Ингибирование экспрессии онкогенов семейства myc и пролиферации опухолевых клеток человека с помощью двуцепочечных интерферирующих РНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Кабилова, Татьяна Олеговна

• Кабилова, Татьяна Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кабилова, Татьяна Олеговна

Список Сокращений.

Введение.

Глава 1. Онкогены семейства туе как терапевтические мишени обзор литературы).

1.1. Транскрипционные факторы семейства Мус.g

1.1.1. Биологические функции Мус.

1.1.2. Структура белков семейства Мус.

1.1.3. Регуляция транскрипции белками семейства МУС.

1.1.3.1. Мус и Мах: структура и функции.

1.1.3.2. Механизмы Мус-зависимой активации транскрипции.

1.1.3.3. Механизмы Мус-зависимой репрессии транскрипции.

1.1.3.4. Регуляция функции Мус и Мус-индуцируемый онкогенез.

1.1.4. МУС как терапевтическая мишень.

1.1.4.1. Блокирование взаимодействий Мус с Мах.

1.1.4.2. Экспрессия токсинов под контролем Мус-регулируемых промоторов.

1.1.4.3. Ингибирование экспрессии Мус.

1.1.4.3.1. Антигенный подход.

Триплекс-формирующие олигонуклеотиды.

Соединения, стабилизирующие образование

G-тетраплексов.

1.1.4.3.2. Антисмысловой подход.

1.1.4.3.3. Рибозимы.

1.1.4.3.4. РНК-интерференция и микроРНК.

Использование феномена РНК-интерференции в молекулярной биологии.

Специфичность действия интерферирующих РНК.

Ингибирование экспрессии генов семейства туе с помощью интерферирующих РНК.

1.2. Длинные дцРНК как противоопухолевые агенты.

1.2.1. Неспецифический клеточный ответ на двуцепочечную РНК.

1.2.1.1. ДцРНК-зависимая протеинкиназа R.

1.2.1.2. 2 '-5'-Олигоаденилатсинтетаза и РНКаза L.

1.2.1.3. То11-подобные рецепторы.

1.2.1.4. Интерфероны.

1.2.2. Потенциал интерферонового ответа в противоопухолевой терапии.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы.

2.1.1. Реактивы и препараты.

2.1.2. Линии клеток.

2.1.3. Олигонуклеотиды.

2.1.4. Буферные растворы, использованные в работе.

2.2. Методы.

2.2.1. Ферментативный синтез siPHK.

2.2.1.1. Получение дцДНК-матриц в реакции с фрагментом Кленова.

2.2.1.2. In vitro транскрипция.

2.2.1.3. Выделение in vitro транскриптов.

2.2.1.4. Гибридизация РНК-транскриптов и гидролиз РНКазой Т1.

2.2.2. Введение 32Р-метки по З'-концу РНК.

2.2.3. Статистическое расщепление олигорибонуклеотидов ЕхЗ-AS и ЕхЗ-S 2 М имидазолом.

2.2.4. Гибридизация химически синтезированных олигорибонуклеотидов.

2.2.5. Выделение суммарной клеточной РНК.

2.2.6. Ферментативный синтез длинной дцРНК.

2.2.6.1. Обратная транскрипция.

2.2.6.2. Амплификация фрагментов генов с-тус и EGFP.

2.2.6.3. In vitro транскрипция.

2.2.6.4. Гибридизация РНК-транскриптов и очистка целевых дцРНК.

2.2.7. Клеточные культуры и трансфекция.

2.2.8. Измерение уровня экспрессии генов методом ОТ-ПЦР.

2.2.8.1. Обратная транскрипция.

2.2.8.2 ПЦР.

2.2.8.3. ПЦР в режиме реального времени.

2.2.10. Вестерн блот анализ.

2.2.11. Определение количества живых клеток (МТТ-тест).

2.2.12. Определение эффективности накопления siPHK в клетках.

2.2.12.1. Введение остатка флуоресцеина в siPHK.

2.2.12.2. Анализ проникновения siPHK в клетки.

2.2.13. Электрофорез.

2.2.13.1. Электрофорез в ПААГ.

2.2.13.2. Электрофорез в агарозном геле.

2.2.14. Статистика.

Глава 3. Ингибирование экспрессии онкогенов семейства туе и пролиферации опухолевых клеток человека с помощью двуцепочечных интерферирующих РНК (результаты и обсуждение).

3.1. Результаты.

3.1.1. siPHK как ингибиторы экспрессии генов семейства туе.

3.1.1.1. Выбор последовательностей siPHK.

3.1.1.2. Получение siPHK.

3.1.1.3. Подавление экспрессии генов семейства туе с помощью siPHK.

3.1.1.3.1. Подавление экспрессии гена с-тус с помощью siPHK в клетках КВ-3-1 и SK-N-MC.

Проникновение меченной флуоресцеином siPHK $iEx3 в клеточные линии разного происхождения.

3.1.1.3.2. Подавление экспрессии гена N-myc с помощью siPHK siEx2 в клетках IMR-32.

3.1.1.4. Ингибирование пролиферации клеток карциномы КВ-3и нейробластом SK-N-MC и IMR-32 с помощью siPHK.

3.1.2. Длинные дцРНК как неспецифические ингибиторы экспрессии генов семейства туе и пролиферации раковых клеток человека.

3.1.2.1. Получение длинных дцРНК.

3.1.2.2. Подавление экспрессии гена с-тус с помощью длинных дцРНК в клетках карциномы КВ-3-1 и нейробластомы SK-N-MC.

3.1.2.3. Ингибирование пролиферации клеток карциномы КВ-3-1 и нейробластом SK-N-MC и IMR-32 с помощью длинных дцРНК.

3.1.3. Динамика изменения экспрессии генов-маркеров интерферонового ответа под действием siPHK и длинных дцРНК в раковых клетках человека.

3.1.3.1. Изменение уровня экспрессии генов OAS1 и PKR под действием коротких siPHK и длинных дцРНК в клетках карциномы КВ-3и нейробластомы SK-N-MC.

3.1.3.2. Изменение уровня экспрессии /3-актина под действием коротких siPHK и длинных дцРНК в клетках карциномы КВ-3-1 и нейробластомы SK-N-MC.

3.2. Обсуждение результатов.

3.2.1. Специфическое подавление экспрессии генов с-тус и N-myc и пролиферации опухолевых клеток человека с помощью siPHK.

3.2.2. Неспецифическое подавление экспрессии гена с-тус и пролиферации раковых клеток человека с помощью siPHK и длинных дцРНК.

3.2.3. Синергическое подавление экспрессии гена с-тус препаратом dsMyc по специфическому и неспецифическому механизмам.

3.2.4. Изменение уровня экспрессии генов-маркеров интерферонового ответа под действием siPHK и протяженных дцРНК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ингибирование экспрессии онкогенов семейства myc и пролиферации опухолевых клеток человека с помощью двуцепочечных интерферирующих РНК»

Транскрипционные факторы семейства Мус (с-Мус и N-Myc) участвуют в контроле пролиферации клеток, их дифференцировке и канцерогенезе. Эти факторы рассматриваются как перспективные терапевтические мишени, так как они стоят в начале каскада сигнальных событий, приводящих к злокачественному перерождению клеток. Гиперэкспрессия гена с-тус наблюдается в таких опухолях, как миеломы, лимфомы, карциномы, нейробластомы и др., в то время как N-myc играет ключевую роль при развитии ретинобластом и нейробластом - опухолей, наиболее часто встречающихся у детей. Традиционные схемы лечения нейробластом, а также некоторых других типов опухолей, включают а-интерферон и ретиноевую кислоту, которые оказывают ингибирующее действие на экспрессию генов семейства туе и индуцируют дифференцировку опухолевых клеток. Однако в случае мутаций, затрагивающих регуляторные районы генов туе, опухоли становятся резистентными к такому лечению [1, 2]. Кроме того, в некотрых типах нейробластом, например в клетках линии IMR-32, подавление экспрессии гена N-myc с помощью антисмысловых олигонуклеотидов приводит к активации онкогена с-тус [3], т.е. наблюдается их перекрестная регуляция. Следовательно, для ингибирования пролиферации клеток таких опухолей необходимо одновременное подавление экспрессии генов с-тус и N-myc. Идентификация высокоэффективных и специфичных ингибиторов экспрессии генов семейства туе является актуальной задачей при разработке противоопухолевых препаратов.

Двуцепочечные РНК рассматриваются как перспективные препараты для применения в терапии, благодаря их уникальной способности запускать в клетках процесс РНК-интерференции, приводящий к специфической деградации мРНК гомологичных им генов. Выбор высокоэффективных siPHK, направленных на подавление экспрессии как гена с-тус, так и N-myc, позволит использовать их для ингибирования пролиферации разных типов нейробластом, а также преодолеть перекрестную активацию этих онкогенов.

