Инфекционные осложнения у больных с впервые диагностированной множественной миеломой при проведении противоопухолевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Новикова Анна Александровна

• Новикова Анна Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Новикова Анна Александровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы исследования

2.2. Характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Бактериологические исследования

2.3.2. Другие исследования

2.3.3. Алгоритм обследования больных

2.3.4. Тактика антимикробной терапии

2.3.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Инфекционные осложнения и факторы, влияющие на их развитие, у больных с впервые диагностированной ММ при поступлении в «НМИЦ гематологии» и в период первого курса противоопухолевой терапии

3.1. Частота и характеристика инфекционных осложнений у больных ММ при поступлении в «НМИЦ гематологии» и в период первого курса противоопухолевой терапии

3.2. Факторы, ассоциированные с развитием инфекционных осложнений у больных ММ при поступлении в «НМИЦ гематологии» и в период первого курса противоопухолевой терапии

3.3. Противомикробная терапия в лечении инфекционных осложнений, возникших в период первого курса противоопухолевой терапии

Глава 4. Структура инфекционных осложнений у больных ММ в зависимости от линии противоопухолевой терапии

4.1. Характеристика линий противоопухолевой терапии, применявшихся у больных ММ

4.2. Характеристика инфекционных осложнений у больных ММ в зависимости от линии противоопухолевой терапии

Глава 5. Факторы, ассоциированные с развитием инфекционных осложнений у больных ММ в зависимости от линии противоопухолевой терапии

Глава 6. Частота инфекционных осложнений у больных ММ в зависимости от длительности противоопухолевой терапии

Глава 7. Исследование колонизации полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами слизистой оболочки кишечника больных ММ до и в процессе лечения

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемых сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекционные осложнения у больных с впервые диагностированной множественной миеломой при проведении противоопухолевой терапии»

Введение Актуальность темы

Множественная миелома (ММ) - это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, синтезирующие моноклональный иммуноглобулин.

Общая продолжительность жизни больных ММ не превышает 8 лет, а медиана выживаемости составляет 4,5 года [10]. Результаты лечения в последние годы значительно улучшились благодаря включению в программы терапии ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов. Новые противоопухолевые агенты направленного действия (талидомид, леналидомид, бортезомиб, карфилзомиб, помалидомид и др.) используются на всех этапах лечения: индукции, консолидации и поддерживающей терапии [52, 60].

Несмотря на значительный прогресс в лечении ММ увеличилась частота инфекционных осложнений, вызванных как бактериями, так и грибами. В настоящее время инфекционные осложнения являются ведущими среди причин летальности больных ММ [12, 83].

Инфекционные процессы часто усугубляют тяжесть состояния больных ММ, что приводит к удлинению перерывов в лечении и, как следствие, к прогрессии заболевания. В результате чего инфекционные осложнения могут расцениваться как неблагоприятный прогностический фактор в течении ММ.

В литературе основная роль отводится изучению характера инфекционных осложнений у больных гемобластозами в целом. Число публикаций, посвященных анализу инфекций у больных ММ, невелико. В последние годы некоторые исследователи отмечают увеличение частоты инфекционных осложнений при использовании программ противоопухолевой терапии с включением новых агентов [69, 90].

Летальность, в первую очередь от инфекционных осложнений, остается высокой, в связи с чем изучение частоты и характера инфекционных осложнений у больных ММ на разных этапах и линиях противоопухолевой терапии, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения, являются актуальными.

Цель исследования

Изучить частоту и характер инфекционных осложнений у больных с впервые диагностированной множественной миеломой при проведении противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать частоту инфекционных осложнений и факторы, влияющие на их развитие, у больных с впервые диагностированной ММ при поступлении и в период первого курса противоопухолевой терапии.

2. Изучить структуру инфекционных осложнений в зависимости от линии противоопухолевой терапии у больных ММ.

3. Определить факторы риска развития инфекционных осложнений у больных ММ на разных линиях противоопухолевой терапии.

4. Изучить частоту инфекционных осложнений у больных ММ в зависимости от длительности противоопухолевой терапии.

5. Исследовать колонизацию полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами слизистой оболочки кишечника больных ММ до и в процессе лечения.

Научная новизна исследования

Детально исследованы частота и характер инфекционных осложнений у больных ММ в период первого курса противоопухолевой терапии и на разных линиях противоопухолевой терапии. Установлена зависимость между частотой развития инфекционных осложнений и длительностью противоопухолевой терапии новыми агентами. Выявлены факторы, ассоциированные с развитием инфекционных осложнений, в период первого курса противоопухолевой терапии, на разных линиях противоопухолевой терапии и при разной длительности лечения. Впервые исследована колонизация полирезистентными микроорганизмами слизистой оболочки кишечника у

больных ММ и определено их значение в этиологии инфекционных осложнений и эффективности противомикробной терапии.

Научно-практическая ценность работы

Проведённое исследование продемонстрировало высокую частоту инфекционных осложнений у больных ММ, особенно в период первого курса противоопухолевой терапии. Показано, что инфекции у больных ММ разнообразны по этиологии и локализации процесса, что указывает на необходимость проведения широкого комплекса диагностических исследований. Доказано, что герпесвирусные инфекции доминируют в период проведения программ, содержащих бортезомиб, из них половина возникает на первых двух курсах противоопухолевой терапии. Следует рассматривать возможность реализации противовирусной профилактики в период первых содержащих бортезомиб курсов отдельным, исходно тяжелым больным.

