Принципы конструирования малых интерферирующих РНК для подавления экспрессии терапевтически значимых генов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор биологических наук Черноловская, Елена Леонидовна

• Черноловская, Елена Леонидовна
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Черноловская, Елена Леонидовна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Интерферирующие РНК - селективные ингибиторы экспрессии генов 16 (Обзор литературы).

1.1. Механизм РНК интерференции

1.2. Природные интерферирующие РНК

1.2.1. РНК интерференция и противовирусная защита

1.2.2. Регуляторные РНК

1.2.3. Особенности механизма РНК интерференции у разных организмов

1.3. Способы получения интерферирующих РНК

1.4. Химические модификации в составе siPHK

1.4.1. Типы химических модификаций

1.4.2. Выбор «направляющей цепи» в модифицированных дуплексах

1.4.3. «Включаемые» интерферирующие РНК

1.4.4. Нуклеазоустойчивость и длительность ингибирующего действия 39 интерферирующих РНК

1.4.5. Внутриклеточная локализация и биораспределение химически 41 модифицированных siPHK

1.4.6. Биоконъюгаты siPHK

1.5. Интерферирующие РНК с измененной структурой дуплекса

1.6. Влияние нуклеотидных замен на интерферирующую активность siPHK

1.7. Эффекты двуцепочечных РНК в клетке не связанные с интерференцией

1.8. Неспецифические эффекты siPHK и способы их преодоления

1.9. Терапевтические мишени интерферирующих РНК

1.9.1. Ген множественной лекарственной устойчивости MDR

1.9.2. Гены семейства MYC

1.9.3. HER2 (c-erb-B2/Neu)

1.9.4. Циклин В

1.9.5. Протеинкиназа С (РКС)

1.10. Перспективы использования интерферирующих РНК в медицине

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы конструирования малых интерферирующих РНК для подавления экспрессии терапевтически значимых генов»

Вся необходимая информация для правильного развития и функционирования организма человека, защиты его от повреждающих факторов внешней среды и патогенных микроорганизмов закодирована в его геноме. Геном не только содержит информацию обо всех белках, необходимых организму, но и информацию о том, когда и в каком количестве должен быть синтезирован каждый белок. Система регуляции генетической экспрессии очень сложна и, несмотря на наличие дублирующих сигнальных систем и механизмов исправления повреждений генетической информации, в ней нередко происходят необратимые повреждения, которые приводят к развитию заболеваний или патологических состояний организма. Повреждения генетической информации могут вызывать разные последствия: отсутствие необходимого организму белка, избыток белка, либо синтез «неправильного» белка, который наносит вред организму. В первом случае для коррекции патологии необходимо ввести в клетку «правильный» ген, кодирующий недостающий белок, и тут на помощь может прийти гено-терапия, в двух других -требуется применение терапевтических средств, которые ограничат или блокируют синтез данного белка, не затрагивая при этом остальные системы клетки.

Прямым подходом к получению селективных ингибиторов экспрессии генов является использование терапевтических нуклеиновых кислот, способных избирательно связываться с мРНК гена-мишени и инактивировать её. Наиболее перспективными агентами для такого воздействия, действующими в наномолярных концентрациях, являются б1РНК (малые интерферирующие РНК) [1-4]. з1РНК представляют собой дуплексы длиной 21-25 п.н., которые в составе белкового комплекса связываются с комплементарной им РНК-мишенью и вызывают ее направленную деградацию. з1РНК широко применяются в функциональной геномике для идентификации генов, вовлеченных в такие основополагающие клеточные процессы, как дифференцировка, апоптоз, физиологические процессы, а также генов, определяющих клеточную морфологию [5]. Возможность направленно регулировать экспрессию любого гена позволяет не только исследовать их функции, но и вести поиск потенциальных мишеней для лекарственных препаратов на генном уровне. Ввиду того, что любой ген может выступать в роли потенциальной мишени, перспектива использования з1РНК в качестве терапевтических препаратов для лечения раковых [6], нейродегенеративных заболеваний

7, 8], вирусных инфекций [9] является многообещающей. В настоящее время проводятся клинические испытания ряда препаратов на основе з1РНК [10, 11], однако широкое применение 51РНК в терапии пока не представляется возможным из-за их

13 чувствительность к рибонуклеазам, сложности выбора высокоэффективных последовательностей, возможности возникновения ряда побочных эффектов и проблемы доставки з1РНК в клетки и ткани. Создание регуляторов экспрессии генов на основе б1РНК, действующих по механизму РНК-интерференции, открывает новые возможности для получения широкого спектра высокоэффективных терапевтических препаратов, поэтому разработка принципов дизайна нового поколения з1РНК, лишенных указанных недостатков, является исключительно актуальной.

Целью настоящей работы являлась разработка принципов конструирования ингибиторов экспрессии терапевтически значимых генов на основе химически модифицированных малых интерферирующих РНК, оказывающих пролонгированное действие и способных проникать в клетки без помощи носителя.

В ходе выполнения исследования необходимо было решить следующие задачи: изучить влияние выбора специфической мРНК-мишени и последовательности-мишени в составе выбранной мРНК на способность з1РНК тормозить пролиферацию опухолевых клеток человека и разработать комплексный подход для поиска перспективных молекулярных мишеней для лечения опухолевых заболеваний.

• исследовать влияние количества и распределения химических модификаций в составе б1РНК на ее стабильность в присутствии сыворотки, биологическую активность и длительность интерферирующего действия и разработать универсальный экспериментальный алгоритм получения нуклеазоустойчивых аналогов б1РНК, содержащих минимальное количество модифицированных звеньев и оказывающих длительное ингибирующее действие на экспрессию гена-мишени. определить влияние нуклеотидных замен в составе химически модифицированных з1РНК на ее биологическую активность и предложить подход, позволяющий конструировать высокоэффективые э^РНК, направленные к любым последовательностям, в том числе к последовательностям с неблагоприятной термодинамической ассиметрией.

• изучить влияние природы липофильных заместителей на способность з!РНК проникать в разные типы клеток в отсутствие трансфецирующего агента и проявлять интерферирующую активность и создать аналог б1РНК, способный проникать в клетки, ингибировать экспрессию гена-мишени и вызывать терапевтически значимое изменение фенотипа клетки.

• определить влияние длины и последовательности коротких и длинных двуцепочечных РНК на спектр их биологических активностей и оценить потенциал их антипролиферативного, иммуностимулирующего, противоопухолевого и антиметастатического действия.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Черноловская, Елена Леонидовна

выводы

Данная работа представляет собой фундаментальное исследование, в результате которого сформулированы принципы конструирования ингибиторов экспрессии терапевтически значимых генов на основе химически модифицированных малых интерферирующих РНК. Использование этих принципов дизайна позволило идентифицировать ряд перспективных молекулярных мишеней для лекарственных препаратов и сконструировать высокоэффективные ингибиторы экспрессии терапевтически значимых генов.

1. Разработан комплексный подход для поиска перспективных молекулярных мишеней для лечения опухолевых заболеваний:

• изучены кинетические и концентрационные зависимости эффективности действия ингибиторов на основе siPHK и длинных дцРНК;

• исследовано влияние селективного выключения экспрессии генов Her2, CCNB1, РКС и C-MYC на пролиферацию, распределение по фазам клеточного цикла и гибель различных опухолевых клеток человека. Показано, что селективное выключение генов-мишеней не вызывает гибель клеток, а с разной эффективностью ингибирует деление опухолевых клеток разных линий, что позволяет идентифицировать наиболее эффективные молекулярные мишени для каждой клеточной линии;

• впервые изучено изменение скорости пролиферации исследованных клеточных линий после восстановления экспрессии генов Her2, CCNB1 и РКС. Показано, что скорость деления большинства клеточных линий восстанавливается после достижения исходного уровня экспрессии генов-мишеней, в то время как скорость деления клеток нейробластомы SK-N-MC остается в значительно сниженной в течение длительного времени после воздействия siHer, siCyc и siPKC, а также длинных дцРНК;

• предложена универсальная технологическая платформа, включающая синтез siPHK, определение эффективности и специфичности действия, исследование кинетики изменения скорости пролиферации, количества клеток в стадии апоптоза и распределение клеток по фазам клеточного цикла, которая позволяет проводить скрининг потенциальных ингибиторов экспрессии генов на различных типах опухолевых клеток человека для поиска новых терапевтических препаратов.

2. Разработан универсальный экспериментальный алгоритм получения нуклеазоустойчивых химически модифицированных аналогов siPHK, содержащих минимальное количество модифицированных звеньев и оказывающих длительное и эффективное ингибирующее действие на экспрессию гена-мишени:

• исследована деградация з1РНК в присутствии сыворотки крови, идентифицированы мотивы последовательности, которые подвергаются быстрому расщеплению в составе б1РНК с разными последовательностями, и мотивы, нуклеазоустойчивость которых зависит от контекста последовательности;

• исследовано влияние количества и расположения 2'-0-аналогов нуклеотидов в составе з1РНК на ее стабильность и интерферирующую активность; показано, что 2'-О-метильные аналоги нуклеотидов, расположенные в нуклеазочувствительных сайтах дуплекса з1РНК, не изменяют ее интерферирующую активность и защищают от деградации нуклеазами эмбриональной бычьей сыворотки;

• доказано, что только модификация всех нуклеазочувствительных сайтов в составе э1РНК позволяет увеличить длительность ее ингибирующего действия.

3. Проведено систематическое исследование влияния количества и расположения нуклеотидных замен в составе селективно модифицированных з!РНК на их интерферирующую активность, нуклеазоустойчивость и длительность ингибирующего действия и предложен универсальный подход, позволяющий конструировать высокоэффективные $1РНК, направленные к любым последовательностям, в том числе к последовательностям с неблагоприятной термодинамической асимметрией:

• показано, что замена четырех нуклеотидов на 3'-конце смысловой цепи з!РНК с неблагоприятной термоасимметрией, приводящая к образованию «мисматчей» и формированию структуры типа «вилка», увеличивает эффективность подавления экспрессии гена-мишени;

• установлено, что введение нуклеотидных замен в центральную часть селективно модифицированного дуплекса, приводящее к образованию ви-пар, может способствовать увеличению эффективности подавления экспрессии гена-мишени;

• селективная модификация нуклеазочувствительных сайтов в составе з!РНК, имеющих структуру «вилки», существенно увеличивает длительность их ингибирующего действия, что позволило впервые получить з!РНК, способные снижать экспрессию гена-мишени в клетках в течение 15 суток после однократной трансфекции.

4. Изучено влияние природы липофильных заместителей в составе з1РНК на их способность проникать в разные типы клеток без помощи трансфецирующего агента и их интерферирующую активность и сконструирован модифицированный аналог анти-МОШ 81РНК, способный проникать в цитоплазму клетки, ингибировать экспрессию гена-мишени и вызывать терапевтически значимое изменение фенотипа клетки:

• показано, что эффективность накопления липофильных производных з1РНК в

283 клетках зависит от типа липофильной молекулы и значительно увеличивается при удлинении алифатического линкера между siPHK и липофильным остатком от 0 до 12 атомов углерода;

• обнаружено, что интерферирующая активность холестерин-содержащей siPHK увеличивается при удлинении алифатического линкера между siPHK и липофильным остатком от 0 до 6 - 10 атомов углерода, однако при дальнейшем удлинении линкера до 12 атомов углерода происходит снижение эффективности ингибирующего действия и ухудшение кинетики ингибирования.

5. Исследовано действий "коротких и длинных иммуностимулирующих дцРНК как неспецифических ингибиторов экспрессии интерферон-чувствительных генов и пролиферации раковых клеток человека:

• показано, что длинные дцРНК стимулируют синтез интерферона-a и цитокинов воспаления, ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, вызывая их гибель по механизму апоптоза, тогда как короткая isPHK активирует преимущественно секрецию интерферона-a, но не цитокинов воспаления и оказывает антипролиферативное действие, замедляя деление опухолевых клеток.

• идентифицирована серия 22-звенных двуцепочечных иммуностимулирующих РНК с 3 выступающими нуклеотидами на 3'-концах, которые способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток в культуре, стимулировать синтез интерферона-а in vitro и in vivo и оказывать умеренное противоопухолевое и выраженное антиметастатическое действие при введении в организм животных-опухоленосителей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Малые интерферирующие РНК в настоящее время широко используются для ингибирования экспрессии генов в молекулярной биологии и экспериментальной фармакологии. Они являются наиболее эффективными и специфичными ингибиторами экспрессии генов, действующими в наномолярных концентрациях. Однако, их чувствительность к рибонуклеазам, сложность выбора высокоэффективных последовательностей, возможность возникновения ряда побочных эффектов и проблема доставки з1РНК в клетки и ткани существенно ограничивают их биомедицинское применение. Проведенное нами комплексное исследование позволило сформулировать принципы конструирования ингибиторов экспрессии терапевтически значимых генов на основе химически модифицированных з!РНК, лишенных указанных недостатков.

Для решения проблемы низкой стабильности в1РНК в присутствии сыворотки нами предложен экспериментальный алгоритм получения нуклеазоустойчивых аналогов б1РНК. Этот алгоритм включает картирование расположения нуклеазочувствительных сайтов, их защиту путем введения 2'-ОМе-модификации, проверку стабильности полученной б1РНК и, при необходимости, модификацию выявленных минорных сайтов расщепления. Применение этого алгоритма позволяет получить з1РНК с минимальным числом модифицированных звеньев, что обеспечивает сохранение ее интерферирующей активности. Эффективная защита нуклеазочувствительных сайтов в составе з1РНК обеспечивает ее стабильность в течении длительного времени в присутствии сыворотки и существенно увеличивает длительность ее ингибирующего действия после однократного введения.

Для конструирования высокоэффективных $1РНК, направленных на районы мРНК с неблагоприятной термоасимметрией или термостабильным центром, мы объединили подход, предложенный ранее НоЬуоИ для немодифицированных з1РНК и разработанный нами алгоритм селективной модификации. Суть подхода Но^оЬ состоит в ведении нуклеотидных замен со стороны 3'-конца смысловой цепи, которые превращают каноническую $1РНК в так называемую «вилкоподобную» Гз1РНК, что улучшает термоасимметрию дуплекса, однако приводит к его ускоренной деградации. Применение селективной модификации позволяет защитить дуплекс от ускоренной деградации и обеспечить рекордную длительность интерферирующего действия. Для увеличения биологической активности б1РНК с ОС-богатой центральной частью дуплекса нами предложено использовать замены, приводящие к образованию ви пар. Такие замены,

279 даже в составе антисмысловой цепи, не ингибируют, а даже повышают эффективность действия siPHK. Таким образом, использование этих приемов позволяет сконструировать siPHK, направленную к любой последовательности.

