, которое привлекает к себе поиск факторов (в том числе гормонально-метаболической природы), которые могут модифицировать заболеваемость раком толстой кишки, поскольку выявление этих факторов может привести и к новым достижениям в области профилактики и лечения данного заболевания.

Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), ранее обозначавшийся как соматомедин С, модулирует действие гормона роста и обладает инсулиноподобной активностью. Одним из основных его свойств является способность вызывать пролиферацию различных клеток в культуре и in vivo. ИПФР-1 секретируется в печени и ряде других тканей и оказывает митогенное воздействие по паракринному механизму, а наличие рецепторов ИПФР на клетках практически всех типов даёт основание предполагать универсальность этого воздействия ИПФР-1 также появляется в крови, где циркулирует в основном в комплексе с белком-3, связывающим этот инсулиноподобный фактор роста (СБ-3). Установлено, что менее 5% ИПФР-1 циркулирует в плазме в свободном состоянии. Уровень ИПФР-1 в плазме у человека достаточно низкий в течение фетального и неонатального периодов жизни, после чего его концентрация на определённый период времени возрастает Роль же СБ-3 заключается в защите циркулирующих ИПФР от разрушения и доставке их в специфические ткани-мишени

Недавними лабораторными и эпидемиологическими исследованиями подтверждено существование связи между ИПФР и риском развития рака различных органов (Н.Е.Кушлинский,

И.В.Бабкина, 1996; А.Б.Моисеенко, Л.М.Берштейн, 2001; J. Ma et ai.,1999; R. Kaaks et al.,2000; R. Palmqvist et al.,2002). В них подтверждаются более ранние сведения о том, что как у мужчин, так и у женщин с повышенным уровнем ИПФР-1 в сыворотке крови и сниженным уровнем СБ-3 имеется повышенный риск развития КРР. Эти данные необходимо расширять путём дальнейшего исследования системы ИПФР. Уже известно, что ИПФР являются потенциальными митогенными и антиапоптозными пептидами, которым присущи свойства как классических гормонов, так и тканевых факторов роста. Всё это заставляет нас обратить внимание на эту весьма актуальную проблему.

Для каждого ИПФР имеется свой тип рецептора. Для ИПФР-1 таким рецептором является ИПФР-1 Р, который в общих чертах схож по своему строению с рецептором инсулина. Следует отметить, что при онкологических заболеваниях довольно часто имеется нарушение метаболизма глюкозы, что может быть связано с наличием инсулинорезистентносги (G.Copeland et al.,1987), которая нередко ассоциирована с гиперинсулинемией. В свою очередь, гиперинсулинемия выступает здесь как один из пусковых механизмов канцерогенеза. В то же время, связь предоперационной инсулинемии с клиническим течением рака толстой кишки ранее практически не исследовалась.

В 1991 г. в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова сотрудницей лаборатории эндокринологии И. А. Васильевой была защищена докторская диссертация на тему: "Соматомедин и соматомедин-подобная активность крови у онкологических больны*1, в которой оценивалась роль ИПФР (соматомедина) и осуществлялся поиск средств, нормализующих активность ИПФР/сомаггомедина в организме. В результате проведённых исследований было показано повышение уровня соматомедин-подобной активности крови у больных злокачественными новообразованиями различных локализаций, что позволило включить ИПФР в комплекс факторов, создающих условия для возникновения опухолевых заболеваний и обозначенных термином "канкрофилия" (В.М.Дильман,1983). Эти исследования по изучению соматомедина выполнялись биологическим методом (по оценке стимуляции сывороткой крови включения радиоактивной серы - S - в тестируемый объект) и не ставили своей основной задачей установление связи между уровнем соматомедина и клинико-морфологическими особенностями заболевания.

Таким образом, всё вышеизложенное делает весьма актуальным в научном и прикладном отношении анализ взаимоотношений между уровнем циркулирующих в крови ИПФР-1, СБ-3 и инсулина с теми характеристиками рака толстой кишки, которые определяют клиническую картину и прогноз этого заболевания f

Цель работы

Целью работы явилась попытка сопоставить содержание

ИПФР-1, СБ-3 и инсулина в сыворотке крови больных колоректальным раком с клиническими особенностями заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить уровень ИПФР-1, ИПФР-1/СБ-3 и инсулина в оральном глюкозо-толерантном тесте (ОПТ) в крови больных КРР по сравнению со здоровыми людьми, обследовавшимися в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

2. Сопоставить уровень перечисленных выше показателей с клиническими прогностически значимыми характеристиками рака толстой кишки, определяющими степень распространения опухолевого процесса и особенностями организма больного (стадией заболевания, глубиной инвазии, поражением регионарных лимфатических узлов, локализацией процесса в ободочной или прямой кишке и т.д.), а также с возрастом и полом больных.

3. Обсудить критерии для применения средств, ограничивающих неблагоприятный эффект ИПФР-1 при КРР.