Помимо создания siPHK, действующих по механизму РНК-интерференции и вызывающих направленное расщепление специфических мРНК, особый интерес представляет использование длинных дцРНК, способных активировать интерфероновый ответ, вызывающий неспецифическое ингибирование синтеза мРНК и белка, и индуцирующий гибель клеток путем апоптоза [4]. Известно, что интерфероны способны специфически регулировать экспрессию генов, контролирующих клеточный цикл, в том числе генов семейства туе (с-тус и N-myc) [5]. Одним из подходов к снижению экспрессии гена с-тус может стать применение длинных двуцепочечных РНК, гомологичных по последовательности участкам мРНК этого гена. Можно ожидать, что такие дцРНК будут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, действуя сразу на двух уровнях регуляции по механизму РНК-интерференции и активируя неспецифический интерфероновый ответ.

Целью данной работы являлось создание специфических ингибиторов экспрессии протоонкогенов с-пгус и N-myc и индукторов интерферонового ответа на основе двуцепочечных РНК и исследование их действия на пролиферацию раковых клеток человека различного происхождения. Были поставлены следующие задачи:

1. Получить с помощью ферментативного синтеза siPHK и протяженные дцРНК, соответствующие различным участкам генов с-тус и N-myc и исследовать их действие на экспрессию генов-мишеней в клетках КВ-3-1, SK-N-MC и IMR-32.

2. Исследовать действие полученных siPHK и дцРНК на пролиферацию опухолевых клеток человека различного происхождения.

3. Исследовать динамику изменения экспрессии генов-маркеров интерферонового ответа под действием siPHK и дцРНК.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кабилова, Татьяна Олеговна

выводы

1. Исследовано подавление экспрессии генов с-тус и N-myc и пролиферации раковых клеток человека КВ-3-1, SK-N-MC и IMR-32 под действием ферментативно синтезированных siPHK, направленных к мРНК гена с-тус (siEx3) и к гомологичным районам мРНК генов с-тус и N-myc fsiEx2).

- Показано, что siPHK siEx3 вызывает концентрационно зависимое ингибирование экспрессии гена с-тус в клетках КВ-3-1 и SK-N-MC и снижает степень пролиферации этих клеток.

- Показано, что siPHK siEx2 вызывает концентрационно зависимое ингибирование экспрессии как гена с-тус в клетках КВ-3-1, так и гена N-myc в клетках IMR-32, что сопровождается ингибированием пролиферации обеих клеточных линий. Такая siPHK, подавляющая экспрессию двух разных онкогенов предложена и исследована впервые.

- Показано, что степень ингибирования пролиферации коррелирует со степенью подавления экспрессии генов с-тус или N-myc, гиперэкспрессия которых наблюдается в исследованных клеточных линиях.

- Показано, что флуоресцентно меченная siPHK siEx3 накапливается более эффективно в клетках нейробластом SK-N-MC и IMR-32, чем в клетках карциномы КВ-3-1, однако накопление siPHK не коррелирует со степенью ингибирования экспрессии гена-мишени и ее антипролиферативным действием.

2. Исследовано действие индукторов интерферона короткой (sil) и протяженных (dsMyc, dsGFP) дцРНК как неспецифических ингибиторов экспрессии гена с-тус и пролиферации раковых клеток человека. Показано, что исследованные дцРНК эффективно снижают уровень мРНК гена с-тус в клетках КВ-3-1 и SK-N-MC и ингибируют их пролиферацию, однако не влияют на уровень гена N-myc в клетках интерферон-устойчивой линии IMR-32 и оказывают лишь слабое влияние на их пролиферацию.

3. Исследована динамика изменения экспрессии генов-маркеров интерферонового ответа и интерферон-чувствительного гена р-актина под действием двуцепочечных РНК.

- Показано, что siPHK siEx2 и siEx3 не вызывают изменения экспрессии генов PKR и р-актина, что может свидетельствовать о специфичности их действия.

- Показано, что под действием дцРНК sil и dsMyc на клетки КВ-3-1 и SK-N-MC происходит активация экспрессии гена PKR и подавление экспрессии гена P-actin, в то время как уровень экспрессии OAS1 увеличивается только под действием dsMyc, что указывает на отличия в механизме действия коротких и длинных дцРНК как индукторов интерферонового ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследований свидетельствуют, что двуточечные РНК (siPHK или длинные дцРНК), действующие как по механизму РНК-интерференции, так и активирующие иммунный ответ могут стать основой препратов для терапии онкологических заболеваний. Ряд препаратов на основе siPHK уже проходят клинические испытания, которые позволят выявить как их терапевтический потенциал, так и возможные побочные эффекты. Выбранные нами siPHK, направленные на ингибирование экспрессии генов семейства туе, способны с высокой эффективностью и специфичностью снижать экспрессию генов-мишеней и оказывать значительное антипролиферативное действие на раковые клетки человека.

Длинные дцРНК, а также неспецифическая siPHK sil при проникновении в клетки, способны эффективно снижать уровень экспрессии интерферон-чувствительных генов с-тус и р-актина, скорость клеточной пролиферации и повышать уровень экспрессии генов-маркёров интерферонового ответа. Тот факт, что dsMyc оказывает более сильное ингибирующее действие на экспрессию гена-мишени, чем dsEGFP и poly(l:C) позволяет предположить, что оно достигается не только вследствие высокоэффективной индукции неспецифического интерферонового ответа, но и РНК-интерференции, специфически направленной на мРНК гена с-тус. При условии эффективной и локальной доставки интерфероногенная активность препаратов длинных двуцепочечных РНК также может использоваться при создании терапевтических препаратов для лечения опухолевых заболеваний. Многие опухоли приобретают устойчивость к развитию интерферонового ответа вследствие возникновения мутаций в промоторах интерферон-регулируемых генов, участвующих в регуляции деления клеток и при развитии апоптоза, как например, в клетках нейробластомы IMR-32. В последнем случае в качестве эффективных ингибиторов пролиферации клеток могут использоваться только специфические siPHK, направленные на подавление экспрессии генов, ответственных за неконтролируемое деление клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кабилова, Татьяна Олеговна, 2007 год

1. Uppman S.M., Glisson B.S., Kavanagh J.J., Lotan R., Hong W.K., Paredes-Espinoza M., Hittelman W.N., Holdener E.E., Krakoff I.H. Retinoic acid and interferon combination studies in human cancer// Eur. J. Cancer 1993. V. 29A Suppl 5 P. S9-13

2. Reynolds C.P., Wang Y., Melton L.J., Einhorn P.A., Slamon D.J., Maurer B.J. Retinoic-acid-resistant neuroblastoma cell lines show altered MYC regulation and high sensitivity to fenretinide// Med. Pediatr. Oncol. 2000. V. 35 P. 597-602

3. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons II Annu. Rev. Biochem. 1998. V. 67 P. 227-264

4. Kimchi A. Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest II J. Cell Biochem. 1992. V. 50 P. 1-9

5. Sawyers C. Targeted cancer therapy // Nature 2004. V. 432 P. 294-297

6. Emens L.A. Trastuzumab: targeted therapy for the management of HER-2/neu-overexpressing metastatic breast cancer //Am. J. Ther. 2005. V. 12 P. 243-253

7. Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353 P. 172-187

8. DePinho R.A., Schreiber-Agus N. Alt F.W. myc family oncogenes in the development of normal and neoplastic ceils//Adv. Cancer Res. 1991. V. 57 P. 1-46

9. Dang C.V. c-Myc target genes involved in cell growth, apoptosis, and metabolism // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19 P. 1-11

10. Resar L.M., Dolde C., Barrett J.F., Dang C.V. B-myc inhibits neoplastic transformation and transcriptional activation by c-myc// Mol. Cell Biol. 1993. V. 13 P. 1130-1136

11. Asai A., Miyagi Y., Sugiyama A., Nagashima Y., Kanemitsu H., Obinata M., Mishima K, Kuchino Y. The s-Myc protein having the ability to induce apoptosis is selectively expressed in rat embryo chondrocytes // Oncogene 1994. V. 9 P. 2345-2352

12. Sugiyama A., Noguchi K., Kitanaka C., Katou N. Tashiro F., Ono Т., Yoshida M.C., Kuchino Y. Molecular cloning and chromosomal mapping of mouse intronless myc gene acting as a potent apoptosis inducer // Gene 1999. V. 226 P. 273-283

13. Heikkila R., Schwab G., Wickstrom E., Loke S.L., Pluznik D.H., Watt R., Neckers L.M. A c-myc antisense oligodeoxynucieotide inhibits entry into S phase but not progress from GO to G1 // Nature 1987. V. 328 P. 445-449

14. Eilers M., Picard D., Yamamoto K.R., Bishop J.M. Chimaeras of myc oncoprotein and steroid receptors cause hormone-dependent transformation of cells // Nature 1989. V. 340 P. 66-68

15. Roussel M.F. Key effectors of signal transduction and G1 progression II Adv. Cancer Res. 1998. V. 74 P. 1-24

16. Adachi S., Obaya A.J., Han Z., Ramos-Desimone N. Wyche J.H., Sedivy J.M. c-Myc is necessary for DNA damage-induced apoptosis in the G(2) phase of the cell cycle // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21 P. 4929-4937

