«Характеристика инфекционных осложнений, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тандилова Кристина Сергеевна

• Тандилова Кристина Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Тандилова Кристина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Научно-практическая ценность работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Характеристика и классификация карбапенемаз

1.2 Характеристика инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови

1.3 Факторы риска развития инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови

1.4 Меры инфекционного контроля

1.5 Деколонизация слизистой оболочки кишечника Enterobacterales c продукцией карбапенемаз

1.6 Лечение инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз

1.6.1 Сочетание антибиотиков и монотерапия

1.6.2 Карбапенемы

1.6.3 Сочетание двух карбапенемов

1.6.4 Полимиксины

1.6.5 Тигециклин

1.6.6 Аминогликозиды

1.6.7 Фосфомицин

1.6.8 Цефтазидим/авибактам

1.6.9 Азтреонам

1.6.10 Использование антибиотиков в зависимости от факторов риска

1.7 Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Микробиологические и молекулярные исследования

2.2.2 Другие исследования

2.2.3 Тактика антимикробной терапии

2.3 Статистические понятия и методы исследования

Глава 3. Инфекционные осложнения, вызванные ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови

3.1 Характеристика больных

3.2 Характеристика инфекционных осложнений, вызванных ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз

3.2.1 Сопутствующие микробиологически доказанные инфекции

3.2.2 Характеристика карбапенемазопродуцирующих ЕПегоЬаСега^ из клинически значимых образцов

3.3 Фенотипические и молекулярно-генетические характеристики

карбапенемазопродуцирующих ЕПешЬаСега^

3.4 Заключение

Глава 4. Терапия инфекций, вызванных ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз

4.1 Антибиотики, использованные в лечении на момент возникновения инфекции, вызванной ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз

4.2 Антибиотики, использованные в лечении инфекции, вызванной ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз

4.3 Результаты применения антибиотиков

4.4 Сравнительная характеристика больных на 30-й день от диагностики инфекции, вызванной ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз

4.5 Прогностические факторы исхода инфекции, вызванной карбапенемазопродуцирующими

Enterobacterales

4.6 Реализация противоопухолевой и иммуносупрессивной терапии среди больных, излеченных от инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз

4.7 Заключение

Глава 5. Факторы риска возникновения инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови

5.1 Характеристика больных с колонизацией слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Enterobacterales с продукцией карбапенемаз

5.2 Характеристика Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, выделенных со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных с заболеваниями системы крови

5.3 Характеристика генов карбапенемаз, детектированных у Enterobacterales, колонизирующих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта

5.4 Факторы риска возникновения инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови

5.5 Вероятность возникновения инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, среди больных с колонизацией данными микроорганизмами

5.6 Изучение микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и из клинически значимых образцов

5.7 Заключение

Глава 6. Мониторинг колонизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Enterobacterales с продукцией карбапенемаз

6.1 Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Характеристика инфекционных осложнений, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови»»

Актуальность темы исследования

В течение последних лет возрастает доля инфекций, вызванных Enterobacterales с

продукцией карбапенемаз, которые наиболее опасны для пациентов с заболеваниями системы крови, поскольку летальность у них достигает 50% и выше [91]. Высокие показатели летальности обусловлены множественной лекарственной устойчивостью возбудителей инфекции ко многим противомикробным препаратам, включая карбапенемы. Резистентность обусловлена продукцией ферментов - карбапенемаз, которые гидролизуют Р-лактамное кольцо, входящее в структуру молекулы карбапенемов. Гены, детерминирующие устойчивость к карбапенемам, локализованы на плазмидах, что определяет их быстрое распространение в стационаре.

Возможности терапии инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, крайне ограничены числом потенциально используемых антибиотиков. Чувствительность антибиотиков in vitro, исключая цефтазидим/авибактам, в отношении этих бактерий не превышает 40-50% [5].

Количество публикаций по анализу инфекционных осложнений, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, невелико, особенно у больных с заболеваниями системы крови. В сообщениях из России представлены в основном микробиологические данные, есть минимальная информация по клиническим проявлениям инфекции и результатам лечения, нет данных по больным с заболеваниями системы крови [9, 12, 14]. Зарубежные исследования по этой проблеме у больных с заболеваниями системы крови представлены также в небольшом объеме с включением ограниченного числа (20-30) пациентов [85]. В этой связи крайне важным является изучение инфекционных осложнений у больных в гематологии, которые могут отличаться от когорты больных без иммуносупрессии.

Основным фактором риска возникновения инфекций, у больных с заболеваниями системы крови, включая Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, является колонизация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта данными микроорганизмами [10, 19]. Частота возникновения инфекции при колонизации продуцентами карбапенемаз неоднородная и варьирует от 30 до 60% [53, 76]. Вполне определённо, что кроме этого фактора могут быть дополнительные предикторы развития инфекции, вызванной продуцентами карбапенемаз, требующие их дополнительного изучения.

В этой связи крайне актуальным является изучение клинических проявлений инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, и результатов лечения у больных с заболеваниями системы крови, а также предикторов их развития.

Цель исследования

Изучить инфекционные осложнения, вызванные Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови.

Задачи исследования

1. Представить характеристику инфекционных осложнений, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз.

2. Изучить результаты терапии инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз.

3. Определить факторы риска возникновения инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз.

4. Исследовать колонизацию слизистой оболочки кишечника Enterobacterales с продукцией карбапенемаз в динамике.

Научная новизна исследования

Проведено первое в России исследование по изучению клинической характеристики инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови. Доказано, что основным проявлением инфекционного процесса явились инфекции кровотока (71,4%), среди возбудителей - Klebsiella pneumoniae (96,8%), среди групп карбапенемаз - OXA-48 (87,3%); определена принадлежность K. pneumoniae к двум доминирующим сиквенс-типам - ST395 и ST23 (70%).

Выявлены отличия в общей выживаемости в зависимости от локализации инфекционного процесса. Низкая выживаемость (на 30-й день) была зафиксирована у больных с инфекцией кровотока и диссеминацией, которая составила всего 27,8%. Достоверно выше была выживаемость при изолированном поражении легких - 83,3% (p = 0,01). При инфекции кровотока без диссеминации этот показатель составил 59%.

Впервые в мире был проведен анализ выживаемости в зависимости от принадлежности K. pneumoniae к сиквенс-типу (sequence type - ST). Общая выживаемость при инфекции, вызванной штаммами K. pneumoniae, принадлежавшими к ST23, была достоверно ниже и составила 38,9% в сравнении с K. pneumoniae, относящимися к ST395 (75%; p = 0,01).

Изучены факторы, оказывающие влияние на выживаемость (30-й день) при инфекции, вызванной штаммами Enterobacterales с продукцией карбапенемаз. Независимым предиктором неблагоприятного исхода явилось наличие септического шока на момент манифестации

инфекции (отношение рисков (ОР) 2,584; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,067-6,256; р = 0,035); протективным фактором - восстановление гранулоцитопоэза (ОР 0,284; 95% ДИ 0,093-0,871; р = 0,028). Доказано, что независимым предиктором излечения от инфекции, вызванной карбапенемазопродуцирующими ЕПегоЬаСега^, было использование режимов противомикробной терапии, включавших цефтазидим/авибактам (ОР 0,096; 95% ДИ 0,022-0,426; р = 0,002).

