Оценка эффективности противоопухолевой терапии при множественной миеломе с учетом иммунофенотипических характеристик миеломных клеток периферической крови и костного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Белоусов Кирилл Адександрович

• Белоусов Кирилл Адександрович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусов Кирилл Адександрович

Введение

Глава I. Литературный обзор

1.1. Общее понятие о множественной миеломе. Эпидемиология. Этиология

1.2. Диагностика множественной миеломы

1.3. Основные принципы лечения множественной миеломы

1.4. Значение иммунофенотипического исследования при ММ

1.5. Циркулирующие опухолевые клетки при множественной миеломе

1.6. Особенности дифференцировки В-лимфоцитов в плазматическую клетку... .19 Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Характеристика больных

2.2. Иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга и перифе-ферической крови

2.3. Статистическая обработка

Глава 3. Лечение пациентов с впервые выявленной ММ противоопухолевыми программами УМР и ЯУР

3.1. Результаты лечения пациентов с впервые выявленной ММ противоопухолевыми программами УМР и RVP

3.2. Результаты лечения программами УМР и RVP пациентов с осложненным течением ММ

3.3. Оценка гематологической и негематологической токсичности

Глава 4. Иммунофенотипическая характеристика опухолевых плазмоцитов костного мозга и периферической крови у пациентов с ММ

4.1. Характеристика пациентов, которым было проведено параллельное иммуно-фенотипическое исследование аспирата костного мозга и периферической крови до лечения

4.2. Характеристика пациентов с ММ, осложненной плазмоцитомами

4.3. Характеристика пациентов с ММ, осложненной поражением почек

4.4. Иммунофенотипическое исследование клеток аспирата костного мозга и периферической крови после проведенного лечения. Характеристика

пациентов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности противоопухолевой терапии при множественной миеломе с учетом иммунофенотипических характеристик миеломных клеток периферической крови и костного мозга»

Актуальность темы

Множественная миелома (ММ) - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний системы крови (10% от всех гемобластозов и 1% от всех онкологических заболеваний). Субстратом болезни являются опухолевые плазматические клетки. В настоящее время имеются данные о существовании двух субклонов опухолевых плазматических клеток: костномозговом (ПлК КМ) и циркулирующем в периферической крови (ЦОК ММ). Последний, по данным некоторых авторов [1], присутствует в 80% случаев ММ. Однако показатель ЦОК не учитывается в единых международных критериях объективного ответа пациентов с множественной миеломой [2]. Вместе с тем, существует мнение, что опухолевые плазматические клетки способны покидать костный мозг (КМ), циркулировать в периферической крови (ПК) и являться причиной распространения заболевания, а также развития экстрамедуллярных рецидивов болезни [1]. Немногочисленные опубликованные работы [1, 3-6] содержат противоречивые данные о происхождении и роли ЦОК при ММ. В этой связи, необходимо дальнейшее изучение ЦОК с акцентом на их иммунофенотипические характеристики, которое позволит выявить биологические особенности этого субклона, его вклад в патогенез и прогноз ММ. Это позволит более активно влиять на данную популяцию клеток с помощью химиотерапевтических и инновационных таргетных препаратов, а также оптимизировать режимы поддерживающей терапии.

Терапия впервые диагностированной ММ включает проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АутоТСК). Следует отметить, что в настоящее время, ресурс выполнения АутоТСК при ММ в России ограничен. В случае невозможности проведения данного вида лечения большинству пациентов проводится индукционная системная ПХТ, включающая ингибиторы протеасомы, алкилирующие препараты и глюкокортикоиды

(УМР/УСЭ). Эти программы позволяют добиться частичного ответа у 71%, а полного ответа - у 30% пациентов [7, 8, 9]. Однако, в литературе недостаточно работ, касающихся применения трехкомпонентной схемы, содержащей ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты и глюкокортикостероиды в качестве 1-й линии в широкой клинической практике и ее эффективность оценена лишь по данным многоцентровых клинических исследований [3, 4, 10]. В качестве поддерживающего лечения используют монотерапию ингибиторами протеасомы либо иммуномодулирующими препаратами. В то же время, в проведенных исследованиях нет однозначных данных об увеличении безрецидивной и общей выживаемости при использовании этих поддерживающих протоколов [11].

Изучение эффективности индукционных программ лечения, включающих ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, в неселективных группах пациентов с учетом иммунофенотипических особенностей опухолевых клеток в КМ и ПК является актуальным и перспективным направлением современной онкогематологии, позволяющим оптимизировать противоопухолевую терапию ММ.

Цель исследования

Оценить эффективность терапии ММ оригинальными схемами лечения, включающими ингибиторы протеасомы и иммуномодулирующие препараты, с учетом иммунофенотипического мониторинга циркулирующих опухолевых клеток периферической крови и костного мозга.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ иммунофенотипических особенностей циркулирующих и костномозговых опухолевых плазматических клеток методом проточной цитофлуориметрии в зависимости от клинических проявлений ММ (ММ, осложненная локальным опухолевым ростом, ММ с поражением почек) до начала лечения.

2. Оценить изменения иммунофенотипа ПлК КМ и ЦОК ММ после проведенного противоопухолевого лечения пациентов оригинальными программами УМР и КУР, а также в зависимости от клинических проявлений заболевания.

3. Изучить клиническую эффективность оригинальных программ RVP и УМР при лечении пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами на АутоТСК.

Патентная и интеллектуальная чистота

Патенты на определение циркулирующих миеломных клеток методом проточной цитометрии в настоящее время не разработаны. Полученные нами результаты иммунофенотипической характеристики миеломных плазматических клеток костного мозга и циркулирующих опухолевых клеток могут рассматриваться как прогностические. Пациенты, которые приняли участие в данном исследовании, не принимали участия ни в каких других клинических протоколах.

Научная новизна

Настоящее исследование - одно из первых в России, в котором дано комплексное описание иммунофенотипических характеристик опухолевых плазмоцитов как в КМ, так и циркулирующих плазматических клеток в ПК, выполненное методом проточной цитофлуориметрии. Впервые подробно дано иммунофенотипическое описание субклона ЦОК ММ, проведена сравнительная оценка его иммунофенотипических характеристик с иммунофенотипическими характеристиками опухолевых плазматических клеток КМ. Выявлено, что иммунофенотипические особенности костномозговых и циркулирующих опухолевых плазматических клеток коррелируют с клиническими особенностями течения ММ. Внедрение данного метода в широкую клиническую практику позволит определить глубину противоопухолевого ответа, спрогнозировать исход заболевания, и тем самым, оптимизировать лечение множественной миеломы. В

исследовании применены оригинальные программы ЯУР и УМР, отличающиеся от зарубежных аналогов длительностью цикла и невысокой токсичностью. В оригинальном протоколе ЯУР вместо дексаметазона использовался преднизолон для исключения возможного ингибирования иммунномодулирующего эффекта, который описан при применении дексаметазона в триплете ЯУО [12].

Научно-практическая значимость

Данное исследование с использованием новейших диагностических методик и оригинальных схем лечения позволит оказывать высококачественную медицинскую помощь пациентам с ММ, обеспечив персонифицированный подход к каждому больному.

Использование новых методов диагностики и мониторинга ММ (определение миеломных плазматических клеток в костном мозге и периферической крови методом проточной цитометрии) в сочетании со стандартными методами диагностики как на этапах выявления болезни, так и в период ремиссии, позволяет оценить степень распространения опухоли, охарактеризовать иммунофенотипические особенности опухолевого клона и своевременно на него воздействовать. Это определит возможности для разработки новых подходов для повышения эффективности лечения ММ. Применение данного метода исследования у пациентов с осложненным течением ММ (почечная недостаточность, наличие плазмоцитом) позволяет более детально изучить механизм развития данных осложнений и, в дальнейшем, акцентированно влиять на причину их развития.