17. Dani C., Blanchard J.M., Piechaczyk M., El S.S., Marty L., Jeanteur P. Extreme instability of myc mRNA in normal and transformed human cells // Proc. Natl. Acad. Sci U. S. A 1984. V. 81 P. 7046-7050

18. Hann S.R., Eisenman R.N. Proteins encoded by the human c-myc oncogene: differential expression in neoplastic cells // Mol. Cell Biol. 1984. V. 4 P. 2486-2497

19. Ramsay G., Evan G.I., Bishop J.M. The protein encoded by the human proto-oncogene c-myc // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1984. V. 81 P. 7742-7746

20. Oster S.K., Ho C.S., Soucie E.L., Penn L.Z. The myc oncogene: MarvelouslY Complex II Adv. Cancer Res. 2002. V. 84 P. 81-154

21. Cole M.D. The myc oncogene: its role in transformation and differentiation // Annu. Rev. Genet. 1986. V. 20 P. 361-384

22. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC oncogenes and human neoplastic disease // Oncogene 1999. V. 18 P. 3004-3016

23. Boxer L.M., Dang C.V. Translocations involving c-myc and c-myc function // Oncogene 2001. V. 20 P. 5595-5610

24. Prochownik E.V. c-Myc as a therapeutic target in cancer // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2004. V. 4 P. 289-302

25. Schwab M. MYCN in neuronal tumours // Cancer Lett. 2004. V. 204 P. 179-187

26. Thomas W.D., Raif A., Hansford L., Marshall G. N-myc transcription molecule and oncoprotein II Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. V. 36 P. 771-775

27. Lee W.H., Murphree A.L., Benedict W.F. Expression and amplification of the N-myc gene in primary retinoblastoma // Nature 1984. V. 309 P. 458-460

28. Garson J.A., Mclntyre P.G., Kemshead J.T. N-myc amplification in malignant astrocytoma // Lancet 1985. V. 2 P. 718-719

29. Collins V.P. Amplified genes in human gliomas // Semin. Cancer Biol. 1993. V. 4 P. 2732

30. Hui А.В., Lo K.W., Yin X.L., Poon W.S., Ng H.K. Detection of multiple gene amplifications in glioblastoma multiforme using array-based comparative genomic hybridization // Lab Invest 2001. V. 81 P. 717-723

31. Wu R., Lin L., Beer D.G., Ellenson L.H., Lamb B.J., Rouillard J.M., Kuick R., Hanash S., Schwartz D.R., Fearon E.R., Cho K.R. Amplification and overexpression of the L-MYC proto-oncogene in ovarian carcinomas//Am. J. Pathol. 2003. V. 162 P. 1603-1610

32. Bernasconi N.L., Wormhoudt T.A., Laird-Offringa I.A. Post-transcriptional deregulation of myc genes in lung cancer cell lines // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. V. 23 P. 560565

33. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D.( Penn L.Z. Cancer therapeutics: targeting the dark side of Мус // Eur. J. Cancer 2005. V. 41 P. 2485-2501

34. Hoffman В., Amanullah A., Shafarenko M., Liebermann D.A. The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis // Oncogene 2002. V. 21 P. 34143421

35. Mai S., Mushinski J.F. c-Myc-induced genomic instability // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2003. V. 22 P. 179-199

36. Nilsson J.A., Cleveland J.L. Мус pathways provoking cell suicide and cancer // Oncogene 2003. V. 22 P. 9007-9021

37. Ruddell A., Mezquita P., Brandvold K.A., Farr A., Iritani B.M. В lymphocyte-specific c-Myc expression stimulates early and functional expansion of the vasculature and lymphatics during lymphomagenesis // Am. J. Pathol. 2003. V. 163 P. 2233-2245

38. Flores I., Murphy D.J., Swigart L.B., Knies U., Evan G.I. Defining the temporal requirements for Мус in the progression and maintenance of skin neoplasia // Oncogene 2004. V. 23 P. 5923-5930

39. Schmidt E.V. The role of c-myc in regulation of translation initiation // Oncogene 2004. V. 23 P. 3217-3221

40. Blakely C.M., Sintasath L. D'Cruz C.M., Hahn K.T., Dugan K.D., Belka G.K., Chodosh L.A. Developmental stage determines the effects of MYC in the mammary epithelium // Development 2005. V. 132 P. 1147-1160

41. Luscher B. Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network // Gene 2001. V. 277 P. 1-14

42. Kato G.J., Barrett J., Villa-Garcia M., Dang C.V. An amino-terminal c-myc domain required for neoplastic transformation activates transcription // Mol. Ceil Biol. 1990. V. 10 P. 5914-5920

43. Baxevanis A.D., Vinson C.R. Interactions of coiled coils in transcription factors: where is the specificity?// Curr.Opin. Genet. Dev. 1993. V. 3 P. 278-285

44. Blackwell Т.К., Kretzner L., Blackwood EM, Eisenman R.N., Weintraub H. Sequence-specific DNA binding by the c-Myc protein // Science 1990. V. 250 P. 1149-1151

45. Herbst A., Hemann M.T., Tworkowski K.A., Salghetti S.E., Lowe S.W., Tansey W.P. A conserved element in Мус that negatively regulates its proapoptotic activity II EMBO Rep. 2005. V. 6 P. 177-183

46. McEwan I.J., hlman-Wright K., Ford J., Wright A.P. Functional interaction of the c-Myc transactivation domain with the TATA binding protein: evidence for an induced fit model of transactivation domain folding II Biochemistry 1996. V. 35 P. 9584-9593

47. Fladvad M., Zhou K., Moshref A., Pursglove S., Safsten P., Sunnerhagen M. N and C-terminal sub-regions in the c-Myc transactivation region and their joint role in creating versatility in folding and binding // J. Mol. Biol. 2005. V. 346 P. 175-189

48. Mukherjee В., Morgenbesser S.D., DePinho R.A. Мус family oncoproteins function through a common pathway to transform normal cells in culture: cross-interference by Max and trans-acting dominant mutants II Genes Dev. 1992. V. 6 P. 1480-1492

49. Amati В., Brooks M.W., Levy N. Littlewood T.D., Evan G.I., Land H. Oncogenic activity of the c-Myc protein requires dimerization with Max II Cell 1993. V. 72 P. 233-245

50. Nair S.K., Burley S.K. X-ray structures of Myc-Max and Mad-Max recognizing DNA. Molecular bases of regulation by proto-oncogenic transcription factors II Cell 2003. V. 112 P. 193-205

51. Galaktionov K„ Chen X., Beach O. Cdc25 cell-cycle phosphatase as a target of c-myc // Nature 1996. V. 382 P. 511-517

52. Wu S., Pena A., Korcz A., Soprano D.R., Soprano K.J. Overexpression of Mxi1 inhibits the induction of the human ornithine decarboxylase gene by the Myc/Max protein complex//Oncogene 1996. V. 12 P. 621-629

53. Facchini L.M., Penn L.Z. The molecular role of Мус in growth and transformation: recent discoveries lead to new insights // FASEB J. 1998. V. 12 P. 633-651

54. Amati В., Dalton S., Brooks M.W., Littlewood T.D., Evan G.I., Land H. Transcriptional activation by the human c-Myc oncoprotein in yeast requires interaction with Max // Nature 1992. V. 359 P. 423-426

55. Gu W., Cechova K., Tassi V., la-Favera R. Opposite regulation of gene transcription and cell proliferation by c-Myc and Max // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A1993. V. 90 P. 29352939

56. Ayer D.E., Kretzner L., Eisenman R.N. Mad: a heterodimeric partner for Max that antagonizes Мус transcriptional activity// Cell 1993. V. 72 P. 211-222

57. Zervos A.S., Gyuris J., Brent R. Mxi1, a protein that specifically interacts with Max to bind Myc-Max recognition sites // Cell 1993. V. 72 P. 223-232

58. Hurlin P.J., Queva С., Eisenman R.N. Mnt, a novel Max-interacting protein is coexpressed with Мус in proliferating cells and mediates repression at Мус binding sites // Genes Dev. 1997. V. 11 P. 44-58

59. Adhikary S., Eilers M. Transcriptional regulation and transformation by Мус proteins // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. V. 6 P. 635-645

60. Blackwell Т.К., Huang J., Ma A., Kretzner L., Alt F.W., Eisenman R.N., Weintraub H. Binding of myc proteins to canonical and noncanonical DNA sequences // Mol. Cell Biol. 1993. V. 13 P. 5216-5224

61. Ayer D.E., Eisenman R.N. A switch from Myc.Max to Mad:Max heterocomplexes accompanies monocyte/macrophage differentiation // Genes Dev. 1993. V. 7 P. 21102119

62. Patel J.H., Loboda A.P., Showe M.K., Showe L.C., McMahon S.B. Analysis of genomic targets reveals complex functions of MYC // Nat. Rev. Cancer 2004. V. 4 P. 562-568

63. Izumi H„ Molander C., Penn L.Z., Ishisaki A., Kohno K., Funa K. Mechanism for the transcriptional repression by c-Mycon PDGF beta-receptor//J. Cell Sci. 2001. V. 114 P. 1533-1544

