Эффективность противоопухолевой терапии и иммунологический мониторинг множественной миеломы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Митина Татьяна Алексеевна

• Митина Татьяна Алексеевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Митина Татьяна Алексеевна

Введение

Актуальность

Цель исследования

Задачи исследования

Новизна исследования

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные подходы к терапии множественной миеломы

1.2. Терапия ММ ингибиторами протеосом

1.3. Лечение ММ иммуномодуляторами

1.4. Лечение ММ, осложненной почечной недостаточностью

1.5. Роль свободных легких цепей при диагностике и мониторировании остаточной болезни при ММ

1.6. Т-клеточный иммунитет при множественной миеломе

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Иммунологические методы исследования

2.2.1 Метод иммунофлуоресцентного анализа

2.2.2 Метод ПЦР

2.2.3. Free Light метод определения концентрации СЛЦ

2.2.4.Определение концентрации свободных легких цепей в сыворотке крови методом ИФА

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Эффективность бортезомибсодержащих программ лечения множественной миеломы

3.1 Эффективность кумулятивного действия бортезомиба при рецидивной и резистентной множественной миеломе

3.2. Лечение рецидивной и резистентной множественной миеломы бортезомибом и его комбинациями с другими препаратами

3.3. Эффективность программы ВМП (бортезомиб, мелфалан, преднизолон) в терапии впервые диагностированной множественной миеломы

Глава 4. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при резистентной и рецидивной множественной миеломе к

бортезомибсодержащим программам

Глава 5. Лечение множественной миеломы, осложненной почечной недостаточностью бортезомибсодержащими программами в сочетании с гемодиализом

Глава 6. Фармакодинамическая оценка бортезомиба и программ ВМП и РВП на основании анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови при резистентной/рецидивной множественной миеломе

6.1 Значение мониторинга концентраций свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови в определении уровня резидуальной болезни и прогнозе течения множественной миеломы

6.2. Фармакодинимическая оценка применения бортезомиба и программ ВМП и РВП на основании анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки у пациентов с рецидивной/резистентной множественной миеломой

Глава 7. Мониторинг Т-клеточного иммунитета при множественной миеломе в процессе противоопухолевой терапии

7.1. Восстановление Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после проведения курса УСР (бортезомиб, циклофосфан, преднизолон)

7.2. Исследование роли тимуса в востановление Т-клеток у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после проведения курса УСР

7.3. Значение Т-регуляторных лимфоцитов (CD4+CD25+FOXP3+) и их субпопуляций, экспрессирующих кророткую форму транскрипционного фактора FOXP3Д2 при множественной миеломе

Глава 8. Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность противоопухолевой терапии и иммунологический мониторинг множественной миеломы.»

Актуальность

Совершенствование противоопухолевой терапии множественной миеломы (ММ) является актуальной проблемой клинической гематологии. Современный этап этой проблемы определяется несколькими основополагающими факторами, главным из которых, является смена химиотерапевтических подходов - от программ на основе алкилирующих препаратов на программы, включающие противоопухолевые препараты новой генерации. Наиболее актуальными из них с практической точки зрения являются бортезомиб (ингибитор протеосомы) и леналидомид (препарат иммуномодулирующего действия).

В связи с этим, возникла необходимость показать их эффективность в доказательных клинических исследованиях как в монотерапии, так и в комбинациях в первой и во второй линиях лечения. Следует отметить, масштабные клинические исследования, направленные на изучение клинических свойств бортезомиба и комбинаций на его основе при резистентной/рецидивной ММ (Р/Р ММ) (Richardson et al. SUMMIT, 2003; Niesvizky et al/ APEX, 2006; Delforge M. et al. VISTA, 2012). Исследования показали большую эффективность многокомпонентных комбинаций на основе бортезомиба, по сравнению с монотерапией.

При сравнительном анализе опубликованных результатов следует отметить трудности оценки из-за различия критериев включения в эти программы. Так в клинической группе программы APEX состав пациентов отличался меньшей предлеченностью и меньшей осложненностью. Кроме перечисленных факторов, затрудняющих анализ результатов программ APEX и SUMMIT, существуют разночтения в оценке клинической эффективности бортезомиба. Это связано с тем, что международная оценка эффективности лечения ММ (Durie et al, 2006) применялась не всегда. Используя оценочную систему EBMT (Blade et al, 1998г.), программа SUMMIT отличалась от

результатов APEX по объективному ответу на 15%. Другие важные показатели эффективности так же достаточно трудно оценивать в мета-анализе из-за объективных проблем стандартизации групп, жесткого селективного отбора, разных кумулятивных доз курсов и химиотерапевтических (ХТ) циклов, длительности индукционного периода, наличия поддерживающего лечения. Все это делает актуальным проведение оригинальных клинических исследований, направленных на изучение эффективности бортезомибсодержащих программ лечения ММ.

В настоящее время в практике лечения ММ накапливаются случаи резистентности к бортезомибсодержащим программам. Это создает новую сложную и актуальную проблему, требующую научного анализа для ее решения. Ключевым звеном этой проблемы являются клинические исследования, направленные на изучение новых протоколов, включающих новую генерацию препаратов, каким является леналидомид. В этой связи следует отметить работу, включающую более 700 пациентов с Р/Р ММ, леченных леналидомидом в сочетании с дексаметазоном и объективным противоопухолевым ответом (ОО) 60,6% и медианой общей выживаемости (ОВ) 29,6 мес. (Wang W. et al, 2008). Эту проблему может решить и монотерапия леналидомидом, но с меньшей эффективностью (ОО-26%, ОВ-23 мес. (Ме)). В то же время, практически нет работ, касающихся комбинаций леналидомида, бортезомиба и преднизолона при Р/Р ММ. На наш взгляд, соединение двух эффективных противоопухолевых препаратов в сочетании с преднизолоном представляет актуальную научную задачу, которая может быть решена в результате проведения клинического исследования. Целесообразность проведения такого исследования диктуется возможностью получения эффективного протокола для лечения резистентной к бортезомибу ММ.

Сложной задачей является проблема лечения ММ, осложненной почечной недостаточностью (ПН). Актуальность изучения данной темы

определяется новыми данными, касающимися роли циркулирующих свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови (СЛЦ ИГСК) в патогенезе патологии почек при ММ, новыми лекарственными препаратами широко внедряемыми в клиническую практику, возможностями аппаратного замещения ПН. Эти ключевые факторы проблемы находят свое отражение в отдельных публикациях (Gonsalves W.I. et al, 2005), но очевидно, что требуется обновленная концепция лечения ММ, осложненной ПН, которая включала бы вышеуказанные предпосылки. ММ относится к В-лимфопролиферативным процессам с сохраненной протеинсинтезирующей функцией. Поэтому данный маркер В-клеточного иммунитета используется как оценочный фактор эффективности терапии и дальнейшее развитие этой проблемы заключено в исследованиях, касающихся роли СЛЦ ИГКС в диагностике трудных случаев ММ, патогенезе нефропатии при ММ, диагностике ремиссии и мониторинге остаточной болезни. Однако в литературе недостаточно работ, касающихся прикладного значения уникального свойства СЛЦ ИГКС и их короткого периода полураспада, которое позволило бы определять противоопухолевую динамику препаратов в реальном времени.

Актуальность иммунологического мониторинга в процессе лечения инновационными препаратами определяется состоянием Т-клеточного иммунитета, который недостаточно изучен при ММ. В этой связи следует отметить работу Franssen L.E. et al, 2015, показавшую ассоциацию высокой экспрессии Т-регуляторных лимфоцитов (Treg) и короткой выживаемостью после аллогенной трансплантации стволовых клеток (аллоТСК). Кроме того, изучение процессов регенерации Т-системы после цитостатической терапии, включая смену субпопуляций, время восстановления и роль тимуса по определению Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC), могут определить параметры химиотерапевтических программ ММ.

Цель исследования

Разработать и внедрить оригинальные и эффективные программы лечения впервые диагностированной и резистентной/рецидивной множественной миеломы на основе противоопухолевых препаратов новой генерации (бортезомиб, леналидомид) с учетом иммунологического мониторинга, включающего динамику циркулирующих свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови и субпопуляций Т-лимфоцитов.

Задачи исследования

1. Разработать и внедрить в клиническую практику новые оригинальные химиотерапевтические программы на платформе бортезомиба для лечения впервые диагностированной и Р/Р ММ.

2. Разработать и внедрить в клиническую практику новую оригинальную программу: леналидомид, бортезомиб, преднизолон (РВП) для лечения ММ, резистентной к бортезомибсодержащим программам.

3. Сформулировать обновленную концепцию лечения ММ, осложненной ПН, на основе приоритета в патогенезе циркулирующих СЛЦ ИГСК, эффективной фармакодинамики бортезомиба и гемодиализной поддержки.

4. Разработать метод фармакодинамической оценки эффективности бортезомиба; комбинаций бортезомиба, мелфалана, преднизолона (ВМП) и леналидомида, бортезомиба, преднизолона (РВП) на основании анализа концентрации циркулирующих СЛЦ ИГСК в процессе курсов противоопухолевой терапии.

5. Изучить процессы регенерации Т-клеточного иммунитета при ММ после индукционных курсов противоопухолевой терапии с анализом субпопуляций: наивных клеток (CD45RA+62L+), терминально-дифференцированных клеток (CD45RA+62L-), Т^ лимфоцитов (CD4+25+FOXP3+) и их изоформ, а так же оценить вклад тимуса в процесс восстановления Т-клеточного звена по анализу уровня TREC.

Новизна исследования

Клиническая часть работы основана на проспективных клинических исследованиях, где поэтапно решались задачи, поставленные в диссертации. Впервые было показано, что индукционное лечение бортезомибом должно составлять не менее шести курсов у рецидивных и резистентных пациентов при этом достигался близкий к максимальному эффект. Эти данные послужили одним из факторов создания платформы бортезомиба, на базе которой были созданы многокомпонентные комбинации с высокой непосредственной и отдаленной эффективностью. Оригинальная ВМП программа была изучена у тяжелой группы пациентов с ММ в 1 и 2 линиях лечения с хорошей эффективностью и невысокой токсичностью за счет сниженных кумулятивных доз бортезомиба за индукционный период.

Программа РВП, где используются два инновационных препарата -бортезомиб и леналидомид, не имеет аналогов ни в нашей, ни в зарубежной литературе и обладает хорошим эффектом и невысокой токсичностью. Она применима во 2 линии лечения пациентов рецидивирующих и резистентных на бортезомибсодержащих протоколах.

Сформулированная в работе обновленная концепция ПН при ММ, базирующаяся на достижениях иммунохимии последних лет и собственных исследованиях, позволила получить оригинальные результаты, подтвержденные в проспективном клиническом исследовании.

Изучение иммунологического мониторинга в процессе терапии ММ позволило получить важные научные результаты.

Фармакодинамический анализ бортезомиба и комбинаций на его основе с помощью метода определения СЛЦ ИГСК в процессе курсов ХТ позволил в реальном времени определить чувствительность к этим препаратам и прогнозировать наступление отдаленного эффекта. Результат

проведенной работы защищен патентом № 25494558 от 30.03.2015 ''Способ определения эффективности лечения множественной миломы''.

Впервые были получены данные о регенерации Т-клеточной системы иммунитета после курсов лечения УСР (бортезомиб, циклофосфан, преднизолон) с анализом субпопуляций и определением времени восстановления, что было учтено при разработке параметров курсовой ХТ. Установлено преобладание гомеостатической пролиферации над тимопоэзом при восстановлении Т-лимфоцитов, на что указывают усиление пролиферации периферических Т-клеток и снижение уровня ТЯЕС в периферической крови.

Впервые проведено исследование Т-регуляторных клеток (СD4+25+FOXP3+) в разных фазах течения ММ, установлена достоверная прямая связь между активностью опухолевого процесса и экспрессией короткой изоформы, лишенной экзона 2, транскрипционного фактора БОХРЗ.

Практическая значимость

Результаты, полученные в процессе проспективных клинических исследований, включающих 311 пациентов с ММ, имеют большое практическое значение.

Разработанные одно- и многокомпонентные программы на основе бортезомиба, характеризовались высокой эффективностью, умеренной токсичностью, за счет сниженной кумулятивной дозы бортезомиба за индукционный период. Причем формирование клинических групп для исследования осуществляли по неселективному принципу.

Все это делает их оптимальными программами для реальной клинической практики с широким спектром применения в 1 и 2 линиях у пациентов, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых кроветворных клеток (ауТСК).