Положения, выносимые на защиту

1. При ММ существует два опухолевых субклона: костномозговой и циркулирующий, различающиеся иммунофенотипически и участвующие в различных звеньях патогенеза заболевания.

2. Имеются различия иммунофенотипа костномозговых и циркулирующих миеломных клеток. Эти различия коррелируют с клиническими проявлениями течения ММ.

3. После проведения индукционной терапии возможны изменения иммунофенотипических характеристик опухолевых клеток. Выраженность этих изменений и глубина противоопухолевого ответа зависят от специфичности противоопухолевой программы

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ) и гематологических отделений центральных районных больниц Московской области (г. Королев, г. Коломна, г. Подольск).

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научно-практических мероприятиях:

1) научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения гематологических заболеваний» (Москва, 2017г.),

2) ежегодном гематологическом форуме ЦФО «Современные достижения и новые перспективы терапии гемобластозов» (Тула, 2018г.),

3) конференции областных онкогематологов «Лечение резистентных форм лимфопролиферативных заболеваний программами, включающими бендамустин» (Москва, 2018г.),

4) научно-практической конференции «Инновационные технологии в клинической гематологии» (Москва, 2019г.), 5) XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2019г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании секции «Терапия» Ученого совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 16.06.2020г., протокол № 14.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, включающего 23 таблицы, 5 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, библиографического указателя, включающего отечественные и зарубежные источники.

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», отделении клинической гематологии и иммунотерапии, научно-исследовательской лаборатории

Глава I. Обзор литературы

1.1.Общее понятие о множественной миеломе. Эпидемиология. Этиология

Множественная миелома (ММ) - злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин и/или легкие цепи, характеризующееся значительной цитогенетической, молекулярной и пролиферативной гетерогенностью и сопровождающееся гематологическими, инфекционными, костными, почечными и нередко неврологическими осложнениями. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), множественная миелома относится к В-клеточным лимфоидным опухолям [13].

ММ составляет примерно 10-13% среди гематологических и 1% среди всех онкологических заболеваний [14]. Согласно международным данным, ежегодно регистрируется 86 000 новых пациентов с ММ, что составляет около 0,8% от всех новообразований. Случаев летальности фиксируется примерно 1,2% у мужчин и 0,9% у женщин в год [15,16]. Болеют ММ в основном пожилые люди, с медианой возраста 68 лет. В то же время, появляются данные о выявлении этого заболевания и у молодых пациентов 30-40 лет. Чаще всего ММ заболевают пациенты в развитых странах (Северная Америка, Европа) [13, 17].

Среди этнического состава следует отметить более высокую заболеваемость среди афроамериканцев по сравнению с белыми, среди азиатов ММ встречается достаточно редко [18]. В России, заболеваемость ММ изучена недостаточно хорошо. Эпидемиологические исследования в нашей стране, посвященные этой проблеме не систематизированы, имеются данные только для отдельных районов. В целом, заболеваемость ММ в России в 2017 г. составила 2,78 на 100 тыс. населения [16].

Этиология ММ в настоящее время недостаточно хорошо изучена, и, по-видимому, зависит от общих факторов риска при онкологических заболеваниях.

Начальная фаза болезни у большинства пациентов протекает бессимптомно, в виде моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ). У некоторых пациентов наблюдается «тлеющая миелома». Данные формы в дальнейшем переходят в симптоматическую ММ.

Первое описание больной с множественными переломами и деформациями скелета было сделано в 19 веке. В 1844г. доктором С. Солли был описан клинический случай пациентки 39 лет. Больная умерла в Госпитале святого Томаса в 1844г., по всей видимости, от удушья. При вскрытии были обнаружены множественные переломы костей, уменьшение объема грудной клетки, коллапс правого легкого. На разрезе костей выявлялись множественные очаги деструкции, также привлекало внимание существенное размягчение костей скелета [19]. Томас Уотсон и Вильям Макинтайр в 1845 году у пациента с выраженными болями в спине исследовали мочу и обнаружили специфический осадок, который выпадал при нагревании, исчезал при кипячении и вновь появлялся при охлаждении. Генри Бенс-Джонс, исследовав осадок мочи этого пациента, выявил в нем белок и назвал его «гидратированным оксидом альбумина». В дальнейшем данный белок был назван в его честь белком Бенс-Джонса [20, 21]. В 1873 г. О.А. Рустицкий впервые предложил термин «множественная миелома» [22]. В 1890 году Калер дал описание субстрата множественной миеломы, представив морфологическую характеристику плазматических клеток.

В 1900г. доктор Райт показал, что субстрат опухоли при ММ составляют плазматические клетки, которые являются конечным продуктом дифференцировки В-лимфоцитов. С 1929 г. плазмоклеточная инфильтрация костного мозга входит в критерии диагностики ММ. В 1953 г. П. Грабар и Ц. Вильямс стали применять методы иммуноэлекторофореза сыворотки крови пациента при диагностике заболевания. В 1949г. в России ММ была впервые описана профессором Г.А. Алексеевым как «миеломная болезнь» [23].

1.2. Диагностика множественной миеломы

Диагноз множественная миелома устанавливается в соответствии с международными критериями (IMWG, 2016) [24]:

1. Плазматические клетки (ПК) в аспирате костного мозга больных > 10% и/или наличие плазмоцитомы, доказанной морфологическим исследованием;

2. Один или более из следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией:

- Гиперкальциемия: сывороточный Са > 0,25 ммоль/л (> 1 мг/дл), что выше верхней границы нормы, или > 2,75 ммоль/л (> 11 мг/дл);

- Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл/мин. или сывороточный креатинин > 177 мкмоль/л (> 2 мг/дл);

- Анемия: гемоглобин на 20 г/л ниже нижней границы нормы или < 100 г/л.;

- Поражение костей: один или более остеолитический очаг, выявленный при рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ; при плазмоклеточной инфильтации костного мозга менее 10% должно выявляться более 1 очага поражения костей для проведения дифференциальной диагностики с солитарной плазмоцитомой с минимальным вовлечением костного мозга;

Определение одного или более биомаркеров опухоли:

- Клональные ПК, определяющиеся в костном мозге в количестве > 60%. Клональность выявлялась посредством определения к/Х - легких цепей, методом проточной цитофлуориметрии или иммуногистохимии.

- Соотношение свободных легких цепей в сыворотке крови > 100.

- > 1 фокального поражения костного мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ), каждый очаг должен быть в диаметре не менее 5мм. Диагностика вялотекущей множественной миеломы основывается на выявлении не менее двух критериев:

- моноклональный протеин в сыворотке крови (IgG или ^А) > 30 г/л или моноклональный протеин > 500 мг/сутки в моче и/или содержание плазматических клеток в костном мозге 10-60%;

- отсутствие признаков поражения органов и тканей, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией или амилоидозом.

1.3. Основные принципы лечения множественной миеломы

ММ относится к неизлечимым заболеваниям [25]. Согласно данным, опубликованным в 2008 году, медиана выживаемости до появления ингибиторов протеасом и иммуномодуляторов составляла порядка 30 месяцев [26]. Однако, с внедрением в клиническую практику ингибитора протеасомы - бортезомиба, а также иммуномодулирующих препаратов - талидомида и его аналога леналидомида - значительно увеличились терапевтические возможности при лечении ММ как в дебюте, так и при возникновении рецидива заболевания [27, 28, 29, 30].

Считается, что эффективность терапии 1 линии ММ в значительной мере определяет длительность и глубину противоопухолевого ответа, и, соответственно, общую выживаемость пациента [31, 32]. Наиболее эффективным подходом в Российской Федерации считается применение противоопухолевой индукционной полихимиотерапии и последующей аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов - кандидатов на ее проведение. Ауто ТСК наиболее актуальна в случаях ее раннего применения [31, 33]. В индукционных схемах преобладают комбинации VCD (бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон)

- 70 %; VD (бортезомиб, дексаметазон) - 15 %; PAD (бортезомиб, адриабластин, дексаметазон) - 5 %; VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон) - 10 %; RD (леналидомид, дексаметазон) - 1 % [34].