64. Staller P., Peukert K., Kiermaier A., Seoane J., Lukas J., Karsunky H., Moroy Т., Bartek J., Massague J., Hanel F„ Eilers M. Repression of p15INK4b expression by Мус through association with Miz-1 // Nat. Cell Biol. 2001. V. 3 P. 392-399

65. Seoane J., Le H.V., Massague J. Мус suppression of the p21(Cip1) Cdk inhibitor influences the outcome of the p53 response to DNA damage // Nature 2002. V. 419 P. 729-734

66. Datta A., Nag A., Pan W., Hay N., Gartel A.L., Colamonici O., Mori Y., Raychaudhuri P. Myc-ARF (alternate reading frame) interaction inhibits the functions of Мус // J. Biol. Chem. 2004. V. 279 P. 36698-36707

67. Qi Y., Gregory M.A., Li Z., Brousal J.P., West K., Hann S.R. p19ARF directly and differentially controls the functions of c-Myc independently of p53 // Nature 2004. V. 431 P. 712-717

68. Fernandez P.C., Frank S.R., Wang L., Schroeder M., Liu S., Greene J., Cocito A., Amati B. Genomic targets of the human c-Myc protein // Genes Dev. 2003. V. 17 P. 1115-1129

69. McMahon S.B., Van Buskirk H.A., Dugan K.A., Copeland T.D., Cole M.D. The novel ATM-related protein TRRAP is an essential cofactor for the c-Myc and E2F oncoproteins // Cell 1998. V. 94 P. 363-374

70. Amati В., Frank S.R., Donjerkovic D., Taubert S. Function of the c-Myc oncoprotein in chromatin remodeling and transcription // Biochim. Biophys. Acta 2001. V. 1471 P. M135-M145

71. Park J., Kunjibettu S., McMahon S.B., Cole M.D. The ATM-related domain of TRRAP is required for histone acetyltransferase recruitment and Мус-dependent oncogenesis // Genes Dev. 2001. V. 15 P. 1619-1624

72. Vervoorts J., Luscher-Firzfaff J.M., Rottmann S., Lilischkis R„ Walsemann G., Dohmann K., Austen M., Luscher B. Stimulation of c-MYC transcriptional activity and acetylation by recruitment of the cofactor СВР // EMBO Rep. 2003. V. 4 P. 484-490

73. Wood M.A., McMahon S.B., Cole M.D. An ATPase/helicase complex is an essential cofactor for oncogenic transformation by c-Myc // Mol. Cell 2000. V. 5 P. 321-330

74. Eberhardy S.R., Famham P.J. c-Myc mediates activation of the cad promoter via a post-RNA polymerase II recruitment mechanism // J. Biol. Chem. 2001. V. 276 P. 4856248571

75. Eberhardy S.R., Farnham P.J. Мус recruits P-TEFb to mediate the final step in the transcriptional activation of the cad promoter // J. Biol. Chem. 2002. V. 277 P. 4015640162

76. Felton-Edkins Z.A., Kenneth N.S., Brown T.R., Daly N.L., Gomez-Roman N., Grandori C., Eisenman R.N., White R.J. Direct regulation of RNA polymerase III transcription by RB, p53 and c-Myc// Cell Cycle2003. V. 2 P. 181-184

77. Gomez-Roman N., Grandori C., Eisenman R.N., White R.J. Direct activation of RNA polymerase III transcription by c-Myc // Nature 2003. V. 421 P. 290-294

78. Grummt I. Life on a planet of its own: regulation of RNA polymerase I transcription in the nucleolus//Genes Dev. 2003. V. 17 P. 1691-1702

79. Moss T. At the crossroads of growth control; making ribosomal RNA // Curr. Opin. Genet. Dev. 2004. V. 14 P. 210-217

80. Grewal S.S., Li L., Orian A., Eisenman R.N., Edgar B.A. Мус-dependent regulation of ribosomal RNA synthesis during Drosophila development // Nat. Cell Biol. 2005. V. 7 P. 295-302

81. Wanzel M., Kleine-Kohlbrecher D., Herold S., Hock A., Berns K., Park J., Hemmings В., Eilers M. Akt and 14-3-3eta regulate Miz1 to control cell-cycle arrest after DNA damage // Nat. Cell Biol. 2005. V. 7 P. 30-41

82. Gartel A.L., Ye X., Goufman E„ Shianov P., Hay N., Najmabadi F„ Tyner A.L. Мус represses the p21(WAFl/CIP1) promoter and interacts with Sp1/Sp3 // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2001. V. 98 P. 4510-4515

83. Roy A.L., Carruthers C„ Gutjahr Т., Roeder R.G. Direct role for Мус in transcription initiation mediated by interactions with TFII-I // Nature 1993. V. 365 P. 359-361

84. Shrivastava A., Saleque S., Kalpana G.V., Artandi S., Goff S.P., Calame K. Inhibition of transcriptional regulator Vin-Vang-1 by association with c-Myc // Science 1993. V. 262 P. 1889-1892

85. Barsyte-Lovejoy D., Mao D.Y., Penn L.Z. c-Myc represses the proximal promoters of GADD45a and GADD153 by a post-RNA polymerase II recruitment mechanism // Oncogene 2004. V. 23 P. 3481-3486

86. O'Donnell K.A., Wentzel E.A., Zeller K.I., Dang C.V., Mendell J.T. c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression // Nature 2005. V. 435 P. 839-843

87. Knoepfler P.S., Cheng P.F., Eisenman R.N. N-myc is essential during neurogenesis for the rapid expansion of progenitor cell populations and the inhibition of neuronal differentiation // Genes Dev. 2002. V. 16 P. 2699-2712

88. Kowalczyk A., Filipkowski R.K., Rylski M., Wilczynski G.M., Konopacki F.A., Jaworski J., Ciemerych M.A., Sicinski P., Kaczmarek L. The critical role of cyclin D2 in adult neurogenesis //J. Cell Biol. 2004. V. 167 P. 209-213

89. Kenney A.M., Cole M.D., Rowitch D.H. Nmyc upregulation by sonic hedgehog signaling promotes proliferation in developing cerebellar granule neuron precursors // Development 2003. V. 130 P. 15-28

90. Kozar K, Ciemerych M.A., Rebel V.I., Shigematsu H., Zagozdzon A., Sicinska E., Geng Y., Yu Q., Bhattacharya S., Branson R.T., Akashi K., Sicinski P. Mouse development and cell proliferation in the absence of D-cyclins // Cell 2004. V. 118 P. 477-491

91. Bouchard C., Dittrich O., Kiermaier A., Dohmann K., Menkel A., Eilers M., Luscher B. Regulation of cyclin D2 gene expression by the Myc/Max/Mad network: Myc-dependent

92. TRRAP recruitment and histone acetylation at the cyclin D2 promoter // Genes Dev. 2001. V. 15 P. 2042-2047

93. Herald S., Wanzel M., Beuger V., Frohme C., Beul D., Hillukkala Т., Syvaoja J., Saluz H.P., Haenel F., Eilers M. Negative regulation of the mammalian UV response by Мус through association with Miz-1 // Mol. Cell 2002. V. 10 P. 509-521

94. Shim H., Dolde C., Lewis B.C., Wu C.S., Dang G., Jungmann R.A., la-Favera R., Dang C.V. c-Myc transactivation of LDH-A: implications for tumor metabolism and growth // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A1997. V. 94 P. 6658-6663

95. Semenza G.L., Artemov D., Bedi A., Bhujwalla Z., Chiles K., Feldser D., Laughner E., Ravi R., Simons J., Taghavi P., Zhong H. The metabolism of tumours': 70 years later// Novartis. Found. Symp. 2001. V. 240 P. 251-260

96. Wu K.J., Polack A., la-Favera R. Coordinated regulation of iron-controlling genes, H-ferritin and IRP2, by c-MYC // Science 1999. V. 283 P. 676-679

97. Gregory M.A., Qi Y., Hann S.R. Phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 controls c-myc proteolysis and subnuclear localization // J. Biol. Chem. 2003. V. 278 P. 5160651612

98. Welcker M., Orian A., Grim J.E., Eisenman R.N., Clurman B.E. A nucleolar isoform of the Fbw7 ubiquitin ligase regulates c-Myc and cell size // Curr. Biol. 2004. V. 14 P. 18521857

99. Yada M., Hatakeyama S., Kamura Т., Nishiyama M., Tsunematsu R., Imaki H., Ishida N., Okumura F., Nakayama K., Nakayama K.I. Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7 // EMBO J. 2004. V. 23 P. 2116-2125

100. Bahram F., von der L.N., Cetinkaya C., Larsson L.G. c-Myc hot spot mutations in lymphomas result in inefficient ubiquitination and decreased proteasome-mediated turnover // Blood 2000. V. 95 P. 2104-2110

101. Bouchard C., Marquardt J., Bras A., Medema R.H., Eilers M. Myc-induced proliferation and transformation require Akt-mediated phosphorylation of FoxO proteins // EMBO J. 2004. V. 23 P. 2830-2840