Колонизация полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами слизистой оболочки кишечника не отразилась на частоте и характере инфекционных осложнений, что указывает на нецелесообразность проведения мониторинга колонизации у больных ММ в период противоопухолевой терапии, не включающий нейтропению.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота инфекционных осложнений у больных с впервые диагностированной ММ является сопоставимой при программах противоопухолевой терапии, содержащих бортезомиб, леналидомид, бендамустин, и составляет от 20,3 % до 27 %, в отличие от других программ, используемых в лечении резистентной ММ (48 %).

2. В структуре инфекционных осложнений при разных программах противоопухолевой терапии преобладают пневмонии (49,1 % - 76,6 %), инфекции мочевыводящих путей (21 % - 27,7 %), герпесвирусные инфекции (12,7 % - 29,8 %). Герпесвирусные инфекции доминируют на программах, содержащих бортезомиб (29,8 %), из них половина возникает на первых двух курсах с бортезомибом.

3. Независимыми факторами риска возникновения инфекционных осложнений при всех анализируемых программах противоопухолевой терапии являются необходимость в наличии центрального венозного катетера (ЦВК) и анемия, требующая трансфузии эритроцитов. Факторы риска инфекционных осложнений, выявленные в дебюте ММ, статистически значимо увеличивают частоту инфекционных осложнений в первые 6 месяцев наблюдения от начала противоопухолевой терапии и риск инфекционных осложнений в отдаленные периоды наблюдения.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

О достоверности результатов работы свидетельствует использование стандартных микробиологических методов в соответствии с российскими и международными рекомендациями. В исследование включено достаточное количество больных и проведен значительный объем исследований, что позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных.

Апробация работы состоялась 08.07.2019 г. на объединённом заседании проблемных комиссий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России - «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Фундаментальные исследования в гематологии, транспланталогии, трансфузиологии: Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; биохимия; биофизика» (протокол № 7).

Основные положения диссертационной работы представлены в материалах и докладах на IV Конгрессе гематологов России (Москва, 2018 г.), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Амстердам, 2019 г.), Конгрессе европейского общества гематологов (Амстердам, 2019 г.).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками и 27 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 100 литературных источников: 9 отечественных и 91 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

ММ - это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, синтезирующие моноклональный иммуноглобулин. Заболеваемость ММ постоянно увеличивается [10, 11, 53, 65]. В последние годы отмечают значительное улучшение результатов лечения благодаря применению новых классов препаратов, таких как ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы. Медиана общей выживаемости больных ММ при сравнении в разные периоды 2001 - 2005 гг. и 2006 - 2010 гг. увеличилась с 55 до 73 месяцев, соответственно [50].

Несмотря на значительные успехи в лечении ММ, летальность остается высокой. Основными причинами смертельных исходов являются инфекционные осложнения, вероятность развития которых, в первые шесть месяцев после диагностики заболевания, составляет от 20 до 55 % [12, 73, 81].

В 2015 году были опубликованы результаты популяционного исследования, включавшего 9253 больных ММ, которым диагноз был установлен в период 1988 - 2004 гг., и группу контроля, которую составили 34 931 человек. В результате анализа выявили, что риск развития бактериальной инфекции у больных ММ в семь раз выше (отношение шансов (ОШ) = 7,1; 95 % доверительный интервал (ДИ): 6,8 - 7,4), а вирусной инфекции - в 10 раз выше (ОШ = 10,0; 95 % ДИ: 8,9 - 11,4), чем в общей популяции. По мнению авторов, высокий риск инфекционных осложнений, обусловлен иммуносупрессивным воздействием противоопухолевых препаратов. При сравнении трех календарных периодов наблюдения за больными (1988 - 1993 гг., 1994 - 1999 гг., 2000 - 2004 гг.) выявили, что риск развития инфекций был наиболее высоким в период 2000 - 2004 гг., что позволило исследователям предположить наличие корреляции между увеличением риска инфекционных осложнений и использованием ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов [15].

Число публикаций, посвященных подробному анализу инфекционных осложнений у больных ММ невелико, а их результаты противоречивы. Так, в одних исследованиях авторы отмечают, что применение новых противоопухолевых препаратов привело к расширению спектра возбудителей, увеличению частоты инфекционных осложнений, вызванных как бактериями, так и грибами, а в других, напротив, к снижению [15, 69].

В настоящее время нет единых клинических рекомендаций по профилактике инфекций у больных ММ. Исследования, посвященные использованию антибиотиков с профилактической целью, единичны, полученные результаты не позволяют рекомендовать превентивное антибактериальное лечение всем пациентам с ММ. При назначении профилактической терапии больным с высоким риском развития инфекционных осложнений, необходимо учитывать возрастающую резистентность микроорганизмов в результате расширяющегося диапазона показаний к использованию антибиотиков.

Частота инфекционных осложнений у больных ММ существенно ниже, чем у больных острыми лейкозами и составляет 6,8 % против 68,4 %, соответственно [72]. В то же время именно инфекции являются одной из основных причин летальности, особенно на ранних этапах лечения ММ. Летальность в течение первого года лечения ММ, составляет от 6 % до 31,7 % и обусловлена, прежде всего, инфекционными осложнениями [83]. Так, в исследовании B.M. Augustson и соавт., включавшем 3107 больных de novo ММ с 1980 по 2002 гг., была зарегистрирована 10 % летальность в течение первых 60 дней. Основной причиной смерти больных были инфекции, которые составили 45 % от 299 летальных исходов; среди инфекционных осложнений преобладали пневмонии (66 %) [12]. Исследователи из Швеции получили сопоставимые результаты, согласно которым летальность в течение 60 дней составила 9,9 %, а в течение года - 26,7 % среди 9253 больных, включенных в исследование с 1988 по 2004 гг. Причиной летальных исходов как в первые 2 месяца, так и в течение года чаще всего были инфекции и составили 22 % [15].