Независимыми факторами риска возникновения инфекции, вызванной ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, у больных с колонизацией слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта данными микроорганизмами явились пребывание больных в отделении реанимации (отношение шансов (ОШ) 45,5; 95% ДИ 4,2-482,6; р < 0,0001) и колонизация более чем одного локуса продуцентами карбапенемаз (ОШ 19,6; 95% ДИ 5,6-68,6; р < 0,0001).

Впервые был проведен мониторинг по детекции карбапенемазопродуцирующих ЕПегоЬаСега^ у больных с заболеваниями системы крови в ходе противоопухолевой терапии. Вероятность сохранения колонизации составила 24,5%. Вероятность реколонизации у больных, имевших эрадикацию продуцентов карбапенемаз, составила 42%. При использовании цефтазидима/авибактама в лечении инфекции, вызванной ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, колонизация кишечника данными бактериями определялась достоверно реже и составила 15,8% в сравнении больными, которые не получали данный антибиотик (62,1%, р = 0,008).

Научно-практическая ценность работы

Доказано, что инфекция, вызванная ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, возникала преимущественно у больных острыми лейкозами (ОЛ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ), характеризовалась тяжелым течением: диссеминация при инфекции кровотока была у 42% больных, чаще в легкие, у 32% больных развился септический шок, у 60,3% больных были диагностированы другие микробиологически доказанные сопутствующие инфекции.

В лечении инфекции, вызванной ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, у 93,7% было использовано сочетание антибиотиков. Выживаемость при применении сочетания антибиотиков на основе цефтазидима/авибактама была статистически значимо выше и составила 75% против 43,6% (р = 0,04) при использовании комбинаций с антипсевдомонадным карбапенемом. В сочетаниях наиболее часто назначали колистин (81,3%-85%).

Впервые проведено исследование по изучению рецидива инфекции после излечения во время реализации терапии заболеваний системы крови. Рецидив инфекции, вызванной

ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, был диагностирован у 25% ранее излеченных больных. Не было выявлено рецидива инфекции среди больных, которым была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медиана между излечением и рецидивом инфекции составила 80 дней (разброс от 53 до 316 дней).

Инфекция, вызванная ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, возникала в больных с колонизацией данными бактериями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Вероятность развития инфекции у больных с колонизацией составила 51,7%, наиболее высокая вероятность была у больных после ТГСК - 72,8%, а при наличии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) - 100%.

При инфекции, вызванной ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, у 9,1% больных определяли расхождения по виду бактерий и генам карбапенемаз, выделенным из клинически значимых образцов и кишечника. Видовой состав карбапенемазопродуцирующих ЕПегоЬаСега^, колонизирующих кишечник, был более разнообразным, среди групп карбапенемаз чаще определялись металлоферменты.

Методология и методы исследования

Перед началом исследования было проведено планирование работы, разработан дизайн исследования и создана электронная база данных для сбора информации о включенных больных. По теме исследования был собран и проанализирован большой объем научной литературы, включающий в себя отечественные и иностранные источники. При выполнении данной работы были использованы микробиологические и молекулярно-генетические методы исследования. Анализ полученных данных был осуществлен с использованием статистических методов обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Инфекции, вызванные ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз возникают преимущественно у больных ОЛ и НХЛ, характеризуются тяжелым течением и высокой летальностью.

2. Факторами, ассоциированными с неблагоприятным исходом при инфекции, вызванной ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, являются диссеминация возбудителя в другие органы, принадлежность к сиквенс-типу 23, септический шок на момент диагностики инфекции; к протективным факторам относятся - восстановление гранулоцитопоэза и использование режимов противомикробной терапии, включающих цефтазидим/авибактам.

3. Инфекции, вызванные ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз, возникают только у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами. Вероятность развития инфекции при колонизации ЕПегоЬаСега^ с продукцией карбапенемаз возрастает среди больных, находящихся в ОРИТ, и имеющих колонизацию двух и более локусов, а у реципиентов после алло ТГСК - при наличии РТПХ.

4. Колонизация слизистой оболочки кишечника ЕПешЬаСега^ с продукцией карбапенемаз сохраняется длительное время и является предиктором развития рецидива инфекции.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

В исследование включено достаточное количество больных и проведен значительный объем исследований, что позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных. Для внутреннего контроля качества использовали контрольные штаммы из Американской коллекции типовых культур (АТСС).

О достоверности результатов работы свидетельствует использование стандартных микробиологических и молекулярно-генетических методов в соответствии с российскими и международными рекомендациями.

Апробация работы состоялась 5 июля 2021 года на заседании проблемной комиссии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» (протокол № 7). Основные положения диссертационной работы доложены на IV Конгрессе гематологов России (Москва, 2018 г.), школе «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования. Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов» (Киров, 2019 г., Москва, 2021 г.), 29 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (29* ЕССМГО), (Амстердам, 2019), научно-практической конференции «Острая РТПХ и другие осложнения раннего посттрансплантационного периода» (Москва, 2021 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных высшей аттестационной комиссией Российской Федерации, 9 тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками и 41 таблицей. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав по результатам собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 127 литературных источников: 20 отечественных и 107 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Характеристика и классификация карбапенемаз В настоящее время наряду с успехами в лечении больных с заболеваниями системы крови, возрастает частота инфекционных осложнений, вызванных полирезистентными бактериями [112]. Наибольшую угрозу представляют Enterobacterales с продукцией карбапенемаз. В этих случаях резистентность обусловлена продукцией ферментов - карбапенемаз, которые гидролизуют ß-лактамное кольцо, входящее в структуру молекулы карбапенемов.

Согласно молекулярной классификации R.P. Ambler, предложенной в 1980 г., карбапенемазы входят в состав трех классов ß-лактамаз - A, B и D (табл. 1) [18]. Ферменты классов A и D содержат аминокислотный остаток серина в активном центре и являются сериновыми протеиназами. Класс B объединяет металло^-лактамазы (МБЛ), в активном центре которых находятся атомы цинка. Основными представителями карбапенемаз класса A являются KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), класса B - VIM (Verona integron-encoded metallo-ß-lactamase), NDM (New Delhi metallo-ß-lactamase), IMP (imipenemase), класса D - тип OXA (oxacillinase) с преобладанием OXA-48 у изолятов Enterobacterales.

Таблица 1. Классификация карбапенемаз, продуцируемых Enterobacterales [18, 30, 44, 70]

Молекулярный класс Группы ß-лактамаз Тип карбапенемаз, примеры

A Сериновые KPC, GES-5, IMI, NMCA, SME

B Металло^-лактамазы VIM, NDM, IMP, SIM, GIM, SPM

D Сериновые OXA-48, OXA-58, OXA-23

Наличие карбапенемаз у микроорганизмов определяет их устойчивость ко всем ß-лактамам и нередко к препаратам других классов противомикробных средств. Это связано с тем, что большинство генов, кодирующих продукцию карбапенемаз, локализованы на плазмидах, обмен которыми может происходить между бактериями вследствие горизонтального переноса. Нередко плазмиды могут нести детерминанты устойчивости к антибиотикам различных групп [70, 82].