102. Watnick R.S., Cheng Y.N., Rangarajan A., Ince T.A., Weinberg R.A. Ras modulates Мус activity to repress thrombospondin-1 expression and increase tumor angiogenesis // Cancer Cell 2003. V. 3 P. 219-231

103. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S., Littlewood Т.О., Land H., Brooks M„ Waters C.M., Penn L.Z., Hancock D.C. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein // Cell 1992. V. 69 P. 119-128

104. Zindy F., Eischen C.M., Randle D.H., Kamijo Т., Cleveland J.L., Sherr C.J., Roussel M.F. Мус signaling via the ARF tumor suppressor regulates p53-dependent apoptosis and immortalization // Genes Dev. 1998. V. 12 P. 2424-2433

105. Eischen C.M., Weber J.D., Roussel M.F., Sherr C.J., Cleveland J.L. Disruption of the ARF-Mdm2-p53 tumor suppressor pathway in Myc-induced lymphomagenesis // Genes Dev. 1999. V. 13 P. 2658-2669

106. Aslanian A., laquinta P.J., Verona R., Lees J.A. Repression of the Arf tumor suppressor by E2F3 is required for normal cell cycle kinetics // Genes Dev. 2004. V. 18 P. 14131422

107. Juin P., Hueber A.O., Littlewood Т., Evan G. c-Myc-induced sensitization to apoptosis is mediated through cytochrome с release // Genes Dev. 1999. V. 13 P. 1367-1381

108. Mitchell K.O., Ricci M.S., Miyashita Т., Dicker D.T., Jin Z., Reed J.C., El-Deiry W.S. Bax is a transcriptional target and mediator of c-myc-induced apoptosis // Cancer Res. 2000. V. 60 P. 6318-6325

109. Egle A., Harris A.W., Bouillet P., Cory S. Bim is a suppressor of Myc-induced mouse В cell leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2004. V. 101 P. 6164-6169

110. Eischen C.M., Woo D., Roussel M.F., Cleveland J.L. Apoptosis triggered by Myc-induced suppression of Bcl-X(L) or Bcl-2 is bypassed during lymphomagenesis // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21 P. 5063-5070

111. Pelengaris S., Khan M., Evan G.I. Suppression of Myc-induced apoptosis in beta cells exposes multiple oncogenic properties of Мус and triggers carcinogenic progression // Cell 2002. V. 109 P. 321-334

112. Karlsson A., Deb-Basu D., Cherry A., Turner S., Ford J., Felsher D.W. Defective double-strand DNA break repair and chromosomal translocations by MYC overexpression // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2003. V. 100 P. 9974-9979

113. Felsher D.W., Bishop J.M. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages // Mol. Cell 1999. V. 4 P. 199-207

114. Arnold I., Watt F.M. c-Myc activation in transgenic mouse epidermis results in mobilization of stem cells and differentiation of their progeny // Curr. Biol. 2001. V. 11 P. 558-568

115. Jonkers J., Berns A. Oncogene addiction: sometimes a temporary slavery // Cancer Cell 2004. V. 6 P. 535-538

116. Felsher D.W., Bishop J.M. Transient excess of MYC activity can elicit genomic instability and tumorigenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1999. V. 96 P. 3940-3944

117. Jain M., Arvanitis C„ Chu K., Dewey W., Leonhardt E., Trinh M., Sundberg C.D., Bishop J.M., Felsher D.W. Sustained loss of a neoplastic phenotype by brief inactivation of MYC // Science 2002. V. 297 P. 102-104

118. Iversen P.L., Arora V., Acker A.J., Mason D.H., Devi G.R. Efficacy of antisense morpholino oligomer targeted to c-myc in prostate cancer xenograft murine model and a Phase I safety study in humans // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9 P. 2510-2519

119. Fest Т., Mougey V., Dalstein V., Hagerty M., Milette D., Silva S„ Mai S. c-MYC overexpression in Ba/F3 cells simultaneously elicits genomic instability and apoptosis II Oncogene 2002. V. 21 P. 2981-2990

120. Wechsler D.S., Shelly C.A., Petroff C.A., Dang C.V. MXI1, a putative tumor suppressor gene, suppresses growth of human glioblastoma cells // Cancer Res. 1997. V. 57 P. 4905-4912

121. Chen J., Willingham Т., Margraf L.R., Schreiber-Agus N., DePinho R.A., Nisen P.D. Effects of the MYC oncogene antagonist, MAD, on proliferation, cell cycling and the malignant phenotype of human brain tumour cells // Nat. Med. 1995. V. 1 P. 638-643

122. Soucek L., Helmer-Citterich M., Sacco A., Jucker R., Cesareni G., Nasi S. Design and properties of а Мус derivative that efficiently homodimerizes // Oncogene 1998. V. 17 P. 2463-2472

123. Soucek L., Jucker R., Panacchia L., Ricordy R., Tato F., Nasi S. Omomyc, a potential Мус dominant negative, enhances Myc-induced apoptosis // Cancer Res. 2002. V. 62 P. 3507-3510

124. Soucek L., Nasi S„ Evan G.I. Omomyc expression in skin prevents Myc-induced papillomatosis //Cell Death. Differ. 2004. V. 11 P. 1038-1045

125. Kohlhuber F., Hermeking H., Graessmann A., Eick D. Induction of apoptosis by the c-Myc helix-loop-helix/leucine zipper domain in mouse 3T3-L1 fibroblasts II J. Biol. Chem. 1995. V. 270 P. 28797-28805

126. Draeger L.J., Mullen G.P. Interaction of the bHLH-zip domain of c-Myc with H1-type peptides. Characterization of helicity in the H1 peptides by NMRII J. Biol. Chem. 1994. V. 269 P. 1785-1793

127. Yin X., Giap C., Lazo J.S., Prochownik E.V. Low molecular weight inhibitors of Myc-Max interaction and function // Oncogene 2003. V. 22 P. 6151-6159

128. Mo H., Henriksson M. identification of small molecules that induce apoptosis in a Myc-dependent manner and inhibit Мус-driven transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2006. V. 103 P. 6344-6349

129. Lu X., Pearson A., Lunec J. The MYCN oncoprotein as a drug development target // Cancer Lett. 2003. V. 197 P. 125-130

130. Giovannangeli C., Helene C. Triplex-forming molecules for modulation of DNA information processing // Curr. Opin. Mol. Ther. 2000. V. 2 P. 288-296

131. Casey B.P., Glazer P.M. Gene targeting via triple-helix formation // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001. V. 67 P. 163-192

132. McGuffie E.M., Pacheco 0., Carbone G.M., Catapano C.V. Antigene and antiproliferative effects of a c-myc-targeting phosphorothioate triple helix-forming oligonucleotide in human leukemia cells // Cancer Res. 2000. V. 60 P. 3790-3799

133. Siddiqui-Jain A., Grand C.L., Bearss D.J., Hurley L.H. Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2002. V. 99 P. 11593-11598

134. Lemarteleur Т., Gomez D., Paterski R., Mandine E., Mailliet P., Riou J.F. Stabilization of the c-myc gene promoter quadruplex by specific ligands' inhibitors of telomerase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 323 P. 802-808

135. Simonsson Т., Henriksson M. c-myc Suppression in Burkitt's lymphoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 290 P. 11-15

136. Eder P.S., DeVine R.J., Dagle J.M., Walder J.A. Substrate specificity and kinetics of degradation of antisense oligonucleotides by a 3' exonuclease in plasma И Antisense Res. Dev. 1991. V. 1 P. 141-151

137. Lima W.F., Mohan V., Crooke S.T. The influence of antisense oligonucleotide-induced RNA structure on Escherichia coli RNase H1 activity И J. Biol. Chem. 1997. V. 272 P. 18191-18199

138. Stahel R.A., Zahgemeister-Wittke U. Antisense oligonucleotides for cancer therapy-an overview // Lung Cancer 2003. V. 41 Suppl 1 P. S81-S88

139. Prochownik E.V., Kukowska J., Rodgers C. c-myc antisense transcripts accelerate differentiation and inhibit G1 progression in murine erythroleukemia cells // Mol. Cell Biol. 1988. V. 8 P. 3683-3695

140. Holt J.T., Redner R.L., Nienhuis A.W. An oligomer complementary to c-myc mRNA inhibits proliferation of HL-60 promyelocyte cells and induces differentiation // Mol. Cell Biol. 1988. V. 8 P. 963-973

141. Negroni A., Scarpa S., Romeo A., Ferrari S., Modesti A., Raschella G. Decrease of proliferation rate and induction of differentiation by a MYCN antisense DNA oligomer in a human neuroblastoma cell line // Cell Growth Differ. 1991. V. 2 P. 511-518

142. Smith J.B., Wickstrom E. Inhibition of tumorigenesis in a murine B-cell lymphoma transplant model by c-Myc complementary oligonucleotides //Adv. Exp. Med. Biol. 1998. V. 451 P. 17-22

143. Smith J.B., Wickstrom E. Antisense c-myc and immunostimulatory oligonucleotide inhibition of tumorigenesis in a murine B-cell lymphoma transplant model // J. Natl. Cancer Inst. 1998. V. 90 P. 1146-1154