Для решения проблемы доставки siPHK в клетки нами использованы липофильные аналоги siPHK. Впервые показано, что длина линкера между липофильной группой и siPHK оказывает определяющее влияние на связывание siPHK с клетками и ее биологическую активность. Полученные липофильные siPHK с оптимизированным линкером способны проникать в клетки без помощи трансфекционного агента и ингибировать экспрессию гена-мишени. Следует отметить, что пока кинетика ингибирующего действия «самодоставляющихся» siPHK уступает кинетике действия комплексов siPHK с трансфекционным агентом, что оставляет открытым вопрос разработки подходов к улучшению биодоступности таких агентов, однако очевидно, что этот вопрос напрямую связан с фармакокинетикой и фармакодинамикой siPHK и его необходимо решать на уровне организма, в экспериментах на лабораторных животных.

Длинные и некоторые короткие двуцепочечные РНК активируют в клетках млекопитающих систему врожденного иммунитета, что в случае необходимости селективного выключения экспрессии гена-мишени является нежелательным побочным действием и ставит вопрос о необходимости использования четких критериев, которые доказывают специфичность действия или необходимости использовать химическую модификацию для предотвращения иммуностимуляции. Тем не менее, сама по себе иммуностимуляция имеет большое терапевтическое значение и может быть использована в терапии опухолевых и вирусных заболеваний. Нами получены иммуностимулирующие РНК, обладающие интерфероногенной, антипролиферативной, антиметастатической и умеренной противоопухолевой активностями и установлены закономерности влияния длины и последовательности этих РНК на спектр их биологической активности.

В процессе выполнения данной работы был получен целый ряд селективных ингибиторов экспрессии терапевтически значимых генов: MDR1, C-MYC, N-MYC, Нег2, РКС, CCNB1, AML-ETO, LMP2 которые могут рассматриваться как потенциальные терапевтические препараты. Примененная нами схема тестирования антипролиферативного действия siPHK на примере ограниченного числа генов и клеточных линий показала, что даже такое небольшое исследование позволяет идентифицировать очень привлекательные молекулярные мишени, для создания препаратов, направленных на определенные типы опухолевых заболеваний. Следует отметить, что исследование долгосрочных последствий селективного выключения экспрессии гена-мишени является обязательной составной частью такого тестирования.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Черноловская, Елена Леонидовна, 2012 год

1. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. II Nature. 1998. - V. 391. - P. 806-811.

2. Rana T.M. Illuminating the silence: understanding the structure and function of small RNAs // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. -2007. -V. 8. P. 23-36.

3. Collins R.E., Cheng X. Structural domains in RNAi // FEBS Lett. 2005. - V. 579. - P. 58415849.

4. Meister G., Tuschl T. Mechanisms of gene silencing by double-stranded RNA // Nature. -2004. -V.431.-P. 343-349.

5. Schauer S.E., Jacobsen S.E., Meinke D.W., Ray A. DICER-LIKE1: blind men and elephants in Arabidopsis development // Trends in Plant Science. 2002. - V. 7. - P. 487-491.

6. Lee Y.S., Nakahara K., Pham J.W., Kim K., He Z.Y., Sontheimer E.J., Carthew R.W. Distinct roles for Drosophila Dicer-1 and Dicer-2 in the siRNA/miRNA silencing pathways // Cell. -2004.-V. 117.-P. 69-81.

7. Gagnon K.T., Corey D.R. Argonaute and the Nuclear RNAs: New Pathways for RNA-Mediated Control of Gene Expression // Nucleic Acid Ther. 2012. - V. 22. - P. 3-16.

8. Sasaki T., Shiohama A., Minoshima S., Shimizu N. Identification of eight members of the Argonaute family in the human genome small star, filled // Genomics.- 2003.- V. 82. P. 323330.

9. Lingel A., Simon B., Izaurralde E., Sattler M. Nucleic acid 3'-end recognition by the Argonaute2 PAZ domain //Nat. Struct. Mol. Biol. 2004.- V. 11. - P. 576-577.

10. Wang Y., Juranek S., Li H., Sheng G., Tuschl T., Patel D.J. Structure of an argonaute silencing complex with a seed-containing guide DNA and target RNA duplex // Nature. 2008. -V. 456. - P. 921-926.

11. Frank F., Sonenberg N., Nagar B. Structural basis for 5'-nucleotide base-specific recognition of guide RNA by human AG02II Nature. 2010. -V. 465. - P. 818-822.

12. Hock J., Meister G. The Argonaute protein family // Genome Biol. 2008. - V. 9. - P. 210.

13. Liu Y., Ye X., Jiang F., Liang C., Chen D., Peng J., Kinch L.N., Grishin N.V., Liu Q. C3PO, an endoribonuclease that promotes RNAi by facilitating RISC activation // Science. 2009. - V. 325. - P. 750-753.

14. Ye X., Huang N., Liu Y., Paroo Z., Huerta C., Li P., Chen S., Liu Q., Zhang H. Structure of C3PO and mechanism of human RISC activation // Nat. Struct. Mol. Biol. 2011. - V. 18. - P. 650-657.

15. Kim D., Rossi J. RNAi mechanisms and applications // Biotechniques. 2008. - V. 44. - P. 613-616.

16. Matranga C., Tomari Y., Shin C., Bartel D.P., Zamore P.D. Passenger-strand cleavage facilitates assembly of siRNA into Ago2-containing RNAi enzyme complexes // Cell. 2005. V. 123.-P. 607-620.

17. Elbashir S.M., Lendeckel W., Tuschl T. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs // Genes Dev. 2001. - V. 15. - P. 188-200.

18. Leuschner P.J., Ameres S.L., Kueng S., Martinez J. Cleavage of the siRNA passenger strand during RISC assembly in human cells // EMBO Rep. 2006. - V. 7. - P. 314-320.

19. Chu C.Y., Rana T.M. Translation repression in human cells by microRNA-induced gene silencing requires RCK/p54 // PLoS Biol. 2006. - V. 4. - P. e210.

20. Nykanen A., Haley B., Zamore P.D. ATP requirements and small interfering RNA structure in the RNA interference pathway // Cell. 2001. - V. 107. - P. 309-321.

21. Aronin N. Target selectivity in mRNA silencing // Gene Therapy. 2006. - V. 13. - P. 509516.

22. Khvorova A., Reynolds A., Jayasena S.D. Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias // Cell. 2003. - V. 115. - P. 209 -216.

23. Brown K.M., Chu C.Y., Rana T.M. Target accessibility dictates the potency of human RISC. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. - V. 12. - P. 469-470.

24. Gredell J. A., Berger A.K., Walton S.P. Impact of target mRNA structure on siRNA silencing efficiency: A large-scale study // Biotechnol. Bioeng. 2008. - V. 100. - P. 744-755.

25. Holen T., Amarzguioui M., Wiiger M.T., Babaie E., Prydz H. Positional effects of short interfering RNAs targeting the human coagulation trigger Tissue Factor // Nucleic Acids Res.-2002. V. 30. - P. 1757-1766.

26. Westerhout E.M., Berkhout B. A systematic analysis of the effect of target RNA structure on RNA interference //Nucleic Acids Res. 2007. - V. 35. - P. 4322-4330.

27. Amarzguioui M., Brede G., Babaie E., Grotli M., Sproat B., Prydz H. Secondary structure prediction and in vitro accessibility of mRNA as tools in the selection of target sites for ribozymes // Nucleic Acids Res. 2000. - V. 28. - P. 4113-4124.

28. Berkhout B., Haasnoot J. The interplay between virus infection and the cellular RNA interference machinery // FEBS Letters. 2006. - V. 580. - P. 2896-2902.

29. Sabin L.R., Sheri L.H., CherryS. Innate antiviral immunity in Drosophila // Current Opinion in Immunology. 2010. - V. 22. - P. 4-9.

30. Voinnet О. Induction and suppression of RNA silencing: insights from viral infections // Nat. Rev. Genet. 2005. - V. 6. - P. 206-220.

31. Wilkins C., Dishongh R., Moore S.C., Whitt M.A., Chow M., Machaca K. RNA interference is an antiviral defence mechanism in Caenorhabditis elegans // Nature. 2005. - V. 436. - P. 1044-1047.

32. Ronald P. R., Raul A. The silent treatment: RNAi as a defense against virus infection in mammals //Trends in Biotechnology. 2006.- Vol. 24, N.4. - P. 186-193.

33. Jeang K.T. RNAi in the regulation of mammalian viral infections // BMC Biol. 2012. - V. 10.-P. 58.

34. Lichner Z., Silhavy D., Burgyan J. Double-stranded RNA-binding proteins could suppress RNA interference-mediated antiviral defences // J. Gen. Virol. 2003. - V. 84. - P. 975-980.

35. O'Neill L.A., Bowie A.G. Sensing and signaling in antiviral innate immunity // Curr. Biol.2010. V. 20, N.7. - P. 328 - 333.

36. Katze M.G., He Y., Gale M. Jr. Viruses and interferon: a fight for supremacy // Nat. Rev. Immunol. -2002. V.2. - P. 675-687.

37. Bennasser Y., Le S.Y., Benkirane M., Jeang K.T. Evidence that HIV-1 encodes an siRNA and a suppressor of RNA silencing // Immunity. 2005. - V. 22. - P. 607-619.

38. Sullivan C., Ganem D. A virus-encoded inhibitor that blocks RNA interference in mammalian cells // J. Virol. 2005. - V.79. - P. 7371-7379.

39. Lecellier C.H. Dunoyer P., Arar K., Lehmann-Che J., Eyquem S., Himber C., Sai'b A., Voinnet O. A cellular microRNA mediates antiviral defense in human cells // Science. 2005. -V. 308. - P. 557-560.

40. Djuranovic S., Nahvi A., Green R. A parsimonious model for gene regulation by miRNAs // Science. 2011. - V. 331. - Iss. 6017. - P.550-553.

41. Wapinski O., Chang H.Y. Long noncoding RNAs and human disease // Trends Cell Biol.2011. -V. 21, N. 6. P.354-361.

42. Harries L.W. Long non-coding RNAs and human disease // Biochem Soc Trans. 2012. - V. 40. - P. 902-906.

43. Martin J., Jennifer A. Doudna A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference // Nature. 2009. - V. 457. - P. 405-412.

44. Krol J., Loedige I., Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay // Nature Reviews Genetics. 2010. - V.l 1, Iss. 9. - P. 597-610.

45. Flynt A.S., Lai E.C. Biological principles of microRNAmediated regulation: shared themes amid diversity // Nat. Rev. Genet.- 2008. V. 9. - P. 831-842.

46. Katsutomo O. Diversity of animal small RNA pathways and their biological utility // Wires RNA.-2012. V. 3.-P. 351-368.

47. Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs // Genome Res. 2009. - V. 19. - P. 92-105.

48. Garzon R., Calin G.A., Croce C.M. MicroRNAs in Cancer // Ann. Rev. Med. 2009. - V. 60.-P. 167-179.

49. Al-Ali B.M., Ress A.L., Gerger A., Pichler M. MicroRNAs in Renal Cell Carcinoma: Implications for Pathogenesis, Diagnosis, Prognosis and Therapy // Anticancer Res. 2012. - V. 32.-N. 9.-P. 3727-3732.

50. Rutnam Z.J., Yang B.B. The involvement of microRNAs in malignant transformation // Histol. Histopathol. -2012. V. 27, N. 10. P. 1263-1270.

51. Aigner A. MicroRNAs (miRNAs) in cancer invasion and metastasis: therapeutic approaches based on metastasis-related miRNAs // J. Mol. Med. 2011. - V. 89, N.5. - P. 445-457.

52. Peng W.J., Tao J.H., Mei B., Chen B., Li B.Z., Yang G.J., Zhang Q., Yao H., Wang B.X., He Q., Wang J. MicroRNA-29: a potential therapeutic target for systemic sclerosis // Expert. Opin. Ther .Targets. -2012. V. 16, N.9. - P. 875-879.

53. Cho W.C. MicroRNAs as therapeutic targets and their potential applications in cancer therapy // Expert. Opin. Ther. Targets. 2012. - V. 16., N. 8. - P. 747-759.

54. Gentner B., Naldini L. Exploiting microRNA regulation for genetic engineering // Tissue Antigens. 2012. - V. 80. - P. 393-403.

55. Ruegger S.,GroBhans H. MicroRNA turnover: when, how, and why // Trends in Biochemical Sciences. 2012. - V. 37.- N 10. - P. 436 - 446.

56. Sijen T., Fleenor J., Simmer F., Thijssen K.L., Parrish S., Timmons L., Plasterk R.H., Fire A. On the role of RNA amplification in dsRNA-triggered gene silencing // Cell. -2001. V.l07, N. 4.- P. 465-476.

57. Vaistij F.E., Jones L., Baulcombe D.C. Spreading of RNA targeting and DNA methylation in RNA silencing requires transcription of the target gene and a putative RNA-dependent RNA polymerase // Plant Cell. 2002. - V.l4, N 4. - P. 857-867.

58. Tabara H., Yigit E., Siomi H., Mello C.C. The dsRNA binding protein RDE-4 interacts with RDE-1, DCR-1, and a DExH-box helicase to direct RNAi in C. elegans // Cell. 2002. - V.109, N7.-P. 861-871.

59. Cogoni C., Macino G. Gene silencing in Neurospora crassa requires a protein homologous to RNA-dependent RNA polymerase // Nature. 1999. - V. 399, N 6732. - P. 166-169.

60. Dalmay T., Hamilton A., Rudd S., Angell S., Baulcombe D.C. An RNA-dependent RNA polymerase gene in Arabidopsis is required for posttranscriptional gene silencing mediated by a transgene but not by a virus // Cell. 2000. - V.101, N 5. - P. 543-553.

61. Smardon A., Spoerke J.M., Stacey S.C., Klein M.E., Mackin N., Maine E.M. EGO-1 is related to RNA-directed RNA polymerase and functions in germ-line development and RNA interference in C. elegans // Curr. Biol. 2000. - V. 10, N 4. - P. 169-178.