Программа, включающая леналидомид, бортезомиб, преднизолон (РВП), является на сегодняшний день единственной программой в отечественной гематологии, эффективность которой во 2 линии лечения была подтверждена в проспективном клиническом исследовании. Внедрение этой программы в реальную клиническую практику по существу решает проблему химиотерапевтического лечения ММ в целом, так как она преодолевает резистентность к ВМП, которая применима в 1 линии лечения. При этом достигается хороший показатель по ОВ, который равен 82 мес. (Ме) от момента диагноза. Разработанные нами оригинальные протоколы лечения используются в клинике гематологии МОНИКИ и гематологических отделениях Московской области (ЦРБ г. Коломна, ЦРБ г. Королев).

Разработанные принципы терапии ММ, осложненной ПН, имеют большое значение для практики, поскольку восполняют информационный пробел в этой проблеме. Применение метода определения СЛЦ ИГСК в процессе проведения ПХТ позволяет практически в реальном времени определить чувствительность опухоли к проводимой терапии и в случае негативного результата произвести смену индукционного курса лечения. Тем самым достигается оптимизация терапии ММ при экономии бюджетных средств (метод внедрен в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и в отделении гематологии ЦРБ г. Коломна).

Иммунологический мониторинг, проводившийся в процессе противоопухолевой терапии, позволил получить важные для клинической практики результаты. Прежде всего, это применение метода СЛЦ для определения чувствительности к лекарственным препаратам. Это может иметь практическое значение при определенной организации лабораторной службы.

Полученные оригинальные данные по Т-клеточному гомеостазу в процессе лечения, так же, имеют практическое значение, поскольку

позволяют клиницистам обратить внимание на эту проблему и оптимизировать лечение с учетом новой научной информации.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная оригинальная ВМП программа (бортезомиб, мелфалан/циклофосфан, преднизолон) обладает высокой непосредственной и отдаленной результативностью, невысокой токсичностью и может применяться в 1 и 2 линиях лечения при широком спектре клинических проявлений ММ.

2. Разработанная оригинальная РВП программа (леналидомид, бортезомиб, преднизолон) обладает высокой непосредственной и отдаленной результативностью, невысокой токсичностью и может применяться при рецидивирующей и резистентной ММ к программам на основе бортезомиба.

3. Применение обновленной концепции лечения ММ, осложненной ПН, основанной на признании ведущей роли циркулирующих СЛЦ ИГСК в патогенезе этого осложнения, анализе уровня СЛЦ, обусловленном фармакодинамикой бортезомиба, гемодиализной поддержке, и клиническом эффекте, позволяет достичь более высокого противоопухолевого эффекта и улучшения почечной функции.

4. Разработанный метод фармакодинамической характеристики бортезомиба и многокомпонентных комбинаций на его основе с использованием анализа циркулирующих СЛЦ ИГСК позволяет определить чувствительность опухолевых клеток к проводимой терапии и прогнозировать отдаленные клинические результаты.

5. Т-клеточная система иммунитета при впервые выявленной ММ характеризуется повышением значений по всем изучаемым субпопуляциям Т-лимфоцитов, что может свидетельствовать об ее участии в первичном противоопухолевом ответе. Регенерация после цитостатической редукции происходит через 30 дней межкурсового

интервала. Ремиссия при ММ сопровождается нормализацией показателей Т^.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные подходы к терапии множественной миеломы

Современные методы противоопухолевой терапии множественной миеломы (ММ) сформировались к началу 2000-х годов и связаны с разработкой и внедрением в терапевтическую практику новых эффективных в отношении плазмоклеточной опухоли препаратов, таких как талидомид, бортезомиб (велкейд) и леналидомид (ревлимид). Именно, на их базе разработано большинство применяемых протоколов лечения ММ в настоящее время. Последние годы появляются новейшие препараты, применяемые у пациентов с ММ, показавшие свою высокую эффективность в клинических исследованиях. Это помалидомид, относящийся к группе иммуномодуляторов, и карфилзомиб - необратимый ингибитор протеосомы, панабиностат - ингибитор деацетилаз, и ранее не применявшийся в лечении гемобластозов бендамустин. Очень обнадеживающей и позитивной тенденцией в терапии ММ следует считать разработку и внедрение в эту проблему антител, направленых как против CD38 позитивных клеток, против Р2 микроглобулина, так и факторов микроокружения опухоли [1]. Исследования в области врожденного и адаптивного противоопухолевого иммунитета заложили базу для не менее важного направления в разработке подходов к лечению ММ - созданию противоопухолевых вакцин и развитию адаптивной Т-клеточной терапии.

Терапия ММ основывается на разных подходах к тактике ведения впервые выявленных случаев и рецидивов/резистентных форм заболевания. Это определяет и выбор наиболее эффективных комбинаций препаратов с учетом эффективности и безопасности их применения.

1.2. Терапия ММ ингибиторами протеосом

Бортезомиб первый обратимый ингибитор протеосом, нарушающий гомеостаз в опухолевой клетке путем блокады активности химотрипсина

протеосомы 26 S. В результате этого нарушается функция опухолевой клетки, что приводит ее к гибели.

При изучении фармакокинетики бортезомиба у больных с множественной миеломой было установлено, что при введении 1,3мг/м препарата максимальная концентрация препарата составляла 1300нг/мл, среднее время полувыведения составляло 9-15 часов. Установлено так же, что 83% препарата связывается с белками крови. Метаболизм велкейда происходит в основном в микросомах печени с участием цитохрома-450. При этом происходит отщепление бора с последующим гидроксилированием метаболитов. Доклинические исследования показали, велкейд оказывал цитотоксическое действие in vitro в средней концентрации (1С-50-57нм) в отношении 60 клеточных линий опухолей [2--5]. При изучении токсического действия велкейда на животных отмечены анемия, тромбоцитопения и выраженная неврологическая токсичность. Нейротоксичность характеризовалась отеком и дегенерацией аксонов периферических нервов, задних корешков и проводящих путей спинного мозга.

Клинические свойства велкейда были изучены в исследованиях II фазы, которые показали гастроэнтерологическую, гематологическую и нейротоксичность в виде сенсорной периферической нейропатии (ПНП) [6,7]. В этих же исследованиях определена разовая доза препарата (1,3мг/м ), кратность введения на 1 курс (4 раза), интервалы 2-3 дня и интервалы между курсами - 10 дней, количество курсов - 8. Клиническая эффективность велкейда была изучена так же в клинических исследованиях II фазы (SUMMIT)[8]. В исследование были включены 202 пациента ММ, получившие ранее не менее 2-х линий химиотерапии с развитием прогрессирования болезни. Предшествующие программы терапии включали алкилирующие препараты, антрациклины, талидомид и высокодозную химиотерапию с пересадкой аутологичных стволовых клеток. Результаты лечения оценивали после 6 курсов. Полный ответ (ПО) установили у 4%,

близкий к полному (БПО) у 0%, частичный (40) у 18%. Общий ответ (ПО+ЧО) был равен 28%. Среднее время до достижения максимального ответа составляло 38 дней, средняя продолжительность ответа - 12 месяцев. Степень выраженности гематологической, неврологической и гастоэнтерологической токсичности, требующих прекращения терапии были у 22% больных. В исследовании III фазы клинических испытаний (APEX) , направленном на изучение сравнительной эффективности и безопасности велкейда и высокой дозы дексаметазона было включено 669 больных ММ, ранее получавших 1-3 схемы терапии [9,10]. Сравнивая два указанных многоцентровых исследования APEX и Summit, следует отметить существенные различия критериев включения и исключения в этих программах. В соответствии с этим, в клинической группе программы APEX состав больных отличался меньшей предлеченностью, меньшим количеством курсов предшествующей противоопухолевой химиотерапии, меньшей осложненностью заболевания. Кроме перечисленных факторов, затрудняющих анализ результатов исследования двух программ, существуют разночтения в критериях клинической эффективности велкейда (унифицированная оценка противоопухолевого действия применялась не всегда). Используя оценочную систему EBMT [11], программа SUMMIT отличается от результатов APEX: ПО соответственно 4 %и 9%; ЧО 24% (включая близкий к полному ответ) и 34%. Следовательно, оценка по общему ответу (ПО+ЧО) составляла 28% и 43% соответственно. Другие показатели, такие как время наступления максимального эффекта, длительность ответа (ДО), время до прогрессирования (ВДП), общая выживаемость (ОВ), не подлежат сравнительной оценке, т.к. не использовались одновременно в каждой программе. Исключение составляет общая выживаемость, результаты которой в исследовании SUMMIT составила 17 месяцев, а в исследовании APEX - 29,8 месяцев. В дальнейшем, при сравнении эффективности монотерапии велкейдом и талидомидом при резистентной ММ, было

показано преимущество велкейда по ЧО - 53% и 32%, и выживаемости в течение 1 года - 80% и 63% [12].

Для полноценного анализа эффективности изучаемого препарата необходимо его рассматривать в аспекте избирательности противоопухолевого действия. Самая общая характеристика этого явления заключается в соотношении эффекта и токсичности. В исследовании SUMMIT токсичность гематологическая и общая оценивалась по 14 позициям. Однако тяжелая степень токсичности, требующая отмены лечения, встречалась в 14% случаев. Отмечалась некоторая избирательность токсического действия велкейда, касающаяся тромбоцитопении, нейтропении и ПНП. Причем цитопении носили преходящий характер, а полинейропатия отличалась длительным течением - по исследованию SUMMIT. В исследовании APEX изучалась обратимость ПНП - в итоге в 55% случаев ПНП была полностью обратимой, в 45% случаев достигалось значительное улучшение ПНП, медиана срока до исчезновения нейропатии составила 107 дней. В связи с этим анализом, становится очевидной достаточно высокая избирательность противоопухолевого действия велкейда с превалированием клинической результативности над общей токсичностью. Таким образом, сравнение результатов лечения ММ монотерапией велкейдом в исследованиях SUMMIT и APEX с клиническими группами с разной предлеченностью показало несколько большую эффективность препарата в группе с меньшей предлеченностью. В исследовании APEX так же доказана большая эффективность велкейда по сравнению с высокими дозами дексаметазона у предлеченных больных с множественной миеломой [13,14]. Важной особенностью исследования SUMMIT и APEX является возможность оценки ответа на лечение велкейдом больных с делецией хромосомы 13 (del-13). Полученные результаты, свидетельствуют о том, что велкейд преодолевает резистентность, связанную с этой генетической аномалией [15]. Анализ результатов клинических исследований SUMMIT и APEX показал

также, что качество противоопухолевого ответа монотерапии велкейдом существенно влияло на отдаленный клинический результат. Показано, что время до прогрессии при ПО или близким к полному ответе (БПО) составляло 16,4 мес., а при частичном - 9,2 мес. (SUMMIT). В исследовании APEX аналогичные показатели составляли 12,2 и 8,3 месяца [9]. Представляет интерес рассмотрение результатов многоцентровых клинических исследований, какими являются SUMMIT и APEX с исследованиями расширенного доступа монотерапии велкейдом (IIIb фаза). Если в исследовниях SUMMIT и APEX существующие жесткие критерии включения позволяют моделировать клиническую ситуацию под решение фармакологической задачи, то в программах расширенного доступа результаты лечения практически отражают реальную практику. Исходя из такой предпосылки, результаты лечения, полученные в этих программах должны быть несколько хуже, чем в многоцентровых исследованиях. Тем не менее, в работе, где проведен анализ 624 рецидивных и рефрактерных больных ММ зарегистрировано 12% ПО, 23% БПО и 19% ЧО. Общий ответ (ОО) на монотерапию велкейдом (ПО+ЧО) составлял 54%. Причем перерывы в лечении в связи с неблагоприятными явлениями составляли 26%. Эти результаты были несколько лучше, чем в сравниваемых программах, где ПО+.ЧО было от 30% до 45% зависимости от предлеченности. Вероятно, что эти различия связаны с разнородностью клинических групп, включенных в иследования (по предлеченности, цитогенетике). В других сообщениях о результатах эффективности монотерапии велкейдом в рутинной гематологической практике сообщается об 69% ЧО у 83 рецидивных и рефрактерных больных ММ, достигнутых после 3 цикла [16].

Исследование CREST, II фазы клинических испытаний было открытым, многоцентровым, рандомизированным, направленным на

изучение сравнительной эффективности и безопасности велкейда при

2 2

использовании разных разовых доз препарата (1,0мг/м и 1,3 мг/м ) [17].

Частота ответа в целом по группе составила 42%, причем при использовании

2 2 разовой дозы 1,0 мг/м ответ составлял 33%, а дозы 1,3 мг/м - 50%. В связи

с токсичностью лечение было прекращено у 24% больных, у 3-х (1,0мг/м ) и

у 10 (1,3 мг/м ). Наиболее частой причиной прекращения лечения была

полинейропатия и пневмония [18]. Данное исследование показало, что

применение разных доз велкейда было эффективным. Большая разовая доза

препарата (1,3мг/м ) давала несколько больший ответ, что сопровождалось и

несколько большей токсичностью, обусловившей прекращение лечения.