144. Huang Y.( Snyder R., Kligshteyn M., Wickstrom E. Prevention of tumor formation in a mouse model of Burkitt's lymphoma by 6 weeks of treatment with anti-c-myc DNA phosphorothioate//Mol. Med. 1995. V. 1 P. 647-658

145. Sklar M.D., Prochownik E.V. Modulation of cis-platinum resistance in Friend erythroleukemia cells by c-myc // Cancer Res. 1991. V. 51 P. 2118-2123

146. Mizutani Y., Fukumoto M., Bonavida В., Yoshida O. Enhancement of sensitivity of urinary bladder tumor cells to cisplatin by c-myc antisense oligonucleotide // Cancer 1994. V. 74 P. 2546-2554

147. Van Waardenburg R.C., Prins J., Meijer C., Uges D.R., De Vries E.G., Mulder N.H. Effects of c-myc oncogene modulation on drug resistance in human small cell lung carcinoma cell lines//Anticancer Res. 1996. V. 16 P. 1963-1970

148. Citro G., D'Agnano I., Leonetti C., Perini R., Bucci В., Zon G., Calabretta В., Zupi G. c-myc antisense oligodeoxynucleotides enhance the efficacy of cisplatin in melanoma chemotherapy in vitro and in nude mice // Cancer Res. 1998. V. 58 P. 283-289

149. Knapp D.C., Mata J.E., Reddy M.T., Devi G.R., Iversen P.L. Resistance to chemotherapeutic drugs overcome by c-Myc inhibition in a Lewis lung carcinoma murine model // Anticancer Drugs 2003. V. 14 P. 39-47

150. Devi G.R., Oldenkamp J.R., London C.A., Iversen P.L. Inhibition of human chorionic gonadotropin beta-subunit modulates the mitogenic effect of c-myc in human prostate cancer cells // Prostate 2002. V. 53 P. 200-210

151. Ricker J.L., Mata J.E., Iversen P.L., Gattone V.H. c-myc antisense oligonucleotide treatment ameliorates murine ARPKD// Kidney Int. 2002. V. 61 Suppl 1 P. 125-131

152. Devi G.R., Beer T.M., Corless C.L., Arora V., Weller D.L., Iversen P.L. In vivo bioavailability and pharmacokinetics of a c-MYC antisense phosphorodiamidate morpholino oligomer, AVI-4126, in solid tumors // Clin. Cancer Res. 2005. V. 11 P. 39303938

153. Henry S.P., Novotny W„ Leeds J„ Auletta C., Kornbrust D.J. Inhibition of coagulation by a phosphorothioate oligonucleotide // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997. V. 7 P. 503-510

154. Levin A.A. A review of the issues in the pharmacokinetics and toxicology of phosphorothioate antisense oligonucleotides // Biochim. Biophys. Acta 1999. V. 1489 P. 69-84

155. Pooga M., Land Т., Bartfai Т., Langel U. PNA oligomers as tools for specific modulation of gene expression // Biomol. Eng 2001. V. 17 P. 183-192

156. Pession A., Tonelli R. The MYCN oncogene as a specific and selective drug target for peripheral and central nervous system tumors // Curr. Cancer Drug Targets. 2005. V. 5 P. 273-283

157. Whitesell L., Rosolen A., Neckers L.M. In vivo modulation of N-myc expression by continuous perfusion with an antisense oligonucleotide // Antisense Res. Dev. 1991. V. 1 P. 343-350

158. Cheng J., Luo J., Zhang X., Hu J., Hui H., Wang C., Stern A. Inhibition of cell proliferation in HCC-9204 hepatoma cells by a c-myc specific ribozyme // Cancer Gene Ther. 2000. V. 7 P. 407-412

159. Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mello C.C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans // Nature 1998. V. 391 P. 806-811

160. Mello C.C., Conte D., Jr. Revealing the world of RNA interference // Nature 2004. V. 431 P. 338-342

161. Zamore P.D., Tuschl Т., Sharp P.A., Bartel D.P. RNAi: double-stranded RNA directs the ATP-dependent cleavage of mRNA at 21 to 23 nucleotide intervals // Cell 2000. V. 101 P. 25-33

162. Meister G., Tuschl T. Mechanisms of gene silencing by double-stranded RNA // Nature 2004. V. 431 P. 343-349

163. Martinez J., Patkaniowska A., Urlaub H., Luhrmann R., Tuschl T. Single-stranded antisense siRNAs guide target RNA cleavage in RNAi // Cell 2002. V. 110 P. 563-574

164. Hammond S.M. Dicing and slicing: the core machinery of the RNA interference pathway // FEBS Lett. 2005. V. 579 P. 5822-5829

165. Lehner В., Williams G., Campbell R.D., Sanderson C.M. Antisense transcripts in the human genome //Trends Genet. 2002. V. 18 P. 63-65

166. Carrington J.C., Ambros V. Role of microRNAs in plant and animal development // Science 2003. V. 301 P. 336-338

167. Urn L.P., Glasner M.E., Yekta S., Burge C.B., Bartel D.P. Vertebrate microRNA genes // Science 2003. V. 299 P. 1540

168. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function // Cell 2004. V. 116 P. 281-297

169. Ambros V. The functions of animal microRNAs // Nature 2004. V. 431 P. 350-355

170. Lee Y., Ahn C„ Han J., Choi H., Kim J., Yim J., Lee J., Provost P., Radmark O., Kim S., Kim V.N. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing // Nature 2003. V. 425 P. 415-419

171. Mourelatos Z., Dostie J., Paushkin S., Sharma A., Charroux В., Abel L., Rappsilber J., Mann M., Dreyfuss G. miRNPs: a novel class of ribonucleoproteins containing numerous microRNAs // Genes Dev. 2002. V. 16 P. 720-728

172. Doench J.G., Petersen C.P., Sharp P.A. siRNAs can function as miRNAs // Genes Dev.2003. V. 17 P. 438-442

173. Tebes S.J., Kruk P.A. The genesis of RNA interference, its potential clinical applications, and implications in gynecologic cancer // Gynecol. Oncol. 2005. V. 99 P. 736-741

174. Fuchs U., mm-Welk C., Borkhardt A. Silencing of disease-related genes by small interfering RNAs // Curr. Mol. Med. 2004. V. 4 P. 507-517

175. Pai S.I., Lin Y.Y., Macaes В., Meneshian A., Hung C.F., Wu Т.О. Prospects of RNA interference therapy for cancer // Gene Ther. 2006. V. 13 P. 464-477

176. Morris K.V., Rossi J.J. Lentiviral-mediated delivery of siRNAs for antiviral therapy // Gene Ther. 2006. V. 13 P. 553-558

177. Oates A.C., Bruce A.E., Ho R.K. Too much interference: injection of double-stranded RNA has nonspecific effects in the zebrafish embryo // Dev. Biol. 2000. V. 224 P. 20-28

178. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W„ Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature 2001. V. 411 P. 494-498

179. Hohjoh H. Enhancement of RNAi activity by improved siRNA duplexes II FEBS Lett.2004. V. 557 P. 193-198

180. Sioud M. Therapeutic siRNAs // Trends Pharmacol. Sci. 2004. V. 25 P. 22-28

181. Ui-Tei K., Naito Y., Takahashi F., Haraguchi Т., Ohki-Hamazaki H., Juni A., Ueda R., Saigo K. Guidelines for the selection of highly effective siRNA sequences for mammalian and chick RNA interference II Nucleic Acids Res. 2004. V. 32 P. 936-948

182. Dykxhoorn D.M., Lieberman J. The silent revolution: RNA interference as basic biology, research tool, and therapeutic II Annu. Rev. Med. 2005. V. 56 P. 401-423

183. Bertrand J.R., Pottier M., Vekris A., Opolon P., Maksimenko A., Malvy C. Comparison of antisense oligonucleotides and siRNAs in cell culture and in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 296 P. 1000-1004

184. Hutvagner G., Zamore P.D. A microRNA in a multiple-turnover RNAi enzyme complex II Science 2002. V. 297 P. 2056-2060

185. Amarzguioui M., Holen Т., Babaie E., Prydz H. Tolerance for mutations and chemical modifications in a siRNA//Nucleic Acids Res. 2003. V. 31 P. 589-595

186. Braasch D.A., Jensen S., Liu Y., Kaur K., Arar K., White M.A., Corey D.R. RNA interference in mammalian cells by chemically-modified RNA // Biochemistry 2003. V. 42 P. 7967-7975

187. Dorsett Y., Tuschl T. siRNAs: applications in functional genomics and potential as therapeutics II Nat. Rev. Drug Discov. 2004. V. 3 P. 318-329

188. Bridge A.J., Pebernard S., Ducraux A., Nicoulaz A.L., Iggo R. Induction of an interferon response by RNAi vectors in mammalian cells // Nat. Genet. 2003. V. 34 P. 263-264

189. Sledz С.A., Holko M., de Veer M.J., Silverman R.H., Williams B.R. Activation of the interferon system by short-interfering RNAs // Nat. Cell Biol. 2003. V. 5 P. 834-839