62. Martens H., Novotny J., Oberstrass J., Steck T.L., Postlethwait P., Nellen W. RNAi in Dictyostelium: the role of RNA-directed RNA polymerases and double-stranded RNase // Мої. Biol. Cell. 2002. - V.13, N 2. - P. 445-453.

63. Palauqui J.C., Elmayan T., Pollien J.M., Vaucheret H. Systemic acquired silencing: transgene-specific post-transcriptional silencing is transmitted by grafting from silenced stocks to non-silenced scions // EMBO J. 1997. - V.16. - P. 4738-4745.

64. Voinnet O., Vain P., Angell S., Baulcombe D.C. Systemic spread of sequence-specific transgene RNA degradation in plants is initiated by localized introduction of ectopic promoterless DNA // Cell. 1998. - V.95. - P. 177-187.

65. Winston W.M., Molodowitch C., Hunter C.P. Systemic RNAi in C. elegans requires the putative transmembrane protein SID-1 // Science. 2002. - V. 295. - P. 2456-2459.

66. Roignant J.Y., Carre C., Mugat B., Szymczak D., Lepesant J.A., Antoniewski C. Absence of transitive and systemic pathways allows cell-specific and isoform-specific RNAi in Drosophila // RNA. 2003. - V. 9. - P. 299-308.

67. Timmons L., Fire A. Specific interference by ingested dsRNA // Nature. 1998. - V. 395. - P. 854.

68. Feinberg E.H., Hunter C.P. Transport of dsRNA into cells by the transmembrane protein SID-1 // Science. 2003. - V. 301. - P. 1545-1547.

69. Lipardi C., Wei Q., Paterson B.M. RNAi as random degradative PCR: siRNA primers convert mRNA into dsRNAs that are degraded to generate new siRNAs // Cell. 2001. - V.107. -N. 3. - P. 297-307.

70. Wassenegger M., Heimes S., Riedel L., Sanger H.L. RNA-directed de novo methylation of genomic sequences in plants // Cell. 1994. - V. 76. - P. 567-576.

71. Matzke M., Kanno T,. Daxinger L., Huettel B., Matzke A.J. RNA-mediated chromatin-based silencing in plants // Curr. Opin. Cell Biol. 2009. - V. 21. - P. 367-376.

72. Wierzbicki A., Haag J., Pikaard C.S. Noncoding transcription by RNA polymerase Pol IVbPol V mediates transcriptional silencing of overlapping and adjacent genes // Cell. 2008. -V. 135.-P. 635-648.

73. Wierzbicki A.T., Ream T.S., Haag J.R., Pikaard C.S. RNA polymerase V transcription guides Argonaute4 to chromatin // Nat. Genet. 2009. -V. 41. - P. 630-634.

74. He X.J, Hsu Y.F., Zhu S., Liu H.L., Pontes O., Zhu J., Cui X., Wang C.S., Zhu J.K. A conserved transcriptional regulator is required for RNA-directed DNA methylation and plant development // Genes Dev. 2009. - V. 23. - P. 2717-2722.

75. He X. J., Hsu Y.F., Zhu S., Wierzbicki A.T., Pontes O, Pikaard C.S., Liu H.L., Wang C.S., Jin H., Zhu J.K. An effector of RNA-directed DNA methylation in Arabidopsis is an ARGONAUTE 4- and RNA-binding protein // Cell. 2009. - V. 137. - P. 498-508.

76. Gao Z., Liu H.L., Daxinger L., Pontes O., He X., Qian W., Lin H., Xie M., Lorkovic Z.J., Zhang S. An RNA polymerase II- and AG04-associated protein acts in RNA-directed DNA methylation // Nature. 2010. - V. 465. - P. 106-109.

77. Morris K.V., Chan S.W., Jacobsen S.E., Looney D.J. Small interfering RNA-induced transcriptional gene silencing in human cells // Science. 2004. - V. 305. - P. 1289-1292.

78. Castanotto D., Tommasi S., Li M., Li H., Yanow S., Pfeifer G.P., Rossi J.J. Short hairpin RNAdirected cytosine (CpG) methylation of the RASSF1A gene promoter in HeLa cells // Mol. Ther. 2005. - V. 12. - P. 179-183.

79. Janowski B.A., Huffman K.E., Schwartz J.C., Ram R., Hardy D., Shames D.S., Minna J.D., Corey D.R. Inhibiting gene expression at transcription start sites in chromosomal DNA with antigene RNAs // Nat. Chem. Biol. 2005. - V. 1. - P. 216-222.

80. Volpe T.A., Kidner C., Hall I.M., Teng G., Grewal S.I., Martienssen R.A. Regulation of heterochromatic silencing and histone H3 lysine-9 methylation by RNAi // Science. 2002. V. 297.-P. 1833-1837.

81. Verdel A., Jia S., Gerber S., Sugiyama T., Gygi S., Grewal S.I., Moazed D. RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex // Science. 2004. - V. 303. - P. 672-676.

82. Nakayama J., Rice J.C., Strahl B.D., Allis C.D., Grewal S.I. Role of histone H3 lysine 9 methylation in epigenetic control of heterochromatin assembly // Science. 2001. - V. 292. - P. 110-113.

83. Sadiaie M., Iida T., Urano T., Nakayama J. A chromodomain protein, Chpl, is required for the establishment of heterochromatin in fission yeast // EMBO J. 2004. - V. 23. - P. 3825-3835.

84. Brower-Toland B., Findley S.D., Jiang L., Liu L., Yin H., Dus M., Zhou P., Elgin S.C., Lin H. Drosophila PIWI associates with chromatin and interacts directly with HP la // Genes Dev. -2007. V.21. - P. 23 00-2311.

85. Pal-Bhadra M., Leibovitch B.A., Gandhi S.G., Rao M., Bhadra U., Birchler J.A., Elgin S.C. Heterochromatic silencing and HP1 localization in Drosophila are dependent on the RNAi machinery // Science. 2004. - V. 303. - P. 669-672.

86. Kataoka K., Mochizuki K. Programmed DNA elimination in Tetrahymena: a small RNA-mediated genome surveillance mechanism // Adv. Exp. Med. Biol. 2011. - V. 722. - P. 156— 173.

87. Amarzguioui M., Rossi J.J., Kim D. Approaches for chemically synthesized siRNA and vector-mediated RNAi // FEBS Lett. 2005. - V. 579. - P. 5974-5981.

88. Poliseno L., Mercatanti A., Citti L., Rainaldi G. RNA-based drugs: from RNA interference to short interfering RNAs // Curr. Pharm. Biotechnol. 2004. - V. 5. - P. 361-368.

89. Stevenson M. Therapeutic potential of RNA interference // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 351. -P. 1772-1777.

90. Tuschl T. Expanding small RNA interference // Nat. Biotechnol. 2002. - V. 20. - P. 446 -448.

91. Papadakis E.D., Nicklin S.A., Baker A.H., White S.J. Promoters and control elements: Designing expression cassettes for gene therapy // Curr. Gene Ther. 2004. - V. 4. - P. 89 - 113.

92. Takahashi Y., Yamaoka K., Nishikawa M., Takakura Y. Quantitative and temporal analysis of gene silencing in tumor cells induced by small interfering RNA or short hairpin RNA expressed from plasmid vectors // J. Pharm. Sci. 2009. - V. 98. - P. 74 - 80.

93. Boden D., Pusch O., Lee F., Tucker L., Shank P.R., Ramratnam B. Promoter choice affects the potency of HIV-1 specific RNA interference // Nucleic Acids Res. 2003. - V. 31. - P. 5033-5038.

94. Choy E.Y.W., Kok K. H., Tsao S. W., Jin D. Y. Utility of Epstein-Barr virus-encoded small RNA promoters for driving the expression of fusion transcripts harboring short hairpin RNAs // Gene Ther. 2008. - V. 15. - P. 191 - 202.

95. Zhou H., Xia X.G., Xu Z., An RNA polymerase II construct synthesizes short-hairpin RNA with a quantitative indicator and mediates highly efficient RNAi // Nucleic Acids Res. 2005. -V. 33, N. 6. - e 62.

96. Giering J. C., Grimm D., Storm T. A., Kay M. A. Expression of shRNA from a tissuespecific pol II promoter is an effective and safe RNAi therapeutic // Mol Ther. 2008. - V. 16.-P. 1630- 1636.

97. Grimm D., Streetz K. L., Jopling C. L., Storm T. A., Pandey K., Davis C. R., Marion P., Salazar F., Kay M. A. Fatality in mice due to oversaturation of cellular microRNA/short hairpin RNA pathways // Nature. 2006. - V. 441. - P. 537 - 541.

98. Donze O., Picard D. RNA interference in mammalian cells using siRNAs synthesized with T7 RNA polymerase // Nucleic Acids Res. 2002. - V. 30. - P. e46.

99. Sohail M., Doran G., Riedemann J., Macaulay V., Southern E.M. A simple and cost-effective method for producing small interfering RNAs with high efficacy // Nucleic Acids Res.-2003.-V. 31.-P. e38.

100. Myers J.W., Jones J.T., Meyer T., Ferrell J.E. Recombinant dicer efficiently converts large ds RNAs into siRNAs suitable for gene silencing // Nat. Biotechnol. V. 21. - P. 324-328.

101. Buchholz F., Kittler R., Slabicki M., Theis M.Enzymatically prepared RNAi libraries // Nat. Methods. 2006. - V. 3. - P. 696-700.

102. Braasch D. A. and Corey D. R. (2002) Novel antisense and peptide nucleic acid strategies for controlling gene expression. Biochemistry. 41,4503-4510.

103. Braasch D.A., Paroo Z., Constantinescu A., Ren G., Oz O.K., Mason R.P., Corey D.R. Biodistribution of phosphodiester and phosphorothioate siRNA // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2004.-V.14.-P. 1139-1143.

104. Chiu Y.L. and Rana T.M. siRNA function in RNAi: a chemical modification analysis // RNA. -2003. V. 9. - P. 1034-1048.

105. Haupenthal J., Baehr C., Kiermayer S., Zeuzem S., Piiper A. Inhibition of RNAse A family enzymes prevents degradation and loss of silencing activity of siRNAs in serum // Biochem. Pharmacol. 2006. - V. 71. - P. 702-710.

106. White P.J. Barriers to successful delivery of short interfering RNA after systemic administration // Clin. Exp. Pharmacol Physiol. 2008. - V. 35. - P. 1371-1376.

107. Manoharan M. RNA interference and chemically modified small interfering RNAs // Curr. Opin.Chem. Biol. -2004. V. 8. - p. 570-579.

108. Watts J.K., Deleavey G.F., Damha M.J. Chemically modified siRNA: tools and applications // Drug Discovery Today. 2008. - V. 13, N. 19/20. - P. 842-855.

109. Behlke M.A. Chemical Modification of siRNAs for In Vivo Use // Oligonucleotides. 2008. -V. 18. P.305-320.

110. Terrazas M., Kool E.T. RNA major groove modifications improve siRNA stability and biological activity // Nucleic Acids Research. 2009. - V. 37. - N. 2. - P.346-353.

111. Czauderna F., Fechtner M., Dames S., Aygun H., Klippel A., Pronk G.J., Giese K., Kaufmann J. Structural variations and stabilising modifications of synthetic siRNAs in mammalian cells // Nucleic Acids Res. 2003. - V. 31. - P. 2705-2716.

112. De Paula D., Bentley M.V., Mahato R.I. Hydrophobization and bioconjugation for enhanced siRNA delivery and targeting // RNA. 2007. - V. 13. - P. 431-456.

113. Hall A.H., Wan J., Shaughnessy E.E., Ramsay S.B., Alexander K.A. RNA interference using boranophosphate siRNAs: structure-activity relationships // Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32.-P. 5991-6000.

114. Layzer J.M., Mccaffrey A.P., Tanner A.K., Huang Z., Kay M.A., Sullenger B.A. In vivo activity of nuclease-resistant siRNAs // RNA. 2004. - V. 10. - P. 766-771.

115. Dowler T., Bergeron D., Tedeschi A.L., Paquet L., Ferrari N., Damha M.J. Improvements in siRNA properties mediated by 2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinonucleic acid (FANA) // Nucleic Acids Res.- 2006. -V. 34. P. 1669-1675.

116. Bank S. Treating respiratory viral diseases with chemically modified, second generation intranasal siRNAs//Methods Mol. Biol. -2009. -V. 487. P. 331-341.

117. Jensen T.B., Langkjer N., Wengel J. Unlocked nucleic acid (UNA) and UNA derivatives: Thermal denaturation studies //Nucleic Acids. Symposium Series. -2008. -V. 52. P. 133-134.

118. Fisher M., Abramov M., Van Aerschot A., Xu D., Juliano R.L., Herdewijn P. Inhibition of MDR1 expression with altritol-modified siRNAs // Nucleic Acids Research. 2007. -V. 35.-P. 41064-41074.

119. O'Toole A.S., Miller S., Serra M.J. Stability of 3' double nucleotide overhangs that model the 3' ends of siRNA // RNA. 2005. - V. 11, N. 4. - P. 512-516.

120. O'Toole A.S., Miller S., Haines N., Zink M.C., Serra M.J. Comprehensive thermodynamic analysis of 3' double-nucleotide overhangs neighboring Watson-Crick terminal base pairs // Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34, N. 11. - P.3338-3344.

121. Nakano S.I., Uotani Y., Uenishi K., Fujii M., Sugimoto N. Site-selective RNA cleavage by DNA bearing a base pair-mimic nucleoside//J. Am. Chem. Soc.-2005. V. 127.-P. 518-519.

122. Murao S., Diala I., Fujii M. Suppression of bcr-abl mRNA by chemically modified siRNA // Nucleic Acids. Symposium Series. 2008. - V. 52. - P. 499-500.

123. Zhang N., Tan C., Cai P., Zhang P., Zhao Y., Jiang Y. RNA interference in mammalian cells by siRNAs modified with morpholino nucleoside analogues // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2009. - V. 17. - P. 2441-2446.

124. Potenza N., Moggio L., Milano G., Salvatore V., Di Blasio B., Russo S., Messere A. RNA Interference in Mammalia Cells by RNA-3'-PNA Chimeras // Int. J. Mol. Sci. 2008. - V. 9. - P. 299-315.

125. Mikat V., Heckel A. Light-dependent RNA interference with nucleobase-caged siRNAs // RNA.-2007.-V. 13.-P. 2341-2347.

126. Shah S., Rangarajan S., Friedman S.H. Light activated RNA interference // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44. - P. 1328-1332.