В то же время, доступность АутоТСК составляет примерно 10 % от необходимых объемов. Также, учитывая достаточно поздний возраст пациентов на момент дебюта заболевания и, в некоторых случаях, наличие сопутствующей патологии, следует отметить, что проведение АутоТСК возможно не у всех пациентов. Стандартная индукционная терапия для пациентов, не являющихся кандидатами на АутоТСК, состоит из трехкомпонентной схемы: бортезомиб, алкеран, преднизолон (VMP), или двухкомпонентной комбинации леналидомида

и дексаметазона в низких дозировках (RD). Данные схемы проводятся непрерывно до прогрессирования или явлений непереносимости [35, 36, 37]. Обычно при наличии почечного поражения используется программа VMP, при наличии неврологической симптоматики - RD. Выбор той или иной программы в целом не закреплен в клинических рекомендациях и производится лечащим врачом. Также, пациентам с наличием полинейропатии возможно применение программы бендамустин+преднизолон.

Наиболее важными прогностическими факторами ММ являются возраст и соматическое состояние пациента, стадия заболевания, определяемая по ISS и хромосомные аномалии, определяемые с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Приблизительно 15-20% пациентов с впервые выявленной ММ имеют по крайней мере одну цитогенетическую аномалию [38]. Пациенты, у которых имеются хромосомные аномалии, в том числе del17p, t(4;14) и t(14;16), находятся в группе высокого риска в плане прогрессирования заболевания и смерти. Несмотря на недавние терапевтические успехи в лечении ММ, результаты, полученные с использованием новых схем у пациентов с цитогенетическими аномалиями, не являются обнадеживающими и прогноз таких больных остается неблагоприятным. При сравнении результатов лечения программами VMP и RD, не выявлено различий в ОВ и ВБП в группе стандартного цитогенетического риска [37]. В группе высокого цитогенетического риска некоторое преимущество в длительности противоопухолевого ответа имеет VMP. В 2017г. были опубликованы результаты исследования SWOG777, где авторы приводили данные о применении 3-х компонентной схемы ПХТ RVD (леналидомид+бортезомиб+дексаметазон) и 2-х компонентной схемы RD (леналидомид+дексаметазон) у пациентов с впервые выявленной ММ [10]. Авторы отмечали более высокую эффективность схемы RVD по сравнению с RD. Токсичность RVD в данном исследовании была приемлемой. Высокая эффективность программы RVD заключается в сочетанном механизме действия бортезомиба и леналидомида (каспаз-опосредованный апоптоз и ингибирование сигнализации NF-каппа В), а также усилении за счет

синергизма действия противоопухолевого эффекта дексаметазона [39, 40, 41]. Следует отметить, что протокол исследования имел достаточно жесткие критерии включения/исключения, в частности, исключались пациенты с вирусными гепатитами, декомпенсированным сахарным диабетом, наличием других онкологических заболеваний. В основе механизма действия противоопухолевой программы КО лежит синергизм действия дексаметазона и леналидомида. В то же время, согласно данным литературы, нет четкого представления относительно дозировки дексаметазона в этой схеме. Синергизм действия данных препаратов заключается в индуцировании экспрессии генов-супрессоров опухолей Egr1, Egr2, Egr3, р15, р21 и р27 в клеточных линиях ММ, активации каспаз 3, 8 и 9, остановке клеточного цикла и запуске механизма апоптоза опухолевых клеток. Леналидомид обладает также иммуномодулирующим действием, характеризующимся увеличением выработки 1Ь-2 в Т-лимфоцитах, а также интерферонов и гранзима В- в МК-клетках. Дексаметазон, обладая иммуносупрессивным действием, ингибирует иммуномодулирующий эффект леналидомида [12]. Установлено, что применение дексаметазона в малой дозировке в сочетании с леналидомидом увеличивает ОВ примерно на 24 мес по сравнению с аналогичной комбинацией с применением дексаметазона в стандартной дозировке. Также, при применении дексаметазона в малых дозировках снижается токсичность [42].

Исследований, в которых пациенты получали леналидомид и вместо дексаметазона преднизолон, нами не найдено.

1.4. Значение иммунофенотипического исследования при ММ.

В настоящее время иммунофенотипическое исследование не входит в перечень обязательных методов диагностики, но является дополнительным методом исследования при ММ [43]. В то же время, благодаря высокой чувствительности данного метода появляется возможность получить больше информации о патогенезе заболевания, оценить эффективность лечения и глубину ответа,

выявить ранние признаки рецидива, и, тем самым, усилить контроль над течением заболевания [44].

Данное исследование позволяет в режиме реального времени четко идентифицировать опухолевый клон и его количественные характеристики, определить характеристики опухолевых клеток и прогностические факторы среди маркеров, экспрессирующихся на клетках данного клона, а также отграничить злокачественные клетки от реактивных плазмоцитов. Достичь подобных результатов при помощи цитологического исследования не представляется возможным. Данный метод применяется также для определения минимальной остаточной болезни.

В 2014г. по рекомендациям международной группы по изучению ММ проточная цитометрия была включена в перечень обязательных исследований для определения строгого полного ответа [45].

С внедрением иммунофенотипического исследования стала возможна разработка препаратов моноклональных антител, направленных на наиболее ярко экспрессирующиеся маркеры опухолевых клеток ММ.

Таким образом, основными точками приложения проточной цитометрии при ММ являются:

1) дифференциальная диагностика между реактивным и опухолевым плазмоцитозом;

2) определение риска прогрессирования при МГНЗ и бессимптомной ММ в симптоматическую ММ;

3) выявление минимальной остаточной болезни у ранее получавших лечение пациентов с ММ;

4) анализ прогностических маркеров и биологических свойств опухолевого клона.

1.5. Циркулирующие опухолевые клетки при множественной миеломе.

Использование современных методов исследования (секвенирование генома) позволило определить несколько путей геномной эволюции: геномы без различий между клонами в дебюте заболевания и его рецидиве; эволюция, при которой

рецидивный опухолевый клон произошел из субклона, определявшегося при постановке диагноза, однако, он продолжает развитие в сторону отличия от него за счет приобретения дополнительных свойств; и модель, при которой рецидив заболевания произошел от небольшого субклона, слабо представленного при постановке диагноза [3]. В настоящее время при помощи иммунофенотипического исследования стало возможным говорить о наличии различающихся между собой субклонов опухолевых клеток. Одним из таких субклонов являются циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК ММ). Выявлено, что ЦОК присутствуют в большинстве случаев множественной миеломы, а также в достаточно большом количестве случаев МГНЗ [1]. Наличие ЦОК ММ связывают с повышенным риском трансформации МГНЗ и «тлеющей» ММ в симптоматическую [46, 47]. Исследования по изучению ЦОК ММ ведутся с 1996г. В 2017г. были опубликованы данные метаанализа 661 работы, посвященных изучению ЦОК ММ, проводимых в разных странах [4].

В настоящее время для идентификации ЦОК ММ используется проточная цитофлуориметрия и ПЦР-диагностика. Определение ЦОК ММ методом ПЦР обладает большей чувствительностью (10-6) по сравнению с проточной цитофлуориметрией (10-4-5), однако, метод ПЦР имеет некоторые ограничения. Для его правильного применения необходимо наличие стабильной и фиксированной генной мутации или фрагмента слитого гена [48-51], поэтому этот метод можно применять примерно у 75% пациентов [49]. К тому же клетки, обнаруженные с помощью ПЦР, требуют специфические праймеры, поэтому бывает затруднительно зафиксировать реальное количество опухолевых клеток in vivo.