В научной работе И. Ю. Тороповой и соавт., посвященной изучению инфекционных осложнений у больных гемобластозами в многопрофильном стационаре, летальность больных ММ на индукционном этапе лечения в период четырех курсов противоопухолевой терапии была 28 % (у 9 из 32 больных). Причем у двоих больных причиной летального исхода была пневмония, которую обнаружили еще до начала программного лечения [8].

Высокая вероятность инфекционных осложнений на ранних этапах терапии ММ доказана результатами нескольких крупных многоцентровых исследований. В многоцентровом рандомизированном исследовании «Frontline Investigation of Revlimid and Dexamethasone vs. Standard Thalidomide» (FIRST) инфекционные осложнения

зарегистрировали у 1055 (65,5 %) из 1613 больных ММ в течение первых 18 месяцев лечения, из них у 340 (21,1 %) инфекции считали тяжелыми. Среднее число эпизодов инфекции у одного больного составило 1,9. Наибольшее число эпизодов инфекции фиксировали в первый месяц терапии (16,4 %). В течение четырех месяцев от начала лечения у 56,2 % из 340 больных отмечали первый эпизод тяжелой инфекции, а каждый последующий месяц лечения регистрировали не более двадцати «новых» тяжелых инфекционных осложнений [25].

Частота инфекционных осложнений у больных ММ при проведении современных программ лечения по данным разных авторов неодинакова и варьирует от 7 % до 95 % [22, 90, 93]. Такой разброс в оценке частоты инфекционных осложнений можно объяснить разной интенсивностью программ противоопухолевой терапии, тяжестью состояния включенных в исследование больных, продолжительностью периода наблюдения. В рандомизированных исследованиях III фазы регистрировали более низкую частоту инфекций, чем в реальной клинической практике, что может быть обусловлено строгими критериями включения больных в крупные исследования. Так, в зарубежных многоцентровых исследованиях, как правило, инфекционные осложнения анализируют у больных с I-II стадиями ММ и нетяжелым соматическим статусом, в то время как в клинических центрах преобладают больные в тяжелом состоянии со II-III стадиями заболевания.

Частота инфекционных осложнений в исследованиях, которые включали высокодозную химиотерапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) была выше, чем в тех, где трансплантационный этап не входил в анализ, в связи с использованием в лечении более интенсивных программ химиотерапии и чаще развивающейся гранулоцитопенией.

В исследовании B.W. Teh и соавт., включавшем как стандартные программы противоопухолевой терапии, так и высокодозные у 199 больных ММ (в том числе 157 аутологичных ТГСК и 5 аллогенных ТГСК) при медиане наблюдения 33 мес., инфекционные осложнения не регистрировали только у 5 % (n = 10) больных [90]. А в работе T. Valkovic и соавт. инфекционные осложнения наблюдали только у 18 % (43 из 240) больных [93]. В этом исследовании трансплантационный этап был исключен из анализа и на индукционном этапе лечения применяли курсы противоопухолевой терапии по программам VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) или МР

(мелфалан в сочетании с преднизолоном), во второй линии противоопухолевой терапии использовали талидомидсодержащие программы, а в последующих линиях -бортезомибсодержащие программы [93].

В рандомизированных клинических исследованиях III фазы частота инфекционных осложнений варьировала от 1 до 29 % и была выше при использовании программ, с применением иммуномодулирующих препаратов (9 - 29 %), в сравнении с бортезомибсодержащими программами (1 - 13 %) [22].

По результатам метаанализа 11 рандомизированных исследований, в которые включали 3210 больных, частота тяжелых инфекций была выше при использовании леналидомидсодержащих программ и составила 14,3 % (6,9 - 21,5 %) в сравнении с группой контроля [98]. Использование леналидомида в программах лечения статистически значимо чаще увеличивало риск развития тяжелых инфекционных осложнений (ОШ 2,23; 95 % ДИ 1,71-2,91, p < 0,0001) [98].

В рандомизированном исследовании III фазы, проведенном East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO), у больных с впервые диагностированной ММ частота инфекционных осложнений была сопоставимой и составила 45 % и 35 %, соответственно, при использовании алкилирующих препаратов

(бендамустинсодержащих программ у 68 больных и мелфалансодержащих программ у 63 больных) [74].

Расширение современных диагностических возможностей позволило уменьшить долю лихорадки неясной этиологии (ЛНЭ) в структуре инфекционных осложнений больных гемобластозами, и в настоящее время основными показаниями к проведению противомикробной терапии являются клинически и микробиологически доказанные инфекции, даже у больных острыми лейкозами [6]. Выявить источник инфекции наиболее сложно в период нейтропении. Однако у больных ММ она развивается редко и, как правило, бывает недлительной, особенно при лечении современными препаратами. Так, в исследовании FIRST 75% тяжелых инфекционных осложнений возникали в первые четыре месяца лечения при отсутствии нейтропении [25].

В проспективном исследовании B.W. Teh и соавт. зарегистрировали 771 эпизод инфекции у 199 больных ММ (медиана наблюдения 33 месяца), и среди инфекционных осложнений клинически доказанные инфекции составляли 43,7 %, микробиологически доказанные - 36,5 %, а ЛНЭ отмечали у 19,8 % [90].

По результатам исследования, проведенного в многопрофильном стационаре, частота ЛНЭ на этапе индукции была ниже у больных ММ, чем у больных острыми лейкозами и лимфомами (21,2 % против 51 - 60 %) [8].