127. Poehlmann T. Development of small interfering RNA, selectively activated in target cells // RNAi Europe. 2009.

128. Eder P.S., Devine R.J., Dagle J.M., Walder J.A. Substrate specifi city and kinetics of degradation of antisense oligonucleotides by a 3' exonuclease in plasma // Antisense Res. Dev. -1991.-V. l.-P. 141-151.

129. Kennedy S., Wang D., Ruvkun G. A conserved siRNA-degrading RNase negatively regulates RNA interference in C. elegans // Nature. 2004. - V. 427. - P. 645-649.

130. Zou Y., Tiller P., Chen I.W., Beverly M., Hochman J. Metabolite identifi cation of small interfering RNA duplex by high-resolution accurate mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2008. - V. 22. - P. 1871-1881.

131. Haupenthal J., Baehr C., Zeuzem S., Piiper A. RNAse A-like enzymes in serum inhibit the anti-neoplastic activity of siRNA targeting polo-like kinase 1 // Int. J. Cancer. 2007. - V. 121, N. l.-P. 206-210.

132. Turner J.J., Jones S.W., Moschos S.A., Lindsay M.A., Gait M.J. MALDI-TOF mass spectral analysis of siRNA degradation in serum confirms an RNAse A-like activity // Mol. Biosyst. 2007. - V. 3. - P. 43-50.

133. Corey D.R. Chemical modification: the key to clinical application of RNA interference? // J. Clin. Invest. -2007. -V. 117. P. 3615-3622.

134. Logashenko E.B., Vladimirova A.V., Volkov A.A., Repkova M.N., Ven'Yaminova A.G., Zenkova M.A., Chernolovskaya E.L., Vlassov V.V. Suppression of MDR1 gene expression by chemically modified siRNAs // Russ. Chem. Bull. 2006. - V. 55. P. 1275-1283.

135. Elbashir S.M., Martinez J., Patkaniowska A., Lendeckel W., Tuschl T. Functional anatomy of siRNAs for mediating efficient RNAi in Drosophila melanogaster embryo lysate // EMBO J.-2001.-V. 20.-P. 6877-6888.

136. Braasch D.A., Jensen S., Liu Y., Kaur K., Arar K., White M.A., Corey D.R. RNA interference in mammalian cells by chemically-modified RNA // Biochemistry. 2003. - V. 42. -P. 7967-7975.

137. Gondi C.S., Rao J.S. Concepts in vivo siRNA delivery for cancer therapy // J. Cell. Physiol. -2009. V. 220.-P. 285-291.

138. Takahashi Y., Nishikawa M., Takakura Y. Non-viral vector mediated RNA interference: its gene-silencing characteristics and factors to achieve RNAi-based gene therapy // Advanced Drug Delivery Rev. 2009. V. 61. - P. 760 - 766.

139. Tseng Y.-Ch., Mozumbar S., Huang L. Lipid based system delivery of siRNA // Advanced Drug Delivery Rev. 2009. - V. 61. - P. 721 - 731.

140. Lu J.J., Langer R., Chen J. A novel mechanism is involved in cationic lipid-mediated functional siRNA delivery // Molecular Pharmaceutics. 2009. V. 6, N. 3. - P. 763-771.

141. Ohrt T., Schwille P. siRNA modifications and sub-cellular localization: a question of intracellular transport. // Current Pharmaceutical Design. 2008. - V. 14. - P. 3674-3685.

142. Ohrt T., Merkle D., Birkenfeld K., Echeverri C.J., Schwille P. In situ fluorescence analysis demonstrates active siRNA exclusion from the nucleus by Exportin 5 // Nucleic Acids Res. -2006.-V. 34.-N. 5.-P. 1369- 1380.

143. Liu N., Ding H., Vanderheyden J.L., Zhu Z., Zhang Y. Radiolabeling small RNA with technetium-99m for visualizing cellular delivery and mouse biodistribution // Nucl. Med. BioL-2007. V. 340. - P. 399-404.

144. Ge Q., Filip L., Bai A., Nguyen T., Eisen H.N., Chen J. Inhibition of influenza virus production in virus-infected mice by RNA interference // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. -V. 101.-P. 8676-8681.

145. Seth S., Johns R., Templin M.V. Delivery and biodistribution of siRNA for cancer therapy: challenges and future prospects // Ther Deliv. 2012. - V. 3. - P. 245-61.

146. Gaglione M., Messere A. Recent progress in chemically modified siRNAs // Mini Rev. Med. Chem. -2010. -V. 10.-P. 578-595.

147. Burnett J.R., Barrett P.H. Apolipoprotein B metabolism: tracer kinetics, models, and metabolic studies // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2002. - V. 39. - P. 89-137.

148. Lorenz C., Hadwiger P., John M., Vornlocher H. P., Unverzagt C. Steroid and lipid conjugates of siRNAs to enhance cellular uptake and gene silencing in liver cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - V. 14. - P. 4975-4977.

149. Chiu Y.L., Ali A., Chu C.Y., Cao H., Rana T. M. Visualizing a correlation between siRNA localization, cellular uptake, and RNAi in living cells // Chem. Biol. 2004. - V. 11. - P. 11651175.

150. Potocky T.B., Menon A.K., Gellman S.H. Cytoplasmic and nuclear delivery of a TAT-derived peptide and a beta-peptide after endocytic uptake into HeLa cells // J. Biol. Chem. -2003.-V. 278.-P. 50188-50194.

151. Richard J.P., Melikov K., Vives E., Ramos C., Verbeure B., Gait M.J., Chernomordik L.V., Lebleu B. Cell-penetrating peptides. A réévaluation of the mechanism of cellular uptake // J. Biol. Chem. -2003. -V. 278. P. 585-590.

152. Muratovska A., Eccles M.R. Conjugate for efficient delivery of short interfering RNA (siRNA) into mammalian cells // FEBS Lett. 2004. - V. 558. - P. 63-68.

153. Hicke B.J., Stephens A.W. Escort aptamers: a delivery service for diagnosis and therapy // J. Clin. Invest. 2000. - V. 106. - P. 923-928.

154. McNamara J.O., Andrechek E.R., Wang Y., Viles K.D., Rempel R.E., Gilboa E., Sullenger B.A., Giangrande P.H. Cell type-specific delivery of siRNAs with aptamer-siRNA chimeras // Nat. Biotechnol. -2006. V. 24. - P. 1005-1015.

155. Xia C.F., Boado R.J., Pardridge W.M. Antibody-mediated targeting of siRNA via the human insulin receptor using avidin-biotin technology // Mol. Pharm. 2009. - V. 6. - P. 747751.

156. Haley B. and Zamore P. D. Kinetic analysis of the RNAi enzyme complex // Nat Struct Mol Biol. 2004. - V. 11. - P. 599-606.

157. Manoharan M. and Vornlocher H. P. Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs. Nature. 2004. - V. 432. P. 173-178.

158. Xia C. F., Zhang Y., Boado R.J., Pardridge W. M. Intravenous siRNA of brain cancer with receptor targeting and avidin-biotin technology // Pharm Res. 2007. - V. 24. - P. 2309-2316.

159. Xia W., Low P. S. Folate-targeted therapies for cancer // J. Med. Chem. 2010. - V. 53. - P. 6811-6824.

160. Thomas M., Kularatne S. A., Qi L., Kleindl P., Leamon C. P., Hansen M. J., Low P. S. Ligand-targeted delivery of small interfering RNAs to malignant cells and tissues // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2009. - V.l 175. - P. 32-39.

161. Zhang K., Wang Q., Xie Y., Mor G., Sega E., Low P. S., Huang Y. Receptor-mediated delivery of siRNAs by tethered nucleic acid base-paired interactions // RNA. 2008. - V. 14. -P. 577-583.

162. Jeong J. H., Mok H., Oh Y. K. and Park T. G. siRNA conjugate delivery systems // Bioconjug Chem. -2009. -V. 20. P. 5-14.

163. Kawakami S., Hashida M. Targeted delivery systems of small interfering RNA by systemic administration // Drug Metab. Pharmacokinet. 2007. - V. 22. - P. 142-151.

164. Leng Q., Woodle M.C., Lu P.Y., Mixson A.J. Advances in Systemic siRNA Delivery // Drugs Future. 2009. - V. 34. - P. 721.

165. Lv H., Zhang S., Wang B., Cui S., Yan J. Toxicity of cationic lipids and cationic polymers in gene delivery // J. Control. Release. 2006. - V. 114. - P. 100-109.

166. Rose S.D., Kim D.H., Amarzguioui M., Heidel J.D., Collingwood M.A., Davis M.E., Rossi J.J., Behlke M.A. Functional polarity is introduced by Dicer processing of short substrate RNAs //Nucleic Acids Res. -2005. -V. 33. -P.4140-4156.

167. Lin S.L., Ying S.Y. Gene silencing in vitro and in vivo using intronic microRNAs // Methods Mol. Biol. 2006. - V. 342. - P. 295-312.

168. Chu C.Y., Rana T.M. Potent RNAi by short RNA triggers // RNA. 2008. - V. 14, N. 9. -P. 1714-1719.

169. Samarsky D. Development of novel RNAi therapeutic compounds and in vivo delivery approaches // RNAi Europe. 2009.

170. Guo S., Kemphues K. J. par-1, a gene required for establishing polarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thr kinase that is asymmetrically distributed // Cell. 1995. - V. 81.-P. 611-620.

171. Tijsterman M., Ketting R. F., Okihara K. L., Sijen T. and Plasterk R. H. RNA helicase MUT-14-dependent gene silencing triggered in C. elegans by short antisense RNAs // Science. -2002.-V. 295.-P. 694-697.

172. Martinez J., Patkaniowska A., Urlaub H., Luhrmann R., Tuschl T. Single-stranded antisense siRNAs guide target RNA cleavage in RNAi // Cell. 2002.- V. 110. - P. 563-574.

173. Schwarz D. S., Hutvagner G., Haley B., Zamore P. D. Evidence that siRNAs function as guides, not primers, in the Drosophila and human RNAi pathways // Mol. Cell. 2002. - V. 10. -P. 537-548.

174. Turner J. J., Jones S. W., Moschos S. A., Lindsay M. A., Gait M. J. MALDI-TOF mass spectral analysis of siRNA degradation in serum confirms an RNAse A-like activity // Mol. Biosyst. 2007. - V. 3. - P. 43-50.

175. Schwarz D. S., Hutvagner G., Du T., Xu Z., Aronin N., Zamore P. D. Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex // Cell. 2003. - V. 115. - P. 199-208.

176. Masquida B., Westhof E. On the wobble GoU and related pairs // RNA. 2000. - V. 6/9. -P. 15.

177. Ding H., Liao G., Wang H., Zhou Y. Asymmetrically designed siRNAs and shRNAs enhance the strand specificity and efficacy in RNAi // J RNAi Gene Silencing. 2007. - V. 4. -P. 269-280.

178. Hohjoh H. Enhancement of RNAi activity by improved siRNA duplexes // FEBS Lett. -2004.-Y. 557.-P. 193-198.

179. Hohjoh H. RNA interference (RNA(i)) induction with various types of synthetic oligonucleotide duplexes in cultured human cells // FEBS Lett. 2002. - V. 521. - P. 195-199.

180. Ma J. B., Yuan Y. R., Meister G., Pei Y., Tuschl T., Patel D. J. Structural basis for 5'-end-specific recognition of guide RNA by the A. fulgidus Piwi protein // Nature. 2005. - V. 434. -P. 666-670.

181. Patzel V., Rutz S., Dietrich I., Koberle C., Scheffold A. and Kaufmann S. H. Design of siRNAs producing unstructured guide-RNAs results in improved RNA interference efficiency // Nat. Biotechnol. -2005. V. 23. - P. 1440-1444.

182. Kini H. K., Walton S. P. Effect of siRNA terminal mismatches on TRBP and Dicer binding and silencing efficacy // FEBS J. 2009. - V. 276. - P. 6576-6585.

183. Patzel V. In silico selection of active siRNA // Drug Discov Today. 2007. - V. 12. - P. 139-148.

184. Hu X., Hipolito S., Lynn R., Abraham V., Ramos S., Wong-Staal F. Relative gene-silencing efficiencies of small interfering RNAs targeting sense and antisense transcripts from the same genetic locus // Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32. - P. 4609-4617.

185. Goodbourn S, Didcock L, Randall RE. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral responses and virus countermeasures // Journal of General Virology. 2000. - V. 81. - P. 2341-2364.

186. Samuel CE. Antiviral actions of interferons // Clinical Microbiology Reviews. 2001.- V. 14.-P. 778-809.

187. Sen G.C. Viruses and interferons // Annual Review of Microbiology. 2001. - V. 55. - P. 255-281.

188. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R.G., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons // Annual Review of Biochemistry. 1998. - V. 67. - P. 227-64.

189. Castelli J.C., Hassel B.A., Wood K.A., Li X.L., Amemiya K., Dalakas M.C. Torrence P.F., Youle R.J. A study of the interferon antiviral mechanism: Apoptosis activation by the 2-5A system // Journal of Experimental Medicine. 1997. - V. 186. - P. 967-72.

190. Clemens M.J. PKR A protein kinase regulated by double-stranded RNA // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 1997. - V. 29. - P. 945-949.

191. Matsumoto M., Funami K., Oshiumi H., Seya T. Toll-like receptor 3: A link between tolllike receptor, interferon and viruses // Microbiology and Immunology. 2004. - V. 48. - P. 14754.

192. Sen G.C., Sarkar S.N. Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3 // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2005. - V. 16. - P. 1-14.

193. Meurs E., Chong K., Galabru J., Thomas N.S.B., Kerr I.M., Williams B.R.G., Hovanessian A.G. Molecular-Cloning and Characterization of the Human Double-Stranded-Rna Activated Protein-Kinase Induced by Interferon // Cell. 1990. - V. 62. - P. 379-90.

194. Gil J., Esteban M. Induction of apoptosis by the dsRNA-dependent protein kinase (PKR): Mechanism of action // Apoptosis. 2000. - V. 5. - P. 107-14.

195. Hartmann R., Justesen J., Sarkar S.N., Sen G.C., Yee V.C. Crystal structure of the 2 specific and double-stranded RNA-activated interferon-induced antiviral protein 2 '-5 oligoadenylate synthetase // Molecular Cell. 2003. - V. 12. - P. 1173-85.