190. Persengiev S.P., Zhu X., Green M.R. Nonspecific, concentration-dependent stimulation and repression of mammalian gene expression by small interfering RNAs (siRNAs) // RNA. 2004. V. 10 P. 12-18

191. Heidel J.D., Hu S., Liu X.F., Triche T.J., Davis M.E. Lack of interferon response in animals to naked siRNAs // Nat. Biotechnol. 2004. V. 22 P. 1579-1582

192. Kariko K., Bhuyan P., Capodici J., Weissman D. Small interfering RNAs mediate sequence-independent gene suppression and induce immune activation by signaling through toll-like receptor 3 // J. Immunol. 2004. V. 172 P. 6545-6549

193. Sioud M. Induction of inflammatory cytokines and interferon responses by double-stranded and single-stranded siRNAs is sequence-dependent and requires endosomal localization // J. Mol. Biol. 2005. V. 348 P. 1079-1090

194. Judge A.D., Sood V., Shaw J.R., Fang D., McClintock K., MacLachlan I. Sequence-dependent stimulation of the mammalian innate immune response by synthetic siRNA // Nat. Biotechnol. 2005. V. 23 P. 457-462

195. Fedorov Y., King A., Anderson E., Karpilow J., Ilsley D., Marshall W., Khvorova A. Different delivery methods-different expression profiles // Nat. Methods 2005. V. 2 P. 241

196. Hosono Т., Mizuguchi H., Katayama K., Xu Z.L., Sakurai F., Ishii-Watabe A., Kawabata K., Yamaguchi Т., Nakagawa S., Mayumi Т., Hayakawa T. Adenovirus vector-mediated doxycycline-inducible RNA interference // Hum. Gene Ther. 2004. V. 15 P. 813-819

197. Wang Y.H., Liu S., Zhang G„ Zhou C.Q., Zhu H.X., Zhou X.B., Quan L.P., Bai J.F., Xu N.Z. Knockdown of c-Myc expression by RNAi inhibits MCF-7 breast tumor cells growth in vitro and in vivo II Breast Cancer Res. 2005. V. 7 P. R220-R228

198. Stevenson M. Therapeutic potential of RNA interference II N. Engl. J. Med. 2004. V. 351 P. 1772-1777

199. Demeterco C., Itkin-Ansari P., Tyrberg В., Ford L.P., Jarvis R.A., Levine F. c-Myc controls proliferation versus differentiation in human pancreatic endocrine cells // J. Clin. Endocrinol. Metab 2002. V. 87 P. 3475-3485

200. Gao X., Wang H., Sairenji T. Inhibition of Epstein-Barr virus (EBV) reactivation by short interfering RNAs targeting p38 mitogen-activated protein kinase or c-myc in EBV-positive epithelial cells // J. Virol. 2004. V. 78 P. 11798-11806

201. Shen L., Zhang C., Ambrus J.L., Wang J.H. Silencing of human c-myc oncogene expression by poly-DNP-RNA // Oligonucleotides. 2005. V. 15 P. 23-35

202. Chen X., Shen L., Wang J.H. Poly-2'-DNP-RNAs with enhanced efficacy for inhibiting cancer cell growth // Oligonucleotides. 2004. V. 14 P. 90-99

203. Aronin N. Target selectivity in mRNA silencing // Gene Ther. 2006. V. 13 P. 509-516

204. Li X., Stuckert P., Bosch I., Marks J.D., Marasco W.A. Single-chain antibody-mediated gene delivery into ErbB2-positive human breast cancer cells // Cancer Gene Ther. 2001. V. 8 P. 555-565

205. Shang Y., Baumrucker C.R., Green M.H. c-Myc is a major mediator of the synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells // J. Biol. Chem. 1998. V. 273 P. 30608-30613

206. Lampson G.P., Tytell A.A., Field A.K., Nemes M.M., Hilleman M.R. Inducers of interferon and host resistance. I. Double-stranded RNA from extracts of Penicillium funiculosum // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1967. V. 58 P. 782-789

207. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons // Clin. Microbiol. Rev. 2001. V. 14 P. 778809, table

208. Castelli J.C., Hassel B.A., Wood K.A., Li X.L., Amemiya K., Dalakas M.C., Torrence P.F., Youle R.J. A study of the interferon antiviral mechanism: apoptosis activation by the 2-5A system //J. Exp. Med. 1997. V. 186 P. 967-972

209. Clemens M.J. PKR-a protein kinase regulated by double-stranded RNA // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1997. V. 29 P. 945-949

210. Underbill D.M., Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection // Curr. Opin. Immunol. 2002. V. 14 P. 103-110

211. Meurs E., Chong K., Galabru J., Thomas N.S., Kerr I.M., Williams B.R., Hovanessian A.G. Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon // Cell 1990. V. 62 P. 379-390

212. Samuel C.E. The elF-2 alpha protein kinases, regulators of translation in eukaryotes from yeasts to humans // J. Biol. Chem. 1993. V. 268 P. 7603-7606

213. Manche L., Green S.R., Schmedt C., Mathews M.B. Interactions between double-stranded RNA regulators and the protein kinase DAI // Mol. Cell Biol. 1992. V. 12 P. 5238-5248

214. Spanggord R.J., Vuyisich M., Seal P.A. Identification of binding sites for both dsRBMs of PKR on kinase-activating and kinase-inhibiting RNA ligands // Biochemistry 2002. V. 41 P. 4511-4520

215. Kumar A., Haque J., Lacoste J., Hiscott J., Williams B.R. Double-stranded RNA-dependent protein kinase activates transcription factor NF-kappa В by phosphorylating I kappa В// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1994. V. 91 P. 6288-6292

216. Xu Z., Williams B.R. The B56alpha regulatory subunit of protein phosphatase 2A is a target for regulation by double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR // Mol. Cell Biol. 2000. V. 20 P. 5285-5299

217. Langland J.O., Kao P.N., Jacobs B.L. Nuclear factor-90 of activated T-cells: A double-stranded RNA-binding protein and substrate for the double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR // Biochemistry 1999. V. 38 P. 6361-6368

218. Clemens M.J. Does protein phosphorylation play a role in translational control by eukaryotic aminoacyl-tRNA synthetases? // Trends Biochem. Sci. 1990. V. 15 P. 172175

219. Zandi E., Karin M. Bridging the gap: composition, regulation, and physiological function of the IkappaB kinase complex// Mol. Cell Biol. 1999. V. 19 P. 4547-4551

220. Delhase M., Hayakawa M„ Chen Y., Karin M. Positive and negative regulation of IkappaB kinase activity through IKKbeta subunit phosphorylation // Science 1999. V. 284 P. 309-313

221. Zandi E., Karin M. Bridging the gap: composition, regulation, and physiological function of the IkappaB kinase complex// Mol. Cell Biol. 1999. V. 19 P. 4547-4551

222. Zamanian-Daryoush M., Mogensen Т.Н., DiDonato J.A., Williams B.R. NF-kappaB activation by double-stranded-RNA-activated protein kinase (PKR) is mediated through NF-kappaB-inducing kinase and IkappaB kinase // Mol. Cell Biol. 2000. V. 20 P. 12781290

223. Cuddihy A.R., Li S., Tam N.W., Wong A.H., Taya Y„ Abraham N., Bell J.C., Koromilas A.E. Double-stranded-RNA-activated protein kinase PKR enhances transcriptional activation by tumor suppressor p53 // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19 P. 2475-2484

224. Donze O., Dostie J., Sonenberg N. Regulatable expression of the interferon-induced double-stranded RNA dependent protein kinase PKR induces apoptosis and fas receptor expression // Virology 1999. V. 256 P. 322-329

225. Goh K.C., deVeer M.J., Williams B.R. The protein kinase PKR is required for p38 МАРК activation and the innate immune response to bacterial endotoxin // EMBO J. 2000. V. 19 P. 4292-4297

226. Li G., Xiang Y., Sabapathy K., Silverman R.H. An apoptotic signaling pathway in the interferon antiviral response mediated by RNase L and c-Jun NH2-terminal kinase // J. Biol. Chem. 2004. V. 279 P. 1123-1131

227. Balachandran S., Kim C.N., Yeh W.C., Мак T.W., Bhalla K., Barber G.N. Activation of the dsRNA-dependent protein kinase, PKR, induces apoptosis through FADD-mediated death signaling // EMBO J. 1998. V. 17 P. 6888-6902

228. Gil J., Garcia M.A., Esteban M. Caspase 9 activation by the dsRNA-dependent protein kinase, PKR: molecular mechanism and relevance // FEBS Lett. 2002. V. 529 P. 249255

229. Kumar M., Carmichael G.G. Antisense RNA: function and fate of duplex RNA in cells of higher eukaryotes II Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. V. 62 P. 1415-1434

230. Dong В., Silverman R.H. 2-5A-dependent RNase molecules dimerize during activation by 2-5A // J. Biol. Chem. 1995. V. 270 P. 4133-4137