Метод проточной цитофлуориметрии для выявления ПлК КМ и ЦОК ММ обладает объективностью, высокой эффективностью и воспроизводимостью, так как более 90% пациентов с ММ имеют аберрантный иммунофенотип плазматических клеток [48]. Важно отметить, что современная проточная цитометрия обладает возможностью единовременно детектировать большое количество событий (от 100 000 до нескольких млн.).

Считается, что наличие ЦОК ММ связано с более агрессивным течением заболевания и меньшей общей выживаемостью [3]. Имеются данные, что количество ЦОК ММ коррелирует со стадией по ISS. Иными словами, при 3 стадии по ISS ЦОК ММ появляются чаще и в большем количестве. Корреляции количества ЦОК ММ со стадированием по Durie-Salmon получено не было. По мнению авторов, это связано с особенностями этих систем стадирования, т.к. определение уровня Р-2 микроглобулина и уровень альбумина при ISS носит больше прогностический характер, тогда как в системе стадирования по Duris-Salmon основной акцент сделан на размеры опухолевой массы и выраженность CRAB-синдрома в дебюте заболевания. Таким образом, можно сделать вывод о том, что стадирование по Durie-Salmon обладает меньшей точностью в плане определения прогноза заболевания, чем ISS, и поэтому 3 стадия по Durie-Salmon не коррелирует с количеством ЦОК ММ [5, 52, 53, 54]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусов Кирилл Адександрович, 2021 год

Список литературы:

1. B. Paiva/ Competition between clonal plasma cells and normal cells for potentially overlapping bone marrow niches is associated with a progressively altered cellular distribution in MGUS vs myeloma. / B. Paiva, M. Pérez-Andrés, M. Vídriales et al/ // Leukemia. - 2011. Vol. 25, № 4. P. 697-706.

2. Kumar, S. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma / S. Kumar, B.Paiva, K. C. Anderson et al. // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17, № 8. - P. 328346.

3. Paiva, B. Detailed characterization of multiple myeloma circulating tumor cells shows unique phenotypic, cytogenetic, functional, and circadian distribution profile. / B. Paiva, T. Paino, J. Sayagues et al. // Blood. - 2013 - Vol. 122, № 22. - P. 3591-3598.

4. Li J. Prognostic value of circulating plasma cells in patients with multiple myeloma: A meta-analysis. / J. Li, N. Wang, N. Tesfaluul et al. // PLoS ONE. -2017. - Vol. 12, № 7. - P. 0181447.

5. Nowakowski, G.S. Circulating plasma cells detected by flow cytometry as a predictor of survival in 302 patients with newly diagnosed multiple myeloma. / Nowakowski, G.S. Witzig TE, Dingli D et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 2276-2279.

6. Akhmetzyanova, I. Dynamic CD138 surface expression regulates switch between myeloma growth and dissemination. / I. Akhmetzyanova, M.J. McCarron, S. Parekh, M. et al. // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - P. 245-256.

7. J. F. San Miguel, Multiple myeloma: treatment evolution. / J. F. San Miguel, Maria Victoria Mateos, Enrique Ocio, Ramón Garcia-Sanz // Hematology. -2012. - Vol 17, № 1. - P. 3-6.

8. Palumbo, A. Multiple myeloma. / A. Palumbo, K. Anderson // N Engl J Med. -2011. Vol. 17. - P. 1046-1060.

9. Митина Т.А. Эффективность бортезомиба и бортезомибсодержащих программ лечения больных рецидивирующей и резистентной множественной миеломой / Т.А. Митина, А.К. Голенков, Е.В. Катаева, Е.В. Трифонова, Е.Ф. Клинушкина // Терапевтический архив. - 2010. - T. 7 - C. 57-61.

10. B.G. Durie. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. / B. G. Durie, A. Hoering, M. H. Abidi, et al. // Lancet. - 2017. - Vol. 389, № 10068. - P. 519-527.

11. J.F. San Miguel. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. / J. F. San Miguel , R.Schlag, N. K. Khuageva et al. // J Clin Oncol. - 2013. - Vol.31, №4. - p. 448-455.

12. , A.K. Gandhi. Dexamethasone synergizes with lenalidomide to inhibit multiple myeloma tumor growth, but reduces lenalidomide-induced immunomodulation of T and NK cell function. / A. K. Gandhi, J. Kang, L. Capone et al. // Curr Cancer Drug Targets. - 2010. - Vol. 10, № 2. P. 155-167.

13. Савченко, В. Г. Программное лечение заболеваний системы крови / В. Г. Савченко. - Москва: Практика, 2012. - С. 517-578.

14. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I / С. С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология - 2013. - Т. 6, № 3- 237-257с.

15. Соловьев, М.В. Эпидемиология множественной миеломы в России (результаты многоцентрового межрегионального исследования). / М. В. Соловьев, Л.П. Менделеева, О.С. Покровская, [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, № 1. - С.28.

16. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В.

Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - С. 131-134.

17. Менделеева, Л. П. Протокол высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток при множественной миеломе / Л. П. Менделеева, О. С. Покровская // Программное лечение заболеваний системы крови / под ред. В. Г. Савченко.

- Москва, 2008. - С.359-399.

18. Moehler, T. Multiple Myeloma. /T. Moehler, H. Goldschmidt // Recent Results Cancer Res. - 2011. - Vol. 8. - P. 438-446.

19. Solly, S. Remarks on the pathology of mollities ossium; with cases. / S. Solly // Med.Chir Trans. - 1844. - Vol. 27- P. 435-498.

20. Bence Jones, H. On the new substance occurring in the urine of patient with mollities ossium / H. Bence Jones // Philos. Trans. R. Soc. Lond. - 1848. - Vol. 138. - P. 55-62.

21. Kyle, R.A. Multiple myeloma: an odyssey of discovery. / R. A. Kyle // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 111, № 4 - P.1035-1044.

22. Rosenfeld, L. (1813-1873): The best «chemical doctor» in London. / L. Rosenfeld, H. Bence Jones // Clin. Chem. - 1987. - Т. 33 - № 9- 1687-92с.

23. Волкова, М. А. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. / Волкова М. А. - Москва: Медицина, 2001. — С. 423-440.

24. Rajkumar, S. V. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma / S. V. Rajkumar // Am Soc Clin Oncol Education Book. - 2016. - Vol. 35. - P. 418-23.

25. Paszekova, H. High-risk multiple myeloma: different definitions, different outcomes? / H. Paszekova, F. Kryukov, L. Kubiczkova, R. Hajek, S. Sevcikova // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2014. - Vol. 14 , № 1- P. 24-30.

26. Менделеева, Л. П. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика / Л.П. Менделеева // Материалы 50-го ежегодного конгресса Американского гематологического общества. - 2009.

- Т. 2, № 1 - 96-98с.

27. Rajkumar, S. V. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: A clinical trial coordinated by the eastern cooperative oncology group / S. V. Rajkumar, E. Blood, D. Vesole, R. Fonseca, P. R. Greipp // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 431-436.

28. S. V. Rajkumar. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex ) for newly diagnosed myeloma / S. V. Rajkumar, S. R. Hayman, M. Q. Lacy, et al. // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 106, № 13. - P. 4050-4053.

29. P.G.Richardson. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. / P. G. Richardson, P. Sonneveld, M. W. Schuster et al. // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, № 24. - P. 2487-2498.

30. Семочкин, С.В. Множественная миелома. / С.В. Семочкин // Клиническая онкогематология. - 2020. - Т. 13, №1. - С. 1-24.

31. Бессмельцев, С. С. Множественная миелома (лечение первичных больных). Часть II / С. С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология - 2013. - Т. 6, № 4. - 379-413с.

32. E.Katodritou. Real-world data on prognosis and outcome of primary plasma cell leukemia in the era of novel agents: a multicenter national study by the Greek Myeloma Study Group. / E. Katodritou, E. Terpos, S. Delimpasi et al. // Blood Cancer J. - 2018. -Vol. 8, № 3. - 31.