Первое сообщение о выделении Enterobacterales с продукцией ферментов, способных гидролизовать карбапенемы, относится к 1993 г. [81]. Изолят Enterobacter cloacae был выделен в 1990 г. из содержимого подкожного абсцесса у больного, находившегося на лечении в госпитале г. Парижа. Этот изолят был устойчивый к имипенему, причем, на момент его детекции больной получил только одну инфузию имипенема. Резистентность к карбапенемам была обусловлена

наличием гена, имевшего хромосомную локализацию и ответственного за продукцию новых ß-лактамаз класса А - NMCA-тип [79].

Позднее в 2001 г. поступила информация о детекции изолята Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, имевших плазмидную локализацию гена, которые впервые были обнаружены у Klebsiella pneumoniae и выделены от больного в США в 1996 г. [124]. Данному типу карбапенемаз было присвоено название Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Клиническая значимость карбапенемазопродуцирующих микроорганизмов была определена позднее, когда появились публикации о госпитальных вспышках инфекций, вызванных микроорганизмами с подобным механизмом резистентности (рис. 1). Первая вспышка госпитальной инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, была зарегистрирована в 2004 г. в США, затем в 2007 г. - в Израиле [69, 122]. Первое сообщение о вспышке на территории Европы относится к 2009 г. - в Греции, а позднее в 2011 г. - в Италии [73, 75]. К настоящему времени Enterobacterales с продукцией карбапенемаз встречаются практически повсеместно, и число сообщений об инфекциях, вызванных данными микроорганизмами, неуклонно растет. Следует отметить неоднородность доминирующих типов карбапенемаз в разных географических регионах. Так в странах Северной и Южной Америки, Италии, Греции преобладают продуценты KPC; в Турции и большинстве регионов России - ОХА-48; в Индии - NDM, в странах Азии и Австралии - IMP [70, 82, 119].

Рис. 1. Сообщения о госпитальных вспышках инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией различных типов карбапенемаз [13, 50, 69, 70, 73, 75, 82, 119, 122]

Для определения эпидемически значимых клонов бактерий и их генетического родства применяется метод мультилокусного сиквенс-типирования (МЛСТ). Наибольшее значение придается изолятам K.pneumoniae, принадлежащим к клональной группе 258 (clonal group, CG), которые получили наиболее широкое распространение и определяются как в странах Северной и Южной Америки, так и на территории ряда европейских стран [90]. Для микроорганизмов, принадлежащих к данной генетической линии, характерно быстрое приобретение резистентности к антибиотикам, высокая частота бессимптомного носительства, а инфекции развиваются, в основном, у тяжелых иммунокомпрометированных больных.

На территории России среди Enterobacterales встречаются продуценты всех глобально распространенных типов карбапенемаз - OXA-48, NDM, VIM, KPC [9, 12, 14]. Впервые в России продукция карбапенемаз у Enterobacterales была зарегистрирована у изолята Escherichia coli с продукцией металлофермента VIM-4, который был выделен в 2006 г. из мочи больного с черепно-мозговой травмой в Москве [102]. В 2012 г. поступило сообщение о первой госпитальной вспышке инфекции, вызванной K. pneumoniae c продукцией OXA-48, которая была зарегистрирована в центре нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко [105]. В 2013 г. Е.П. Баранцевич и соавт. был детектирован металлофермент NDM-1 у изолята K. pneumoniae в Санкт-Петербурге, а в 2014 г. другая исследовательская группа из Санкт-Петербурга сообщила о выделении изолятов K. pneumoniae и E. cloacae c продукцией KPC-2 [16, 21]. Доля изолятов с продукцией карбапенемаз среди Enterobacterales, выделенных в России, составляет 7,8-9,2% [9, 11]. В России преобладает OXA-48-тип карбапенемаз (75%), за исключением Санкт-Петербурга, где встречается немалая доля металлоферментов NDM (77%) [9, 14].

В единичных публикациях, представленных в России и посвященных анализу данных МЛСТ, выявлено генетическое разнообразие изолятов Enterobacterales с продукцией карбапенемаз [9, 41]. Наиболее распространены изоляты, принадлежавшие к сиквенс-типам (sequence type, ST) ST395 (38%) и ST147 (19%), которые не входят в CG258 [41]. В Санкт-Петербурге также было отмечено генетическое разнообразие среди Enterobacterales и выделены изоляты, принадлежавшие к CG258 [9].

1.2 Характеристика инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у

больных с заболеваниями системы крови

Больные опухолями системы крови и реципиенты трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) находятся в группе риска развития инфекций, вызванных бактериями с продукцией карбапенемаз. Это обусловлено наличием ряда факторов у этих больных, таких как

нейтропения и мукозит, длительный период пребывания в стационаре, частое применение антибиотиков широкого спектра [54, 91]. Причем у этой категории больных частота этих инфекций неуклонно возрастает. Согласно результатам различных исследований доля бактериемии, вызванной карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у больных с заболеваниями системы крови составила от 5 до 18% среди грамотрицательных возбудителей инфекций кровотока [91]. По результатам многоцентрового исследования, проведенного в 52 центрах Италии, было отмечено увеличение карбапенемоустойчивых K. pneumoniae с 0,4 до 2,9% в структуре возбудителей инфекций кровотока у реципиентов аллогенных ТГСК в период с 2010 по 2013 гг. [54]. Другими исследователями из Италии было показано, что среди K. pneumoniae, вызвавших инфекции кровотока, доля карбапенемоустойчивых изолятов возросла с 21,4 до 75,9% в период с 2010 по 2013 гг. [112].

Среди возбудителей инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, преобладают K. pneumoniae у больных с заболеваниями системы крови. Основная доля публикаций содержит информацию о продуцентах карбапенемаз KPC, реже - OXA-48 и NDM. Это может быть обусловлено тем, что большинство сообщений поступает из Италии и США, где среди карбапенемаз преобладает тип KPC.

Число публикаций по инфекциям, вызванным карбапенемазопродуцирующими Enterobacterales, у больных с заболеваниями системы крови невелико. В исследовании L. Pagano и соавт. (Италия) было представлено сообщение по 26 больным с бактериемией, вызванной K. pneumoniae с продукцией KPC [85]. Среди пациентов с инфекцией, вызванной продуцентами карбапенемаз, преобладали больные острыми миелоидными лейкозами (53,8%), причем в полной ремиссии находились 46,1% больных, а у 73,1% пациентов на момент развития инфекции была зарегистрирована нейтропения (гранулоцитов < 0,5 х 109/л) длительностью более 10 дней. Показатели летальности были статистически значимо выше среди больных с бактериемией, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, и составили 57,6% против 14% (p < 0,0002) при инфекциях, вызванных иными грамотрицательными возбудителями.