Трактовка этих результатов дает возможность аргументированно варьировать

разовой дозой препарата в режиме зависимости от выраженности

полисистемных проявлений ММ. Имеются работы, свидетельствующие, о

кумулятивном эффекте бортезомиба в результате которого достигается

лучший противоопухолевый эффект, а токсичность носит управляемый

характер [19]. Вышеприведенные исследования доказывают высокую

эффективность бортезомиба в режиме монотерапии у пациентов с Р/Р ММ.

Тем не менее, отмечена отчетливая нейротоксичность бортезомиба, что

связано с его способностью вызывать дегенеративные изменения в нервной системе

[20]. В работах, касающихся патогенеза неврологических осложнений ММ

показано, что корешковые боли и полинейропатия возникают в результате

компрессии нервных корешков спинного мозга опухолевым инфильтратом,

опухолевой инфильтрацией периферических нервов и внутриспинальным

опухолевым ростом с поражением нитей конского хвоста, что вызывает

демиелинизацию нервов, подтвержденную электромиографией [21]. Это служит

достаточно серьезной предпосылкой объясняющей высокую чувствительность

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Митина Татьяна Алексеевна, 2016 год

Список литературы

1. Ocio E.M. Future agents and treatment directions in multiple myeloma/ Ocio E.M.,

Mitsiades C.S., Orlowski R.Z., Anderson K.C. // Expert Rev Hematol.- 2014 -Vol.7.-№°1.-P.127-41.

2. Hideshima T. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis and overcomes drug resistance in human MM cells/ Hideshima T. et al. // Cancer Res. -2001.-Vol. 61.-P.3071-3074.

3. Adams J. Proteasome inhibition in cancer: development of PS-341/ Adams J. //Semin Oncol.- 2001.- Vol.28.-№°6.-P.613-619.

4. Pei X. The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in human multiple myeloma cells /Pei X., Dai Y., Grant S. // Blood.- 2003.- Vol. 102.-№° 2.-P. 685a.

5. Kaufman J. Bortezomib inhibits T cell proliferation / Kaufman J., Waller E., Torre C., Boswell M. //Blood.- 2003.- Vol. 102.-№° 2.-P.61b.- abstract 3946.

6. Aghajanian C et al. A phase I of trial of the novel proteasome inhibitor PS 341 in advansed solid tumor malignancies / Aghajanian C et al. //Clin.Cancer Res.-2002.-Vol. 8.-№ 8.-P.2505.

7. Orlowski R.Z. Phase I trial of the proteosome inhibitor PS 341 in patients with refractory hematologic malignancies / Orlowski R.Z. et al. // J Clin. Oncol.- 2002.- Vol.20.-N° 22.-P.4420.

8. Richrdson P.G. A phase 2 study of bortezomib in relapse, refractory myeloma / Richrdson P.G. et al. // N. Engl. J. Med.- 2003.-Vol.348.№ 26.-P.2609.

9. Niesvizky R. Relationship between quality of response to bortezomib and clinical benefit in Multaple myeloma in the APEX and Summit studies/ Niesvizky R, Richardson P.G., Sonnejeld P., Schuster M.W. et al. // Blood.- 2006.-Vol. 108.-№°1L-P. 1007a.

10. Richardson P.G. Bortezomib to demonstrate superior efficacy compared with high -

dose dexametasone in relapsed multiple myeloma: updated resalts jf the APEX trial / Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W et al. // Blood.- 2005.- Vol. 106.-P.715a.

11. Blade J. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with MM treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplant: myeloma subcommittee of the EBMT / Blade J., Samson D., Reece D. et al. // Br. J. Haematol.-1998.-Vol.102.P. 1115-23.

12. Prince M. Efficacy of single-agent bortezomib versus thalilomide in patients with relapse or refractory multiple myeloma: a systematic rewiew / Prince M., Adena M., Smith D.K., Hertel J. // Haematologica.- 2006.-Vol.91.-S.1.- P.85- abstr. 0227.

13. Richardson P.G. Bortezomib demonstrates superior survival compared with high-dose dexametasone and higher response rates after extended follow-up in the APEX trial in relapsed multiple myeloma / Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W et al. // Hematol. J.- 2004.-Vol.5.- P.161.

14. Lee S.J. Bortezomib is associated with better health-related quality of life than highdose dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: results from the APEX study / Lee S.J., Richardson P.G., Sonneveld .P, Schuster M.W., Irwin D., San Migue J.F. et al. // Br. J. Haematol.- 2008.-Vol. 143.-№°4.-P.511-19.

15. Jagannath S. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials / Jagannath S., Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W., Irwin D., Stadtmauer E.A. et al. // Leukemia.- 2007.- Vol.21.-№>1.-P.151-7.

16. Freimann H. Safety and efficaly of bortezomib for relapse/refractory multiple myeloma in daily oncology practice / Freimann H., Calderoni A., Cornn P., Oric R.A. // Haematologica.- 2006.- Vol.91.-S.1.- P. 96.- abstr. 0255.

17. Jagannath S. The use of bortezomib in patients with previonsly intreated multiple myeloma / Jagannath S., Durie B.J.M., Wolf H et al. // The Hematol. J.- 2004.-Vol. 5.-S.2.-P.104-105.

18. Richardson P.G. Chracterization and reversibility of peripheral neuropathy in patients with advanced multiple myeloma treated with bortezomib / Richardson P.G., Britmberg, H., Jaganntn S. et al. Summit and Crest study group.// The Hematol. J.- 2004.-Vol.5.-S.1.-P.29.

19. Голенков А.К. Фармакодинамическая характеристика эффективности велкейда при рецидивной и резистентной множественной миеломе: определение свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови/ Голенков А.К., Митина Т.А., Когарко И.Н., Любимова Н.В., Клинушкина Е.Ф., Барышников А.Ю. // Тер. арх.-2009.- T. 81.-№№7.- C.37-41.

20. Alé A. Toxic effects of bortezomib on primary sensory neurons and schwann cells of adult mice / Alé A., Bruna J., Herrando M., Navarro X., Udina E. // Neurotox. Res.- 2015.-Vol.27.-№°4.-P.430-40.

21. Голенков А. К., Шабалин В. Н. Множественная миелома.//СПб.- Гиппократ. -1995. -C.-144.

22. Голенков А. К. Характеристика лекарственной устойчивости опухолевых плазмоцитов in vitro у больных множественной миеломой с различным ответом на химиотерапию / Голенков А. К., Трифонова Е. В., Катаева Е. В. и др. // Тер.арх.-2000.-№ 8.- С. 38-41.

23. Катаева Е. В. Химиотерапия резистентных форм хронического лимфолейкоза с учётом чувствительности опухолевых клеток in vitro // Автореферат дисс. канд. мед. наук М.-2004.- С. 20ю

24. Horton T. Synergistic cytotoxicity of bortezomib (formerly PS-341) and dexamethasone in acute lymphoblastic leukemia / Horton T., Plon S. et al. // Blood. -2003.- Vol.102.-.№ 2.-P. 862a.- abstr. 3207.

25. Wagenblast J. Effects of combination treatment of bortezomib and dexamethasone in SCCHN cell lines depend on tumor cell specificity/ Wagenblast J., Baghi M., Arnoldner C., Bisdas S., Gstottner W., May A. et al.// Oncol Rep.- 2008.- Vol.20.№5.-P. 1207-11.

26. Anderson K.C. Moving disease biology from the lab to the clinic // Cancer.- 2003.-Vol.1.-№°97.-S.3.-P.796-801.

27. Yang H. Differential synergistic anti-myeloma effects of the COX-2 inhibitor NS398 and bortezomib on doxorubicin-sensitive and -resistant myeloma cells / Yang H., Yan X., Chen H, Berenson J.R. // Blood.- 2003.-Vol. 102 №2.- P. 936a.- abstr. 3488.

28. Zavrski I. Bortezomib sensitizes MM cell lines to eposide-induces apoptosis/ Zavrski I., Eucker J., Heider U et al. // Blood.- 2005.-Vol. 106.-№°11.-P.2556.

29. Трифонова Е. В. Терапия резистентных больных множественной миеломой сарколизином по принципу дозового преимущества с учётом чувствительности in vitro/ Трифонова Е. В., Голенков А. К., Катаева Е. В., Митина Т. А., Луцкая Т. Д., Барышников А. Ю. и др.// Альманах «Геронтология и гериатрия».- 2007.-N°7.- С. 201-207.

30. Golenkov A.K. Clinical response and chemosensitiviti tumor cells in vitro at the patients with lymphoproliferative disease / Golenkov A.K., Kataeva E.V., Trifonova E.V., Lutskaya T.D., Mitina T.A. // Leukemia.- 2001.-Vol.15.-№° 3.- P.504

31. Richardson P.G. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial / Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T. et al. // Blood.- 2007.- Vol. 110.-№°10.P.3557-60.

32. Blade J. Efficacy and safety of pegylated liposomal Doxorubicin in combination with bortezomib for multiple myeloma: effects of adverse prognostic factors on outcome / Blade J., Sonneveld P., San Miguel J.F., Sutherland H.J., Hajek R., Nagler A., Spencer A., Robak T., Lantz K.C., Zhuang S.H., Harousseau J-L., Orlowski R.Z.; D0XIL-MMY-3001 Study Investigators. // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk.- 2011.- Vol.11.-N°1.-P.44-9.

33. Berenson J.R. Phase I/II trial assessing bendamustine plus bortezomib combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma / Berenson J.R., Yellin O., Bessudo A., Boccia R.V., Noga S.J., Gravenor D.S. et al. // Br. J. Haematol.- 2013.- Vol.160.-№°3.-P.321-30.

34. Li X. Effects of bortezomib combined with methylprednisolone in treatment of 33 cases of relapsed or refractory multiple myeloma / Li X., Zhong Y.P., Hu Y., Zhang J.J., An N., Chen S.L. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi.- 2011.- Vol.19.№4.-P.987-90.

35. Berenson J.R. Phase I/II trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma / Berenson J.R., Yang H.H., Sadler K., Jarutirasarn S.G., Vescio R.A. et al. // J. Clin. Oncol.-2006.- Vol.24.-.№6.-P.937-44.

36. Richardson P.G. A phase 1 trial of lenalidomide (REVLIMID) with Bortezomib (VELCADE) in relapsed or refractory MM / Richardson P.G., Schlossman R., Munshi N. et al. // Blood.- 2005b.-Vol. 106.-.№11.-P.365.

37. Richardson P.G. Multicenter, phase I, dose-escalation trial of lenalidomide plus bortezomib for relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma/ Richardson P.G., Weller E., Jagannath S., Avigan D.E., Alsina M., Schlossman R.L. et al // J. Clin. Oncol.-2009.- Vol.27.№34.-P.5713-19.

38. Breitkreutz I. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma / Breitkreutz I., Raab M.S., Vallet S., Hideshima T., Raje N., Mitsiades C. et al. // Leukemia.- 2008.- Vol.22.-№°10.-P. 1925-32.

39. De Matteo M. Constitutive down-regulation of Osterix in osteoblasts from myeloma patients: in vitro effect of Bortezomib and Lenalidomide / De Matteo M., Brunetti A.E., Maiorano E., Cafforio P., Dammacco F., Silvestris F. // Leuk Res.- 2010.-Vol.34№2.-P.243-9.

40. Oakervww H.E. PAD combination therapy (PS-341Bortezomib (VELCADE®), doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patiens with multiple myeloma / Oakervww H.E., Popat R., Curry N. et al. //.Br. J. Haematol.- 2005.-;Vol.129.-P. 755-62.

41. Popat R. Reduced dose PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, adriamycin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma / Popat R.,

Oakervee H.E., Curry N. et al. // ASH.-2005.-abstract 2554.

42. Palumbo A. Combination of bortezomib, adriamycin and dexamethasone for patients with advanced MM / Palumbo A., Gxy F., Falcone A., Pescosta N. et al. // The Hematol. Journal.- 2007.- Vol.92.-S.1.-P.92-93.

43. Zhang Y. Modilied bortezomib, adriamycin and dexamethasone (PAD) regimen in advanced multiple myeloma / Zhang Y., Liu H., Chen X., Bai Q., Liang R., Shi B. et al. // Pathol. Oncol. Res.- 2014.- Vol.20.№4.-P.987-95.

44. Kropff M. Bortezomib in combination with high-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma / Kropff M., Bisping G., Liebisch P. et al. // Blood.- 2005b.-Vol. 106.-№°11.-P. 2549.