Научная новизна

Новизна исследования заключается в том, что впервые предпринята попытка оценить полученные данные с точки зрения клинических особенностей заболевания, т.е. попытаться связать их с распространённостью процесса, возможными послеоперационными осложнениями, стадией и другими характеристиками КРР. Эти данные, не исключено, окажутся полезными для анализа не только эндокринно-обменных факторов риска возникновения рака толстой кишки, но и для понимания гуморальных регуляторов его прогрессии и ограничения последней.

Практическая ценность

Результаты исследования расширяют понимание роли системы ИПФР и инсулина в формировании особенностей клинической картины колоректального рака. Это может способствовать подбору воздействий, нормализующих секрецию факторов роста и гормонально-метаболический статус больных, и, в перспективе, повышению эффективности современных методов лечения рака толстой кишки.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Моисеенко, Андрей Борисович

Выводы.

1. В отличие от группы сравнения при колоректальном раке выявлена утрата зависимости состояния системы инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1) от возраста больных.

2. Сопоставление на различных клинических стадиях колоректального рака уровней ИПФР-1 и связывающего белка (СБ-3) в крови между собой выявило отсутствие их присущей здоровым людям реципрокной динамики, свидетельствующее о потере СБ-3 буферных (защитных) свойств.

3. Наиболее высокий средний уровень ИПФР-1 и СБ-3 (на 18-39% превышающий аналогичный показатель в группе больных со степенью инвазии Т1 и I стадией заболевания) наблюдается при степени инвазии ТЗ и при 111 клинической стадии заболевания

4. При раке толстой кишки ИПФР-1 является фактором опухолевой прогрессии на этапе регионарного метастазирования, а при наличии отдалённых метастазов активации системы ИПФР/СБ-3 не выявляется.

5. Гиперинсулинемия выявляется при колоректальном раке на начальной (Т1) стадии опухолевой инвазии и может зависеть от изменений как клиренса, так и секреции инсулина.

6. Нарушения толерантности к глюкозе (при оценке по уровню реактивной гликемии) выражены в наибольшей степени у больных со II стадией колоректального рака и коррелируют с выраженностью реактивной С-пептидемии и инсулинемии. Полученные данные указывают на необходимость дифференцированного подхода к коррекции гормонально-метаболических нарушений на разных стадиях опухолевого процесса при колоректальном раке.

Практические рекомендации.

Определение ИПФР-1 и инсулина в крови может быть использовано в качестве критерия для оценки этапности прогрессирования колоректального рака. В качестве критерия, характеризующего начальные этапы инвазии, следует рассматривать уровень инсулинемии, а система ИПФР-1/СБ-3 может расцениваться как критерий (фактор) опухолевой прогрессии на стадии регионарного метастазирования.

Выявленные взаимоотношения между уровнем ИПФР-1/СБ-3, с одной стороны, и инсулинемией/С-пептидемией, с другой стороны, с клинико-морфологическими особенностями заболевания, могут быть использованы при дальнейшей разработке подходов к лечению рака толстой кишки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моисеенко, Андрей Борисович, 2003 год

1. Глазунов В. А., Куликов Е.П., Фетисов В. К. Статистическиезакономерности роста заболеваемости и смертности от рака ободочнойкишки //Тез. межгосуд. симпозиума "Современное состояние проблемыколоректального рака", г. Тверь. СПб. - 1993. - С. 26-27.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер.с англ. М., Практика,1999.

3. Двойрин В. В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах

4. СНГ в 1994 году /РАМН, Онкол. научн. центр им. Н.Н.Блохина. М. -1995. - С. 59-115.

5. ДильманВ. М. Эндокринологическая онкология Ленинград, 1983. Дильман В. М. Четыре модели медицины - Ленинград, 1987. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге / Под ред. проф. В. М. Мерабишвили/1999. С. 11.

6. Квачевская Ю. А. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности//Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2000.

7. Куликов Е.П., Лебедев A.M., Фетисов В.К. и др. Некоторые аспекты статистики рака прямой кишки //Тез. межгосуд. симпозиума "Современное состояние проблемы колоректального рака", г. Тверь. -СПб.-1993.-С. 50.

8. Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В. Инсулиноподобные факторы роста в норме и при остеогенной саркоме II Вопр. онкол. 1996 - Т.46 (№6) - С. 7-12.

9. Моисеенко А.Б., Берштейн Л.М. Инсулиноподобный фактор роста-1, связывающий его белок-3 и инсулин при колоректальном раке // Вопр. онкол. 2001 -Т.47(№4) - С. 383-387.

10. Adenis A.; Peyrat J.; Hecquet B. et al. Type I insulin-like growth factor receptors in human colorectal cancer// Europ. J. Cancer.-1995.-Vol.31 A.-No.1.- P.50-55.

11. Berstein L. M. The endocrinology of large bowel cancer// Endocrine-Related Cancer.- 1995.-Vol.2(2).- P.171-185.

12. Bruce WR, Wolever TM, Giacca A. Mechanisms linking diet and colorectal cancer: the possible role of insulin resistance II Nutr Cancer.- 2000,-Vol.37(1).-P. 19-26

13. Collett-Solberg P. ; Cohen P. The role of insulin-like growth factor bindingproteins and the IGFBP proteases in modulating IGF action // Endocrinol.