В публикацию I.I. Balkan и соавт. (Турция) было включено 36 больных с бактериемией, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз OXA-48 [20]. Летальные исходы статистически значимо чаще отмечались у больных гемобластозами (p = 0,015) и имевших нейтропению более 10 дней (p = 0,044).

В работе исследовательской группы из Греции были проанализированы 50 случаев бактериемии, вызванной K. pneumoniae с продукцией KPC (96%) и VIM (4%), из них 48 (96%) имели гемобластоз, а 2 (4%) - апластическую анемию [111]. У 37 (74%) был диагностирован сепсис, у 13 (26%) - септический шок. Полимикробная бактериемия была детектирована у 5 (10%) больных, и наряду с K. pneumoniae, продуцирующей карбапенемазы, одновременно из

гемокультуры были выделены Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Prevotella spp. В 9 (18%) из 50 случаев удалось установить источник бактериемии, из них в 5 (55,6%) была катетер-ассоциированная инфекция, в 2 (22,2%) - пневмония, в 2 (22,2%) - инфекции мочевыводящих путей. У всех больных (n = 50) на момент развития инфекции определялась нейтропения. Медиана пребывания больных в стационаре до развития инфекции составила 22 дня, медиана длительности нейтропении - 10,5 дней. Повторные эпизоды инфекции, вызванной продуцентами карбапенемаз, развились у 8 (16%) больных. У 84% изолятов Enterobacterales с продукцией карбапенемаз значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) меропенема превышали 8 мкг/мл. Общая 14-дневная летальность составила 50%. Летальные исходы были ассоциированы с неразрешенной нейтропенией (отношение рисков (ОР) 19,28; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,31-160,69, p = 0,006), развитием септического шока (ОР 3,04; 95% ДИ 1,06-8,78,p = 0,04) и терапией одним антибиотиком, активным in vitro (ОР 3,95; 95% ДИ 1,23-12,65, p = 0,02).

В исследование из США были включены 18 больных гемобластозами и инфекциями кровотока, вызванными карбапенемоустойчивыми микроорганизмами [97]. Из гемокультуры преобладало выделение изолятов K. pneumoniae (78%), далее следовали E. cloacae (17%) и сочетание бактерий (5%). Большинство изолятов (87,5%) были продуцентами карбапенемаз группы KPC, из них 90% принадлежали к CG258, у 43% изолятов значения МПК меропенема превышали 8 мкг/мл. Повторные эпизоды инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми бактериями, возникли у 2 (11,1%) больных. Летальные исходы были у 10 (56%) больных, у 9 из них сохранялась нейтропения. В исследовании выжили все больные, имевшие длительность нейтропении до 14 дней, и была отмечена гибель всех больных при более длительной нейтропении.

В многоцентровом исследовании, проведенном в Италии, была представлена характеристика инфекционных осложнений, вызванных продуцентами карбапенемаз у 112 реципиентов ТГСК с 2010 по 2013 гг. [54]. Частота развития подобных инфекций у реципиентов аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) составила 0,4% (от 0,1% в 2010 г. до 0,7% в 2013 г.), аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) - 2% (от 0,4% в 2010 г. до 2,9% в 2013 г). У 84 (75%) больных на момент развития инфекционных осложнений констатировали нейтропению, у 27 (31%) - реакцию «трансплантат против хозяина», из них у 12 (44,4%) была кишечная форма. Ведущим проявлением инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, была бактериемия (88,4%). Летальность в течение 90 дней была статистически значимо выше у реципиентов алло-ТГСК в сравнении с больными после ауто-ТГСК (70,1% против 16%; p < 0,0001). Статистически значимыми факторами летального исхода при инфекции, вызванной

карбапенемоустойчивыми K. pneumoniae, явились развитие инфекционного процесса до ТГСК и неадекватная противомикробная терапия.

1.3 Факторы риска развития инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз,

у больных с заболеваниями системы крови

Согласно международным рекомендациям экспертов ECIL-4 (European Conference on Infections in Leukaemia), факторами риска развития инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, являются колонизация слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами, применение антибиотиков широкого спектра в течение последнего месяца, тяжелое состояние больного, обусловленное прогрессией опухоли системы крови или тяжелыми инфекционными осложнениями (сепсис, пневмония), госпитальная инфекция, длительное пребывание в стационаре и/или повторные госпитализации, наличие мочевого катетера, пожилой возраст, а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [19].

В исследованиях, посвященных анализу факторов риска развития инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, отводится весомое значение колонизации слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами. У больных опухолями системы крови под воздействием противоопухолевых препаратов развиваются мукозит и нейтропения, тем самым создаются все условия для транслокации кишечной микрофлоры в кровоток и развития сепсиса, а применение антибиотиков широкого спектра индуцирует селекцию резистентных микроорганизмов [86, 110, 76, 52]. Имеется немало публикаций, оценивающих вероятность развития инфекций кровотока у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника этими бактериями. Частота развития инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у больных с колонизацией в отделениях гематологии достигала 58%, в отделениях ОРИТ - от 22,6% до 69% в зависимости от категории больных [110, 76].

Вполне определенно, что не у каждого больного с колонизацией карбапенемоустойчивыми Enterobacterales развивается инфекция, вызванная данными микроорганизмами. В этой связи M. Giannella и соавт. (Италия) была создана шкала, оценивающая вероятность развития инфекции у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, на основании факторов риска [52]. В исследование были включены больные терапевтического, хирургического, гематологического, онкологического профилей. Статистически значимыми предикторами развития инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, явились такие факторы, как пребывание в ОРИТ, наличие гемобластоза, колонизация двух и более локусов продуцентами карбапенемаз,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тандилова Кристина Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко. В двух томах. - М.: Практика; 2018.

2. Белобородов, В. Б. Карбапенемы в современной клинической практике / В.Б. Белобородов, К.П. Грувер // Русский медицинский журнал. - 2012. - Т. 18. - №17 - С. 1037-1042.

3. Галкин, Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты / Д.В. Галкин // Клин микробиол антимикробн химиотер. - 2007. - Т.9. - №2. - С. 133-152.

4. Елисеев, Е.В. Обзор международных согласительных рекомендаций по оптимальному использованию полимиксинов / Е.В. Елисеев, И.С. Азизов, Н.А. Зубарева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21 №4 - С. 282-309.

5. Клясова, Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под редакцией Савченко В.Г. - Москва: Практика, - 2018. - T. 2 - C. 1067-1113.

6. Клясова, Г.А. Современные возможности терапии инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, у больных с опухолями системы крови / Г.А. Клясова // Онкогематология. - 2020. - Т. 15. - №2. - С. 92-107.

7. Козлов, Р.С. Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий / Р.С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - T. 20. - №1. - С. 24-34.