45. Kropff M. Bortezomib in combination with high-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma/ Kropff M., Bisping G., Liebisch P. et al. // Poster presented at: 47th Annual Meeting of the American Society of Haematology; December 10-13.- 2005c.- Atlanta

46. Leiba M. The combination of Cyclophasomide, velcade and dexametazone induces High Response Rates with minimal toxicity compared to velcade alone and velcade plus dexametazone/ Leiba M., Davis F. C., Wu P., Dines S. et al. // Blood.- 2006.-№° 108.-P.1009.

47. Mateos M.V. A phase I/II national, multi-center, open-label study of bortezomib (VELCADE®) plus melphalan and prednisone in elderly untreated multiple myeloma patients / Mateos M.V., Hernandez M., Diaz Mediavilla J. et al. // Blood.- 2005.-Vol.106(11).- abstract 786.

48. Delforge M. Health-related quality of life in elderly, newly diagnosed multiple myeloma patients treated with VMP vs. MP: results from the VISTA trial / Delforge M., Dhawan R., Robinson D. Jr., Meunier J., Regnault A., Esseltine D.L. et al. // Eur. J. Haematol. -2012.- Vol.89.-№°1.-P.16-27.

49. Berenson J.R. Bortezomib and melphalan combination therapy in relapsed or refractory MM/ Berenson J.R, Yang H., Swift R., Sadler K. et al. // The Hematol.J.- 2004.-№5.- S.2.- P.130

50. Berenson J.R. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory MM / Berenson J.R, Jagannath S., Barlogie B. et al. // Cancer.- 2005.Vol.104.№10.-P.2141-2148.

51. Palumbo A. Velcade ™ plus melphalan, prednisone and thalidomide (V-MPT) for advanced multiple myeloma / Palumbo A., Ambrosini M.T., Pregno P. et al. // Blood.-2005.-Vol.106.-№°1L-P. 2553.

52. Azarm T. Bortezomib in combination with low-dose oral melphalan, dexamethasone and thalidomide for relapsed elderly patients with multiple myeloma / Azarm T., Akbari M., Azarm A., Mohager H. // J. Res. Med. Sci.-2012.- Vol.17.-№°1.-P.8-14.

53. Hollmig K. Bortezomib (Velcade™) + Adriamycin™ + thalidomibe + dexamethasone (VATD) as an effective regimen in patients with refractory or relapsed MM/ Hollmig K., Stover J., Talamo G. et al. // Blood.- 2003.-Vol.102. №2.-P.104.- abstr. 2399.

54. Ciolli S. Liposomal doxorubicin increases the antitumor efficacy of low dose bortezomib, thalidomide and dexamethasone therapy in advanced MM/ Ciolli S., Leonni F., Bosi A.// Hematol. Jorn. -2005.-№° 5.- S.2.-P. 128-129.

55. Митина Т.А. Эффективность бортезомиба и бортезомибсодержащих программ лечения больных с рецидивной и резистентной множественной миеломой / Митина Т.А., Голенков А.К., Катаева Е.В., Луцкая Т.Д., Трифонова Е.В., Клинушкина Е.Ф. // Тер.арх.- 2010.- №№7.- C.57-61.

56. Badros A. Phase I trial of bortezomib in combination with 'DT-PACE': Toxicity, stem cell collection and engraftment in newly diagnosed multiple myeloma patients / Badros A., Rapoport A.P., Goloubeva K. et al. // AHS.-2005.- abstract 2747.

57. Barllogie B. Total Thearapy 3 (TT3) incorporating Velcade into upfront management

of MM: Coparison with TT2+Thalidomide(T) / Barllogie B., Tricot G. et al. // AHS.-2005.- abstract 1154

58. Cavom P. Superior Complete Response Rate and Progression-Free Survival after Autologous transplantation with up front VTDe Compa red with TDe in New Diagnosed MM / Cavom P., Tacchetti P., Patriarca F., Petruccietal M.T. // Blood.- 2008.- Vol.112 №2.- P.65.-abstr. 4538.

59. Harousseau J-L. Bortezomib (VELCADE®) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed MM: results of an IFM phase II study / Harousseau J-L., Attal M., Leleu X. et al. //ASCO.-2005.- abstract 1490.

60. Harousseau J-L. Bortezomib (VELCADE®) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed MM: results of an IFM phase II study / Harousseau J-L., Attal M., Leleu X. et al. // Poster presented at the 41 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) May 13-17.- 2005.- Orlando, Florida.- abstract 6653.

61. Zachee P. Is there a clinical evidence of an anti-tumoral effect of zolendronic acid in multiple myeloma patients post-autologous stem cell transplantation? Experience of the STAR (Stem Cell Transplantation in the Antwerp Region) group / Zachee P., Samblanx H., Schroyens W., Stcenweghcn S. //Blood.- 2003.- Vol.102.№2.- P.387b.- abstr. 5275.

62. Ria R. Induction therapy and stem cell mobilization in patients with newly diagnosed multiple myeloma / Ria R., Reale A., Solimando A.G., Mangialardi G., Moschetta M., Gelao L.et al. // Stem Cells Int.- 2012.-P.60-72.

63. Knopf K.B. Meta-analysis of the efficacy and safety of bortezomib re-treatment in patients with multiple myeloma/ Knopf K.B., Duh M.S., Lafeuille M.H., Grave J., Lefebvre .P, Niculescu L. et al. // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk.- 2014.- Vol.14(5).-P.380-388.

64. Petrucci M.T. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in

patients with relapsed multiple myeloma / Petrucci M.T., Giraldo P., Corradini P., Teixeira A., Dimopoulos M.A., Blau I.W. et al. // Br. J. Haematol.- 2013.-Vol. 160.-№°5.-P.649-59.

65. Ahn J.S. Clinical outcome of bortezomib retreatment in patients with relapsed or refractory multiple myeloma/ Ahn J.S., Jung S.H., Lee S.S., Ahn S.Y., Yang D.H., Kim Y.K. et al. // Biomed Res. Int.- 2014.-P. 145843.

66. Orlowski R.Z. Bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin as initial therapy for adult patients with symptomatic multiple myeloma: CALGB Study 10301 / Orlowski R.Z., Peterson B.L., Caligiuri M.A. et al. // IMW.-2005.- abstract 730.

67. Jagannath S. Bortezomib (VELCADE®) therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic MM. / Jagannath S., Durie B.G.M., Wolf J. et al. // Br. J. Haematol.-2005.-.№129.-P.776-83.

68. Mai E.K. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAd) in newly-diagnosed myeloma / Mai E.K., Bertsch U., Dürig J., Kunz C., Haenel M., Blau I.W. et al. // Leukemia. -2015.-Mar 19. doi: 10.1038/leu.2015.80.

69. Pönisch W. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma / Pönisch W., Holzvogt B., Plötze M., Andrea M., Bourgeois M., Heyn S., Zehrfeld T. et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 2014.- Vol.140.№11.-P.1947-1956.

70. Pönisch W. Combined bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma / Pönisch W., Bourgeois M., Moll B., Heyn S., Jäkel N., Wagner I. et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 2013. Vol. 139.№3.-P.499-508.

71. Barbee M.S. Subcutaneous versus intravenous bortezomib: efficiency practice variables and patient preferences / Barbee M.S., Harvey R.D., Lonial S., Kaufman J.L., Wilson N.M., McKibbin T. et al. // Ann. Pharmacother.- 2013.- Vol.47.-№°9.-P. 1136-42.

72. Митина Т.А. Эффективность бортезомиба, мелфалана и преднизолона (ВМП) у

пациентов с впервые выявленной множественной миеломой / Митина Т.А., Голенков А.К., Трифонова Е.В., Луцкая Т.Д., Катаева Е.В., Высоцкая Л.Л. и др. // Биомедицинский журнал Medline.ru.- 2013.- Т. 14.-С. 1030-1050.

73. Hajek R. Design and rationale of FOCUS (PX-171-011): a randomized, open-label, phase 3 study of carfilzomib versus best supportive care regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (R/R MM) / Hajek R., Bryce R., Ro S., Klencke B., Ludwig H. // BMC.- Cancer.- 2012.- Vol.19.-№12.-P.415.

74. Stewart A.K. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma / Stewart A.K., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Masszi T., Spicka I., Oriol A. et al.; ASPIRE Investigators. //N. Engl. J. Med.- 2015.- Vol.372.-№2.-P. 142-52.

75. San-Miguel J.F. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial / San-Miguel J.F, Hungria V.T., Yoon S.S., Beksac M., Dimopoulos M.A., Elghandour A. et al. // Lancet Oncol.- 2014.- Vol.15-.№11 .-P. 1195-206.

76. Anderson K.C. Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action-similarities and differences // Semin. Hematol.- 2005.-Vol.42.- №№4.- S4.- P.3-8.

77. Bartlett J.B. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents / Bartlett J.B., Dredge K., Dalgleish A.G. // Nat. Rev. Cancer.- 2004.- Vol.4.- № 4.- P.314-322.

78. Zonder J. A. Superiority of lenalidomide (Len) plus high-dose dexamethasone (HD) compared to HD alone as treatment of newly-diagnosed multiple myeloma (NDMM): results of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG trial S0232 / Zonder J.A., Crowley J., Hussein M.A. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts)- 2007.-Vol.110.- abstract 77.

79. Rajkumar S.V. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03),

a trial coordinated by the Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group: Analysis of response, survival, and outcome / Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N. et al. // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts).- 2008. -Vol.26 - abstract 8504.

80. Rajkumar S. V. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group / Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N. et al. // Blood.- (ASH annual meeting abstracts).-2007.- Vol.110.- abstract 74.

81. Rajkumar S.V. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial / Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S., Fonseca R., Vesole D.H., Williams M.E. et al; Eastern Cooperative Oncology Group. // Lancet Oncol.- 2010.- Vol.11.-№°L-P.29-37.

82. Lacy M.Q. Long-term results of response to therapy, time to progression, and survival with lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma. / Lacy M.Q., Gertz M.A., Dispenzieri A., Hayman S.R., Geyer S., Kabat B. et al. //Mayo Clin Proc. -2007.-Vol.82.-N°10.-P. 1179-84.

83. Baz R. Single agent lenalidomide in newly diagnosed multiple myeloma: a retrospective analysis / Baz R., Patel M., Finley-Oliver E., Lebovic D., Hussein M.A., Miller K.C. et al. // Leuk Lymphoma. -2010.- Vol.51.-№«6.-P. 1015-9.

84. Palumbo A. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA - Italian Multiple Myeloma Network / Palumbo A., Falco P., Corradini P. et al. // J. Clin. Oncol. -2007.- Vol. 25.- №№28.- P.4459-4465.

85. Palumbo A. A phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly

diagnosed multiple myeloma / Palumbo A., Meletios D.A., Delforge M. et al. // Blood (ASH annual meeting abstracts).- 2009.- Vol. 114.- abstract 613.

86. Dimopoulos M.A. Lenalidomide, melphalan, and prednisone, followed by lenalidomide maintenance, improves health-related quality of life in newly diagnosed multiple myeloma patients aged 65 years or older: results of a randomized phase III trial / Dimopoulos M.A., Delforge M., Hajek R., Kropff M., Petrucci M.T. et al. // Haematologica.- 2013.- Vol.98.-№°5.-P.784-8.

87. Richardson P.G. Safety and efficacy of lenalidomide (Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone (Dex) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (MM): A phase I/II study / Richardson P.G., Lonial S., Jakubowiak A. et al. // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts).- 2008. -Vol.26.- Suppl. abstract 8520.

88. Baz R.C. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin, low-dose dexamethasone, and lenalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma / Baz R.C., Shain K.H., Hussein M.A., Lee J.H., Sullivan D.M., Oliver E.F. et al. // Am. J. Hematol.- 2014.-Vol.89.-N°1 .-P.62-7.

89. Rossi A. BiRd (clarithromycin, lenalidomide, dexamethasone): an update on long-term lenalidomide therapy in previously untreated patients with multiple myeloma / Rossi A., Mark T., Jayabalan D., Christos P., Zafar F., Pekle K. et al. // Blood. -2013.-Vol.121.-№11.-P.1982-5.

90. Gay F. Clarithromycin (Biaxin)-lenalidomide-low-dose dexamethasone (BiRd) versus lenalidomide-low-dose dexamethasone (Rd) for newly diagnosed myeloma / Gay F., Rajkumar S.V., Coleman M. et al. // Am. J. Hematol. -2010.- Vol.85.- №№ 9.- P.664-669.

91. Mark T.M. Thalidomide, clarithromycin, lenalidomide and dexamethasone therapy in newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma / Mark T.M., Bowman I.A., Rossi A.C., Shah M., Rodriguez M., Quinn R. et al. // Leuk. Lymphoma.- 2014.- Vol.55.-N°12.-P.2842-9.