33. Грицаев, С. В., Кузяева, А. А., Бессмельцев, С. С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. / С. В. Грицаев // Клиническая онкогематология -2017. - Т. 10, № 1. - C.7-12.

34. Менделеева, Л.П. Как мы лечим множественную миелому в реальной клинической практике. / Л. П. Менделеева // Ежегодный гематологический форум Центрального Федерального округа. Тула. - 2018.

35. Т.А. Митина. Эффективность бортезомиба, мелфалана, преднизолона (ВМП) у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой. / Т. А.

Митина, А. К. Голенков, Е. В. Трифонова и др. // Российский Биомедицинский Журнал. - 2013. - Т. 14, № 4. - С. 1030-1050.

36. I. Spicka. An overview of the VISTA trial: newly diagnosed, untreated patients with multiple myeloma ineligible for stem cell transplantation. / I. Spicka, M.V. Mateos, K. Redman, M.A. Dimopoulos, P.G. Richardson // Immunotherapy. -2011. Vol. 3, № 9. - P. 1033-1040.

37. A. Larocca. First-line therapy with either bortezomib-melphalan-prednisone or lenalidomide-dexamethasone followed by lenalidomide for transplant-ineligible multiple myeloma patients: a pooled analysis of two randomized trials. / A. Larocca, R. Mina, M. Offidani et al. // Haematologica. - 2020. - Vol. 105, No. 4.

38. D. Saxe. Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma. / D. Saxe, E.J. Seo, M.B. Bergeron, J. Y. Han // Int J Lab Hematol. - 2019. - Vol. 41, №1. - P. 5-14.

39. T. Hideshima, The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. / T. Hideshima, P. Richardson, D. Chauhan et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. -P. 3071-76.

40. N. Mitsiades. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells. / N. Mitsiades, C. S. Mitsiades, V. Poulaki et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. Vol. 99, P. 14374-79.

41. N. Mitsiades. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. / N. Mitsiades, C.S. Mitsiades, V. Poulaki et al. // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.4525-4530.

42. A.C.Ng. Dexamethasone and the risk for adrenal suppression in multiple myeloma. / A. C. Ng, B.S., Shaji, K. Kumar et al. // Leukemia. - 2009. -Vol.23, № 5. - P. 1009-1011.

43. Поддубная, И. В. Клинические рекомендации. Множественная миелома. / И.В. Поддубная, В.Г. Савченко, А. Д. Каприн. // 2020г.

44. Lima, M. Immunophenotypic Aberrations, DNA Content, and Cell Cycle Analysis of Plasma Cells in Patients with Myeloma and Monoclonal Gammopathies / M. Lima, M. Teixeira, S. Fonseca, et al. // Blood Cells Mol Dis. - 2000. - Vol. 26, № 6. - P. 634-645.

45. Paiva B. New criteria for response assessment: Role of minimal residual disease in multiple myeloma. / B. Paiva, J.J.M.van Dongen, A. Orfao // Blood. - 2015. -Vol. 125, № 20. - P. 3059-3068.

46. Kumar, S. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal gammopathy of undetermined significance. / S. Kumar, S.V. Rajkumar, R.A. Kyle, et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 24. - P. 5668-5674.

47. Bianchi, G. High levels of peripheral blood circulating plasma cells as a specific risk factor for progression of smoldering multiple myeloma. / G. Bianchi, R.A. Kyle, R.D. Larson et al. // Leukemia. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 680685.

48. Rawstron, A.C. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. / A. C. Rawstron, A. Orfao, M. Beksac et al. // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 431-438.

49. Sarasquete, M.E. Minimal residual disease monitoring in multiple myeloma a comparison between allelic-specific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction and flow cytometry. / M. E. Sarasquete, R. García-Sanz, D. González et al. // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. - P. 1365-1372.

50. Rawstron, A.C. Flow cytometric disease monitoring in multiple myeloma: the relationship between normal and neoplastic plasma cells predicts outcome after transplantation. / A.C. Rawstron, F.E. Davies, R. Dasgupta er al. // Blood. -2002. - Vol. 100. - P. 3095-3100.

51. San Miguel, J.F. Conventional diagnostics in multiple myeloma. / J.F. San Miguel, N.C. Gutierrez, G. Mateo, A. Orfao // European Journal of Cancer. -2006. - Vol. 42. - P. 1510-1519.

52. Kumar, S. Bone marrow angiogenesis and circulating plasma cells in multiple myeloma. / S. Kumar, T.E. Witzig, P.R. Greipp, S.V. Rajkumar // Br J Haematol. - 2003. - Vol. 122, № 2. - P. 272-274.

53. Chakraborty, R. Risk stratification in myeloma by detection of circulating plasma cells prior to autologous stem cell transplantation in the novel agent era. / R. Chakraborty, E. Muchtar, S.K. Kumar et al. // Blood Cancer J. -2006. - Vol. 6. - P. 512.

54. Vagnoni, D. Circulating plasma cells in newly diagnosed symptomatic multiple myeloma as a possible prognostic marker for patients with standard-risk cytogenetics. / D. Vagnoni, F. Travaglini, S. Angelini et al . // Br J Haematol. -2015. - Vol. 170. - P. 523-531.

55. Bataille, R. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of "many and multiple myelomas" and of new targets for myeloma therapy. / R. Bataille, G. Jego, N. Robillard et al. // Haematologica. - 2006. -Vol. 91. - P. 1234-1240.

56. Sigvardsson, M. Molecular Regulation of Differentiation in Early B-Lymphocyte Development / M. Sigvardsson // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, № 7. - P. 1928.

57. Pellat-Deceunynck, C. Normal and malignant human plasma cells: proliferation, differentiation, and expansions in relation to CD45 expression /R. Bataille, C. Pellat-Deceunynck // Blood Cells Mol Dis. - 2004. - Vol. 32, № 2. - P. 293-301.

58. Robillard, N. CD33 is expressed on plasma cells of a significant number of myeloma patients, and may represent a therapeutic target. / N. Robillard, S. Wuilleme, L. Lode, F. Magrangeas, S. Minvielle, H. Avet-Loiseau // Leukemia. -2005. Vol. 19. - P. 2021-2022.

59. von Strandmann E. P. A novel bispecific protein (ULBP2-BB4) targeting the NKG2D receptor on natural killer (NK) cells and CD138 activates NK cells and has potent antitumor activity against human multiple myeloma in vitro and in vivo. E. P. von Strandmann, H. P. Hansen, K. S. Reiners et al. // Blood. - 2006. -Vol. 107. - P. 1955-1962.

60. Ishikawa, H. Requirements of src family kinase activity associated with CD45 for myeloma cell proliferation by interleukin-6. / H.Ishikawa, N. Tsuyama, S. Abroun et al. // Blood. - 2002. Vol. 99. - P.2172-2178.

61. Craig, F.E. C. Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms. / F. E. Craig, K. A. Foon // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 8. - P. 3941-3967.

62. Harris, N. Classification of non-Hodgkin's lymphomas. / N.Harris, J.Ferry. // Knowles D (ed) Neoplastic Hematopathology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001, P. 691-753.

63. Pandey, S. Unusual myelomas: a review of IgD and IgE variants. / Shivlal Pandey, R. A. Kyle // Oncology. - 2013. - Vol. 27, № 8. - P. 798-803.

64. van Dongen, J.J.M. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. / J. J. M. van Dongen, L. Lhermitte, S. Böttcher et al. // Leukemia. - 2012. - Vol. 26. - P. 1908-1975.

65. Lin, P. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. / P. Lin, R. Owens, G. Tricot, C. S. Wilson. // Am J Clin Pathol. -2004. - Vol. 121, № 4. - P. 482-488.