8. Коробова, А.Г. Молекулярно-генетические характеристики Escherichia coli с продукцией Р-лактамаз расширенного спектра, выделенных от больных гемобластозами при цитостатической терапии / А.Г. Коробова, С.А. Хрульнова, К.С. Тандилова, А.А. Новикова, Г.А. Клясова // Онкогематология. - 2019. - T. 14. - № 1. - С. 31-39.

9. Лазарева, И.В. Распространение и антибактериальная резистентность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, в Санкт-Петербурге и некоторых других регионах Российской Федерации / И.В. Лазарева, В.А. Агеевец, Т.А. Ершова, Л.П. Зуева, А.Е. Гончаров, М.Г. Дарьина, Ю.С. Светличная, А.Н. Усков, С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 2016. - Т. 61. - № 11-12. - С. 28-38.

10. Охмат, В.А. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии / В.А. Охмат, Г.А. Клясова, Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, Е.О. Грибанова, А.О. Мальчикова, А.Г.

Коробова, И.Н. Фролова, В.Г. Савченко // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62. - № 1. - С. 9-15.

11. Сухорукова, М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014 / М.В. Сухорукова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - Т. 19 № 1 - С. 4956.

12. Сухорукова, М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2015-2016 / М.В. Сухорукова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - T. 21 №2 - C. 4956.

13. Тандилова K.C., Клясова Г.А. Инфекционные осложнения, вызванные Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у пациентов с заболеваниями системы крови / К.С. Тандилова, Г.А. Клясова // Онкогематология. - 2019. - Т. 14 №3 - С. 77-89.

14. Эйдельштейн, М.В. Распространенность карбапенемаз среди нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в России / М.В. Эйдельштейн // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. - 2017. - Т. 17 №1 - С. 36-41.

15. Яковлев, С. В. Инфекции, вызванные карбапенеморезистентными энтеробактериями: эпидемиология, клиническое значение и возможности оптимизации антибактериальной терапии / С.В. Яковлев, М.П. Суворова, А.О. Быков // Антибиотики и химиотерапия. -2020. - Т. 65. - №5-6. - С. 41-69.

16. Ageevets, V.A. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia / V.A. Ageevets // Int J Antimicrob Agents. - 2014. - T. 44 № 2 - С. 152155.

17. Akova, M. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing gram-negative bacteria / М. Akova, G.L. Daikos, L. Tzouvelekis, Y. Carmeli // Clin Microbiol Infect. - 2012. - T. 18 № 5 - С. 439-448.

18. Ambler, R. P. The structure of beta-lactamases / R. P. Ambler // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 1980. - Т. 289 - № 1036 - С. 321-331.

19. Averbuch, D. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia / D. Averbuch // Haematologica. - 2013. - T. 98 № 12 - С. 1826-1835.

20. Balkan, I.I. Blood stream infections due to OXA-48-like carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: treatment and survival / I.I. Balkan // Int J Infect Dis. - 2014. - T. 26 - C. 51-56.

21. Barantsevich, E.P. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapenemase in Saint Petersburg, Russia / E.P. Barantsevich // J Antimicrob Chemother. - 2013. - T. 68 № 5 -C. 1204-1206.

22. Bassetti, M. KPC-producing Klebsiella pneumoniae gut decolonisation following ceftazidime/avibactam-based combination therapy: A retrospective observational study / M. Bassetti // J Glob Antimicrob Resist. - 2019. - T. 17. - 109-111.

23. Bassetti, M. Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections / M. Bassetti, D R. Giacobbe, H. Giamarellou // Clin Microbiol Infect. - 2018. - T. 24 № 5 - C. 133-144.

24. Brownlee, G. The chemotherapy and pharmacology of the polymyxins / G. Brownlee // Br J Pharmacol Chemother. - 1952. - T. 7 №1. - C. 170-188.

25. Bulik, C.C. Double-Carbapenem Therapy for Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae / C.C. Bulik // Antimicrob Agents Chemother. - 2011. - T. 55 № 6 - C. 3002-3004.

26. Cano, A. Risks of Infection and Mortality Among Patients Colonized With Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing K. pneumoniae: Validation of Scores and Proposal for Management / A. Cano // Clin Infect Dis. - 2018. - T. 66 № 8 - C. 1204-1210.

27. Carannante, N. KPC-producing Klebsiella pneumoniae gut decolonization as a collateral effect of ceftazidime/avibactam-based association therapy

https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=62693 ECCMID 28 (Madrid)

28. Caston, J.J. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients / J.J. Caston // Int J Infect Dis. - 2017. - T. 59 - C. 118-123.

29. Charlson, M.E. Validation of a combined comorbidity index / M.E. Charlson // J Clin Epidemiol. - 1994. - T. 47 № 11 - C. 1245-1251.

30. Chiu, S. K. Carbapenem nonsusceptible Klebsiella pneumoniae in Taiwan: dissemination and increasing resistance of carbapenemase producers during 2012-2015. / S. K. Chiu // Sci Rep. -2018. - T. 8 - C. 8468.

31. Cojutti, P. Is meropenem MIC increase against KPC-producing Klebsiella pneumoniae correlated with increased resistance rates against other antimicrobials with Gram-negative activity? / P. Cojutti // J Glob Antimicrob Resist. - 2018. - T. 14. - C. 238-241.

32. Daikos, G.L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems / G.L. Daikos // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - T. 58 № 4 - С. 2322-2328.

33. Daikos, G.L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (When) might we still consider treating with carbapenems? / G.L. Daikos, A. Markogiannakis // Clin Microbiol Infect. - 2011.

- T. 17 № 8 - С. 1135-1141.

34. De Jonge, B.L.M. In vitro susceptibility to ceftazidime-avibactam of carbapenem-nonsusceptible Enterobacteriaceae isolates collected during the INFORM global surveillance study (2012 to 2014) / B.L.M. De Jonge, J.A. Karlowsky, K.M. Kazmierczak // Antimicrob Agents Chemother.

- 2016 - Т. 60 № 5 - С. 3163-3169.

35. De la Calle, C. Clinical characteristics and prognosis of infections caused by OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in patients treated with ceftazidime-avibactam / С. De la Calle, О. Rodriguez, L. Morata // Int J Antimicrob Agents. - 2019. - T. 53 №4. - С. 520-524.

36. de Maio Carrilho, C. M. D. A prospective study of treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections and risk factors associated with outcome / C.M.D. de Maio Carrilho // BMC Infect Dis. - 2016. - T. 16 № 1 - С. 629.

37. De Pascale, G. Double carbapenem as a rescue strategy for the treatment of severe carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae infections: a two-center, matched case-control study / G. De Pascale // Crit Care. - 2017. - T. 21 № 1 - С. 173.

38. Del Bono, V. Meropenem for treating KPC-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: should we get to the PK/PD root of the paradox? / V. Del Bono // Virulence. - 2017.

- T. 8 № 1 - С. 66-73.

39. Di Carlo, P. KPC - 3 Klebsiella pneumoniae ST258 clone infection in postoperative abdominal surgery patients in an intensive care setting: analysis of a case series of 30 patients / Р. Di Carlo, G. Gulotta, A. Casuccio // BMC Anesthesiol. - 2013. - T. 13 № 1 - С. 13.