92. Jakubowiak A.J. Lenalidomide, bortezomib, pegylated liposomal doxorubicin, and

dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a phase 1/2 Multiple Myeloma Research Consortium trial / Jakubowiak A.J., Griffith K.A., Reece D.E., Hofmeister C.C., Lonial S., Zimmerman T.M. et al. // Blood.- 2011.- Vol.118.-№3.-P.535-43.

93. Kumar S. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma / Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al // Leukemia.- 2007.- Vol.21.- № 9.- P.2035-2042.

94. Paripati H. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization in myeloma / Paripati H., Stewart A.K., Fonseca R. et al. // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts).-2008.- Vol.26.- abstract 8543.

95. Cook R.J. Lenalidomide and stem cell collection in patients with multiple myeloma / Cook R.J., Vogl D., Mangan P.A. et al. // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts).-2008. -Vol.26.- abstract 8547.

96. Mark T. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma / Mark T., Stern J., Furst J.R. et al. // Biol. Blood Marrow Transplant.- 2008.- Vol.14.- № 7.- P.795-798.

97. McCarthy P. Phase III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) for multiple myeloma: CALGB 100104 / McCarthy P., Owzar K., Anderson K.C. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts). -2010.- Vol. 116.- abstract 37.

98. Attal M. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: final analysis of the IFM 2005-02 / Attal M., Lauwers V., Marit G. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts). 2010.- Vol. 116.- abstract 310.

99. Attal M. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma /Attal M., Lauwers-Cances V., Marit G., Caillot D., Moreau P., Facon T. et al.; IFM Ivenstigators // N. Engl. J. Med.- 2012.-Vol.366.-№19.-P.1782-91.

100. Dimopoulos M. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma/ Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. // N. Engl. J. Med.- 2007.-Vol.357.-№№ 21.- P.2123-2132.

101. Wang M. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure / Wang M., Dimopoulos M.A., Chen C. et al. // Blood.- 2008.-Vol.112.-№№ 12.- P.4445-4451.

102. Foa R. Lenalidomide/dexamethasone improves response and prolongs time to progression, even in patients with IgA multiple myeloma: A sub-analysis of the MM-009/010 Studies / Foa R., Weber D., Dimopoulos M. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts). -2007. -Vol.110.- abstract 4839.

103. San Miguel J.F. Dexamethasone dose adjustments seem to result in better efficacy and improved tolerability in patients with relapsed/refractory multiple myeloma who are treated with lenalidomide/dexamethasone (MM009/010 sub-analysis) / San Miguel J.F., Dimopoulos M., Weber D. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts).- 2007.-Vol.110.- abstract 2712.

104. Richardson P.G. Safety and efficacy of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory multiple myeloma / Richardson P.G., Jagannath S., Hussein M., Berenson J., Singhal S., Irwin D. et al // Blood.- 2009.- Vol. 114.-№°4.P.772-8.

105. Morgan G.J. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients / Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. et al. // Br. J. Haematol.- 2007.- Vol.137.- № 3.- P.268-269.

106. Knop S. The efficacy and toxicity of the RAD regimen (Revlimid®, Adriamycin®, dexamethasone) in relapsed and refractory multiple myeloma - a phase I/II trial of "Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom"/ Knop S., Gerecke C., Liebisch P. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts).- 2007.- Vol. 110.- abstract 2716.

107. Knop S. Results of a phase I/II trial of deutsche Studiengruppe multiples myelom, showing efficacy and safety of RAD regimen (Revlimid®, Adriamycin®, dexamethasone) in relapsed/refractory multiple myeloma/ Knop S., Gerecke C., Liebisch P. et al. // Haematologica.- 2008.- Vol. 93.- S.1.- abstract 0637.

108. Lazaryan A. Mature results of MM-011: a phase I/II trial of liposomal doxorubicin, vincristine, dexamethasone, and lenalidomide combination therapy followed by lenalidomide maintenance for relapsed/refractory multiple myeloma/ Lazaryan A., Hussein M.A., Reu F.J., Faiman B., Habecker B., Ann Karam M. et al. // Am. J. Hematol. -2014.-Vol.89.-.№4.-P.349-54.

109. Richardson P.G. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Rev/Vel/Dex) in patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase II study/ Richardson P.G., Jagannath S., Raje N. et al. // Blood. (ASH annual meeting abstracts).- 2007.- Vol. 110.- abstract 2714.

110. Anderson K.C. Phase II study of lenalidomide (Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone (Dex) in patients (pts) with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (MM)/ Anderson K.C., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). -2008.- Vol.26.- abstract 8545.

111. Richardson P.G. Pomalidomide: new immunomodulatory agent with potent antiproliferative effects/ Richardson PG, Mark TM, Lacy MQ // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2013.- Vol.88.- S.1.-P.S36-44.

112. San Miguel J.F. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial/ San Miguel J.F., Weisel K., Moreau P., Lacy M., Song K., Delforge M. et al. // Lancet Oncol.- 2013.- Vol. 14.-.№11-P. 1055-66.

113. Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management / Rajkumar S.V. // Am. J. Hematol.- 2013.- Vol.88.-.№3.-P.226-35.

114. Cooper E.H. Proximal renal tubular function in myelomatosis: observations in the

fourth Medical Research Council trial/ Cooper E.H., Forbes M.A., Crockson R.A., MacLennan I.C. // J. Clin. Pathol. -1984.- Vol.37.-.№8.-P.852-8.

115. Dikman S.H. Morphologic and clinical correlates in renal amyloidosis/ Dikman S.H., Churg J., Kahn T. // Hum. Pathol.- 198.-Vol. 12.-№2.-P. 160-9.

116. Buxbaum J. Non-amyloidotic monoclonal immunoglobulin deposition disease. Light-chain, heavy-chain, and light- and heavy-chain deposition disease/ Buxbaum J., Gallo G. //Hematol.Oncol.Clin. North Am.- 1999.-Vol.13.-P.1235—1248.

117. Harrison J.F. Adult Fanconi syndrome with monoclonal abnormality of immunoglobulin light chain/ Harrison J.F., Blainey J.D. // J. Clin. Pathol. -1967.- Vol.20.-№1.-P.42-8.

118. Maldonado J.E. Fanconi syndrome in adults. A manifestation of a latent form of myeloma/ Maldonado J.E., Velosa J.A., Kyle R.A., Wagoner R.D., Holley K.E., Salassa R.M. // Am. J. Med.- 1975.- Vol.58.№3.-P.354-64.

119. Lommatzsch S.E. Acute renal failure caused by renal infiltration by hematolymphoid malignancy/ Lommatzsch S.E., Bellizzi A.M., Cathro H.P., Rosner M.H. // Ann. Diagn. Pathol. -2006.- Vol. 10.№4.-P.230-4.

120. Schmitt S. Bisphosphonate treatment and renal function in 201 myeloma patients undergoing stem cell transplantation/ Schmitt S., Hielscher T., Baldus C., Neben K., Egerer G., Hillengaß J. et al.// Int. J. Hematol. -2013.- Vol.97.-.№6.-P.765-72.

121. Zand L. Clinical and Prognostic Differences among Patients with Light Chain Deposition Disease, Myeloma Cast Nephropathy and Both/ Zand L., Nasr S.H., Gertz M.A., Dispenzieri A. et al. // Leuk. Lymphoma.- 2015.- Vol. 10.-P.1-27.

122. Gonsalves W.I. Improvement in renal function and its impact on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma/. Gonsalves W.I., Leung N., Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Hayman S.R. et al. // Blood. Cancer J.- 2015.- Vol.20.-.№5.-P.e296.

123. Khan R Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following Total Therapy for newly diagnosed multiple myeloma/ Khan R., Apewokin S., Grazziutti M., Yaccoby S., Epstein J., van Rhee F. et al.// Leukemia.- 2012.- Feb 2.- doi: 10.1038/leu.2015.15

124. Кирюхин А.П. Мини-инвазивные методы предтрансплантационной нефрэктомии у детей с терминальной стадией хронической почечной недостаточности / Кирюхин А.П., Соколов Ю.Ю. //Нефрология и диализ.- 2013.-№4.-C.258-262.

125. Hutchison C. A. European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy: A randomized control trial/ Hutchison C. A., Cook M., Не^те N. et al. // Trials.- 2008.-№° 9.-P. 55

126. Рехтина И. Г. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни/ Рехтина И. Г., Голицина Е. П., Варшавский В. А. и др. //Нефрол. и диализ.-2009.-№ 3.-C. 257—262.

127. Менделеева Л.П. Национальные рекомендации по лечению и диагностике ММ/ Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Бессмельцев С.С., Голубева М.Е. и др. // Версия 2014. volgmed.ru

128. Митина Т.А. Эффективность лечения больных множественной миеломой, осложненной почечной недостаточностью, бортезомибсодержащими программами в сочетании с гемодиализом/ Митина Т.А., Голенков А.К., Луцкая Т.Д., Катаева Е.В., Трифонова Е.В. и др. // Гематология и трансфузиология. -2011 .-N°4.-C.12-16.

129. Dimopoulos M.A. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) is active and well tolerated in newly diagnosed patients with multiple myeloma with moderately impaired renal function, and results in reversal of renal impairment: cohort analysis of the phase Ш VISTA study/ Dimopoulos M.A., Richardson P.G., Schlag R., Khuageva N.K., Shpilberg O., Kastritis E. et al. // J. Clin. Oncol.- 2009.-Vol.27.№36.-P.6086-93.

130. Bochtler T. Translocation t(11;14) Is Associated With Adverse Outcome in Patients

With Newly Diagnosed AL Amyloidosis When Treated With Bortezomib-Based Regimens/ Bochtler T., Hegenbart U., Kunz C., Granzow M., Benner A., Seckinger A. et al. // J. Clin. Oncol.- 2015.- Vol.33.№12.-P.1371-8.

131. Mikhael J.R. Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis/ Mikhael J.R., Schuster S.R., Jimenez-Zepeda V.H., Bello N., Spong J., Reeder C.B. et al. // Blood. -2012.-Vol.119.№19.-P.4391-4.

132. Chanan-Khan A.A. Novel therapeutic agents for the management of patients with multiple myeloma and renal impairment/. Chanan-Khan A.A., San Miguel J.F., Jagannath S., Ludwig H., Dimopoulos M.A. // Clin. Cancer Res.- 2012.- Vol.18.-№°8.-P.2145-63.

133. Dimopoulos M.A. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group/ Dimopoulos M.A., Terpos E., Chanan-Khan A., Leung N., Ludwig H., Jagannath S. et al. // J. Clin. Oncol.-2010- Vol.28.-№33-P.4976-84.

134. Dimopoulos M.A. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma/ Dimopoulos M.A., Roussou M., Gkotzamanidou M., Nikitas N., Psimenou E., Mparmparoussi D. et al. // Leukemia.- 2013.- Vol.27.№2.-P.423-9.

135. Morabito F. Safety and efficacy of bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by bortezomib-thalidomide maintenance (VMPT-VT) versus bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) in untreated multiple myeloma patients with renal impairment/ Morabito F., Gentile M., Mazzone C., Rossi D., Di Raimondo F., Bringhen S. et al. // Blood.- 2011.- Vol. 118.-№£2.-P.5759-66.

136. Tosi P. Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure/ Tosi P., Zamagni E., Cellini C., Cangini D., Tacchetti .P, Tura S. et al. // Eur. J. Haematol.- 2004- Vol.73.-№°2.-P.98-103.

137. Dimopoulos M. The efficacy and safety of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients with impaired renal function/ Dimopoulos M., Alegre A., Stadtmauer E.A., Goldschmidt H., Zonder J. A., de Castro C.M. et al. // Cancer.- 2010.- Vol.116.-.№16.0-P.3807-14.

138. Klein U. Lenalidomide in combination with dexamethasone: effective regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma complicated by renal impairment/ Klein U., Neben K., Hielscher T., Heiss C., Ho A.D., Goldschmidt H. // Ann. Hematol.-

2011.- Vol.90.-.№4.-P.429-39.

139. Yu X. Chemotherapy with or without plasmapheresis in acute renal failure due to multiple myeloma: a meta-analysis/ Yu X., Gan L., Wang Z., Dong B., Chen X. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.- 2015.- Vol.53№5.-P.391-397.

140. Madore F. Plasmapheresis in cast nephropathy: yes or no?/ Madore F. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.- 2015.- Vol.24.-№°2.-P.177-82.

141. Hasegawa M. Evaluation of blood purification and bortezomib plus dexamethasone therapy for the treatment of acute renal failure due to myeloma cast nephropathy/ Hasegawa M., Kondo F., Yamamoto K., Murakami K., Tomita M., Nabeshima K . et al.// Ther. Apher. Dial.- 2010.- Vol.14.-№«5.-P.451-6.