Некоторые авторы отмечают, что у больных ММ наиболее часто вовлекаются в инфекционный процесс органы дыхания (44,2 - 56,9 %) [8, 90]. Высокую частоту пневмоний можно объяснить тяжестью состояния больных и сопутствующими заболеваниями в момент диагностики ММ. В то же время в литературе представлены работы, в которых среди инфекционных осложнений доля пневмоний составляла 6,9 % и преобладали инфекции мочевыводящих путей - 37,2 % случаев [93]. Различия в структуре инфекционных осложнений могут быть обусловлены использующимся в клинике протоколом обследования пациентов с инфекционными осложнениями, например, активностью использования компьютерной томографии (КТ) легких и ряда диагностических исследований. Поскольку значительному числу больных ММ лечение проводится за пределами стационара, часть инфекций у них развивается на амбулаторном этапе лечения, что затрудняет своевременное назначение антибактериальной терапии [12].

Спектр инфекционных осложнений у больных гемобластозами различен по причинам разных патофизиологических механизмов иммунодефицита, интенсивности программ лечения, длительности гранулоцитопении. В некоторых исследованиях было показано, что в спектре инфекционных осложнений преобладали инкапсулированные микроорганизмы (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) [39]. В недавних публикациях отмечено, что такие микроорганизмы обнаруживают редко [22, 90, 93].

В исследовании В^. Teh и соавт. среди микробиологически доказанных инфекций 54,1 % были вызваны бактериями, 40,2 % - вирусами и 5,7% - грибами. Из 152 бактериальных инфекций - 47,4 % были обусловлены грамотрицательными бактериями, 38,8 % - грамположительным бактериями и 13,8 % - несколькими возбудителями. Escherichia coli (23,7 %) и Clostridium difficile (11,8 %) были наиболее часто выявляемыми микроорганизмами. Только в 5 % случаев инфекция была вызвана инкапсулированными бактериями [90].

Среди инфекционных осложнений у больных ММ особый интерес представляют вирусные инфекции. По данным литературы частота реактивации герпесвирусных инфекций составляет от 13 % до 36 %, прежде всего за счет инфекций, вызванных

Herpes zoster, и увеличивается при использовании программ противоопухолевой терапии с бортезомибом [89].

Следует отметить, что при ММ существует множество причин, в результате которых происходит увеличение риска инфекционных осложнений. Первой причиной, и скорее всего основной, является повреждение различных звеньев иммунитета. Второй причиной может быть соматический статус больного ММ и наличие сопутствующих заболеваний (коморбидности), которые, в свою очередь, так же могут предрасполагать к развитию тяжелых инфекционных процессов. К таким заболеваниям относят сахарный диабет, хроническую болезнь почек, наличие остеодеструктивного процесса. Наконец, третьей важной причиной, является использование в программах противоопухолевой терапии препаратов, которые оказывают иммуносупрессивное воздействие.

Иммунодефицит при ММ затрагивает все основные звенья иммунитета и обусловлен влиянием цитокинов TGF-ß, IL-6 и IL-10, высвобождающихся при взаимодействии клональных плазматических клеток со стромальными клетками в костном мозге [4, 40, 41, 75].

При ММ нарушен, прежде всего, приобретенный (адаптивный) иммунитет в связи с уменьшением количества В-клеток, изменением их функции, дефицитом поликлональных иммуноглобулинов [75]. Кроме того, снижается концентрация невовлеченных поликлональных иммуноглобулинов, подклассов Ig G [54, 76]. Между степенью снижения концентрации нормальных иммуноглобулинов и стадией ММ определяется значимая связь [76]. В периферической крови больных ММ значительно уменьшается количество CD19+ B-клеток [80]. При успешном лечении заболевания в период ремиссии или фазы плато число CD19+ B-клеток увеличивается, что коррелирует с уменьшением риска инфекционных осложнений [39, 80].

Происходит изменение функций маннозосвязывающего лектина и миелопероксидазы, которые относятся к врожденному иммунитету [62, 63].

Маннозосвязывающий лектин относится к белкам острой фазы воспаления, синтезируется печенью и обычно присутствует в сыворотке крови в небольшой концентрации в комплексе с сериновыми протеазами. Синтез маннозосвязывающего лектина активируется мембранными гликопротеинами микроорганизмов. Особенностью клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий, дрожжеподобных грибов является отсутствие связи сахаридов, в том числе и маннозы, в

составе гликопротеинов с сиаловыми кислотами (в отличие от сиализированных клеток макроорганизма). Поэтому при инфицировании макроорганизма бактерии распознаются маннозосвязывающим лектином как антигены. Когда молекула маннозосвязывающего лектина связывается с остатками маннозы на поверхности патогена, в ней происходят конформационные изменениям, активируются сериновые протеазы, комплекс становится активным ферментом и расщепляет молекулу С4, активируя систему комплемента по маннозосвязывающему (лектиновому) пути [2]. При ММ этот путь активации системы комплемента становится неэффективным.

Кроме лектинового пути активации системы комплемента (С3 компонента), страдают классический и альтернативный пути активации [40]. Нарушается важная функция системы комплемента - опсонизация, которая представляет собой связывание молекул С3Ь с поверхностью микроорганизмов. В связи с подавлением опсонизации значительно ухудшается адгезия бактерии к фагоциту [20].

Полиморфизм генов миелопероксидазы приводит к дефициту этого фермента в фагоцитах, нарушается превращение пероксида водорода в гипохлорную кислоту [2]. Нарушаются процессы фагоцитоза и уничтожения патогенных микроорганизмов.

Функциональная активность моноцитов ингибируется парапротеином в сыворотке крови при ММ [58]. Парапротеин фиксируется на Fc-рецепторах моноцитов, затрудняя распознавание антигена этими рецепторами, снижается продукция и секреция цитокинов моноцитами. C. J Mainwaring и соавт. показали, что снижение концентрации парапротеина в результате лечения ММ приводит к некоторому восстановлению функции моноцитов [58].