40. Diancourt, L. Multilocus sequence typing of Klebsiella pneumoniae nosocomial isolates / L. Diancourt // J Clin Microbiol. - 2005. - T. 43 № 8 - С. 4178-4182.

41. Edelstein, M.V. In-vitro activities of avibactam combinations with ceftazidime and aztreonam against clinical Enterobacteriaceae isolates recovered from hospitalized patients in Russia: results of the national surveillance / M.V. Edelstein // 27th European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2017, Apr 22-25; Vienna, Austria. https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=51875

42. Endimiani, A. Evaluation of updated interpretative criteria for categorizing Klebsiella pneumoniae with reduced carbapenem susceptibility / А. Endimiani, F. Perez, S. Bajaksouzian

// J Clin Microbiol. - 2010. - T. 48 №12 - С. 4417-4425.

43. EUCAST. Breakpoint table v 9.0 2019 [Электронный ресурс] Режим доступа: (https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_9.0_B reakpoint_Tables.pdf) (дата обращения 25.01.2020).

44. Evans, B. A. OXA ß-lactamases / B. A. Evans // Clin Microbiol Rev. - 2014. - Т. 27 - № 2 - С. 241-263.

45. Falagas, M.E. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections / М.Е. Falagas, K.P. Giannopoulou, G.N. Kokolakis, P.I. Rafailidis // Clin Infect Dis. - 2008. - T. 46.

- C. 1069-77.

46. Falagas, M.E. Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in patients with gram-negative meningitis: a systematic review of the available evidence / M.E. Falagas, I.A. Bliziotis // Int J Antimicrob Agents. - 2007. - T. 29 № 1 - С. 9-25.

47. Falcone, M. Efficacy of Ceftazidime-avibactam Plus Aztreonam in Patients With Bloodstream Infections Caused by Metallo-ß-lactamase-Producing Enterobacterales / M. Falcone // Clinical Infectious Diseases. - 2021. - T. 72 № 11 - С. 1871-1878.

48. Forcina, A. Control of infectious mortality due to carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in hematopoietic stem cell transplantation / A. Forcina // Bone Marrow Transplant.

- 2017. - T. 52 №1 - С. 114-119.

49. Forge, A. Aminoglycoside Antibiotics / A. Forge // Audiol Neurootol. - 2000. - T. 5. - C. 3-22.

50. French, C.E. Control of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae outbreaks in acute settings: an evidence review / C.E. French // J Hosp Infect. - 2017. - T. 95 №1 - С. 3-45.

51. Geng, T.T. High-dose tigecycline for the treatment of nosocomial carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: a retrospective cohort study / T.T. Geng, X. Xu, M. Huang // Medicine (Baltimore). - 2018. - T. 97 № 8. - С. e9961.

52. Giannella, M. Risk factors for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection among rectal carriers: a prospective observational multicentre study / M. Giannella // Clin Microbiol Infect. - 2014. - T. 20 №12 - С. 1357-1362.

53. Girmenia, C. Incidence, risk factors and outcome of pre-engraftment gram-negative bacteremia after allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation: An Italian prospective multicenter survey / С. Girmenia, А. Bertaina, А. Piciocchi // Clin Infect Dis. - 2017. - Т. 65 № 11. - С. 1884-1896.

54. Girmenia, C. Infections by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in SCT recipients: a nationwide retrospective survey from Italy / С. Girmenia // Bone Marrow Transplant. - 2015. -T. 50 № 2 - С. 282-288.

55. Girmenia, C. Management of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae infections in stem cell transplant recipients: an Italian multidisciplinary consensus statement / С. Girmenia // Haematologica. - 2015. - T. 100 № 9 - С. e373-e376.

56. Gruss, E. Nephroprotective effect of cilastatin in allogeneic bone marrow transplantation. Results from a retrospective analysis / E. Gruss, J.F. Tomás, C. Bernis, F. Rodriguez, J.A. Traver, J.M. Fernández-Rañada // Bone Marrow Transplant. - 1996. - 18 № 4. - C. 761-765.

57. Guimaraesa, T. Ceftazidime-avibactam as salvage therapy for infections caused by Enterobacteriales co-resistant to carbapenems and polymyxins / T. Guimaraesa, S. Nouérb, R. Martinsc // Antimicrob Agents Chemother. - 2019. - T. 63 № 10 - С. e00528-19.

58. Gutiérrez-Gutiérrez, B. A predictive model of mortality in patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / B. Gutiérrez-Gutiérrez // Mayo Clin Proc. - 2016. - T. 91 № 10 - С. 1362-1371.

59. Gutiérrez-Gutiérrez, B. Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (INCREMENT): a retrospective cohort study / В. Gutiérrez-Gutiérrez, E. Salamanca, M. de Cueto // Lancet Infect Dis. - 2017. - T. 7 - C. 726-734.

60. Hendlin, D. Phosphonomycin, a new antibiotic produced by strains of Streptomyces / D. Hendlin, E.O. Stapley, M. Jackson, H. Wallick, A.K. Miller, F.J. Wolf, T.W. Miller, L. Chaiet, F.M. Kahan, E.L. Foltz EL // Science - 1969. - T. 166 - C. 122-123.

61. Hilf, M. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients / M. Hilf // Am J Med. - 1989. - T. 87 № 5 - С. 540-546.

62. Holt, K.E. Genomic analysis of diversity, population structure, virulence, and antimicrobial resistance in Klebsiella pneumoniae, an urgent threat to public health / K.E. Holt // PNAS. -2015. - T. 112 № 27 - С. E3574-E3581.

63. Hopkins, K.L. Evaluation of temocillin and meropenem MICs as diagnostic markers for OXA-48-like carbapenemases / K.L. Hopkins // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2019. -T. 74 № 12 - С. 3641-3643.

64. Electronic Medicines Compendium [Электронный ресурс] Режим для доступа: (https://www.medicines.org.uk/emc/product/5648/smpc) (дата обращения 05.11.2020)

65. Institut Pasteur MLST and whole genome MLST database [Электронный ресурс] Режим доступа: (http://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/klebsiella.html) (дата обращения 20.02.2021)

66. Karlowsky, J.A. In vitro activity of ceftazidime-avibactam against clinical isolates of Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa collected in Latin American countries: results from the INFORM Global Surveillance Program, 2012 to 2015 / J.A. Karlowsky, K.M. Kazmierczak, S.K. Bouchillon // Antimicrob Agents Chemother. - 2019. - T. 63 № 4 - С.

e01814-18.

67. Klyasova, G. Clonal diversity, distribution of virulence genes and capsule types in carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolated from haematological patients / G. Klyasova, S. Khrulnova, A. Fedorova, I. Frolova, K. Tandilova, B. Biderman // European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2021. ESCMID eACADEMY [Электронный ресурс] Режим для доступа (https://eacademy.escmid.org/escmid/2021/eccmid-2021/329695/galina.klyasova.clonal.diversity.distribution.of.virulence.genes.and.capsule.html? f=listing%3D4%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D2%2Aspeaker%3D86467 6) (дата обращения 13.07.2021)

68. Lalaoui, R. Infections Due to Carbapenem-Resistant Bacteria in Patients With Hematologic Malignancies / R. Lalaoui // Front Microbiol. - 2020. - T. 17 № 11 - С. 1422.