196. Dong B.H., Silverman R.H. 2-5A-Dependent Rnase Molecules Dimerize During Activation by 2-5A // Journal of Biological Chemistry. 1995. - V. 270. - P. 4133-4137.

197. Li X.L., Blackford J.A., Hassel B.A. RNase L mediates the antiviral effect of interferon through a selective reduction in viral RNA during encephalomyocarditis virus infection // Journal of Virology. 1998. - V. 72. - P. 2752-2759.

198. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Annual Review of Immunology. -2003. -V.21.-P. 335-376.

199. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappa B by Toll-like receptor 3 // Nature.- 2001. V. 413. - P. 732738.

200. Zeng Y., Yi R., Cullen B.R: MicroRNAs and small interfering RNAs can inhibit mRNA expression by similar mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003.-V.100. P. 9779-9784.

201. Doench J.G., Petersen C.P., Sharp P.A. siRNAs can function as miRNAs // Genes Dev.-2003.-V. 17.-P. 438-442.

202. Lim L.P., Lau N.C., Garrett-Engele P., Grimson A., Schelter J.M., Castle J., Bartel D.P., Linsley P.S., Johnson J.M. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs // Nature. 2005. - V. 433. - P. 769-773.

203. Minks M.A., West D.K., Benvin S., Baglioni C. Structural requirements of double-stranded RNA for the activation of 2',5'-01igo(A) polymerase and protein kinase of interferon-treated HeLa-cells // J. Biol. Chem. 1979. - V. 254. - P. 180-183.

204. Robinson M., Judge A., MacLachlan J. siRNA and Innate Immunity // Oligonucleotides. -2009.-V. 19.-P. 89-101.

205. Hornung V., Ellegast J., Kim S., Brzozka K., Jung A., Kato H., Poeck H., Akira S., Conzelmann K.K., Schlee M., Endres S., Hartmann G. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I // Science. 2006. - V. 314. - P. 994-997.

206. Schlee M., Hornung V., Hartmann G. siRNA and isRNA: two edges of one sword // Mol. Ther. -2006. V. 14. - P. 463-470.

207. Marques J.T., Williams B.R.G. Activation of the mammalian immune system by siRNAs // Nat. Biotechnol. -2005. V. 23. P. 1399-1405.

208. Judge A.D., Sood V., Shaw J.R., Fang D., Mcclintock K., Maclachlan I. Sequence-dependent stimulation of the mammalian innate immune response by synthetic siRNA // Nat. Biotechnol. 2005. - V. 23. - P. 457-462.

209. Kim D.H., Longo M., Han Y., Lundberg P., Cantin E., Rossi J.J. Interferon induction by siRNAs and ssRNAs synthesized by phage polymerase // Nat. Biotechnol. 2004. - V. 22. - P. 321-325.

210. Reynolds A., Anderson E.M., Vermeulen A., Fedorov Y., Robinson K., Leake D., Karpilow J., Marshall W.S., Khvorova A. Induction of the interferon response by siRNA is cell typeand duplex length-dependent // RNA. 2006. - V. 12. P. 988-993.

211. Diebold S.S., Massacrier C., Akira S., Paturel C., Morel Y., Reis E., Sousa C. Nucleic acid agonists for Toll-like receptor 7 are defi ned by the presence of uridine ribonucleotides // Eur. J. Immunol. 2006. -V. 36. - P. 3256-3267.

212. Judge A., MacLachlan I. Overcoming the innate immune response to small interfering RNA // Hum. Gene Ther. 2008. - V. 19. - P. 111-124.

213. Judge A.D., Bola G., Lee A.C., Maclachlan I. Design of noninflammatory synthetic siRNA mediating potent gene silencing in vivo // Mol. Ther. 2006. - V. 13. - P. 494-505.

214. Cekaite L., Furset G., Hovig E., Sioud M. Gene expression analysis in blood cells in response to unmodified and 2'-modified siRNAs reveals TLR-dependent and independent effects //J. Mol. Biol. -2007. -V. 365. P. 90-108.

215. Kariky K., Buckstein M., Ni H., Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA // Immunity. 2005. -V. 23. P. 165-175.

216. Robbins M., Judge A., Liang L., Mcclintock K., Yaworski E., MacLachlan I. 2'-0-methylmodified RNAs act as TLR7 antagonists // Mol Ther. 2007.- V. 15, N. 9. - P. 16631669.

217. Jackson A.L., Bartz S.R.", Schelter J., Kobayashi S.V., Burchard J., Mao M., Li B., Cavet G., Linsley P.S. Expression profiling reveals off-target gene regulation by RNAi // Nat. Biotechnol. -2003.-V. 21.-P. 635-637.

218. Jackson A.L., Burchard J., Schelter J., Chau B.N., Cleary M., Lim L., Linsley P.S. Widespread siRNA "off-target" transcript silencing mediated by seed region sequence complementarity // RNA. 2006. - V. 12. - P. 1179-1187.

219. Chen P.Y., Weinmann L., Gaidatzis D., Pei Y., Zavolan M., Tuschl T., Meister G. Strand-specific 5'-0-methylation of siRNA duplexes controls guide strand selection and targeting specificity // RNA. 2008. - V. 14. - P. 263-274.

220. Miller V.M., Gouvion C.M., Davidson B.L., Paulson H.L., Targeting Alzheimer's disease genes with RNA interference: an efficient strategy for silencing mutant alleles // Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32. - P. 661-668.

221. Miller V.M., Xia H., Marrs G.L., Gouvion C.M., Lee G., Davidson B.L., Paulson H.L. Allele-specific silencing of dominant disease genes. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. - V. 100.-P. 7195-7200.

222. Ding H., Schwarz D.S., Keene A., Affar B., Fenton L., Xia X., Shi Y., Zamore P.D., Xu Z. Selective silencing by RNAi of a dominant allele that causes amyotrophic lateral sclerosis // Aging Cell. V. 2. - 2003. - P. 209-217.

223. Schwarz D.S., Ding H., Kennington L., Moore J.T., Schelter J., Burchard J., Linsley P.S., Aronin N., Xu Z., Zamore P.D. Designing siRNA that distinguish between genes that differ by a single nucleotide // PLoS Genet. 2006. - V. 2, N. 9. - e 140.

224. McCaffrey A.P., Nakai H., Pandey K., Huang Z., Salazar F.H., Xu H., Wieland S.F., Marion P.L., Kay M.A. Inhibition of hepatitis B virus in mice by RNA interference // Nat. Biotechnol. 2003. - V. 21. - P. 639-644.

225. Randall G., Grakoui A., Rice C.M. Clearance of replicating hepatitis C virus replicon RNAs in cell culture by small interfering RNAs. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. - V. 100. - P. 235-240.

226. Kapadia S.B., Brideau-Andersen A., Chisari F.V. Interference of hepatitis C virus RNA replication by short interfering RNAs // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. - V. 100. - P. 20142018.

227. Skye J. Zeller, Priti Kumar. RNA-based Gene therapy for the treatment and Prevention of HiV: From Bench to Bedside // Y. J. of Biol, and Med. 2011. -V. 84. - P. 301-309.

228. Boden D., Pusch O., Lee F., Tucker L., Ramratnam B. Human immunodeficiency virus type 1 escape from RNA interference // J. Virol. -2003. V. 77. - P.l 1531-11535.

229. Surabhi R.M., Gaynor R.B. RNA interference directed against viral and cellular targets inhibits human immunodeficiency Virus Type 1 replication // J. Virol. 2002. - V. 76. - P. 12963-12973.

230. Novina C.D., Murray M.F., Dykxhoorn D.M., Beresford P.J., Riess J., Lee S.K., Collman R.G., Lieberman J., Shankar P., Sharp P.A. siRNA-directed inhibition of HIV-1 infection // Nat. Med. 2002. - V. 8. - P. 681-686.

231. Bishop J.M. Retroviruses and Cancer Genes // Advances in Cancer Research. 1982. - V. 37.-P. 1-32.

232. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance // Journal of Internal Medicine. 1997. - V. 242. - P. 139-45.

233. Campbell S.L., Khosravi-Far R., Rossman K.L., Clark G.J. Der C.J. Increasing complexity of Ras signaling // Oncogene. 1998. - V. 17. - P. 1395-413.

234. Albertson D.G., Collins C., McCormick F., Gray J.W. Chromosome aberrations in solid tumors //Nature Genetics. 2003. - V. 34. - P. 369-76.

235. Bernhard E.J., Muschel R.J., Hughes E.N. Mr 92,000 Gelatinase Release Correlates with the Metastatic Phenotype in Transformed Rat Embryo Cells // Cancer Research. 1990. - V. 50.-P. 3872-3877.

236. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular-Permeability Factor Vascular Endothelial Growth-Factor, Microvascular Hyperpermeability, and Angiogenesis // American Journal of Pathology. 1995. - V. 146. - P.1029-39.

237. Sulic S., Panic L., Dikic I., Volarevic S. Deregulation of cell growth and malignant transformation // Croatian Medical Journal. 2005. - V. 46. - P. 622-38.

238. Gurzov E.N., Izquierdo M. RNA interference against Heel inhibits tumor growth in vivo // Gene Ther.-2006.-V. 13.-P.1-7.

239. McNamara J.O., Andrechek E.R., Wang Y., Viles K.D., Rempel R.E., Gilboa E., Sullenger B.A., Giangrande P.H. Cell type-specific delivery of siRNAs with aptamer-siRNA chimeras // Nat. Biotechnol. -2006. V. 24. - P. 1005-1015.

240. Takei Y., Kadomatsu K., Yuzawa Y., Matsuo S., Muramatsu T. A small interfering RNA targeting vascular endothelial growth factor as cancer therapeutics // Cancer Res. 2004. - V. 64. -P. 3365-3370.

241. Saad M., Garbuzenko O.B., Minko T. Co-delivery of siRNA and an anticancer drug for treatment of multidrug-resistant cancer // Nanomedicine. 2008. - V. 3. - P.761e76.

242. Kaneshiro T.L., Lu Z.R. Targeted intracellular codelivery of chemotherapeutics and nucleic acid with a well-defined dendrimer-based nanoglobular carrier // Biomaterials. 2009. - V.30. -P. 5660e6.

243. Schneider E., Paul D., Ivy P., Cowan K.H. Multidrug resistance. // Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 1999. -V. 18. - P. 152 - 177.

244. Gottesman M. M., Fojo T., Bates S. E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters // Nat. Rev. Cancer. 2002. - V.2, № 1. - P. 48-58.

245. Kruh G. D., Belinsky M. G. The MRP family of drug efflux pumps // Oncogene. 2003.-V.22, № 47. - P. 7537-7552.

246. Doyle L. A., Ross D. D. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) // Oncogene. 2003. - V.22, № 47. - P. 7340-7358.

247. Scotto K.W. // Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 7496.

248. Stavrovskaya A.A. // Biochemistry. 2000. - V. 65. - P. 95.

249. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil // Cancer Res. 1981. - V. 41. - P. 1967-1972.

250. Twentyman P.R., Fox N.E., White D.J. Cyclosporine A and its analogues as modifiers as adriamycin and vincristine resistance in a multidrug resistant human lung cancer cell line // Br. J. Cancer. 1987. - V. 56. - P. 55-57.

251. Twentyman P.R., Bieehen N.M. Resistance modification by PSC-833, a novel non-immunosuppressive cyclosporine // Eur. J. Cancer. 1991. - V. 27. - P. 1639-1642.

252. Krishna R., Mayer L.D. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the pharmacokinetics of anticancer drugs // Eur. J. Pharm. Sci. 2000. -V. 11.-P. 265-283.

253. Wandel C., Kim R.B., Kajiji S. et. al. P-glycoprotein and cytochrome P-450 3A inhibition: dissociation of inhibitory potencies // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P.3944-3948.

254. Dantzig A.H., Law K.L., Starling J.J. Reversal of multidrug resistance by the P-glycoprotein modulator, LY335979, from the bench to the clinic // Curr. Med. Chem. 2001. -V. 8.-P. 39-50.

255. Kuppens I.E.L.M., Witteveen E.O., Jewell R.C. et. al. A Phase I, randomaized, open-label,parallel-cohort, dose-finding study of elacridar (GF120918) and oral topotecan in cancer patients // Clin. Cancer Res. -2007. -V. 13. P. 3276-3285.

256. Oldham R.K., Reid W.K., Barnett D. Phase I study of CBT-1 and Taxol in patients with Taxol resistant cancers // Cancer Biother. Radiopharm. 2000. - V. 15. - P. 153-159.

257. Agrawal M., Abraham J., Balis F.M. et. al. Increased 99mTc-sestambi accumulation in normal liver and drug-resistant tumors after the administration of the glycoprotein inhibitor, XR9576 // Clin. Cancer Res. 2003. - V. 9. - P. 650-656.

258. Wu H., Hait W.N., Yang J.-M. Small interfering RNA-induced suppression of MDR1 (P-Glycoprotein) restores sensitivity to multidrug-resistant cancer cells // Cancer Res. 2003. - V. 63.-P. 1515-1519.

259. Duan Z., Brakora K.A., Seiden M.V. Inhibition of ABCB1 (MDR1) and ABCB4 (MDR3) expression by small interfering RNA and reversal of paclitaxel resistance in human ovarian cancer cells // Mol. Cancer Ther. 2004. - V. 3. - P. 833-838.

260. Ee P.L., He X., Ross D.D., Beck W.T. Modulation of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) gene expression using RNA interference // Mol. Cancer Ther. 2004. - V. 3. -P.1577-1583.

261. Stierle V., Laigle A., Jolles B. Modulation of MDR1 gene expression in multidrug resistant MCF7 cells by low concentration of small interfering RNAs // Biochem. Pharmacol. 2005. -V. 70.-P. 1424-1430.

262. Stein U., Walther W., Stege A. et. al. Complete in vivo reversal of the multidrug resistance phenotype by jet-injection of anti-MDRl short hairpin RNA-encoding plasmid DNA // Mol. Ther.-2008.-V. 16.-P. 178-186.

263. Xiao H., Wu Z., Shen H. et. al. In vivo reversal of P-glycoprotein-mediated multidrugresistance by efficient delivery of stealth RNAi // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008. - V. 103.-P. 342-348.

264. Sepp-Lorenzino L., Ruddy M.K. Challenges and opportunities for local and systemic delivery of siRNA and antisense oligonucleotides // Nature. 2008. - V. 84. - P. 628-632.