Нарушения активации системы комплемента, опсонизации и дисфункция моноцитов усиливаются под влиянием парапротеинемии, приводят к увеличению риска инфекционных осложнений, вызванных, прежде всего, инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza. [68, 92].

Естественные киллеры (NK) являются эффекторными клетками врожденной иммунной системы, участвующими в ранней защите от патогенных микроорганизмов и вирусов [34, 45]. NK-клетки обладают прямым цитотоксическим воздействием на инфицированные клетки и помогают координировать приобретенный иммунный ответ посредством высвобождения цитокинов, в особенности IFN-y. У больных ММ высокое содержание моноклональных антител и цитокинов, синтезируемых опухолевыми

клетками, нарушают активацию и функции NK-клеток вследствие нарушения экспрессии на их поверхности активирующих рецепторов и снижения синтеза IFN-y [37]. При ММ происходит ингибирование активирующего киллинг-рецептора NKG2D, участвующего в уничтожении клеток, инфицированных вирусам [37].

Поскольку ММ подвержены больные преимущественно старшей возрастной группы, то наряду с нарушениями иммунитета, вызванными самим заболеванием, иммунодефицит у больных ММ может быть обусловлен и возрастными изменениями [19, 32, 87]. Снижение иммунной активности, связанной со старением, характеризуется уменьшением образования лимфоцитов в костном мозге и тимусе, изменением функций зрелых лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах [64]. С возрастом количество Т-клеток памяти увеличивается, а наивных Т-клеток снижается. Накопление клеток памяти приводит к сужению потенциала Т-клеток в пользу ранее встречавшихся антигенов и снижает способность иммунной системы реагировать на новые антигены [16, 64]. Количество нейтрофилов и макрофагов с возрастом остается прежним, но их основные функции, такие как хемотаксис, фагоцитоз и уничтожение внутриклеточных патогенов, снижаются [87]. Ослабевает антигенпрезентирующая функция макрофагов и дендритных клеток [87]. Уменьшается активность NK-клеток в связи со снижением их ответа на стимулирующие влияния цитокинов IL-2, IL-12, IFN-a, IFN-ß, IFN-y [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новикова Анна Александровна, 2019 год

Список литературы

1. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г/ Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А.// Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - №. 3. - С. 144-159.

2. Ляликов С.А. Клиническая иммунология и аллергология: учеб. пособие/ С.А. Ляликов, Н.М. Тихон - Минск : Выш. шк., 2015. - 366 с.

3. Менделеева Л.П., Покровская О.С., Рехтина И.Г. Протокол диагностики и лечения множественной миеломы. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови/ под общ. ред. В.Г. Савченко. М.: Практика. 2018.- Т.2. С.405-496. Митина Т.А.

4. Митина Т.А. Значение Т-клеточного звена иммунитета при множественной миеломе/Т.А. Митина, А.К. Голенков, А.Н. Митин, М.М. Литвина, А.Д. Донецкова, М.Ф.Никонова, В.В. Комогорова, Н.И.Шарова, А.В. Караулов// Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2015. - Т. 3. - №. 1. - С. 90-104

5. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. / под общ. ред. Н.А. Мухин. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016 -608 с.

6. Охмат В. А. Инфекционные осложнения у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами на разных этапах химиотерапии по протоколу 0ЛЛ-2009/ Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Грибанова Е.О., Мальчикова А.О., Коробова А.Г., Фролова И.Н., Савченко В.Г. //Онкогематология. -2017. - Т.12- №. 3 - С 31-40.

7. Соловьев М.В. Эпидемиология множественной миеломы в России (результаты многоцентрового межрегионального исследования)/Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С., Грибанова Е.О., Накастоев И.М., Гемджян Э.Г., Володичева Е.М., Анчукова Л.В., Фролова М.В., Меньшакова С.Н., Осюнихина С.М.//Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61. - №. S1 (1). - С. 28-28.

8. Торопова И.Ю. Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии/ Торопова И.Ю.,

Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Куликов С.М., Чабаева Ю.А., Ротанова М.Н. //Гематология и трансфузиология. - 2011. - Т. 56. - №. 6. - С. 10-19

9. Цветаева Н. В. Основы регуляции обмена железа/Цветаева Н. В., Левина А. А., Мамукова Ю. И. //Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т. 3. - №. 3. - С. 278-283

10. Altekruse S.F. SEER Cancer Statistics Review. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1975-2007./Altekruse S.F., Kosary C.L., Krapcho M. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/, based on November 2009 SEER data submission, posted to the SEER Web site 2010.

11. Arokiasamy P. The impact of multimorbidity on adult physical and mental health in low-and middle-income countries: what does the study on global ageing and adult health (SAGE) reveal?/ Arokiasamy P., Uttamacharya U., Jain K., Biritwum R. B., Yawson A. E., Wu F., Afshar S. //BMC medicine. - 2015. - Т. 13. - №. 1. - С. 178.

12. Augustson B. M. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: analysis of patients entered onto the United Kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002—Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party/ Augustson B. M., Begum G., Dunn J. A., Barth N. J., Davies F., Morgan G., Drayson M. T. //Journal of clinical oncology. - 2005. - Т. 23. - №. 36. - С. 9219-9226.

13. Beard J. L. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning/ Beard J. L. //The Journal of nutrition. - 2001. - Т. 131. - №. 2. - С. 568S-580S.

14. Beaumont C. Recycling iron in normal and pathological states/ Beaumont C., Delaby C. //Seminars in hematology. - WB Saunders, 2009. - Т. 46. - №. 4. - С. 328-338.

15. Blimark C. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients/ Blimark C., Holmberg E., Mellqvist U. H., Landgren O., Bjorkholm M., Hultcrantz M., Kristinsson S. Y. //Haematologica. - 2015. - Т. 100. - №. 1. -С. 107-113.