69. Leavitt, A. Emergence of KPC-2 and KPC-3 in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strains in an Israeli hospital / A. Leavitt // Antimicrob Agents Chemother. - 2007. - T. 51 №8 -3026-3029.

70. Lee, C. R. Global dissemination of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: epidemiology, genetic context, treatment options, and detection methods / C. R. Lee // Front Microbiol. - 2016. - Т. 7 - С. 895.

71. Livermore, D.M. Properties and potential of ertapenem / D.M. Livermore, A.M. Sefton, G.M. Scott // J Antimicrob Chemother. - 2003. - T. 52 №3. - С. 331-344.

72. Machuca, I. Oral decontamination with aminoglycosides is associated with lower risk of mortality and infections in high-risk patients colonized with colistin-resistant, KPC-producing Klebsiella pneumoniae / I. Machuca // J Antimicrob Chemother. - 2016. - T. 71. - № 11 - С. 3242-3349.

73. Maltezou, H.C. Outbreak of infections due to KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in a hospital in Crete (Greece) / H.C. Maltezou // J Infect. - 2009. - T. 58 № 3 - С. 213-219.

74. Mashni, O. Critical review of double-carbapenem therapy for the treatment of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae / О. Mashni, L. Nazer, J. Le // Ann Pharmacother. - 2019. T. 53 № 1 - С. 70-81.

75. Mezzatesta, M.L. Outbreak of KPC-3-producing, and colistin-resistant, Klebsiella pneumoniae infections in two Sicilian hospitals / M.L. Mezzatesta // Clin Microbiol Infect. - 2011. - T. 17 №9 - С. 1444-1447.

76. Micozzi, A. Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in high-risk haematological patients: factors favouring spread, risk factors and outcome of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremias / A. Micozzi // BMC Infect Dis. - 2017. - T. 17 № 1 - С. 203.

77. Monaco, M. Colistin resistance superimposed to endemic carbapenem-resistant Klebsiella

pneumoniae: a rapidly evolving problem in Italy, November 2013 to April 2014 / М. Monaco, Т. Giani, М. Raffone // Euro Surveill. - 2014. - Т. 19 №42 - С. е20939.

78. Moreno, B.B. Tigecycline therapy for infections due to carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in critically ill patients / В.В. Moreno, I.F. Simón, V.P. García // Scand J Infect Dis. - 2014. - T. 46 №3 - С. 175-180.

79. Naas, T. Analysis of a carbapenem-hydrolyzing class A beta-lactamase from Enterobacter cloacae and of its LysR-type regulatory protein / T. Naas // PNAS. - 1994. - T. 91 № 16 - С. 7693-7697.

80. Ni, W. Tigecycline treatment for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review and meta-analysis / W. Ni, Y. Han, J. Liu // Medicine (Baltimore). - 2016. -T. 95 №11 - С. e3126.

81. Nordmann, P. Biochemical properties of a carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase from Enterobacter cloacae and cloning of the gene into Escherichia coli / P. Nordmann // Antimicrob Agents Chemother. - 1993. - Т. 37 №5 - С. 939-946.

82. Nordmann, P. Global Spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / P. Nordmann // Emerg Infect Dis. - 2011. - T. 17 №10 - С. 1791-1798.

83. Olaitan, A.O. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria / A.O. Olaitan // Front Microbiol. - T. 2014 - T.26 №5 - 643.

84. Oren, I. Eradication of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae gastrointestinal colonization with nonabsorbable oral antibiotic treatment: A prospective controlled trial / I. Oren // Am J Infect Control. - 2013. - T. 41 № 12 - С. 1167-1172.

85. Pagano, L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Hematologic Malignancies / L. Pagano // Emerg Infect Dis. - 2014. - T. 20 №7 - С. 1235-1236.

86. Papanicolas, L.E. Not Just Antibiotics: Is Cancer Chemotherapy Driving Antimicrobial Resistance? / L.E. Papanicolas // Trends Microbiol. - 2018. - T. 26 № 5 - С. 393-400.

87. Papp-Wallace, K.M. Carbapenems: Past, Present, and Future / K.M. Papp-Wallace // Antimicrob Agents Chemother. - 2011. - T.55 №11ю - С. 4943-4960.

88. Pea, F. Might real-time pharmacokinetic/pharmacodynamic optimisation of high-dose continuous-infusion meropenem improve clinical cure in infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae? / F. Pea // Int J Antimicrob Agents. - 2017. - T. 49 № 2 - С. 255-258.

89. Pierce, V.M. Modified Carbapenem Inactivation Method for Phenotypic Detection of Carbapenemase Production among Enterobacteriaceae / V.M. Pierce // J Clin Microbiol. - 2017. - T. 55 № 8 - С. 2321-2333.

90. Pitout, J^.D^arbapenemase-Producing K/ebsie//apneumoniae, a Key Pathogen Set for Global Nosocomial Dominance / J.D.D. Pitout // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - T. 59 № 10

- С. 5873-5884.

91. Pouch, S.M. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in special populations: Solid organ transplant recipients, stem cell transplant recipients, and patients with hematologic malignancies / S.M. Pouch // Virulence. - 2017. - T. 8 № 4 - С. 391-402.

92. Ramirez, J. Randomized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia / J. Ramirez, N. Dartois, H. Gandjini, J.L. // Antimicrob Agents Chemother. - 2013. -T. 57 - C. 1756-1762.

93. Roberts, J.A. Continuous versus intermittent ß-lactam infusion in severe sepsis: a meta-analysis of individual patient data from randomized trials / J.A. Roberts, M.H. Abdul-Aziz, J.S. Davis // Am J Respir Crit Care Med. - 2016. - T. 194 №6 - С. 681-691.

94. Rodríguez-Baño, J. Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology / J. Rodríguez-Baño, J.M. Cisneros, N. Cobos-Triguerosd // Enferm Infecc Microbiol Clin. - 2015. - T. 33 №5 - С. 337.

95. Rodríguez-Baño, J. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae / J. Rodríguez-Baño // Clin Microbiol Rev. - 2018. - T. 31. - № 2 - С. e00079-l7.

96. Satlin, M. J. Chapterl5l: Polymyxins в кн. Infectious Diseases / M.J. Satlin. - 2017. - С. 12851288.

97. Satlin, M.J. Emergence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae as causes of bloodstream infections in patients with hematologic malignancies / M.J. Satlin // Leuk Lymphoma. - 2013. -T. 54 № 4 - С. 799-806.

98. Sbrana, F. Carbapenem-sparing antibiotic regimens for infections caused by K/ebsie//a pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae in intensive care unit / F. Sbrana, P. Malacarne, B. Viaggi // Clin Infect Dis. - 2013. - T. 56 №5 - С. 697-700.