265. Dang C.V. C-MYC target genes involved in cell growth, apoptosis, and metabolism // Mol. Cell Biol.-1999. -V. 19.-P. 1-11.

266. DePinho R.A., Schreiber-Agus N., Alt F.W. myc family oncogenes in the development of normal and neoplastic cells // Adv. Cancer Res. -1991. -V. 57. P. 1-46.

267. Felsher D.W., Bishop J.M. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages // Mol. Cell. 1999. - V. 4. - P. 199-207.

268. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C., Karlsson A., Beer S., Mandl S., Bachmann M.H., Borowsky A.D., Ruebner B., Cardiff R.D., Yang Q., Bishop J.M., Contag C.H., Felsher

269. Pelengaris S., Khan M., Evan G.I. Suppression of Myc-induced apoptosis in beta cells exposes multiple oncogenic properties of Myc and triggers carcinogenic progression // Cell. -2002.-V. 109.-P. 321-334.

270. Jonkers J., Berns A. Oncogene addiction: sometimes a temporary slavery // Cancer Cell 2004.-V. 6.-P. 535-538.

271. Felsher D.W., Bishop J.M. Transient excess of MYC activity can elicit genomic instability and tumorigenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96. - P. 3940-3944.

272. Jain M., Arvanitis C., Chu K., Dewey W., Leonhardt E., Trinh M., Sundberg C.D., Bishop J.M., Felsher D.W. Sustained loss of a neoplastic phenotype by brief inactivation of MYC // Science. 2002. - V. 297. - P. 102-104.

273. Iversen P.L., Arora V., Acker A.J., Mason D.H., Devi G.R. Efficacy of antisense morpholino oligomer targeted to C-MYC in prostate cancer xenograft murine model and a Phase I safety study in humans // Clin. Cancer Res. 2003. - V. 9. - P. 2510-2519.

274. Karlsson A., Deb-Basu D., Cherry A., Turner S., Ford J., Felsher D.W. Defective doublestrand DNA break repair and chromosomal translocations by MYC overexpression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 9974-9979.

275. Fest T., Mougey V., Dalstein V., Hagerty M., Milette D., Silva S., Mai S. C-MYC overexpression in Ba/F3 cells simultaneously elicits genomic instability and apoptosis // Oncogene. 2002. - V. 21. - P. 2981-2990.

276. Wang Y.H., Liu S., Zhang G., Zhou C.Q., Zhu H.X., Zhou X.B., Quan L.P., Bai J.F., Xu N.Z. Knockdown of C-MYC expression by RNAi inhibits MCF-7 breast tumor cells growth in vitro and in vivo // Breast Cancer Res. 2005. - V. 7. - P. R220-R228.

277. Demeterco C., Itkin-Ansari P., Tyrberg B., Ford L.P., Jarvis R.A., Levine F. C-MYC controls proliferation versus differentiation in human pancreatic endocrine cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - P. 3475-3485.

278. Gao X., Wang H., Sairenji T. Inhibition of Epstein-Barr virus (EBV) reactivation by short interfering RNAs targeting p38 mitogen-activated protein kinase or C-MYC in EBV-positive epithelial cells // J. Virol. 2004. - V. 78. - P. 1798-11806

279. Shen L., Zhang C., Ambrus J.L., Wang J.H. Silencing of human C-MYC oncogene expression by poly-DNP-RNA // Oligonucleotides. 2005. - V. 15. - P. 23-35.

280. Yarden Y. Biology of HER2 and Its Importance in Breast Cancer // Oncology. 2001. -V.61.-P. 1-13.

281. Jardines L., Weiss M., Fowble B., Greene M. Neu (c-erbB-2/HER2) and the epidermal growth factor receptor (EGFR) in breast cancer // Pathobiology. 1993. - V. 61. - P. 268-282.

282. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., Mcguire W.L. Human-Breast Cancer Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the Her-2 Neu Oncogene // Science. - 1987. - V. 235. - P. 177-82.

283. Khasraw M., Bell R. Primary systemic therapy in HER2-amplified breast cancer: a clinical review // Expert Rev Anticancer Ther. 2012. - V. 12. - P. 1005-1013.

284. Ren S., Wang J., Zhang L. Effects of Her-2/neu siRNA-mediated gene silencing on cell cycle and apoptosis of lung adenocarcinoma cells // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005. - V. 85. -P.1530-1534.

285. Kern J.A., Robinson R.A., Gazdar A., Torney L., Weiner D.B. Mechanisms of P185(Her2) Expression in Human Non-Small-Cell Lung-Cancer Cell-Lines // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 1992. - V. 6. - P. 359-63.

286. Roh H., Pippin J., Green D., Boswell C.B., Hirose C.T., Mokadam N., Drebin J.A. HER2/neu antisense targeting of human breast carcinoma // Oncogene. 2000. - V. 19. - P. 6138-6143.

287. Roh H., Pippin J., Drebin J. Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in human cancer cells that overexpress HER2/neu // Cancer Res. 2000. - V. 60. P. 560-565.

288. Ross J., Fletcher J. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy // Stem Cells. -1998. V. 16. - P. 413^428.

289. Faltus T., Yuan J., Zimmer B., Krämer A., Loibl S., Kaufmann M., Strebhardt K. Silencing of the HER2/neu gene by siRNA inhibits proliferation and induces apoptosis in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells // Neoplasia.- 2004. V. 6. - P. 786-795.

290. Li J., Meyer A.N., Donoghue D.J. Nuclear localization of cyclin B1 mediates its biological activity and is regulated by phosphorylation. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997. - V. 94. - P. 502-507.

291. Toyoshima F., Moriguchi T., Wada A., Fukuda M., Nishida E. Nuclear export of cyclin B1 and its possible role in the DNA damage-induced G(2) checkpoint // EMBO Journal. 1998. - V. 17.-P. 2728-35.

292. Yang J., Song H.B., Walsh S., Bardes E.S.G., Kornbluth S. Combinatorial control of cyclin B1 nuclear trafficking through phosphorylation at multiple sites // Journal of Biological Chemistry. 2001. - V. 276. - P. 3604-3609.

293. Lehner C.F., Ofarrell P.H. The Roles of Drosophila Cyclin-A and Cyclin-B in Mitotic Control // Cell. 1990. - V. 61. - P. 535-547.

294. Shen M.L., Feng Y.D., Gao C., Tao D.D., Hu J.B., Reed E., Li Q.Q., Gong J. Detection of cyclin B1 expression in G(l)-phase cancer cell lines and cancer tissues by postsorting western blot analysis // Cancer Research. 2004.- V. 64. - P. 1607-1610.

295. Park M„ Chae H.D., Yun J., Jung M., Kim Y.S., Kim S.H., Han M.H., Shin D.Y. Constitutive activation of cyclin B1 -associated cdc2 kinase overrides p53-mediated G(2)-M arrest // Cancer Research. -2000. V. 60. - P. 542-545.

296. Yin X.Y., Grove L., Datta N.S., Katula K., Long M.W., Prochownik E.V. Inverse regulation of cyclin B1 by C-MYC and p53 and induction of tetraploidy by cyclin B1 overexpression // Cancer Research. 2001. - V. 61. - P. 6487-6493.

297. Sarafan-Vasseur N., Lamy A., Bourguignon J., Le Pessot F., Hieter P., Sesboue R., Bastard C., Frebourg T., Flaman J.M. Overexpression of B-type cyclins alters chromosomal segregation // Oncogene. 2002. - V. 21. - P. 2051-2057.

298. Korenaga D., Takesue F., Yasuda M., Honda M., Nozoe T., Inutsuka S. The relationship between cyclin B1 overexpression and lymph node metastasis in human colorectal cancer // Surgery. 2002. - V. 131. - P. S114-S120.

299. Soria J.C., Jang S.J., Khuri F.R., Hassan K., Lin D., Hong W.K., Mao L. Overexpression of cyclin B1 in early-stage non-small cell lung cancer and its clinical implication // Cancer Research. 2000. - V. 60. - P. 4000-4004.

300. Hassan K.A., El-Naggar A.K., Soria J.C., Liu D., Hong W.K., Mao L. Clinical significance of cyclin B1 protein expression in squamous cell carcinoma of the tongue // Clinical Cancer Research. 2001. - V. 7. - P. 2458-62.

301. Hassan K.A., Ang K.K., El-Naggar A.K., Story M.D., Lee J.I., Liu D.,.Hong W.K., Mao L. Cyclin B1 overexpression and resistance to radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma // Cancer Research. 2002. - V. 62. - P. 6414-6417.

302. Takeno S., Noguchi T., Kikuchi R., Uchida Y., Yokoyama S., Muller W. Prognostic value of cyclin B1 in patients with esophageal squamous cell carcinoma // Cancer. 2002. - V. 94. - P. 2874-81.

303. Dong Y.Y., Sui L., Watanabe Y., Sugimoto K., Tokuda M. Clinical relevance of cyclin B1 overexpression in laryngeal squamous cell carcinoma // Cancer Letters. 2002. - V. 177. - P. 1319.

304. Nishizuka Y. Intracellular Signaling by Hydrolysis of Phospholipids and Activation of Protein-Kinase-C // Science. 1992. - V. 258. - P. 607-14.

305. Parekh D.B., Ziegler W., Parker PJ. Multiple pathways control protein kinase C phosphorylation // EMBO Journal. 2000. - V. 19. - P. 496-503.

306. Ikuta S., Edamatsu H., Li M., Hu L., Kataoka T. Crucial role of phospholipase C epsilon in skin inflammation induced by tumor-promoting phorbol ester // Cancer Res. 2008. - V. 68. P. 64-72.

307. Weichert W., Gekeler V., Denkert C., Dietel M., Hauptmann S. Protein kinase C isoform expression in ovarian carcinoma correlates with indicators of poor prognosis // International Journal of Oncology. 2003. - V. 23. - P. 633-639.

308. Sharif T.R., Sharif M. Overexpression of protein kinase C epsilon in astroglial brain tumor derived cell lines and primary tumor samples // International Journal of Oncology. 1999. - V. 15.-P.237-43.

309. Alvaro V., Touraine P., Vozari R.R., Baigrenier F., Birman P., Joubert D. Protein-Kinase-C Activity and Expression in Normal and Adenomatous Human Pituitaries // International Journal of Cancer. 1992. - V. 50. - P. 724-30.

310. Castanotto D., Rossi J.J. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics //Nature. 2009. - V. 457. - P. 426-433.

311. Lares M.R., Rossi J.J., Ouellet D.L. RNAi and small interfering RNAs in human disease therapeutic applications // Trends in Biotechnology. 2010. - V. 28. - P. 570-579.

312. Kaufmann J., Ahrens K., Santel A. RNA interference for therapy in the vascular endothelium // Microvascular Research. 2010. - V. 80. - P. 286-293.

313. Dejneka N.S., Wan S.H., Bond O.S., Kornbrust D.J., Reich S.J. Ocular biodistribution of bevasiranib following a single intravitreal injection to rabbit eyes. // Molecular Vision. 2008. -V. 14.-P. 997-1005.

314. Davis M.E., Zuckerman J.E., Yuk

315. C.H., Seligson D., Tolcher A., Alabi C.A., Yen Y., Heidel J.D., Ribas A. Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles // Nature. 2010. - V. 464. - P.1067-U140.

316. Keller M. Nanomedicinal delivery approaches for therapeutic siRNA // International Journal of Pharmaceutics. 2009. - V. 379. - P. 210-211.

317. Lam J.K., Liang W., Chan H.K. Pulmonary delivery of therapeutic siRNA // Adv. Drug Deliv. Rev. 2011. - V. 64, N. 1. - P. 1 - 15.

318. Oh Y.K., Park T.G. siRNA delivery systems for cancer treatment // Advanced Drug Delivery Reviews. -2009. V. 61. - P. 850-62.

319. Dannull J., Lesher D.T., Holzknecht R, Qi W., Hanna G., Seigler H., Tyler D.S., Pruitt S.K. Immunoproteasome down-modulation enhances the ability of dendritic cells to stimulate antitumor immunity // Blood. 2007. - V. 110. - P. 4341-50.

320. Fojo A. T., Ueda K., Slamon D. J., Poplack D. G., Gottesman M. M., Pastan I. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V.84, № 1. - P. 265-269.

321. Fojo A.T., Whang-Peng J., Gottesman M. M., Pastan I. Amplification of DNA sequences in human multidrug-resistant KB carcinoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V.82, № 22.-P. 7661-7665.

322. Bellon L. Oligoribonucleotides with 2'-0-(tert-butyldimethylsilyl) groups // Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2000. - Ch. 3, Unit 3.6.

323. Milligan J.F., Groebe D.R., Witherell G.W., Uhlenbeck O.C. Oligoribonucleotide synthesis using T7 РНК polymerase and synthetic DNA templates // Nucleic Acids Res. 1987. - V. 15. -P. 8783-8798.

324. Власов А. В., Власов В. В., Жьеже Р. Катализируемый имидазолом гидролиз РНК как реакция для исследования вторичной структуры РНК и комплексов РНК с олигонуклеотидами // Докл. АН. 1996. - № 349. - С. 411-413.

325. Donis-Keller Н., Maxam А. М., Gilbert W. Mapping adenines, guanines, and pyrimidines in РНК // Nucleic Acids Res. 1977. - V.4, № 8. - P. 2527-2538.

326. Пирс Э. // Гистохимия. М.:Иностранная Литература, 1962. - 962 с.

327. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS Phenol Method for РНК Extraction from Tissues // Biotechniques. 1993. - V. 15. - P. 24-27.

328. Overhoff M., Aiken M., Far R. K., Lemaitre M., Lebleu В., Sczakiel G., Robbins I. Local RNA target structure influences siRNA efficacy: a systematic global analysis // J. Mol. Biol. -2005. V.348, № 4. - P. 871-881.

329. Heale B. S., Soifer H. S., Bowers C., Rossi J. J. siRNA target site secondary structure predictions using local stable substructures // Nucleic Acids Res. 2005. - V.33, № 3. - P. e30.

330. Ding Y., Chan C. Y., Lawrence С. E. Sfold web server for statistical folding and rational design of nucleic acids //Nucleic Acids Res. 2004. - V.32, № W135-141.

331. Ding Y., Lawrence С. E. Statistical prediction of single-stranded regions in RNA secondary structure and application to predicting effective antisense target sites and beyond // Nucleic Acids Res. 2001. - V.29, № 5. - P. 1034-1046.