66. Heerema-McKenney, A. Clinical, immunophenotypic, and genetic characterization of small lymphocyte-like plasma cell myeloma: a potential mimic of mature B-cell lymphoma. / A. Heerema-McKenney, J. Waldron, S. Hughes et al. // Am J Clin Pathol. - 2010. - Vol. 133, № 2. - P. 265-270.

67. Raja, K. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. / K. Raja, L. Kovarova, R. Hajek // Br J Haematol. - 2010. - Vol. 149, № 3. - P. 334-351.

68. Guikema, J. CD27 is heterogeneously expressed in multiple myeloma: low CD27 expression in patients with high-risk disease. / J. Guikema, S. Hovenga, E. Vellenga et al. // Br J Haematol. - 2003. Vol. 121, № 1. - P. 36-43.

69. Bataille, R. A cellular model for myeloma cell growth and maturation based on an intraclonal CD45 hierarchy. / R. Bataille, N. Robillard, C. Pellat-Deceunynck, M. Amiot // Immunol Rev. - 2003. - Vol. 194. - P. 105-111.

70. Perez-Andres, M. Soluble and membrane levels of molecules involved in the interaction between clonal plasma cells and the immunological microenvironment in multiple myeloma and their association with the characteristics of the disease. / M. Perez-Andres, J. Almeida, M. Martin-Ayuso et al. // Int J Cancer. - 2009. -Vol. 124, № 2. - P. 367-375.

71. Martin, P. Neural cell adhesion molecule expression in plasma cells in bone marrow biopsies and aspirates allows discrimination between multiple myeloma, monoclonal gammopathy of uncertain significance and polyclonal plasmacytosis. / P. Martin, A. Santon, C. Bellas // Histopathology. - 2004. - Vol. 44, №4. - P. 375-380.

72. Mikkilineni, L. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma / L. Mikkilineni, J. N. Kochenderfer // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 24. - P. 2594-2602.

73. Pellat-Deceunynck, C. The absence of CD56 (NCAM) on malignant plasma cells is a hallmark of plasma cell leukemia and of a special subset of multiple myeloma. / C. Pellat-Deceunynck, S. Barille, G. Jego et al. // Leukemia. - 1998. - Vol. 12, № 12. - P. 1977-1982.

74. Ely, S. A. Expression of CD56/neural cell adhesion molecule correlates with the presence of lytic bone lesions in multiple myeloma and distinguishes myeloma from monoclonal gammopathy of undetermined significance and lymphomas with plasmacytoid differentiation. / S. A. Ely, D. M. Knowles. // Am J Pathol. -2002. - Vol. 160, № 4. - P. 1293-1299.

75. Sahara, N. Prognostic significance of surface markers expressed in multiple myeloma: CD56 and other antigens. / N. Sahara, A. Takeshita // Leuk Lymphoma. - 2004. - Vol. 45, № 1. - P. 61-65.

76. Kraj, M. C-kit receptor (CD117) expression on plasma cells in monoclonal gammopathies. / M. Kraj , R. Poglód, J. Kopec-Szlezak, U. Sokolowska, J. Wozniak, B. Kruk. // Leuk Lymphoma. - 2004. - Vol. 45, № 11. - P. 2281-2289.

77. Rawstron, A. Current Protocols in Cytometry. Immunophenotyping of plasma cells / A. Rawstron. // United Kingdom. - 2006. - Vol. 6, №. 6. - P. 23.

78. Massone, C. The prognosis of early mycosis fungoides is not infl uenced by phenotype and T-cell clonality. / C. Massone, G. Crisman, H. Kerl, L. Cerroni. // Br J Dermatol. -2008. - Vol. 159, № 4. - P. 881-886.

79. Malavasi, F. Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/CD38 gene family in physiology and pathology. / F. Malavasi, S. Deaglio, A. Funaro et al. // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88, № 3. - P. 841-886.

80. Muñoz, P. Antigen-induced clustering of surface CD38 and recruitment of intracellular CD38 to the immunologic synapse. / P. Muñoz, M. Mittelbrunn, H. de la Fuente et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 7. - P. 3653-3664.

81. Chillemi, A. Roles and modalities of ectonucleotidases in remodeling the multiple myeloma niche. / A. Chillemi, V. Quarona, L. Antonioli et al. // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 305.

82. Del Giudice, I. Zeta-chain associated protein 70 and CD38 combined predict the time to fi rst treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. / I. Del Giudice, A. Morilla, N. Osuji et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 104, № 10. - P. 2124-2131.

83. Kar, R. De-novo CD5+B-prolymphocytic leukemia (PLL) presenting at younger age with favourable outcome. / R. Kar, R. Kumar, S. Tyagi // Turk J Hematol. -2008. - Vol. 25, № 3. - P. 149-151.

84. Ohno, H. Transformation of low-grade B-cell tumor to large cell lymphoma. / H. Ohno. // Intern Med. - 2004. - Vol. 43, № 10. - P. 898-899.

85. Bagg, A. Lineage ambiguity, infidelity, and promiscuity in immunophenotypically complex acute leukemias: genetic and morphologic correlates. / A. Bagg. // Am J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 128, № 4. - P. 545-548.

86. Bosch, M. Immune reconstitution after hematopoietic cell transplantation. / M. Bosch, F.M. Khan, J. Storek // Curr Opin Hematol. - 2012. - Vol.19, № 4. - P. 324-335.

87. Kapadia, B.B. DUBbing Down Translation: The Functional Interaction of Deubiquitinases with the Translational Machinery. / B. B. Kapadia, R. B. Gartenhaus // Mol Cancer Ther. - 2019. - Vol. 18, № 9. - P.1475-1483.

88. Duong Van Huyen, J. P. Splenic marginal zone lymphoma with or without plasmacytic differentiation. / J.P. Duong Van Huyen, T. Molina, A. Delmer et al. // Am J Surg Pathol. - 2000. - Vol. 24, № 12. - P. 1581-1592.

89. Nikolova, M. Increased expression of a novel early activation surface membrane receptor in cutaneous T cell lymphoma cells. / M. Nikolova, A. Tawab, A. Marie-Cardine et al. // J Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 116, № 5. -P. 731-738.

90. Kansal, R. Precursor B lymphoblastic leukemia with surface light chain immunoglobulin restriction: a report of 15 patients. / R. Kansal, G. Deeb, M. Barcos et al. // Am J Clin Pathol. - 2004. - Vol. 121, № 4. - P. 512-525.

91. Munoz, L. Interleukin-3 receptor alpha chain (CD123) is widely expressed in hematologic malignancies. / L. Muñoz, J. F. Nomdedéu, O. López, et al. // Haematologica. - 2001. - Vol. 86, № 12. - P. 1261-1269.

92. Kuranda, K. A subpopulation of malignant CD34(+)CD138(+)B7-H1(+) plasma cells is present in multiple myeloma patients. / K. Kuranda, C. Berthon, C. Dupont et al. // Exp Hematol. - 2010. - Vol. 38, № 2. - P. 124-131.

93. van de Donk, N. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. / N. van de Donk, P. G. Richardson, F. Malavasi. // Blood. - 2018. - Vol. 131, №. 1. - P. 13-29.

94. Bonello, F. CD38 as an immunotherapeutic target in multiple myeloma. / F. Bonello, M. D'Agostino, M. Moscvin et al. // Expert Opin Biol Ther. - 2018. -Vol. 18, № 12. - P. 1209-1221.

95. Chevalier, C. Polyclonal B lymphocytosis with binucleated lymphocytes in a man. / C. Chevalier, B. Husson, G. Detry // Am J Hematol. - 2013. - Vol. 88, № 1. - P. 86.

96. Reimer, P. Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis - an important differential diagnosis of B-cell chronic lymphocytic leukemia. / P Reimer, F. Weissinger, H. P. Tony, K. H. Koniczek, M. Wilhelm // Ann Hematol. - 2000. -Vol. 79, № 6. - P. 327-331.