231. Li X.L., Blackford J.A., Hassel B.A. RNase L mediates the antiviral effect of interferon through a selective reduction in viral RNA during encephalomyocarditis virus infection // J. Virol. 1998. V. 72 P. 2752-2759

232. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4 P. 499511

233. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 // Nature 2001. V. 413 P. 732738

234. Crozat K, Beutler B. TLR7: A new sensor of viral infection // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2004. V. 101 P. 6835-6836

235. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai Т., Kaisho Т., Sato S„ Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K, Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA // Nature 2000. V. 408 P. 740-745

236. Rehli M. Of mice and men: species variations of Toll-like receptor expression // Trends Immunol. 2002. V. 23 P. 375-378

237. Matsumoto M., Kikkawa S., Kohase M., Miyake K., Seya T. Establishment of a monoclonal antibody against human Toll-like receptor 3 that blocks double-stranded RNA-mediated signaling // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 293 P. 13641369

238. Kariko K., Ni H., Capodici J„ Lamphier M., Weissman D. mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3 // J. Biol. Chem. 2004. V. 279 P. 12542-12550

239. Vogel S.N., Fitzgerald K.A., Fenton M.J. TLRs: differential adapter utilization by toll-like receptors mediates TLR-specific patterns of gene expression // Mol. Interv. 2003. V. 3 P. 466-477

240. Sen G.C., Sarkar S.N. Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3 // Cytokine Growth Factor Rev. 2005. V. 16 P. 1-14

241. Thale C., Kiderien A.F. Sources of interferon-gamma (IFN-gamma) in early immune response to Listeria monocytogenes // Immunobiology 2005. V. 210 P. 673-683

242. Samuel M.A., Diamond M.S. Alpha/beta interferon protects against lethal West Nile virus infection by restricting cellular tropism and enhancing neuronal survival // J. Virol. 2005. V. 79 P. 13350-13361

243. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi Т., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. V. 75 P. 163-189

244. Munoz-Jordan J.L., Sanchez-Burgos G.G., Laurent-Rolle M., Garcia-Sastre A. Inhibition of interferon signaling by dengue virus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2003. V. 100 P. 14333-14338

245. Basler C.F., Garcia-Sastre A. Viruses and the type I interferon antiviral system: induction and evasion // Int. Rev. Immunol. 2002. V. 21 P. 305-337

246. Boudny V., Kovarik J. JAK/STAT signaling pathways and cancer. Janus kinases/signal transducers and activators of transcription // Neoplasma 2002. V. 49 P. 349-355

247. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling // Annu. Rev. Immunol. 1997. V. 15 P. 563-591

248. Einat M., Resnitzky D., Kimchi A. Close link between reduction of c-myc expression by interferon and, G0/G1 arrest// Nature 1985. V. 313 P. 597-600

249. Yarden A., Kimchi A. Tumor necrosis factor reduces c-myc expression and cooperates with interferon-gamma in HeLa cells // Science 1986. V. 234 P. 1419-1421

250. Sangfelt O., Erickson S., Grander D. Mechanisms of interferon-induced cell cycle arrest // Front Biosci. 2000. V. 5 P. D479-D487

251. Wada R.K., Pai D.S., Huang J., Yamashiro J.M., Sidell N. Interferon-gamma and retinoic acid down-regulate N-myc in neuroblastoma through complementary mechanisms of action // Cancer Lett. 1997. V. 121 P. 181-188

252. Новиков В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях // М. 1997.

253. Damha M.J., Ogilvie К.К. Oligoribonucleotide synthesis. The silyl-phosphoramidite method // Methods Mol. Biol. 1993. V. 20 P. 81-114

254. Donis-Keller H., Maxam A.M., Gilbert W. Mapping adenines, guanines, and pyrimidines in RNA // Nucleic Acids Res. 1977. V. 4 P. 2527-2538

255. Milligan J.F., Groebe D.R., Witherell G.W., Uhlenbeck O.C. Oligoribonucleotide synthesis using T7 RNA polymerase and synthetic DNA templates // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15 P. 8783-8798

256. England Т.Е., Bruce A.G., Uhlenbeck O.C. Specific labeling of 3' termini of RNA with T4 RNA ligase // Methods Enzymol. 1980. V. 65 P. 65-74

257. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues II Biotechniques 1993. V. 15 P. 24-26

258. Siebert P.D. Quantitative RT-PCR. Methods and Applications. Book 3. // USA: Clontech Laboratories Inc. 1993.

259. Cobb B.D., Clarkson J.M. A simple procedure for optimising the polymerase chain reaction (PCR) using modified Taguchi methods // Nucleic Acids Res. 1994. V. 22 P. 3801-3805

260. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature 1970. V. 227 P. 680-685

261. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing // Cancer Res. 1987. V. 47 P. 936-942

262. Proudnikov D., Mirzabekov A. Chemical methods of DNA and RNA fluorescent labeling II Nucleic Acids Res. 1996. V. 24 P. 4535-4542

263. Rosenbaum H., Webb E., Adams J.M., Cory S., Harris A.W. N-myc transgene promotes В lymphoid proliferation, elicits lymphomas and reveals cross-regulation with c-myc // EMBO J. 1989. V. 8 P. 749-755

264. Dildrop R., Ma A., Zimmerman K., Hsu E., Tesfaye A., DePinho R., Alt F.W. IgH enhancer-mediated deregulation of N-myc gene expression in transgenic mice: generation of lymphoid neoplasias that lack c-myc expression // EMBO J. 1989. V. 8 P. 1121-1128

265. Du Q., Thonberg H., Wang J., Wahlestedt C., Liang Z. A systematic analysis of the silencing effects of an active siRNA at all single-nucleotide mismatched target sites // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33 P. 1671-1677

266. Cao M., Ren H., Pan X., Pan W., Qi Z.T. Inhibition of EGFP expression by siRNA in EGFP-stably expressing Huh-7 cells//J. Virol. Methods2004. V. 119 P. 189-194

267. Amarzguioui M., Rossi J.J., Kim D. Approaches for chemically synthesized siRNA and vector-mediated RNAi IIFEBS Lett. 2005. V. 579 P. 5974-5981

268. Poliseno L., Mercatanti A., Citti L., Rainaldi G. RNA-based drugs: from RNA interference to short interfering RNAs // Curr. Pharm. Biotechnol. 2004. V. 5 P. 361-368

269. Donze O., Picard D. RNA interference in mammalian cells using siRNAs synthesized with T7 RNA polymerase // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30 P. e46

270. Sohail M., Doran G., Riedemann J., Macaulay V., Southern E.M. A simple and cost-effective method for producing small interfering RNAs with high efficacy // Nucleic Acids Res. 2003. V. 31 P. e38

271. Fagot D., Buquet-Fagot C., Lallemand F., Mester J. Antiproliferative effects of sodium butyrate in adriamycin-sensitive and -resistant human cancer cell lines // Anticancer Drugs 1994. V. 5 P. 548-556

272. Feo S., Di L.C., Jones Т., Read M., Fried M. The DNA region around the c-myc gene and its amplification in human tumour cell lines // Oncogene 1994. V. 9 P. 955-961

273. Hemmi H., Yamada K., Yoon U.H., Kato M., Taniguchi F., Tsuchida Y., Shimatake H. Coexpression of the myc gene family members in human neuroblastoma cell lines // Biochem. Mol. Biol. Int. 1995. V. 36 P. 1135-1141

274. Kim D.H., Longo M., Han Y., Lundberg P., Cantin E., Rossi J.J. Interferon induction by siRNAs and ssRNAs synthesized by phage polymerase // Nat. Biotechnol. 2004. V. 22 P. 321-325

275. Matsumoto M., Funami K., Oshiumi H., Seya T. Toll-like receptor 3: a link between tolllike receptor, interferon and viruses // Microbiol. Immunol. 2004. V. 48 P. 147-154

276. Bernstein E., Caudy A.A., Hammond S.M., Hannon G.J. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference // Nature 2001. V. 409 P. 363-366

277. Rosenblatt M.N., Burns J.R., Duncan V.E., Hughes J.A. Infection of the macrophage cell line NR8383 with Mycobacterium tuberculosis (H37Ra) leads to an increase in oligodeoxynucleotide accumulation // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2000. V. 10 P. 1-9

278. Galderisi U., Di B.G., Cipollaro M., Peluso G., Cascino A., Cotrufo R., Melone M.A. Differentiation and apoptosis of neuroblastoma ceils: role of N-myc gene product // J. Cell Biochem. 1999. V. 73 P. 97-105

279. Amy CM, Bartholomew J.C. Regulation of N-myc transcript stability in human neuroblastoma and retinoblastoma cells // Cancer Res. 1987. V. 47 P. 6310-6314

280. Shimazaki Т., Honda M., Kaneko S., Kobayashi K. Inhibition of internal ribosomal entry site-directed translation of HCV by recombinant IFN-alpha correlates with a reduced La protein II Hepatology 2002. V. 35 P. 199-208

281. Kaempfer R. RNA sensors: novel regulators of gene expression // EMBO Rep. 2003. V. 4 P. 1043-1047