332. Demeterco C., Itkin-Ansari P., Tyrberg B., Ford L. P., Jarvis R. A., Levine F. C-MYC controls proliferation versus differentiation in human pancreatic endocrine cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V.87, № 7. - P. 3475-3485.

333. Harborth J., Elbashir S. M., Bechert K., Tuschl T., Weber K. Identification of essential genes in cultured mammalian cells using small interfering RNAs // J. Cell Sci. 2001. - V.114, Pt 24. - P. 4557-4565.

334. Cohen D., Yang C. P., Horwitz S. B. The products of the mdrla and mdrlb genes from multidrug resistant murine cells have similar degradation rates // Life Sci. 1990. - V.46, № 7. -P. 489-495.

335. Richert N. D., Aldwin L., Nitecki D., Gottesman M. M., Pastan I. Stability and covalent modification of P-glycoprotein in multidrug-resistant KB cells // Biochemistry. 1988. - V.27, №20. -P. 7607-7613.

336. Muller C., Laurent G., Ling V. P-glycoprotein stability is affected by serum deprivation and high cell density in multidrug-resistant cells // J. Cell Physiol. 1995. - V.163, № 3. - P. 538-544.

337. Krishan A., Fitz C. M., Andritsch I. Drug retention, efflux, and resistance in tumor cells // Cytometry. 1997. - V.29, № 4. - P. 279-285.

338. Kretschmer-Kazemi Far R., Sczakiel G. The activity of siRNA in mammalian cells is related to structural target accessibility: a comparison with antisense oligonucleotides // Nucleic Acids Res. 2003. - V.31, № 15. - P. 4417-4424.

339. Reynolds A., Leake D., Boese Q., Scaringe S., Marshall W. S., Khvorova A. Rational siRNA design for RNA interference // Nat. Biotechnol. 2004. - V.22, № 3. - P. 326-330.

340. Chaudhary P. M., Roninson I. B. Activation of MDR1 (P-glycoprotein) gene expression in human cells by protein kinase C agonists // Oncol. Res. 1992. - V.4., № 7. p. 281-290.

341. Chaudhary P. M., Roninson I. B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - V.85, № 8 - P. 632-639.

342. Christians U., Spiekermann K., Bader A., Schottmann R., Linck A., Wonigeit K., Sewing K. F., Link H. Cyclosporine metabolite pattern in blood from patients with acute GVHD after BMT // Bone Marrow Transplant. 1993. - V. 12, № 1. - P. 27-33.

343. Nieth C., Priebsch A., Stege A., Lage H. Modulation of the classical multidrug resistance (MDR) phenotype by RNA interference (RNAi) // FEBS Lett. 2003. - V.545, № 2-3. - P. 144150.

344. Holm P. S., Dietel M., Krupp G. Similar cleavage efficiencies of an oligoribonucleotide substrate and an mdrl mRNA segment by a hammerhead ribozyme // Gene. 1995. - V.167, № 1-2.-P. 221-225.

345. Holm P. S., Scanlon K. J., Dietel M. Reversion of multidrug resistance in the P-glycoprotein-positive human pancreatic cell line (EPP85-181RDB) by introduction of a hammerhead ribozyme // Br. J. Cancer. 1994. - V.70, № 2. - P. 239-243.

346. Sulic S, Panic L, Dikic I, Volarevic S. Deregulation of cell growth and malignant transformation // Croatian Medical Journal. 2005. - V. 46. - P. 622-38.

347. Sandhu C, Slingerland J. Deregulation of the cell cycle in cancer // Cancer Detection and Prevention. 2000. - V. 24. - P. 107-18.

348. Yarden Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer // Oncology. 2001. - V. 61.-P. 1-13.

349. Aaltonen K, Amini RM, Heikkila P, Aittomaki K, Tamminen A, Nevanlinna H, Blomqvist C. High cyclin B1 expression is associated with poor survival in breast cancer // British Journal of Cancer. 2009. - V. 100. - P. 1055-60.

350. Kang J.H., Rychahou P.G., Ishola T.A., Qiao J.B., Evers B.M., Chung D.H. MYCN silencing induces differentiation and apoptosis in human neuroblastoma cells // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006. - V. 351. - P. 192-197.

351. Yuan J.P., Yan R.L., Kramer A., Eckerdt F., Roller M., Kaufmann M., Strebhardt K. Cyclin B1 depletion inhibits proliferation and induces apoptosis in human tumor cells // Oncogene. -2004.-V. 23.-P. 5843-5852.

352. Nishizuka Y. The Role of Protein Kinase-C in Cell-Surface Signal Transduction and Tumor Promotion//Nature. 1984. - V. 308. - P. 693-698.

353. Wu T.T., Hsieh Y.H., Hsieh Y.S., Liu J.Y. Reduction of PKC alpha decreases cell proliferation, migration, and invasion of human malignant hepatocellular carcinoma // Journal of Cellular Biochemistry. 2008. - V. 103. - P. 9-20.

354. Roh H., Pippin J., Drebin J.A. Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in human cancer cells that overexpress HER2/neu // Cancer Research. 2000. - V. 60. - P. 560-5.

355. Roh H., Pippin J.A., Green D.W., Boswell C.B., Hirose C.T., Mokadam N., Drebin J.A. HER2/neu antisense targeting of human breast carcinoma // Oncogene. 2000. - V. 19. - P. 6138-43.

356. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: Prognostic factor, predictive factor, and target for therapy // Stem Cells. 1998. - V. 16. - P. 413-28.

357. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene: prognostic factor, predictive factor and target for therapy // Seminars in Cancer Biology. 1999. - V. 9. - P. 125-38.

358. McKenzie S.J. Diagnostic utility of oncogenes and their products in human cancer // Biochim Biophys Acta. -1991. V. 1072. - P. 193-214.

359. Konopka J.B., Witte O.N. Detection of c-abl tyrosine kinase activity in vitro permits direct comparison of normal and altered abl gene products // Mol. Cell. Biol. 1985. - V. 5. - P. 311623.

360. Konopka J.B., Witte O.N. Activation of the abl oncogene in murine and human leukemias // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V. 823. - P. 1-17.

361. Davis R.L., Konopka J.B., Witte O.N. Activation of the c-abl oncogene by viral transduction or chromosomal translocation generates altered c-abl proteins with similar in vitro kinase properties // Mol. Cell. Biol. 1985. - V. 5. - P. 204-13.

362. Blankinship M.J., Gregorevic P., Chamberlain J.S. Gene therapy strategies for Duchenne muscular dystrophy utilizing recombinant adeno-associated virus vectors // Molecular Therapy. -2006.-V. 13.-P. 241-249.

363. Gao G.P., Wilson J.M., Wivel N.A. Production of recombinant adeno-associated virus // Advances in Virus Research. Vol 55. - 2000. - V. 55. - P. 529-543.

364. Choi M.S., Yuk D.Y., Oh J.H., Jung H.Y., Han S.B., Moon D.C., Hong J.T. Berberine Inhibits Human Neuroblastoma Cell Growth through Induction of p53-dependent Apoptosis. // Anticancer Research. 2008. - V. 28. - P. 3777-3784.

365. Tuschl T., Borkhardt A. Small interfering RNAs: a revolutionary tool for the analysis of gene function and gene therapy // Mol. Interv. 2002. - V.2, № 3. - P. 158-167.

366. Findlay D., Herries D. G., Mathias A. P., Rabin B. R., Ross C. A. The active site and mechanism of action of bovine pancreatic ribonuclease // Nature. -1961. V.190. - P. 781-784.

367. Amarzguioui M., Holen T., Babaie E., Prydz H. Tolerance for mutations and chemical modifications in a siRNA //Nucleic Acids Res. 2003. - V.31, № 2. - P. 589-595.

368. Elbashir S. M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature. 2001. -V.411, № 6836. - P. 494-498.

369. Kawasaki F.M., Casper M.D., Freier S.M., Lesnik E.A., Zounes M.C., Cummins L.L., Gonzalez C., CookP.D. //J. Med. Chem. -1993 V. 36. P. 831.

370. Hamada M., Ohtsuka T., Kawaida R., Koizumi M., Morita K., Furukawa H., Imanishi T., Miyagishi M., Taira K. // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2002. - V. 12. - P. 301.

371. Choung S., Kim Y.J., Kim S., Park H.-O. and Choi Y.-C. Chemical modification of siRNAs to improve serum stability without loss of efficacy // BBRC J. 2006. - V. 342. - P. 919-927.

372. Raemdonck K., Remaut K., Lucas B., Sanders N. N., Demeester J., De Smedt S. C. In situ analysis of single-stranded and duplex siRNA integrity in living cells // Biochemistry. 2006. -45.-P. 10614-10623.

373. Amarzguioui M., Prydz H. An algorithm for selection of functional siRNA sequences // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. V.316. - P. 1050-1058.

374. Patzel V. In silico selection of active siRNA // Drug Discov. Today. 2007. - V. 12. - P. 139-148.

375. Ohnishi Y., Tamura Y., Yoshida M., Tokunaga K. and Hohjoh H. (2008) Enhancement of allele discrimination by introduction of nucleotide mismatches into siRNA in allele-specific gene silencing by RNAi. PLoS One. 3, e2248.

376. Choung S., Kim Y. J., Kim S., Park H. O., Choi Y. C. Chemical modification of siRNAs to improve serum stability without loss of efficacy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006 . -V. 342.-P. 919-927.

377. Braasch D. A., Jensen S., Liu Y., Kaur K., Arar K., White M. A., Corey D. R. RNA interference in mammalian cells by chemically-modified RNA // Biochemistry. 2003. - V. 42. -P. 7967-7975.

378. Richert N. D., Aldwin L., Nitecki D., Gottesman M. M., Pastan I. Stability and covalent modification of P-glycoprotein in multidrug-resistant KB cells // Biochemistry. 1988. - V. 27. -P. 7607-7613.

379. Peterson L.F., Zhang D.E. The 8;21 translocation in leukemogenesis // Oncogene. 2004. -V. 23. P. 4255-4562.

380. Nechipurenko O., Rossi L., Moore B. Comparison of approaches for rational siRNA design leading to a new efficient and transparent method // Nucleic Acids Res. 2007. - V. 35. - P. 110.

381. Murata S., Yashiroda H., Tanaka K. Molecular mechanisms of proteasome assembly. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2009. - V. 10, N. 2. - P. 104 - 115.

382. Somoza A., Chelliserrykattil J. and Kool E. T. The roles of hydrogen bonding and sterics in RNA interference // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. - V. 45. - P. 4994-4997.

383. Pan Y., Priyakumar U. D., MacKerell A. D. Conformational determinants of tandem GU mismatches in RNA: insights from molecular dynamics simulations and quantum mechanical calculations // Biochemistry. 2005. - V. 44. - P. 1433-1443.

384. Varani G., McClain W. H. The G x U wobble base pair. A fundamental building block of RNA structure crucial to RNA function in diverse biological systems // EMBO Rep. 2000. -V.l.-P. 18-23.

385. Rosenbaum H., Webb E., Adams J.M., Cory S., Harris A.W. N-MYC transgene promotes B lymphoid proliferation, elicits lymphomas and reveals cross-regulation with C-MYC // EMBO J.- 1989. V. 8. - P. 749-755.

386. Du Q., Thonberg H., Wang J., Wahlestedt C., Liang Z. A systematic analysis of the silencing effects of an active siRNA at all single-nucleotide mismatched target sites // Nucleic Acids Res. 2005. - V. 33. - P. 1671-1677.

387. Fagot D., Buquet-Fagot C., Lallemand F., Mester J. Antiproliferative effects of sodium butyrate in adriamycin-sensitive and -resistant human cancer cell lines // Anticancer Drugs. -1994. V. 5. - P. 548-556.

388. Feo S., Di L.C., Jones T., Read M., Fried M. The DNA region around the C-MYC gene and its amplification in human tumour cell lines // Oncogene 1994. - V. 9 P. 955-961.

389. Hemmi H., Yamada K., Yoon U.H., Kato M., Taniguchi F., Tsuchida Y., Shimatake H. Coexpression of the myc gene family members in human neuroblastoma cell lines // Biochem. Mol. Biol. Int. 1995. - V. 36. - P.l 135-1141.

390. Holen T., Amarzguioui M., Babaie E., Prydz H. Similar behaviour of single-strand and double-strand siRNAs suggests they act through a common RNAi pathway. // Nucleic Acids Res.- 2003. V. 31. - P. 2401 -2407.

391. Martinez J., Patkaniowska A., Urlaub H., Luhrmann R., Tuschl T. Single-stranded antisense siRNAs guide target RNA cleavage in RNAi // Cell. 2002. - V. 110. - P. 563-574.

392. Schwarz D.S., Hutvagner G., Haley B., Zamore P.D. Evidence that siRNAs function as guides, not primers, in the Drosophila and human RNAi pathways // Mol. Cell. 2002. - V. 10. -P. 537-548.

393. Raemdonck K., Remaut K., Lucas B., Sanders N.N., Demeester J., De Smedt S.C. In situ analysis of single-stranded and duplex siRNA integrity in living cells // Biochemistry. 2006. -V. 45.-P. 10614-10623.

394. Shabalina S. A., Spiridonov A. N. and Ogurtsov A. Y. Computational models with thermodynamic and composition features improve siRNA design // BMC Bioinformatics. 2006. -V. 7.-P. 65.

395. Ui-Tei K., Naito Y., Takahashi F., Haraguchi T., Ohki-Hamazaki H., Juni A., Ueda R., Saigo K. Guidelines for the selection of highly effective siRNA sequences for mammalian and chick RNA interference // Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32. - P. 936-948.

396. Walton S. P., Wu M., Gredell J. A., Chan C. Designing highly active siRNAs for therapeutic applications // FEBS J. 2010. - V. 277. - P. 4806-4813.

397. Liu B. W., Goto J., Wang Y. L., Murata M., Wada K., Kanazawa I. Specific inhibition of Huntington's disease gene expression by siRNAs in cultured cells // Proc. Japan Acad. 2003. -V. 79.-P. 293-298.

398. Couto,L.B., High,K.A. Viral vector-mediated RNA interference // Curr. Opin. Pharmacol. -2010.-V. 10.-P. 534-542.

399. MowaM.B., Crowther C., Arbuthnot P. Therapeutic potential of adenoviral vectors for delivery of expressed RNAi activators // Expert. Opin. Drug Deliv. -2010. V. 7. - P. 13731385.