97. Cornet, E. Long-term follow-up of 111 patients with persistent polyclonal B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes / E. Cornet, J. F. Lesesve, H. Mossafa et al. // Leukemia. - 2009. - Vol. 23. - P. 419-422.

98. De Haan, L. D. Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis: a case report. / L. D. de Haan, J. G. J. Pouwels // Ann Hematol. - 2006. - Vol. 85, № 12. - P. 893-896.

99. Robak, T. Current and Emerging Treatments for Chronic Lymphocytic Leukaemia. / T. Robak, K. Jamroziak, P. Robak // Drugs. - 2009. - Vol. 69. - P. 2415-2449.

100. Troussard, X. Polyclonal B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes (PPBL). / X. Troussard, E. Cornet, J.-F. Lesesve, C. Kourel, H. Mossafa // Onco Targets Ther. - 2008. -Vol. 1. - P. 59-66.

101. Reimer, P. Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis - an important differential diagnosis of B-cell chronic lymphocytic leukemia. / P. Reimer, F. Weißinger, H.-P. Tony, K.-H. Koniczek, M. Wilhelm. // Annals of Hematology. -2000. - Vol 79. - P. 327-331.

102. Richaud-Patin, Y. CD8+ chronic lymphocytic leukemia: an extensive characterization of a bizarre hybrid neoplasia. / Y. Richaud-Patin, J. Piedras, E. Carrillo-Maravilla, X. López-Karpovitch, L. Llorente. // Eur J Haematol. - 2003. -Vol. 71, № 3. - P. 224-230.

103. Bagot, M. CD4+ cutaneous T-cell lymphoma cells express the p140-killer cell immunoglobulin-like receptor. / M. Bagot, A. Moretta, S. Sivori et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 5. - P. 1388-1391.

104. Poszepczynska-Guigné, E. CD158k/KIR3DL2 is a new phenotypic marker of Sezary cells: relevance for the diagnosis and follow-up of Sezary syndrome. /E, Poszepczynska-Guigné, V, Schiavon, M, D'Incan et al. // J Invest Dermatol. - 2004. - Vol. 122, № 3. - P. 820-823.

105. Wechsler, J. Killer cell immunoglobulin-like receptor expression delineates in situ Sézary syndrome lymphocytes. / J. Wechsler, M. Bagot, M. Nikolova et al. // J Pathol. - 2003. - Vol. 199, № 1. - P. 77-83.

106. Hwang, S. Aberrant expression of adhesion molecules by Sézary cells: functional consequences under physiologic shear stress conditions / S. Hwang, D. Fitzhugh. // J Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 116, № 3. - P. 466-470.

107. Alekshun, T. Aggressive T-cell large granular lymphocyte leukemia: a case report and review of the literature // T. Alekshun, J. Tao, L. Sokol. // Am J Hematol. - 2007. - Vol. 82, № 6. - P. 481-485.

108. Sandberg, Y. TCRgammadelta+ large granular lymphocyte leukemias reflect the spectrum of normal antigen-selected TCRgammadelta+ T-cells. / Y. Sandberg, J. Almeida, M. Gonzalez et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20, № 3. -P. 505-513.

109. Gorczyca, W. Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: Morphologic-Immunophenotypic Correlation. / W. Gorczyca // CRC Press. - 2006. -P. 108136.

110. Greer, J. P. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders. / J. P. Greer, M. C. Kinney, T. P. Loughran Jr. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2001. -P. 259-281.

111. Suzuki, R. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia of cytotoxic NK cells. /R. Suzuki, J. Suzumiya, S. Nakamura et al. // Leukemia. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 763-770.

112. Epling-Burnette, P. K. Dysregulated NK receptor expression in patients with lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. / P. K. Epling-Burnette, J. S. Painter, P. Chaurasia et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 9. - P. 3431-3439.

113. Pascal, V. Comparative analysis of NK cell subset distribution in normal and lymphoproliferative disease of granular lymphocyte conditions. / V. Pascal, N. Schleinitz, C. Brunet et al. // Eur J Immunol. - 2004. - Vol. 34, № 10. - P. 2930-2940.

114. Lima, M. Clinicobiological, immunophenotypic, and molecular characteristics of monoclonal CD56-/+dim chronic natural killer cell large granular lymphocytosis. / M. Lima, J. Almeida, A. G. Montero et al. // Am J Pathol. - 2004. -Vol. 165, № 4. - P. 1117-1127.

115. Imamura, N. Aggressive natural killer cell leukaemia/lymphoma: report of four cases and review of the literature. Possible existence of a new clinical entity originating from the third lineage of lymphoid cells. / N. Imamura, Y. Kusunoki, K. Oda et al. // Br J Haematol. 1990. - Vol. 75, № 1. - P. 49-59.

116. Mori, N. Lymphomatous features of aggressive NK cell leukaemia/lymphoma with massive necrosis, haemophagocytosis and EB virus infection. / N. Mori, Y. Yamashita, T. Tsuzuki et al. // Histopathology. - 2000. -Vol. 37, № 4. - P. 363-371.

117. Ahmad, E. Clinical utility of CD23 and FMC7 antigen coexistent expression in B-cell lymphoproliferative disorder subclassification. / Ahmad E, Garcia D, Davis B. // Cytometry. - 2002. - Vol. 50, № 1. - P. 1-7.

118. Carbone, A. Expression of Leu-8 surface antigen in B-cell lymphomas. Correlation with other B-cell markers. / A. Carbone, R. Manconi, A. Poletti et al. // J Pathol. - 1988. - Vol. 154, № 2. - P. 133-140.

119. Choi, S. M. Follicular Lymphoma Diagnostic Caveats and Updates.

/ S. M. Choi, B. L. Betz, A. M. Perry // Arch Pathol Lab Med. - 2018. - Vol. 142, № 11. - P. 1330-1340.

120. Drillenberg, P. Cell adhesion receptors in lymphoma dissemination.

/ P. Drillenburg, S. T. Pals. // Blood. - 2000. - Vol. 95, № 6. - P. 1900-1910.

121. de Larrea, F. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the

International Myeloma Working Group. / F. de Larrea, R. A. Kyle, B. G. M. Durie et al. // Leukemia. - 2013. - Vol. 27. - P. 780-791.

122. Bernengo, M. G. The relevance of the CD4+ CD26- subset in the identifi cation of circulating Sezary cells. / M. G. Bernengo, M. Novelli, P. Quaglino et al. // Br J Dermatol. - 2001. - Vol. 144, № 1. - P. 125-135.

123. Rawstron, A. Distribution of myeloma plasma cells in peripheral blood and bone marrow correlates with CD56 expression. / A. Rawstron, S. Barrans, D. Blythe et al. // Br J Haematol. - 1999. - Vol. 104. - P. 138-143.

124. Rappl, G. CD4(+)CD7(-) T cells compose the dominant T-cell clone in the peripheral blood of patients with Sezary syndrome. / G Rappl, J. M. Muche, H. Abken et al. // J Am Acad Dermatol. - 2001. - Vol. 44, № 3. - P. 456-461.

125. Stacchini, A. The usefulness of flow cytometric CD 10 detection in the differential diagnosis of peripheral T-cell lymphomas. / A. Stacchini, A. Demurtas, S. Aliberti et al. // Am J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 128, № 5. - p. 854-864.

126. Chen, W. Flow cytometric features of angioimmunoblastic Tcell lymphoma. / W. Chen, M. V. Kesler, N. J. Karandikar, R. W. McKenna, S. H. Kroft // Cytometry B Clin Cytom. - 2006. - Vol. 70, № 3. - P. 142-148.

127. Yuan, C. M. CD 10 and BCL6 expression in the diagnosis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: utility of detecting CD10 (+) T cells by fl ow cytometry. / C. M. Yuan, J. A. Vergilio, X. Zhao et al. // Hum Pathol. -2005. - Vol. 36, № 7. - P. 784-791.