16. Boyd S. D. Human lymphocyte repertoires in ageing/ Boyd S. D., Liu Y., Wang C., Martin V., Dunn-Walters D. K. //Current opinion in immunology. - 2013. - Т. 25. - №. 4. - С. 511-515.

17. Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries/ Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I.,

Siegel R. L., Torre L. A., Jemal, A. //CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - T. 68. - №. 6. - C. 394-424.

18. Brock J. H. Iron and immunity/ Brock J. H., Maino-Fowler T. //Proceedings of the Nutrition Society. - 1986. - T. 45. - №. 3. - C. 305-315.

19. Castle S. C. Clinical relevance of age-related immune dysfunction/ Castle S. C. //Clinical Infectious Diseases. - 2000. - T. 31. - №. 2. - C. 578-585.

20. Cheson BD. Defective binding of the third component of complement (C3) to Streptococcus pneumoniae in multiple myeloma / Cheson BD, Walker HS, Heath ME, Gobel RJ, Janatova J. //Blood. - 1984. - T. 63. - №. 4. - C. 949-957.

21. Cockram C. S. Diabetes and infections/ Cockram C. S., Wong B. C. K.//Textbook of Diabetes. - 2017. - C. 799-818.

22. de la Rubia J. Infectious complications in patients with newly diagnosed multiple myeloma: A complication from the past?/ de la Rubia J., Cejalvo M. J., Ribas P. //Leukemia & lymphoma. - 2016. - T. 57. - №. 2. - C. 258-268.

23. Diehl V. Bendamustine in the treatment of hematologic malignancies. Introduction/ Diehl V., Cheson B. D.//Seminars in oncology. - 2002. - T. 29. - №. 4 Suppl 13. - C. 1-3.

24. Dounousib E. Oxidative stress is progressively enhanced with advancing stages of CKD/ Dounousib E., Papavasiliou E., Makedou A., Ioannou K., Katopodis K. P., Tselepis A., Tsakiris D.//American Journal of Kidney Diseases. - 2006. - T. 48. - №. 5. - C. 752-760.

25. Dumontet C. A predictive model for risk of early grade > 3 infection in patients with multiple myeloma not eligible for transplant: analysis of the FIRST trial/ Dumontet C., Hulin, C., Dimopoulos M. A., Belch A., Dispenzieri A., Ludwig H.,Van de Velde A. / //Leukemia. - 2018. - T. 32. - №. 6. - C. 1404.

26. Durie B. G. M. A clinical staging system for multiple myeloma correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival/ Durie B. G. M., Salmon S. E. //Cancer. - 1975. - T. 36. - №. 3. - C. 842-854.

27. Egede L. E. Infections associated with diabetes/ Egede L. E.//Diabetes in America, 3rd edn. National Institutes of Health, NIH Pub. - 2017. - №. 17-1468. - C. 30-1.

28. Ekiz C. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system/ Ekiz C., Agaoglu L., Karakas Z., Gurel N., Yalcin, I. //The Hematology Journal. -2005. - T. 5. - №. 7. - C. 579-583.

29. Emerging Risk Factors Collaboration et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies //The Lancet. - 2010. - T. 375. - №. 9733. - C. 2215-2222.

30. Fava A. Treatment of multiple myeloma with renal involvement: the nephrologist's view/ Fava A., Fulladosa X., Montero N., Draibe J., Torras J., Goma M., Cruzado J. M. //Clinical kidney journal. - 2018. - T. 11. - №. 6. - C. 777-785.

31. Foley R. N. Infections in patients with chronic kidney disease //Infectious disease clinics of North America. - 2007. - T. 21. - №. 3. - C. 659-672.

32. Gavazzi G. Ageing and infection/ Gavazzi G., Krause K. H. //The Lancet infectious diseases. - 2002. - T. 2. - №. 11. - C. 659-666.

33. Gavriatopoulou M. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma //Expert opinion on pharmacotherapy. - 2016. - T. 17. - №. 16. - C. 2165-2177.

34. Ge M. Q. NK cells regulate CD8+ T cell priming and dendritic cell migration during influenza A infection by IFN-y and perforin-dependent mechanisms //The Journal of Immunology. - 2012. - T. 189. - №. 5. - C. 2099-2109.

35. Gentile M. Bendamustine in multiple myeloma //European journal of haematology. - 2015. - T. 95. - №. 5. - C. 377-388.

36. Girndt M. Impaired cellular immune function in patients with end-stage renal failure //Nephrology Dialysis Transplantation. - 1999. - T. 14. - №. 12. - C. 2807-2810.

37. Godfrey J. The role of natural killer cells in immunity against multiple myeloma/ Godfrey J., Benson Jr D. M. //Leukemia & lymphoma. - 2012. - T. 53. - №. 9. - C. 16661676.

38. Greipp P. R. International staging system for multiple myeloma //Journal of clinical oncology. - 2005. - T. 23. - №. 15. - C. 3412-3420.

39. Hargreaves R. M. Immunological factors and risk of infection in plateau phase myeloma //Journal of clinical pathology. - 1995. - T. 48. - №. 3. - C. 260-266.

40. Harrison S. J. Immunotherapy of multiple myeloma: the start of a long and tortuous journey //Expert review of anticancer therapy. - 2006. - T. 6. - №. 12. - C. 17691785.

41. Harrison S. J. Immunotherapy in multiple myeloma-possibility or probability? / Harrison S. J. //British Journal of Haematology. - 2005. - T. 130. - №. 3. - C. 344-362.

42. Hoenigl M. European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) host factors and invasive fungal infections in patients with haematological malignancies //Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2012. -T. 67. - №. 8. - C. 2029-2033.