14. Metab. Clin. North. Am. 1996. - Vol.25 - P.591-614.

15. Copeland G.; Leinster S.; Davis J. et at. Insulin resistance in patients withcolorectal cancer// Br. J. Surg. -1987. Vol.74 - P.1031-1036.

16. Cory S.; Vaux D.; Strasser A. et al. Insights from Bcl-2 and Мус: malignancyinvolves abrogation of apoptosis as well as sustained proliferation II Cancer

17. Research. 1999. - Vol.59:(7). - P.1685-1692.

18. Frankel S.; Gunnell D.; Peters T. et al. Childhood energy intake and adult mortality from cancer the Boyd Orr cohort study II Brit. Med. J 1998,-Vol.316.-P. 499-504

19. Froesch E.; Zapf J.; Meuli C.et al. Biological properties of NSILA-S. // Adv. Metab.Disord. 1975. - Vol.8. - P.211-235.

20. Giovannucci E. Insulin and colon cancer // Cancer Causes Control.-1995.-Vol.6.(2).-P. 164-179.

21. Giovannucci E.; Goldin B. The role of fat, fatty acids, and total energy intake in the etiology of human colon cancer // Am. J Clin Nutr.-1997.-Vol.66. (6).-P. 1564-1571.

22. Guler H.; Zapf J., Schid C. et al. Insulin-like growth factors-l and II in healthy men. Estimations of half-lives and production rates II Acta Endocrinol (Copenh). 1989. - Vol.121. - P.753-758.

23. Gunnell D. Height, insulin-like growth factors and cancer risk // Growth Horm IGF Res.- 2000.-Vol.10(suppl A).-P. 39-40S.

24. Hakam A.; Yeatman Т.; Lu I. et al. Expression of insulin-like growth factor-1 receptor in human colorectal cancer // Hum Pathol. 1999 .- Vol.30(10). -P. 1128-33.

25. Hall К.; Takano K.; Fryclund L. et al. Somatomedins. //Adv. Metab. Disord. -1975.-Vol.8.-P. 19-46.

26. Hankinson S.; Willett W.; Colditz G. et al. Circulating concentrations of insulinlike growth factor-l and risk of breast cancer // Lancet.- 1998.-Vol.351.-P. 1393-1396

27. Hasnain M.K.; Ian E.M.; Allan F. et al. The effects of insulin-like growth factors on tumorogenesis and neoplastic growth // Endocrine Reviews.- 2000.-Vol.21:{3).- P.215-244.

28. Jenkins P. Cancer in acromegaly // Trends Endocrinology Metab.- 1998.-Vol. 9.-P. 360-366.

29. Jenkins P.: Frajese V.; Jones A. et al. Insulin-like growth factor I and the development of colorectal neoplasia in acromegaly// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. Vol.85. - P.3218-3221.

30. Rutanen E. Insulin-like growth factors in endometrial function II Gynecol. Endocrinol. 1998. - Vol.12(6):399-406.

31. Salmon W.; Daughaday W. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. II J. Lab. Clin. Med. -1957.-Vol.49.-P.825-836.

32. Schoen R.; Tangen C.; Kuller L. et al. Increased blood glucose and insulin, body size, and incident colorectal cancer IIJ Natl Cancer Inst.-1999.-Vol.91(13).-P. 1147-54

33. Williams AC, Collard TJ, Perks CM, et al. Increased p53-dependent apoptosis by the insulin-like growth factor binding protein IGFBP-3 in human colonic adenoma-derived cells II Cancer Res.- 2000.-Vol.60.-P.22-7.

34. Wingo P.; Tong T. Cancer statistics.-1995.

35. World Health Organization (WHO). The World Health Report. Geneva (Switzerland): WHO; 1997.

36. Wu X.; Yu H.; Amos C.; Hong W.; Spitz M. Joint effect of insulin-like growth factors and mutagen sensitivity in lung cancer risk IIJ Natl Cancer Inst.-2000.-Vol.92.-P. 737-743

37. Wu Y.; Yakar S.; Zhao L. et al. Circulating insulin-like growth factor-l levels regulate colon cancer growth and metastasis // Cancer Research. 2002. -Vol.62.-P. 1030-1035.

38. Yu H.; Berkel H. Insulin-like growth factors and cancer// J. State Med. Soc.-1999,- Vol.151 (4).-P.218-223.

39. Yu H.; Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression // J. Natl. Cancer Inst.- 2000,- Vol.92.- P.1472-1489.

40. Yves D.; Deborah L.; Anthony I. et al. Binding protein-3-selective insulin-like growth I variants: engineering, biodistributions, and clearance II Endocrinology.- 2001,-Vol.142.(1) P.165-173.

41. Zou Т.; Fleisher S.; Kong D. et al. Sequence alterations of insulin-like growth factor binding protein 3 in neoplastic and normal gastrointestinal tissues II Cancer Res. 1998.-Vol.58,- P.4802-4804