99. Schatz, A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria / A. Schatz, E. Bugie, S.A. Waksman // Proc Soc Exp Biol Med. - 1944.

- T. 55. - C. 66-69.

100. Shaw, E. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-l/OXA-48/CTX-M-l5-producing K/ebsie//a pneumoniae infection / E. Shaw, A. Rombauts, F. Tubau // J Antimicrob Chemother. - 2018. - T. 73 №4 - С. 1104-1106.

101. Sheu, C.C. Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an update on

therapeutic options / С.С. Sheu, Y.T. Chang, S.Y. Lin // Front Microbiol. - 2019. - T. 30 №10

- С. 80.

102. Shevchenko, O.V. First detection of VIM-4 metallo-ß-lactamase-producing Escherichia coli in Russia / O.V. Shevchenko // Clin Microbiol Infect. - 2012. - T. 18 № 7 - С. E214-217.

103. Silver, L.L. Fosfomycin: Mechanism and Resistance / L.L. Silver // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2017. - T. 7. - C. a025262.

104. Sousa A., Pérez-Rodríguez T., Soto A. et al. Effectiveness of ceftazidime/avibactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / А. Sousa, Т. Pérez-Rodríguez, А. Soto // J Antimicrob Chemother. - 2018.

- Т. 73. - С. 3170-3175.

105. Sukhorukova, M. First outbreak of carbapenem-resistant OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae in Russia / M. Sukhorukova // 22nd European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2012, March 31-Apr 3; London, United Kingdom. https://www.escmid.org/escmid publications/escmid elibrary/material/?mid=5700

106. Sykes, R.B. Monocyclic beta-lactam antibiotics produced by bacteria / R.B. Sykes // Nature. - 1981. - T. 291 № 5815. - С. 489-491.

107. Tacconelli, E. ESCMID-EUCIC clinical guidelines on decolonisation of multidrug-resistant Gram-negative bacteria carriers / E. Tacconelli // Clin Microbiol Infect. - 2019. - T. 25 №7 - С. 807-817.

108. Tanaseanu, C. Efficacy and safety of tigecycline versus levofloxacin for community-acquired pneumonia / С. Tanaseanu, S. Milutinovic, P.I. Calistru // BMC Pulm Med. - 2009. -T. 9 № 9. - С. 44.

109. Tascini, C. Oral gentamicin gut decontamination for prevention of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections: relevance of concomitant systemic antibiotic therapy / С. Tascini // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - T. 58 № 4 - С. 1972-1976.

110. Tischendorf, J. Risk of infection following colonization with carbapenem-resistant Enterobactericeae: A systematic review / J. Tischendorf // Am J Infect Control. - 2016. - T. 44.

- № 5. - С. 539-543.

111. Tofas, P. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections in neutropenic patients with haematological malignancies or aplastic anaemia: Analysis of 50 cases / P. Tofas // Int J Antimicrob Agents. - 2016. - T. 47 № 4 - С. 335-339.

112. Trecarichi, E. M. Bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae in onco-hematological patients: clinical impact of carbapenem resistance in a multicentre prospective survey / E. M. Trecarichi // Am J Hematol. - 2016. - Т. 91 - № 11 - С. 1076-1081.

113. Tsuji, B.T. International consensus guidelines for the optimal use of the polymyxins:

endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) / B E. Tsuji, J.M. Pogue, A.P. Zavascki // Pharmacotherapy. - 2019. - T. 39 № 1. - C.10-39.

114. Tsuji, M. In vitro and in vivo antibacterial activities of S-4661, a new carbapenem / M. Tsuji, Y. Ishii, A. Ohno, S. Miyazaki, K. Yamaguchi // Antimicrob Agents Chemother. -1998. - T. 42 № 1 - C. 94-99.

115. Tumbarello, M. Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage Therapy in Patients With Infections Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-producing K. pneumoniae / M. Tumbarello // Clin Infect Dis. - 2019. - T. 68 № 3 - C. 355-364.

116. Tumbarello, M. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study / M. Tumbarello // J Antimicrob Chemother. -2015. - T. 70 № 7 - C. 2133-2143.

117. Tzouvelekis L., Markogiannakis A., Psichogiou M. et al. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: anevolving crisis of global dimensions / L. Tzouvelekis, A. Markogiannakis, M. Psichogiou // Clin Microbiol Rev. - 2012. - T. 25 - C. 682707.

118. van Duin, D. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae / D. van Duin, J.J. Lok, M. Earley // Clin Infect Dis. -2018. - T. 66 № 2. - C. 163-171.

119. van Duin, D. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / D. van Duin // Virulence. - 2017. - T. 8 №4 - C. 460-469.

120. Vardakas, K.Z. Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal P-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials / K.Z. Vardakas, G.L. Voulgaris G.L., A. Maliaros // Lancet Infect Dis. - 2018. - T. 18. - № 1. -C. 108-120.

121. Wenzler, E. Synergistic activity of ceftazidime-avibactam and aztreonam against serine and metallo-P-lactamase-producing gram-negative pathogens / E. Wenzler, M.F. Deraedt, A.T. Harrington, L.H. Danizger // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2017. - T. 88 № 4. - C.352-354.

122. Woodford, N. Outbreak of Klebsiella pneumoniae producing a new carbapenem-hydrolyzing class A beta-lactamase, KPC-3, in a New York Medical Center / N. Woodford // Antimicrob Agents Chemother. - 2004. - T. 48 №12 - C. 4793-4799.

123. Wyres, K.L. Population genomics of Klebsiella pneumoniae / K.L. Wyres // Nat Rev Microbiol. - 2020. - T. 18 № 6 - C. 344-359.

124. Yigit, H. Novel Carbapenem-Hydrolyzing ß-Lactamase, KPC-1, from a Carbapenem-Resistant Strain of Klebsiella pneumoniae / H. Yigit // Antimicrob Agents Chemother. - 2001. -T. 45. - №4. - C. 1151-1161.

125. Yoon, E. New Delhi Metallo-Beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae in South Korea Between 2010 and 2015 / E. Yoon // Front Microbiol. - 2018. -T. 9. - C. 571.

126. Zhanel, G.G. Ertapenem: review of a new carbapenem / G.G. Zhanel, C. Johanson, J.M. Embil, A. Noreddin, A. Gin, L. Vercaigne, D.J. Hoban // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2005. - T. 3 №1 - C. 23-39.

127. Zhanel, G.G. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines / G.G. Zhanel // Drugs. - 2004. - T. 64 №1 - C. 63-88.

128. Zuckerman, T. SCT in patients with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae: a single center experience with oral gentamicin for the eradication of carrier state / T. Zuckerman // Bone Marrow Transplant. - 2011. - T. 46 № 9 - C. 1226-1230.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Алгоритм применения антибиотиков у больных с доказанной или предполагаемой инфекцией, вызванной ЕП;егоЬаС;ега^ с продукцией карбапенемаз [6].