142. Hutchison C.A. European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trial/ Hutchison C.A., Cook M., Heyne N., Weisel K., Billingham L., Bradwell A . et al.//Trials.- 2008.-Vol.28.-№°9.-P.55.

143. Hutchison C.A. Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis/ Hutchison C.A., Heyne N., Airia P., Schindler R., Zickler D., Cook M. et al. // Nephrol. Dial. Transplant.-

2012.- Vol.27.-.№10.-P.3823-8.

144. Martín-Reyes G. Haemodialysis using high cut-off dialysers for treating acute renal failure in multiple myeloma/ Martín-Reyes G., Toledo-Rojas R., Torres-de Rueda Á., Sola-Moyano E., Blanca-Martos L., Fuentes-Sánchez L. et al. // Nefrologia.- 2012.-Vol.

32.-№°1.-P.35-43.

145. Buti E. Free light chains reduction on acute kidney injury in multiple myeloma: critical role of high cut-off membranes/. Buti E., Dervishi E., Ghiandai G., Mjeshtri A., Paudice N., Terreni A. et al. // G. Ital. Nefrol.- 2014.- Vol.31.-№°6.-P.

146. Bradwell A.R. Serum free light chain measurements move to center stage/ Bradwell A.R. // Clin. Chem.- 2005.- Vol.51.-№°5.-P.805-7.

147. Bradwell A.R. Hiqhly sensitive, automated immunoassay for immunoqlobulin free light chains in serum and urine/ Bradwell A.R., Carr-Smith H.D., Mead G.P., Tanq L.X., Showell P.J., Draysoh M.T. et al al. // Clin. Chem.- 2011.-Vol.47.-P.673-680.

148. Bradwell A.R. Serum free light chain analysis/ Bradwell A.R. // The Binding Site Ltd. Birmingham, UK.- 3rd ed 2005.-P.13-21.

149. Drayson M.T, Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma/. Drayson M.T., Tang L.X., Drew R., Mead G.P., Carr-Smith H.D., Bradwell A.R. // Blood.- 2001.-Vol.97.-P.2900-2902.

150. Katzmann J.A. Diagnostic performance of quantitative k and X free light chain assays in clinical practice/ Katzmann J.A., Abraham R.S., Dispenzieri A., Lust J.A., Kyle R.A. // Clin. Chem.- 2005.-Vol.51.-P.878-881.

151. Katzmann J.A. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free k and free X immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains/ Katzmann J.A., Clark R.J., Abraham R.S., Bryant S., Lymp J..F, Bradwell A.R. et al. // Clin. Chem.- 2002-Vol.48.-P.1437-1444.

152. Katzmann J.A. Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal gammapathies by using serum immunofixtion and free light chain assays// Katzmann J.A., Dispenzieri A., Kyle R.A., Snyder M.R., Plevak M.F., Larson D.R. et al./ Mayo Clin. Proc.- 2006.-Vol.81.-P.1575-1578.

153. Harding S.J. Serum free light chain immunoassay as an adjunct to serum protein

electrophoresis and immunofixation electrophoresis in the detection of multiple myeloma and other B-cell malignancies/ Harding S.J., Mead G.P., Bradwell A.R., Berard A.M. // Clin. Chem. Lab. Med. -2009.-Vol.47.-№°3.-P.302-4

154. Durie B.G.M. International uniform response criteria for multiple myeloma/ Durie B.G.M., Harousseau J-L., Miguel J.S., et al. // Leukemia.- 2006.-Vol.20.-№° 9.-P.1467-1473.

155. Rajkumar S.V. Presence of monoclonal free light chains in the serum predicts risk of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance/ Rajkumar S.V., Kyle R.A., Therneau T.M., Clark R.J., Bradwell A.R., Melton L.J. et al. // Br. J. Haematol.-

2004.-Vol. 127.-P.308-310.

156. Bradwell A. Prognostic utility of intact immunoglobulin Ig'KIg'X ratios in multiple myeloma patients/ Bradwell A., Harding S., Fourrier N., Mathiot C., Attal M., Moreau P. et al. // Leukemia.- 2013.- Vol.27.-№°1.-P.202-7.

157. Iwama K. Normalization of free light chain kappa/lambda ratio is a robust prognostic indicator of favorable outcome in patients with multiple myeloma/ Iwama K., Chihara D., Tsuda K., Ugai T., Sugihara H., Nishida Y. et al. // Eur. J. Haematol.- 2013.- Vol.90.-№°2.-P.134-41.

158. Kang S.Y. Clinical usefulness of free light chain concentration as a tumor marker in multiple myeloma/ Kang S.Y., Suh J.T., Lee H.J., Yoon H.J., Lee W.I. //Ann. Hematol.-

2005.- Vol.84.-№°9-P.588-93.

159. Hutchison C.A. Early reduction of serum-free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney/ Hutchison C.A., Cockwell .P, Stringer S., Bradwell A., Cook M., Gertz M.A. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2011.- Vol.22.-№°6.-P. 1129-36.

160. Alyanakian M.A. Free immunoglobulin light-chain serum levels in the follow-up of patients with monoclonal gammopathies: correlation with 24-hr urinary light-chain excretion/ Alyanakian M.A., Abbas A., Delarue .R, Arnulf B., Aucouturier P. //Am. J. Hematol.- 2004.-Vol.75.-P.246-248.

161. Mead G.P. Correlation of serum free light chains and bone marrow plasma cell infiltration in multiple myeloma /. Mead G.P., Reid S., Augustson B., Drayson M.T., Bradwell A.R., Child J.A. //Blood.- 2004.-Vol.104.-P.299B.

162. Dispenzieri A. Determining appropriate treatment options for patients with primary systemic amyloidosis/ Dispenzieri A., Gertz M.A., Kyle R.A. // Blood.- 2004.-Vol.104.-P.2992.

163. Митина Т.А. Клиническое значение анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки при множественной миеломе с различным ответом на химиотерапию/ Митина Т.А., Голенков А.К., Когарко И.Н., Любимова Н.И. Клинушкина Е.Ф., Барышников А.Ю.// Российский биотерапевтический журнал.-2007.-№°3-С.71-75.

164. Митина Т.А. Кинетика свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови у пациентов с множественной миеломой в процессе проведения курсов химиотерапии, включающих леналидомид/ Митина Т.А., Голенков А.К., Яздовский В.В., Караулов А.В., Москалец О.В., Клинушкина Е.Ф. и др.// Иммунология.-2014.-№6-С.329-332.

165. Pratt G. The tumor kinetics of multiple myeloma following autologous stem cell transplantation as assessed by measuring serum-free light chains/ Pratt G., Mead G.P., Godfrey K.R., Hu Y., Evans N.D., Chappell M.J. et al. // Leuk. Lymphoma.- 2006.-Vol.47.-№°1.-P.21-8.

166. Любимова Н.В. Современный иммунохимический метод определения содержания СЛЦ иммуноглобулинов в сыворотке крови больных моноклональными гаммапатиями/ Любимова Н.В., Когарко И.Н., Вотякова О.М., Когарко Б.С., Турко Т.А., Ганеев И.И. // Бюллетень СО РАМН.- 2011.- T.31.-№°2.-C. 64-70.

167. Burnet F.M. Implications of cancer immunity/ Burnet F.M. // Aust N Z J Med. -1973.-Vol.3.-№°1.-P.71-7

168. Ярилин А.А. Иммунология, учебник, из-во ГЭОТАР-Медиа, Москва- 2010.

169. Walker L.S. Antigen-dependent proliferation of CD4+ CD25+ regulatory T cells in vivo/ Walker L.S., Chodos A., Eggena M., Dooms H., Abbas AK. // J. Exp. Med.- 2003.-№198.-P.249-58.

170. Bonomo A. Pathogenesis of postthymectomy autoimmunity. Role of syngeneic MLR-reactive T cells/ Bonomo A., Kehn P.J., Payer E., Rizzo L., Cheever A.W., Shevach E.M. // J. Immunol.- 1995.-N154.-P.6602-11.

171. Sakaguchi S. Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice. I. Requirement of Lyt-1 effector cells for oocytes damage after adoptive transfer/ Sakaguchi S., Takahashi T., Nishizuka Y. // J. Exp. Med.- 1982.- N156.-P. 1565-76.

172. Fontenot J.D. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3/ Fontenot J.D., Rasmussen J..P, Williams L.M., Dooley J.L., Farr A.G., Rudensky A.Y. // Immunity.- 2005.-N22.-P.329-41.

173. Lenschow D.J. CD28/B7 system of T cell costimulation/ Lenschow D.J., Walunas T.L., Bluestone J.A.// Annu. Rev. Immunol.- 1996.-N14.-P.233-58.

174. Muthu Raja K.R. Functionally suppressive CD8 T regulatory cells are increased in patients with multiple myeloma: a cause for immune impairment/. Muthu Raja K.R., Kubiczkova L., Rihova L., Piskacek M., Vsianska P., Hezova R. et al. // PLoS One.-2012.-Vol.7.-№11-e49446

175. Singer A. Lineage fate and intense debate: myths, models and mechanisms of CD4-versus CD8-lineage choice/ Singer A., Adoro S., Park J.H.// Nat. Rev. Immunol.- 2008.-N 8.-Р.788-798.

176. Burchill M.A. Distinct effects of STAT5 activation on CD4+ and CD8+ T cell homeostasis: development of CD4+CD25+ regulatory T cells versus CD8+memory T cells/ Burchill M.A.,Goetz C.A., Prlic M., O'Neil J.J., Harmon I.R. et al. // J. Immunol.-2003.-№171. -P.5853-6401.

177. Fehervari Z. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells/ Fehervari Z., Sakaguchi S. // Curr. Opin. Immunol.- 2004.-№°16.-P.203-8.

178. Gondek D.C. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism/ Gondek D.C., Lu L.F., Quezada S.A., Sakaguchi S., Noelle R.J. // J. Immunol.- 2005.-№°174.-P. 1783-86.

179. Zhao D.M. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B lymphocytes/ Zhao D.M., Thornton A.M., DiPaolo R.J., Shevach EM. //Blood.- 2006.-№°107.-P.3925-32.

180. Gondek D.C. Transplantation survival is maintained by granzyme B+ regulatory cells and adaptive regulatory T cells/ Gondek D.C., Devries V., Nowak E.C., Lu L.F., Bennett K.A. et al. // J. Immunol.- 2008.-.№ 181.-P.4752-60.

181. Cao X. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell-mediated suppression of tumor clearance/ Cao X., Cai S.F., Fehniger T.A., Song J., Collins L.I. et al.// Immunity.- 2007.-№° 27.-P.635-46.

182. Zheng Y. Regulatory T-cell suppressor program co-opts transcription factor IRF4 to control T(H)2 responses/ Zheng Y., Chaudhry A., Kas A., deRoos P., Kim J.M. et al. // Nature.- 2009.-.№458.-P.351-56.

183. Steven Z. Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function/ Steven Z. Josefowicz S.Z., Li-Fan Lu, Rudensky A.Y. // Annu.Rev.Immunol.- 2012.-.№ 30.-P.531-64.

184. Nishizuka Y. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice/ Nishizuka Y., Sakakura T. // Science.- 1969.-.№166.-P.753-55.

185. Asano M. Autoimmune disease as a consequence of developmental abnormality of a T cell subpopulation/ Asano M., Toda M., Sakaguchi N., Sakaguchi S. // J.Exp.Med.-1996.-№184.-P.387-96.

186. Powrie F. OX-22 high CD4+ T cells induce wasting disease with multiple organ

pathology: prevention by the OX-22 low subset/ Powrie F., Mason D. // J. Exp. Med.-1990.-N 172.-P. 1701-8.

187. Bennett C.L. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3/ Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., Brunkow M.E., Ferguson P.J. et al. // Nat. Genet.- 2001.- N27.-P.20-21.

188. Wildin R.S. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy/ Wildin R.S., Ramsdell F., Peake J., Faravelli F., Casanova J.L. et al. //Nat. Genet.- 2001.- N27.-P.18-20.

189. Franssen L.E. The impact of circulating suppressor cells in multiple myeloma patients on clinical outcome of DLIs/ Franssen L.E., van de Donk N.W., Emmelot M.E., Roeven M.W., Schaap N., Dolstra H. et al. // Bone Marrow Transplant.- 2015.- Mar 23

190. Tangen J.M. Immunomodulatory effects of the Agaricus blazei Murrill-based mushroom extract AndoSan in patients with multiple myeloma undergoing high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a randomized, double blinded clinical study/ Tangen J.M., Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad O.K., Treseid A.M. et al. // Biomed. Res. Int.- 2015.-P.718539

191. Braga WM. The role of regulatory T cells and TH17 cells in multiple myeloma/ Braga W.M., Atanackovic D., Colleoni G.W. //Clin. Dev. Immunol-. 2012.-;P.293479.