43. Issa Z. A. Multiple myeloma and diabetes/ Issa Z. A., Zantout M. S., Azar S. T. //ISRN endocrinology. - 2011. - T. 2011.

44. Jaber B. L. Bacterial infections in hemodialysis patients: pathogenesis and prevention //Kidney international. - 2005. - T. 67. - №. 6. - C. 2508-2519.

45. Juárez-Reyes A. Influenza virus infection but not H1N1 influenza virus immunization is associated with changes in peripheral blood NK cell subset levels //Clin. Vaccine Immunol. - 2013. - T. 20. - №. 8. - C. 1291-1297.

46. Kajiwara C. Metformin mediates protection against legionella pneumonia through activation of AMPK and mitochondrial reactive oxygen species //The Journal of Immunology. - 2018. - T. 200. - №. 2. - C. 623-631.

47. Kawai K. Risk factors for herpes zoster: a systematic review and meta-analysis/ Kawai K., Yawn B. P.//Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2017. - T. 92. - №. 12. - C. 1806-1821.

48. Kim S. J. Bortezomib and the increased incidence of herpes zoster in patients with multiple myeloma //Clinical Lymphoma and Myeloma. - 2008. - T. 8. - №. 4. - C. 237240.

49. Klein N. C. Infections associated with steroid use/ Klein N. C., Go C. H. U., Cunha B. A. //Infectious Disease Clinics. - 2001. - T. 15. - №. 2. - C. 423-432.

50. Kumar S. K. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients //Leukemia. - 2014. - T. 28. - №. 5. - C. 1122.

51. Kurtin S. E. Novel agents for the treatment of multiple myeloma: proteasome inhibitors and immunomodulatory agents/ Kurtin S. E., Bilotti E. //Journal of the advanced practitioner in oncology. - 2013. - T. 4. - №. 5. - C. 307.

52. Kyle R. A. Multiple Myeloma./ Kyle R. A., S. Vincent Rajkumar //N Engl J Med 2004; 351:1860-73.

53. Kyle R. A. Epidemiology of the plasma-cell disorders/ Kyle R. A., Rajkumar S. V. //Best practice & research Clinical haematology. - 2007. - T. 20. - №. 4. - C. 637-664.

54. Lawson H. A. Observations on the antibody content of the blood in patients with multiple myeloma //New England Journal of Medicine. - 1955. - T. 252. - №. 1. - C. 13-18.

55. Lee M. R. Diabetes mellitus and latent tuberculosis infection: a systemic review and metaanalysis //Clinical Infectious Diseases. - 2016. - T. 64. - №. 6. - C. 719-727.

56. Levin A.. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease //Kidney International Supplements. - 2013. - T. 3. - №. 1. - C. 1-150.

57. Li J. Drug-induced modulation of T lymphocytes as a potential mechanism of susceptibility to infections in patients with multiple myeloma during bortezomib therapy //Cell biochemistry and biophysics. - 2015. - T. 71. - №. 1. - C. 457-464.

58. Mainwaring C. J. Monocyte dysfunction in patients with multiple myeloma and lymphoplasmacytic disorders is related to serum paraprotein levels //British journal of haematology. - 1999. - T. 105. - №. 4. - C. 948-954.

59. Martinez N. Diabetes and immunity to tuberculosis/ Martinez N., Kornfeld H. //European journal of immunology. - 2014. - T. 44. - №. 3. - C. 617-626.

60. Mateos M. V. Novel generation of agents with proven clinical activity in multiple myeloma/ Mateos M. V., Ocio E. M., San Miguel J. F. //Seminars in oncology. - WB Saunders, 2013. - T. 40. - №. 5. - C. 618-633.

61. Midturi J. K. Prevention and Treatment of Multidrug-Resistant Organisms in End-Stage Renal Disease/ Midturi J. K., Ranganath S.//Advances in chronic kidney disease. -2019. - T. 26. - №. 1. - C. 51-60.

62. M0lle I. Chemotherapy-related infections in patients with multiple myeloma: associations with mannan-binding lectin genotypes //European journal of haematology. - 2006. - T. 77. - №. 1. - C. 19-26.

63. M0lle I. Infectious complications after chemotherapy and stem cell transplantation in multiple myeloma: implications of Fc gamma receptor and myeloperoxidase promoter polymorphisms //Leukemia & lymphoma. - 2008. - T. 49. - №. 6. - C. 1116-1122.

64. Montecino-Rodriguez E. Causes, consequences, and reversal of immune system aging/ Montecino-Rodriguez E., Berent-Maoz B., Dorshkind K. //The Journal of clinical investigation. - 2013. - T. 123. - №. 3. - C. 958-965.

65. Moreau P. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Annals of Oncology. - 2013. - Т. 24. - №. suppl_6. - С. vi133-vi137.

66. Munoz-Quiles C. Risk and impact of herpes zoster on patients with diabetes: A population-based study, 2009-2014 //Human vaccines & immunotherapeutics. - 2017. - Т. 13.

- №. 11. - С. 2606-2611.

67. Naqvi S. B. Infectious complications in chronic kidney disease/ Naqvi S. B., Collins A. J. //Advances in chronic kidney disease. - 2006. - Т. 13. - №. 3. - С. 199-204.

68. Nolan C. M. Antibody response to infection in multiple myeloma: implications for vaccination/ Nolan C. M., Baxley P. J., Frasch C. E. //The American journal of medicine. -1979. - Т. 67. - №. 2. - С. 331-334.

69. Nucci M. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents/Nucci M., Anaissie E.//Clinical Infectious Diseases. - 2009. - Т. 49.

- №. 8. - С. 1211-1225.

70. Oken M. M. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group //American journal of clinical oncology. - 1982. - Т. 5. - №. 6. - С. 649-656.