400. Leng Q., Woodle M.C., Lu P.Y., Mixson,A.J. Advances in Systemic siRNA Delivery // Drugs Future. 2009. - V. 34. - P. 721.

401. Posadas I., Guerra F.J., Cena,V. Nonviral vectors for the delivery of small interfering RNAs to the CNS //Nanomedicine. -2010. V. 5. - P. 1219-1236.

402. Shim M.S., Kwon,Y.J. Efficient and targeted delivery of siRNA in vivo // FEBS J. 2010. -V. 277.-P. 4814-4827.

403. Bessis N., GarciaCozar F.J., Boissier M.C. Immune responses to gene therapy vectors: influence on vector function and effector mechanisms // Gene Ther. 2004. - V. 11. - P. SI0-17.

404. Check E. A tragic setback // Nature. 2002. - V. 420. - P. 116-118.

405. Kaiser J. Gene therapy. Seeking the cause of induced leukemias in X-SCID trial // Science. 2003. - V. 299. - P. 495.

406. Sinn P.L., Sauter S.L., McCray P.B.,Jr. Gene therapy progress and prospects: development of improved lentiviral and retroviral vectors—design, biosafety, and production // Gene Ther. -2005.-V. 12.-P. 1089-1098.

407. Song E., Lee S.K., Wang J., Ince N., Ouyang N., Min J., Chen J., Shankar P., Lieberman J. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis // Nat. Med. 2003. - V. 9. -P. 347-351.

408. Zender L., Kubicka S. Suppression of apoptosis in the liver by systemic and local delivery of small-interfering RNAs // Methods Mol. Biol. 2007. - V. 361. - P. 217-226.

409. Jeong J.H., Mok H., Oh Y.K., Park T.G. siRNA conjugate delivery systems // Bioconjug. Chem. 2009. - V. 20. - P. 5-14.

410. Lv H., Zhang S., Wang B., Cui S., Yan J. Toxicity of cationic lipids and cationic polymers in gene delivery // J. Control Release. 2006. - V. 114. - P. 100-109.

411. Thomas M., Kularatne S.A., Qi L., Kleindl P., Leamon C.P., Hansen M.J., Low P.S. Ligand-targeted delivery of small interfering RNAs to malignant cells and tissues // Ann. NY Acad. Sci. 2009. - V. 1175. - P. 32-39.

412. Nishina K., Unno T., Uno Y., Kubodera T., Kanouchi T., Mizusawa H., Yokota T. Efficient in vivo delivery of siRNA to the liver by conjugation of alpha-tocopherol // Mol. Ther. 2008. -V. 16.-P. 734-740.

413. Chu T.C., Twu K.Y., Ellington A.D., Levy M. Aptamer mediated siRNA delivery // Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34. - P. e73.

414. Hicke B.J., Stephens A.W. Escort aptamers: a delivery service for diagnosis and therapy // J. Clin. Invest. 2000. - V. 106. - P. 923-928.

415. McNamara J.O., Andrechek E.R., Wang Y., Viles K.D., Rempel R.E., Gilboa E., Sullenger B.A., Giangrande P.H. Cell type-specific delivery of siRNAs with aptamer-siRNA chimeras // Nat. Biotechnol. 2006. - V. 24. - P. 1005-1015.

416. Xia C.F., Boado R.J., Pardridge W.M. Antibody-mediated targeting of siRNA via the human insulin receptor using avidin-biotin technology // Mol. Pharm. 2009. - V. 6. - P. 747-751.

417. EndohT., Ohtsuki T. Cellular siRNA delivery using cell-penetrating peptides modified for endosomal escape // Adv. Drug Deliv. Rev. 2009. - V. 61. - P. 704-709.

418. Muratovska A., Eccles M.R. Conjugate for efficient delivery of short interfering RNA (siRNA) into mammalian cells // FEBS Lett. 2004. - V. 558. - P. 63-68.

419. Richert N.D., Aldwin L., Nitecki D., Gottesman M.M., Pastan I. Stability and covalent modification of P-glycoprotein in multidrug-resistant KB cells // Biochemistry. 1988. - V. 27. -P. 7607-7613.

420. Brown M.S., Goldstein J.L. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor// Cell. 1997. - V. 89. - P. 331-340.

421. Plosch T., Kosters A., Groen A.K., Kuipers F. The ABC of hepatic and intestinal cholesterol transport // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - V. 170. - P. 465-482.

422. Burnett J.R., Barrett P.H. Apolipoprotein B metabolism: tracer kinetics, models, and metabolic studies // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2002. - V. 39.- P. 89-137.

423. Deckelbaum R.J., Shipley G.G., Small D.M. Structure and interactions of lipids in human plasma low density lipoproteins // J. Biol. Chem. 1977. - V. 252. - P. 744-754.

424. Havekes L.M., De Wit E.C.M., Princen H.M.G. Cellular free cholesterol in Hep G2 cells is only partially available for down-regulation of low-density-lipoprotein receptor activity // Biochem. J. 1987. - V. 247. - P. 739-746.

425. Kambouris A.M., Roach P.D., Calvert G.D., Nestel P.J. Retroendocytosis of high density lipoproteins by the human hepatoma cell line, HepG2 // Arteriosclerosis. 1990. - V. 10. - P. 582-590.

426. Marsche G., Frank S., Raynes J.G., Kozarsky K.F., Sattler W., Malle E. The lipidation status of acute-phase protein serum amyloid A determines cholesterol mobilization via scavenger receptor class B, type I // Biochem. J. 2007. - V. 402. - P. 117-124.

427. Dominska M., Dykxhoorn D.M. Breaking down the barriers: siRNA delivery and endosome escape//J. Cell Sci. 2010. - V. 123.-P. 1183-1189.

428. Turner J.J., Fabani M., Arzumanov A.A., Ivanova G., Gait M.J. Targeting the HIV-1 RNA leader sequence with synthetic oligonucleotides and siRNA: chemistry and cell delivery // Biochim. Biophys. Acta. 2006. - V. 1758. - P. 290-300.

429. Farhood H., Serbina N., Huang L. The role of dioleoyl phosphatidylethanolamine in cationic liposome mediated gene transfer // Biochim. Biophys. Acta. 1995. -V. 1235. - P. 289295.

430. Jain M., Arvanitis C., Chu K., Dewey W., Leonhardt E., Trinh M., Sundberg C.D., Bishop J.M., Felsher D.W. Sustained loss of a neoplastic phenotype by brief inactivation of MYC // Science. 2002. - V. 297. - P. 102-104.

431. Kim D., Longo M., Han Y., Lundberg P., Cantin E., Rossi J. Interferon induction by siRNAs and ssRNAs synthesized by phage polymerase // Nature Biotechnol. 2004. - V. 22. - P. 321-325.

432. Minks M.A., West D.K., Benvin S., Baglioni C. Structural requirements of double-stranded RNA for the activation of 2',5'-oligo(A) polymerase and protein kinase of interferon-treated HeLa cells // J. Biol. Chem. 1979. - V. 254. - P. 10180-10183.

433. Puthenveetil S., Whitby L., Ren J., Kelnar K., Krebs J.F., Beal P.A. Controlling activation of the RNA-dependent protein kinase by siRNAs using site-specific chemical modification // Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34. - P. 4900-4911.

434. Ablashi D.V., Berneman Z.N., Williams M., Strayer D.R., Kramarsky В., Suhadolnik R.J., Reichenbach N., Hiltzges P., Komaroff A.L. Ampligen inhibits human herpesvirus-6 in vitro // In Vivo. 1994. - V. 8. - P. 587-591.

435. Булычев JI.E., Порываев В.Д., Рыжиков А.Б. и др. // Вопросы Вирусологии. 2003. - Т. 48. - № 4. - С. 45-47.

436. Oates А.С., Bruce А.Е., Но R.K. Too much interference: injection of double-stranded RNA has nonspecific effects in the zebrafish embryo // Dev. Biol. 2000. - V. 224. - P. 20-28.

437. Kimchi A. Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest // J. Cell Biochem. 1992. - V. 50. - P. 1-9.

438. Castelli J.C., Hassel B.A., Wood K.A., Li X.L., Amemiya K., Dalakas M.C., Torrence P.F., Youle R.J. A study of the interferon antiviral mechanism: apoptosis activation by the 2-5A system // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. - P. 967-972.

439. Clemens M.J. PKR—a protein kinase regulated by double-stranded RNA // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1997. - V. 29. - P. 945-949.

440. Matsumoto M., Funami K., Oshiumi H., Seya T. Toll-like receptor 3: a link between tolllike receptor, interferon and viruses // Microbiol. Immunol. 2004. - V. 48. - P. 147-154.

441. Sen G.C., Sarkar S.N. Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3 // Cytokine Growth Factor Rev. 2005. - V. 16. - P. 1-14.

442. Hemmi H., Yamada K., Yoon U.H., Kato M., Taniguchi F., Tsuchida Y., Shimatake H. Coexpression of the myc gene family members in human neuroblastoma cell lines // Biochem. Mol. Biol. Int. 1995.-V. 36.-P. 1135-1141.

443. Bernstein E., Caudy A.A., Hammond S.M., Hannon G.J. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference // Nature. 2001. - V. 409. - P. 363-366.

444. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons // Annu. Rev. Biochem. 1998. - V. 67. - P. 227-264.

445. Chang X.M., Chang Y., Jia A. Effects of interferon-alpha on expression of hepatic stellate cell and transforming growth factor-beta 1 and alpha-smooth muscle actin in rats with hepatic fibrosis // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11. - P. 2634-2636.

446. Milligan J.F., Groebe D.R., Witherell G.W., Uhlenbeck O.C. Oligoribonucleotide synthesis using T7 RNA polymerase and synthetic DNA templates // Nucleic Acids Res. 1987. - V.21. -P. 8783-98.

447. Robbins M., Judge A., Maclachlan I. siRNA and innate immunity // C^nronucleotides. -2009.-V. 19.-P. 89-102.

448. Schlee M., Hartmann E., Coch C., Wimmenauer V., Janke M., Barchet W., Hartmann G. Approaching the RNA ligand for RIG-I? // Immunol. Rev. 2009. - V. 27. - P. 66-74.

449. Hu Y., Conway T.W. 2-Aminopurine inhibits the double-stranded RNA-dependent protein kinase both in vitro and in vivo // J. Interferon Res. 1993. - V. 13. - P. 323-328.

450. Puthenveetil S., Whitby L., Ren J., Kelnar K., Krebs J. F., Beal P. A. Controlling activation of the RNA-dependent protein kinase by siRNAs using site-specific chemical modification // Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34. - P. 4900-4911.

451. Zhang Z., Weinschenk Т., Guo K., Schluesener H. J. siRNA binding proteins of microglial cells: PKR is an unanticipated ligand // J. Cell Biochem. 2006. - V. 97. - P. 1217-1229.

452. Каледин В.И., Жукова H.A. Гепатокарцинома-29 метастазирующая перевиваемая опухоль мышей, вызывающая кахексию // Бюл. эксп. биол. и мед. - 2009. - Т. 148. - С. 664669.

453. Shang Y., Baumrucker C.R., Green M.H. C-MYC is a major mediator of the synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells // J. Biol. Chem. -1998. V. 273. - P. 30608-30613.

454. Shimazaki Т., Honda M., Kaneko S., Kobayashi K. Inhibition of internal ribosomal entry site-directed translation of HCV by recombinant IFN-alpha correlates with a reduced La protein // Hepatology. 2002. - V. 35. - P. 199-208.

455. Sledz C.A., Holko M., de Veer M.J., Silverman R.H., Williams B.R. Activation of the interferon system by short-interfering RNAs // Nat. Cell Biol. 2003. - V. 5. - P. 834-839.

456. Persengiev S.P., Zhu X., Green M.R. Nonspecific, concentration-dependent stimulation and repression of mammalian gene expression by small interfering RNAs (siRNAs) // RNA. 2004. -V. 10.-P. 12-18.

457. Sioud M. Induction of inflammatory cytokines and interferon responses by double-stranded and single-stranded siRNAs is sequence-dependent and requires endosomal localization // J. Мої. Biol. 2005. - V. 348. - P. 1079-1090.

458. Judge A.D., Sood V., Shaw J.R., Fang D., McClintock K., MacLachlan I. Sequence-dependent stimulation of the mammalian innate immune response by synthetic siRNA // Nat. Biotechnol. 2005. - V. 23. - P. 457-462.

459. Kariko K., Bhuyan P., Capodici J., Weissman D. Small interfering RNAs mediate sequence-independent gene suppression and induce immune activation by signaling through tolllike receptor 3 // J. Immunol. 2004. - V. 172. - P. 6545-6549.

460. Einat M., Resnitzky D., Kimchi A. Close link between reduction of C-MYC expression by interferon and, G0/G1 arrest // Nature. 1985. - V. 313. - P. 597-600.

461. Yarden A., Kimchi A. Tumor necrosis factor reduces C-MYC expression and cooperates with interferon-gamma in HeLa cells // Science. 1986. - V. 234. - P. 1419-1421.

462. Wada R.K., Pai D.S., Huang J., Yamashiro J.M., Sidell N. Interferon-gamma and retinoic acid down-regulate N-MYC in neuroblastoma through complementary mechanisms of action // Cancer Lett. 1997.-V. 121.-P. 181-188.

463. Galderisi U., Di B.G., Cipollaro M., Peluso G., Cascino A., Cotrufo R., Melone M.A. Differentiation and apoptosis of neuroblastoma cells: role of N-MYC gene product // J. Cell Biochem. 1999. - V. 73. - P. 97-105.

464. Rehli M. Of mice and men: species variations of Toll-like receptor expression // Trends Immunol. 2002. - V. 23. - P. 375-378.

465. Diebold S. S., Massacrier C., Akira S., Paturel C., Morel Y., Reis E. Sousa Nucleic acid agonists for Toll-like receptor 7 are defined by the presence of uridine ribonucleotides // Eur. J. Immunol. 2006. - V. 36. - P. 3256-3267.

466. Judge A. D., Sood V., Shaw J. R., Fang D., Mcclintock K., Maclachlan I. Sequence-dependent stimulation of the mammalian innate immune response by synthetic siRNA // Nat. Biotechnol. 2005. - V. 23. - P. 457-462.

467. Shin D., Kim S. I., Park M., Kim M. Immunostimulatory properties and antiviral activity of modified HBV-specific siRNAs // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - V. 364. -P. 436442.