192. Feng P. The alteration and clinical significance of Th1/Th2/Th17/Treg cells in patients with multiple myeloma/ Feng P., Yan R., Dai X., Xie X., Wen H., Yang S. // Inflammation.- 2015.- Vol.38.-№2.-P.705-9.

193. Favaloro J. Myeloma skews regulatory T and pro-inflammatory T helper 17 cell balance in favor of a suppressive state/ Favaloro J., Brown R., Aklilu E., Yang S., Suen H., Hart D. et al. //Leuk Lymphoma. -2014.- Vol.55.-№5.-P.1090-8.

194. Bryant C. Long-term survival in multiple myeloma is associated with a distinct immunological profile, which includes proliferative cytotoxic T-cell clones and a

favourable Treg/Th17 balance/ Bryant C., Suen H., Brown R., Yang S., Favaloro J., Aklilu E. et al. // Blood Cancer J.- 2013.- Vol. 13.-№3.-P.e148.

195. Giannopoulos K. The frequency of T regulatory cells modulates the survival of multiple myeloma patients: detailed characterisation of immune status in multiple myeloma/ Giannopoulos K., Kaminska W., Hus I., Dmoszynska A. //Br. J. Cancer.- 2012.-Vol.106.-№°3.-P.546-52.

196. Muthu Raja K.R. Increased T regulatory cells are associated with adverse clinical features and predict progression in multiple myeloma/ Muthu Raja K.R., Rihova L., Zahradova L., Klincova M., Penka M., Hajek R.// PLoS One.- 2012.-Vol.7.-№°10.-P.e47077.

197. Braga W.M. FOXP3 and CTLA4 overexpression in multiple myeloma bone marrow as a sign of accumulation of CD4(+) T regulatory cells/ Braga W.M., da Silva B.R., de Carvalho A.C., Maekawa Y.H., Bortoluzzo A.B., Rizzatti E.G . et al.// Cancer Immunol. Immunother.- 2014.- Vol.63.-№°11.-P. 1189-97.

198. Guichelaar T. Human regulatory T cells do not suppress the antitumor immunity in the bone marrow: a role for bone marrow stromal cells in neutralizing regulatory T cells/ Guichelaar T., Emmelot M.E., Rozemuller H., Martini B., Groen R.W., Storm G.et al/ //Clin. Cancer Res.- 2013.- Vol.19.-№°6.-P.1467-75.

199. Yang Y. Effects of thalidomide on CD4(+)CD25(+) T regulatory cells in patients with multiple myeloma/ Yang Y., Zhang W.G., He A.L., Yang H.Y., Wang J.L., Tian W. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. -2008.- Vol. 16.-№°3.-P.538-42.

200. Brimnes M.K. Increased level of both CD4+FOXP3+ regulatory T cells and CD14+HLA-DR7low myeloid-derived suppressor cells and decreased level of dendritic cells in patients with multiple myeloma/ Brimnes M.K., Vangsted A.J., Knudsen L.M., Gimsing P., Gang A.O., Johnsen H.E. et al. // Scand J Immunol.- 2010.- Vol.72.-N°6.-P.540-7.

201. Muthu Raja K.R. Flow cytometry-based enumeration and functional characterization

of CD8 T regulatory cells in patients with multiple myeloma before and after lenalidomide plus dexamethasone treatment/ Muthu Raja K.R., Plasil M., Rihova L., Pelcova J., Adam Z., Hajek R.// Cytometry B Clin. Cytom.- 2014.- Vol.86.-№4.-P.220-8.

202. Митин А.Н. Анализ экспрессии молекулы FOXP3 и ее изоформ CD4+T клетками периферической крови при различных формах течения множественной миеломы, методом проточной цитометрии/ Митин А.Н., Литвина М.М., Митина Т.А., Голенков А.К., Ярилин А.А. // Иммунология.- 2014.-N4-C.215-219.

203. Митин А.Н. Динамика восстановления Т-лимфоцитов после индукционного курса химиотерапии у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой/ Митин А.Н., Литвина М.М., Донецкова А.Д., Никонова Н.Ф., Шарова Н.И., Митина Т.А. и др.// Иммунология.-2014-№4-С.209-214.

204. Hakim F.T. Constraints on CD4 recovery postchemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells/ Hakim F.T., Cepeda R., Kaimei S. et al. // Blood.- 1997.-N90.-P. 3789-98.

205. Small T.N. Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-cell-depleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions/ Small T.N., Papadopoulos E.B., Boulad F. et al. // Blood.- 1999.-N 93.-P.467-80.

206. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов/ Ярилин А.А. // Иммунология.- 2004.- T.25.-N5.C.312-320.

207. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов/ Ярилин А.А.// Иммунология. -2003.-T.24.-№2C. 117-128.

208. van Baren N. Genes encoding tumor-specific antigens are expressed in human myeloma cells/ van Baren N., Brasseur F., Godelaine D. et al. // Blood.- 1999.-N 94.-P.1156-1164.

209. Jungbluth A. A. The cancer-testis antigens CT7 (MAGE-C1) and MAGE-A3/6 are

commonly expressed in multiple myeloma and correlate with plasma-cell proliferation/ Jungbluth A. A., Ely S., DiLiberto M. et al. // Blood.- 2005.-№106.-P. 167-174.

210. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured cell mass with presunting clinical features, response to treatment, and survival // Cancer. -1975.- Vol.36.- №№3.- P.842-854

211. Palumbo A. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group/ Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S., Lokhorst H.M., Goldschmidt H., Rosinol L. et al. // J Clin Oncol-. 2015.- Aug 3. pii: JC0.2015.61.2267

212. Schag C.C. Karnofsky performance status revisited: Reability, validity, and guadelines/ Schag C.C., Heinrich R.L., Gaiz P.A. // J. Clin. Oncology. -1984. - Vol.2.-№3. - P.187-193.

213. National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 3.0. http:// ctep.cancer.gov/protocol Development/electronica publication/ctc.htm#ctc_v3.0 Accessed October 10.2010

214. De Groot V. How to measure comorbidity: a critical review of available methods/ De Groot V., Beekerman H., Lankhorst G. // J. Clin. Epidimiol.- 2003. -Vol.56.- №3.- P.221 - 229.

215. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. Vtrsion 2.2014. available from: //www.nccn.org. Accessed May 13.2014

216. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observation // J. Am. Statist. Ass. -1958. -53(282). - P.457-481

217. Popat R. A phase I/II study of bortezomib and low dose intravenous melphalan (VM) for relapsed multiple myeloma/ Popat R., Oakervee H.E., Foot N. et al. //Hematologica.- 2009.-№94 (s2).-P.156.

218. Percy L.A. Bortezomib in real patients: a single-Centre experience/ Percy L.A., Rabin N., Cheesman S., Mohamedbhai S. et al. // Clinical Lymphoma and Myeloma IMW Abstr. Book.- 2009.- P.33.

219. Michael J.R. Preliminary safety and efficacy resalts from an international phase III study for expanded access to bortezomib in 624 patients with relapsed and refractory multiple myeloma/ Michael J.R., Belch A., Prince M. et al. // Blood.- 2006.-Vol.108.-№11.- P.10074.

220. Palumbo A. Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) versus bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) in eldery new diagnosed myeloma patients: A prospective, randomized, phase III study/ Palumbo A., Bringen S., Rossi D., Ria R. et al. // Hematologics- 2009.-.№ 94 (s2).-P.

221. Lao Z.T. The impact of frontline treatment on survival outcomes in multiple myeloma: the SGH experience/ Lao Z.T., Wee W.C.N., Lee Y.S., Su S. et al. //Hematologics- 2009.-.№ 94 (s2).- P.386.

222. Raikumar S. V. Concensus recommendation for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Concensus Panel 1/ Raikumar S. V., Harousseau J.L., Durie B.G.M. et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117.- №№18.- P.4691 - 4695.

223. San Miguel J.F. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma/ San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. //N. Engl. J. Med.-2008. -Vol.359. - P.906-917.

224. Mateos M.V. Bortezomib, melphalan and prednisone versus bortezomib, thalidomide and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in eldery patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial/ Mateos M.V., OriolA., Martinez-Lopes J. et al.//Lancet Oncol.- 2010. - Vol. 11.- .№10. - P.934—941

225. Kumar S. Randomised, multicenter phase 2 study (EVOLUTION) of combination of bortezomib, dexametasone, cyclophosphamide and lenalidomade in previously untreated

multiple myeloma/ Kumar S., Flinn J., Richardson P.G. et al. //Blood. - 2012. - Vol. 119.-№19. - P.4373 - 4382.

226. San Miguel J. Superior Survival with VMP versus MP after longer follow up and response to subsequent therapy in VISTA/ San Miguel J., Dimopoulos M.A., Schlag R. et al. // Clin. Lymphoma and Myeloma.- 2009. - XII International Myeloma Workshop 26th Feb.— 01 March, Washington, DC, USA.- Abst.book- abst. 232 - P. 33

227. Dimopoulos M.A. VMP in renaly impaired new diagnosed MM patients: cohort analysis of the VISTA study/ Dimopoulos M.A., Richardson P.G., Schlag R. et al. // Clin. Lymphoma and Myeloma. - 2009. - XII International Myeloma Workshop 26th Feb.-Ol March, Washington, DC, USA.- Abst. book - adst. 166 - P.24

228. Palumbo A., Cavallo F. Have drug combinations supplanted stem cell transplantation in myeloma // Blood. - 2012. - Vol. 120.- №24. - P.4692—4698

229. Gay F. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in eldery myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients/ Gay F., Larocca A., Wierman P. et al.// Blood. - 2011.- Vol.117.-№11. - P.3025 - 3031.

230. Harrison S.J. A high rate of durable response with romidepsin, bortezomib and dexamethasone in relapse or refractory multiple myeloma/ Harrison S.J., Hang Quach, Link E. et al. // Blood. - 2011. -Vol. 118.- №24 - P. 6274-6283.

231. Heeg B. Optimal treatment sequencing in multiple myeloma an exploratory modeling approach / Heeg B., Agthoven M., Liwing J. et al. // American Society of Hematology Annual meeting.- 4-7 December.- 2010.- Orlando, FI. USA - abst. Blood. -2010. -Vol.116.-№21. - abstr. 3046 - P.1255.

232. Bringen S. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients/ Bringen S., Larocca A., Rossi D. et al.// Blood. - 2010. - Vol.116.- №23. -P.4745-4753.

233. Mateos M. V. Bortezomib (velcade), Melphalan/Prednisone (VMP) versus

velcade/thalidomide/ prednisone (VTP) in eldery / Mateos M. V, Martin M.L., Gonzales Y. et al. //Clin. Lymphoma and Myeloma. - 2009.- XII International Myeloma Workshop 26th Feb.—01 March.- Washington, DC, USA - abst.book. - abst. 154- P. 20- 21.

234. Rajkumar S. V. Initial treatment of multiple myeloma //Hematol. Oncol.- 2013.-Vol.3l (1). - P.33-37.

235. Moreau P. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study/ Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S. at al.// Lancet Oncol.- 2011.-Vol.12(5).-P.431-440.

236. Weber D.M. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America/ Weber D.M., Chen C., Niesvizky R. et al. // N Engl. J Med.-2007.-Vol.357(21).-P.2133-2142.

237. Siegel D.S. A phase 2 stude of singl-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patiens with relapsed or refractory multiple myeloma/ Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al.// Blood.- 2012.-Vol.120(14).-P.2817-2825.

238. Vij R. An open-lable, singl-arm, phase 2 study or singl-agent carfilzomib in patiens with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have been previously treated with bortezomib/ Vij R., Siegel D.S., Jagannath S. et al.// Br. J. Hematol.- 2012.-Vol.158 (6).-P.739-748.

239. Lace M.Q. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma/ Lace M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. et al. //J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.27(30).-P.5008-5014.

240. Lace M.Q. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease/ Lace M.Q., Allred J.B., Gertz M.A. et al. //Blood.- 2011.-Vol.118(11).-P.2970-2975.

241. Shah J.J. A multi-center phase trial of carfilzomib and pomalidomide with

dexamethasone (Car-Pom-d) in patiens with relapsed or refractory multiple myeloma (abstract)/ Shah J.J., Stadtmauer E.A., Abonour R. et al. // Blood-. (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2012.-Vol. 122(21).-P.74.

242. Mikhael J.R. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification or Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guideline/ Mikhael J.R., Dingli D., Roy V. et al. // Mayo Clin Prac.- 2013.-Vol.88(4).-P.360-376.

243. Gerrie A.S. D (T) PACE as salvage therapy for aggressive or refractory multiple myeloma/ Gerrie A.S., Iacobelli S., Cheng L. et al. //Br.J.Hematol.- 2013.-Vol.161(6).-P.802-810.