71. Oppenheimer S. J. Iron and its relation to immunity and infectious disease //The Journal of nutrition. - 2001. - Т. 131. - №. 2. - С. 616S-635S.

72. Pagano L. A prospective survey of febrile events in hematological malignancies //Annals of hematology. - 2012. - Т. 91. - №. 5. - С. 767-774.

73. Perri R. T. Influence of treatment and response status on infection risk in multiple myeloma/ Perri R. T., Hebbel R. P., Oken M. M. //The American journal of medicine.

- 1981. - Т. 71. - №. 6. - С. 935-940.

74. Ponisch W. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone—a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO) //Journal of cancer research and clinical oncology. - 2006. - Т. 132. -№. 4. - С. 205-212.

75. Pratt G. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma/ Pratt G., Goodyear O., Moss P // British journal of haematology. - 2007. - Т. 138. - №. 5. - С. 563579.

76. Pruzanski W. Suppression of polyclonal immunoglobulins in multiple myeloma: relationship to the staging and other manifestations at diagnosis/ Pruzanski W., Gidon M. S., Roy A. //Clinical immunology and immunopathology. - 1980. - T. 17. - №. 2. - C. 280-286.

77. Rajkumar S. V. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma //The lancet oncology. - 2014. - T. 15. - №. 12. - C. e538-e548.

78. Rajkumar S. V. Guidelines for determination of the number of prior lines of therapy in multiple myeloma/ Rajkumar S. V., Richardson P., San Miguel J. F. //Blood. -2015. - T. 126. - №. 7. - C. 921-922.

79. Rao Kondapally Seshasai S. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death //N Engl J Med. - 2011. - T. 364. - №. 9. - C. 829-841.

80. Rawstron A. C. B-lymphocyte suppression in multiple myeloma is a reversible phenomenon specific to normal B-cell progenitors and plasma cell precursors //British journal of haematology. - 1998. - T. 100. - №. 1. - C. 176-183.

81. Rayner H. C. Perspectives in multiple myeloma: survival, prognostic factors and disease complications in a single centre between 1975 and 1988 //QJM: An International Journal of Medicine. - 1991. - T. 79. - №. 3. - C. 517-525.

82. Restrepo B. I. Diabetes and tuberculosis //Understanding the Host Immune Response Against Mycobacterium tuberculosis Infection. - Springer, Cham, 2018. - C. 1-21.

83. Rios-Tamayo R. Early mortality in multiple myeloma: the time-dependent impact of comorbidity: A population-based study in 621 real-life patients //American journal of hematology. - 2016. - T. 91. - №. 7. - C. 700-704.

84. Roilides E. Host defenses against zygomycetes/ Roilides E., Kontoyiannis D. P., Walsh T. J.//Clinical infectious diseases. - 2012. - T. 54. - №. suppl_1. - C. S6

85. Sarnak M. J. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population/ Sarnak M. J., Jaber B. L. //Kidney international. -2000. - T. 58. - №. 4. - C. 1758-1764.

86. SAS Institute Inc. SAS® 9.1.3, Cary, NC: SAS Institute Inc; 2004.

87. Solana R. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans //Seminars in immunology. - Academic Press, 2012. - T. 24. - №. 5. - C. 331-341.

88. Syed-Ahmed M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease/ Syed-Ahmed M., Narayanan M. //Advances in chronic kidney disease. - 2019. - Т. 26. - №. 1. - С. 8-15.

89. Teh B. W. Prevention of viral infections in patients with multiple myeloma: the role of antiviral prophylaxis and immunization //Expert review of anti-infective therapy. -2015. - Т. 13. - №. 11. - С. 1325-1336.

90. Teh B. W. Risks, severity and timing of infections in patients with multiple myeloma: a longitudinal cohort study in the era of immunomodulatory drug therapy //British journal of haematology. - 2015. - Т. 171. - №. 1. - С. 100-108.

91. Toniolo A. The diabetes pandemic and associated infections: suggestions for clinical microbiology //Reviews in Medical Microbiology. - 2019. - Т. 30. - №. 1. - С. 1.

92. Twomey J. J. Infections complicating multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia //Archives of internal medicine. - 1973. - Т. 132. - №. 4. - С. 562-565.

93. Valkovic T. Infections in hospitalised patients with multiple myeloma: main characteristics and risk factors //Turkish Journal of Hematology. - 2015. - Т. 32. - №. 3. - С. 234.

94. Vardakas K. Z. Factors associated with treatment failure in patients with diabetic foot infections: an analysis of data from randomized controlled trials/ Vardakas K. Z., Horianopoulou M., Falagas M. E. //Diabetes research and clinical practice. - 2008. - Т. 80. -№. 3. - С. 344-351.

95. Wallet S. Linkage of infection to adverse systemic complications: periodontal disease, toll-like receptors, and other pattern recognition systems/ Wallet S., Puri V., Gibson F //Vaccines. - 2018. - Т. 6. - №. 2. - С. 21.

96. Weinberg E. D. Iron availability and infection //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 2009. - Т. 1790. - №. 7. - С. 600-605.

97. Weiss G. Anemia of chronic disease/ Weiss G., Goodnough L. T. //New England Journal of Medicine. - 2005. - Т. 352. - №. 10. - С. 1011-1023.

98. Ying L. Lenalidomide and the risk of serious infection in patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis //Oncotarget. - 2017. - Т. 8. - №. 28. - С. 46593.

99. Yoshikawa T. T. Epidemiology and unique aspects of aging and infectious diseases //Clinical Infectious Diseases. - 2000. - Т. 30. - №. 6. - С. 931-933.

100. Zarychanski R. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response?/ Zarychanski R., Houston D. S. //Cmaj. - 2008. - T. 179. - №. 4. - C. 333-337.