244. Бессмельцев C.C. Лечение пожилых пациентов с множественной миеломой на современном этапе/ Бессмельцев C.C., Стельмашенко Л.В., Карягина E.B. и др. // Онкогематология. - 2010.-N°4.-C.6-13.

245. Рукавицын О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и родственные заболевания // Издательство: "Бином. Лаборатория знаний" (2006), ISBN: 5-94774308-6

246. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы/ Семочкин С.В.// 0нкогематология.-2010.-№°1.-С.21-31.

247. Richardson P.G. A phase 2 trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patient with relapsed and relapsed/refractory myeloma/ Richardson P.G., Wanling X., Jagannath S., Jakubowiak A., Sagar Lonial, Raje N.S. at al.// Blood.- 6 march 2014.-Vol.123.- .№10.- P.1461-1468.

248. Sanders PW, Brooker BB. Pathobiology of Cast Nephropathy from Human Bence Proteins// J. Clin. Invest.- 1992.-№°89.-P.630-639.

249. Nowrousian M.R. Serum free light chain analysis and immunofixation

electrophoresis in patients with multiple myeloma/ Nowrousian M.R., Brandhorst D., Sammnet C., Kellert M. et al.// Clin. Cancer Res.- 2005.-Vol. 11(24).-P.8706-8714.

250. Blade J, Eds Malpas SS, Bersagel DE, Kyle RA, Anderson KC. Management of renal, hematologyc and infectious complications in myeloma: Biology and Managtment 3nd Edition . 2004

251. Clark W.F. Canadian Aperesis Group. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomised controlled trial/ Clark W.F., Stewart A.K., Rock G.A., Stembach M. et al. // Ann. Intern. Med.- 2005.-Vol.143.-P.777-784.

252. Hutchison C.A. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialisis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies/ Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K et al.// J.Am. Soc. Neph.- 2007.Vol.18(3).-P.886-895.

253. Bachman H. Combination of bortezomib-based chemotherapy and extracorporeal free light chain removal for treating cast nephropathy in multiple myeloma/ Bachman H., Shindler R., Storr M.M., Kahl A. et al. // Nephrol. Dial. Tranplant.- 2008.-№ 2.-P.106-108.

254. Рехтина И.Г. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: патоморфология и лечение: диссертация на соискание степени доктора медицинских наук : 14.01.21.// Москва.- 2013.- 178 C.

255. Ludwig H. Recovery of renal impairment by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone (BDD) in multiple myeloma (MM) patients with acute renal failure. Results an ongoing phase II study / Ludwig H., Adam Z., Hajek R. et al.// Blood.- 2007.-Vol.110.- №11.-P.1054a.

256. Blade J. Renal failure in multiple myeloma. Presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution/ Blade J., Fernandez-Liama P., Bosch F. et al.// Archives of internal Medicine.-1998.-Vol.158.-P.1889-1893.

257. Knudsen L.M. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on prognosis/ Knudsen L.M., Hikrth M., Hippe E.// European jornal of Haematology.- 2000.-

№65.-P.175-181.

258. Canovas A. Multiple myeloma presenting as severe renal failure: related and prognostic variables in a cohort of 391 patients/ Canovas A., Alonso J., Barreiro G.// Haematologica.- 2010.-Vol. 95(S2).-P. 574.

259. Roig M. Activity and safety of lenalidomade and dexametasone in multiple myelom patients with advanced renal failure: a Spanish multicenter retrospective study/ Roig M., Ibanez A., Garcia I. et al. // Blood.- 2009.-Vol.22.-№ 144.- P.749.

260. Abadie J.M. Assessment of serum free light chains assae for plasma cell disorder screening in veterans affairs population/ Abadie J.M., Bancson D.D. // Ann. Clin. Lab. Sci.- 2006.-№ 36.-P.157-162.

261. Bakshi N.A. Serum free light chains (FLC) measurement can aid capillary zone electrophoresis in detecting subtle FLC-prodacsing M proteins/ Bakshi N.A., Gulbarson R., Garstka D., Bradwell A.R., Keren D.F. // Am. J. Clin. Pathol.- 2005.-Vol.124.-P.214-218.

262. Marien G. Detection of monoclonal proteuns is sera by cappilary zone electrophoresis and free light chain measurements/ Marien G., Oris E., Bradwell A.R., Blanckaert N., Bossuyt X. // Clin. Chem.- 2002.-Vol.48.-P.1600-1601.

263. Snozek C.L. Prognostic value of serum free light chain ratio in patients with newly diagnosed myeloma and proposed incorporation into the international Staging system/. Snozek C.L., Katzmann J.A., Kyle R.A., Dispenzieri A., Larson D.R., Therneau T.M. et al. // Leukemia.- 2008.-№ 22.-P. 1933-1937.

264. Dispenzieri A. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asimptomatic) multiple myeloma/ Dispenzieri A., Kyle R.A., Katzmann J.A., Trerneau T.M., Larson D., Benson J. et al.// Blood.- 2008.-Vol.111.-P.4908-4915.

265. Dingli D. Immunoglobulin free light chain and solitary plasmocitoma of bone/.

Dingli D., Kyle R.A., Rajkumar S.V., Nowakowski G.S., Larson D.R., Bida J.P. et al.// Blood.- 2006.-Vol. 108.-P. 1979-1983.

266. Kyrtsonis M.C. Prognosis value of serum free light chain ratio in multiple myeloma/ Kyrtsonis M.C., Vassilakopoulos T..P, Kafasi N., Sachanas S., Tzenou T., Papadogiannis A. et al.// Br. J. Hematol.- 2007.-Vol.137.-P.240-243.

267. Kumar S. High incendence of IgH translocation in monoclonal gammapathies with abnormal free light chain levels/ Kumar S., Fonseca R., Dispenzieri A., Katzmann J. A., Kyle R.A., Clark R.J. et al //AHS Annual Meeting Abstracts.- 2006.-Vol. 108.-P. 3514.

268. van Rhee F. High serum free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy define an aggressive multiple myeloma subtupe with poor prognosis/ van Rhee F., Bolejack V., Hollmig K., Pineda-Roman M., Anaissie E., Epstein J. et al. // Blood.- 2007.-Vol. 110.-P.827-832.

269. Hajek K. Free light chain assays to tarly detection of resistance to bortezomib-based regimens/ Hajek K., Germakova Z., Pour L., Novontna H., Maisnar V., Tichy M. et al. // Haematologica.- 2007.-№° 92.-P.93.

270. Tate J.R. Analiticsl perfoemance of serum free light chain assay during monitoring of patients with monoclonal light-chain diseases/ Tate J.R., Molle P., Dimeski G., Carter A.C., Gill D.// Clin. Chem. Acta.- 2007.-Vol.376.-P.30-36.

271. Трифонова Е.В. Лечение резистентных форм и осложнений множественной миеломы с учетом чувствительности опухолевых клето in vitro// Дисссертация канд. мед. наук: 14.00.29. -М.- 2005. -124 C.

272. Голенков А.К. Лечение множественной миеломы/ Голенков А.К., Барышников А.Ю., Караулов А.В., Митина Т.А. // М.- Москва.- 2008.

273. Goodyear O.C. Differential pattern of CD4+ and CD8+ T-cell immunity to MAGE-A1/A2/A3 in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and multiple myeloma/ Goodyear O.C., Pratt G., McLarnon A. et al.// Blood.-

2008.- Vol.112.-P. 3362-3372.

274. Atanackovic D. Cancer-testis antigens are commonly expressed in multiple myeloma and induce systemic immunity following allogeneic stem cell transplantation/ Atanackovic D., Arfsten J., Cao Y. et al. // Blood.- 2007.-Vol. 109.-P. 1103-1112.

275. Allan S. E. Activation-induced FOXP3 in human T effector cells does not suppress proliferation or cytokine production/ Allan S. E., Crome S. Q., Crellin N. K. et al.// Int. Immunol.- 2007.-Vol.19.-P. 345-354.

276. Wang J. Transient expression of FOXP3 in human activated nonregulatory CD4+T cells/ Wang J., Ioan-Facsinay A., van der Voort E.I., Huizinga T.W., Toes R.E.// Eur. J. Immunol.- 2007.-№° 37.-P.129-138.

277. Sprent J. Normal T cell homeostasis: the conversion of naive cells into memory-phenotype cells/ Sprent J., Surh C.D.// Nat. Immunol.- 2011 .-Vol. 12(6).-P. 478-484

278. Митин А.Н. Вклад гомеостатической пролиферации и связанных с ней процессов в восстановление популяции периферических Т-клеток в условиях лимфопении, индуцированной облучением/ Митин А.Н., Литвина М.М., Комогорова В.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А.// Иммунология.- 2013.-T.34.-N°5.-Q 242-247.

279. Douek D.C. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection/ Douek D.C., McFarland R.D., Keiser P.H., Gage E.A., Massey J.M., Haynes B.F. et al. // Nature.-1998.-Vol. 396 (6712).-P.690-695.

280. Atanackovic D. CD4+CD25+FOXP3+ T regulatory cells reconstitute and accumulate in the bone marrow of patients with multiple myeloma following allogeneic stem cell transplantation/ Atanackovic D., Cao Y., Luetkens T. et al.// Haematologica.- 2008.-Vol.93.-P.423-430.

281. Prabhala R.H. Dysfunctional T regulatory cells in multiple myeloma/ Prabhala R.H., Neri P.J., Bae E. et al.// Blood.- 2006.- Vol. 107.-P. 301-304.

282. Ярилин А.А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3/ Ярилин А.А., Донецкова А.Д. // Иммунология.- 2006.-T. 37.-N3.-C.176-188.

283. Sakaguchi S. Immunologic sell-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receplor a-chains (CD25)/ Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al.// J. Immunol.-1995.- Vol.155.-P. 1151-1164.

284. Sakaguchi S. Regulatory T cells and immune tolerance/ Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M.// Cell.- 2008.-Vol. 133.-P.775-787.

285. Fontenot J.D. Foxp3 programs the development and function of CD4+ CD25+ regulatory T cells/ Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y.// Nat. Immunol.- 2003.-N 4.-P.330-336.

286. Hori S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3/ Hori S., Nomura T., Sakaguchi S.// Science.- 2003.-Vol.299.-P.1057-1061.

287. Allan S.E. The role of 2 FOXP3 isoforms in the generation of human CD4+ Tregs/ Allan S.E., Passerini L., Bacchetta R. et al.// J. Clin. Invest.- 2005.-Vol. 115.-P.3276-3284.

288. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men// Annu. Rev. Immunol.- 2006.-Vol.24.-P.209-226.

289. Walker M.R. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25- T cells/ Walker M.R., Kasprowicz D.J., Gersuk V.H. et al. // J. Clin. Invest.- 2003.-Vol. 112.-P. 1437-1443.

290. Smith E.L. Splice variants of human FOXP3 are functional inhibitors of human CD4+ T-cell activation/ Smith E.L., Finney H.M., Nesbitt A.M., Ramsdell F., Robinson M.K.// Immunology.- 2006.-Vol. 119.-P. 203-211.

291. Kaur G. Characterisation of Foxp3 splice variants in human CD4+ and CD8+ T cells—Identification of Foxp3delta7 in human regulatory T cells/ Kaur G., Goodall J.C., Jarvis L.B., Gaston J.S.H. // Molecular Immunology.- 2010.-Vol.48.-P.321-332.

292. Mailer R.K.W. Absence of Leucine Zipper in the Natural FOXP3D2D7 Isoform

Does Not Affect Dimerization but Abrogates Suppressive Capacity/ Mailer R.K.W., Kirsten Falk K., Rotzschke O.// PLoS ONE.- 2009.-№° 4.-P.1-17.

293. Du J. Isoform-Specific Inhibition of RORa-Mediated Transcriptional Activation by Human FOXP3/ Du J., Huang C., Zhou B., Ziegler S.F. // J. Immunol.- 2008.-Vol.180.-P.4785-4792.

294. Magg T. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells/ Magg T., Mannert J., Ellwart J.W. et al.// Eur. J. Immunol.- 2012.-Vol.42.-P.1627-1638.

295. Zheng Y. Genome-wide analysis of Foxp3 target genes in developing and mature regulatory T cells/ Zheng Y., Josefowicz S. Z., Kas A., Chu,T. T., Gavin M. A., RudenskyA Y.// Nature.- 2007.-Vol.445.-P.936-940.

296. Митин А.Н. Экспрессия фактора FOXP3 и соотношение его изоформ в T-клетках на разных стадиях дифференцировки/ Митин А.Н., Литвина М.М., Шарова Н.И., Селиваненко В.Т., Мартаков М.А., Латышев С.В. и др.// Иммунология.- 2012.-T. 33.-.№4.-C.172-176.