128. Laurent, C. A novel subset of T-helper cells: follicular T-helper cells and their markers. /C. Laurent, N. Fazilleau, P. Brousset // Haematologica. - 2010. -Vol. 95, № 3. - P. 356-358.

129. Yu, H. Germinal-center T-helper-cell markers PD-1 and CXCL13 are both expressed by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. / H. Yu, A. Shahsafaei, D.M. Dorfman. // Am J Clin Pathol. - 2009. - Vol. 131, №. 1. - P. 33-41.

130. Attygalle, A. D. Distinguishing angioimmunoblastic T-cell lymphoma from peripheral T-cell lymphoma, unspecified, using morphology, immunophenotype and molecular genetics. / A. D. Attygalle, S. Chuang, T. C. Diss, M. Du, P. G. Isaacson, A. Dogan // Histopathology. - 2007. - Vol. 50, № 4. - P. 498-508.

131. Cook, J. Benign CD10-positive T cells in reactive lymphoid proliferations and B-cell lymphomas. / J. Cook, F. Craig, S. Swerdlow. // Mod Pathol. - 2003. - Vol. 16, № 9. - P. 879-885.

132. Foppoli, M. Gamma-delta t-cell lymphomas / M. Foppoli, A. J. M. Ferreri // Eur J Haematol. - 2015. - Vol. 94, № 3. - P. 206-218.

133. Khokhar, F.A. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma in bone marrow: a morphologic and immunophenotypic study. / F. A. Khokhar, W. D. Payne, S. S. Talwalkar et al. // Hum Pathol. - 2010. - Vol. 41, № 1. - P. 79-87.

134. Hasserjian, R. NK-cell lymphomas and leukemias: a spectrum of tumors with variable manifestations and immunophenotype. / R. Hasserjian, N. Harris. // Am J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 127, № 6. - P. 860-868.

135. Falcao, R. Flow cytometry characterization of leukemic phase of nasal NK/T-cell lymphoma in tumor biopsies and peripheral blood. / R.P. Falcao, E.G. Rizzatti, F.P. Saggioro et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, № 2. - P. 2425.

136. Ruskova, A. Aggressive Natural Killer-cell Leukemia: Report of Five Cases and Review of the Literature. / A. Ruskova, R. Thula, G. Chan // Leuk Lymphoma. - 2004. -Vol. 45, № 12. - P. 2427-2438.

137. Ng, S. B. Nasal-type extranodal natural killer/T-cell lymphomas: a clinicopathologic and genotypic study of 42 cases in Singapore. /S. B. Ng, K. W. Lai, S. Murugaya et al. // Mod Pathol. - 2004. - Vol.17, № 9. - P. 1097-1107.

138. Kitamura, A. Primary lymphoma arising in the nasal cavity among Japanese. / A. Kitamura, Y. Yamashita, Y. Hasegawa et al. // Histopathology, -2005. - Vol. 47, № 5. - P. 523-532.

139. Matutes, E. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. / E. Matutes, V. Brito-Babapulle, J. Swansbury et al. // Blood. - 1991. - Vol. 78, № 12. - P. 3269-3274.

140. Matutes, E. T-cell prolymphocyte leukemia. / E. Matutes // Cancer Control. - 1998. - Vol. 5, № 1. - P. 19-24.

141. Garand, R. Indolent course as a relatively frequent presentation in T-prolymphocytic leukaemia. / R. Garand, J. Goasguen, A. Brizard et al. // Br J Haematol. - 1998. - Vol. 103, № 2. - P. 488-494.

142. Bagg, A. Lineage ambiguity, infi delity, and promiscuity in immunophenotypically complex acute leukemias: genetic and morphologic correlates. / A. Bagg // Am J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 128, № 4. - P. 545-548.

143. Aydin, S. CD38 gene polymorphism and chronic lymphocytic leukemia: a role in transformation to Richter's syndrome? / S. Aydin, D. Rossi, L. Bergui et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 12. - P. 5646-5653.

144. Carreras, J. Immunohistochemical analysis of ZAP-70 expression in B-cell lymphoid neoplasms. J. Carreras, N. Villamor, L. Colomo et al. / J Pathol. -2005. - Vol. 205, № 4. - P. 507-513.

145. Cuneo, A. Cytogenetic and clinicobiological features of acute leukemia with stem cell phenotype: study of nine cases. / A. Cuneo, A. F errant, J. L. Michaux et al. // Cancer Genet Cytogenet. - 1996. - Vol. 92, № 1. - P. 31-36.

146. Kamihira, S. Phenotypical diagnosis of Japanese chronic lymphocytic leukemia - an international cooperative study based on the French-American-British classification of mature B-cell leukemias. / S. Kamihira, S. Atogami, H. Sohda et al. // Rinsho Byori. - 1995. - Vol. 43, № 5. - P. 501-507.

147. Foucar, K. Mature T-Cell Leukemias Including T-Prolymphocytic Leukemia, Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma, and Sezary Syndrome. / K. Foucar // American Journal of Clinical Pathology. - 2007. - Vol. 127, № 4. - P. 496-510.

148. Ginaldi, L. Differential expression of CD3 and CD7 in Tcell malignancies: a quantitative study by flow cytometry. / L. Ginaldi, E. Matutes, N. Farahat et al. // Br J Haematol. - 1996. - Vol. 93, № 4. - P. 921-927.

149. Thunberg, U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia. / U. Thunberg, A. Johnson, G. Roos et al. // Blood. - 2001. -Vol. 97, № 6. - P. 1892-1894.

150. Hercher, C. A multicentric study of 41 cases of B-prolymphocytic leukemia: two evolutive forms. / C. Hercher, M. Robain, F. Davi et al. / Leuk Lymphoma. - 2001. - Vol. 42, № 5. - P. 981-987.

151. Krober, A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. / A. Krober, T. Seiler, A. Benner et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 4. - P. 1410-1416.

152. Berrebi, A. Further characterization of prolymphocytic leukemia cells as a tumor of activated B cells. / A. Berrebi, L. Bassous-Guedj, E. Vorst et al. // Am J Hematol. - 1990. - Vol. 34, № 3. - P. 181-185.

153. Seon, B. K. Receptor-targeted anticancer therapy. / B. K. Seon, Y. Haruta, F. Matsuno et al. // Immunol Res. - 2010. - Vol. 46, № 1-3. - P. 189-91.

154. Rassenti, L. Z. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavychain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. / L. Z. Rassenti, L. Huynh, T. L. Toy et al. // N Engl J Med. - 2004. -Vol. 351, № 9. - P. 893-901.

155. Alfalah, M. A mutation in aminopeptidase N (CD 13) isolated from a patient suffering from leukemia leads to an arrest in the endoplasmic reticulum/ M. Alfalah, M. P. Krahn, G. Wetzel et al. // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281, № 17. - P. 11894-11900.

156. Emery, C. L. B-cell prolymphocytic leukemia expressing discordant myeloid-associated antigens in simultaneous specimens from bone marrow and peripheral blood. / C. L. Emery, R. P. Cleveland // Cytometry. - 1995. - Vol. 22, № 3. - P. 243-249.

157. Weir, E. G. Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome. / E. G. Weir, M. Ali Ansari-Lari, D. A. S. Batista et al. // Leukemia. - 2007. -Vol. 21, № 11. - P. 2264-2270.

158. Seung Hwan Oh. Chronic myelogenous leukemia showing biphenotypic blast crisis followed by lineage switch to B lymphoblastic leukemia / Seung Hwan Oh, Tae Sung Park, Hye Ran Kim et al. // Leuk Res. - 2009. - Vol. 33, № 11. - P. 195-198.

159. Vaickus, L. Immune markers in hematologic malignancies. L. Vaickus, E. D. Ball, K. A. Foon / Crit Rev Oncol Hematol. - 1991. - Vol. 11, № 4. - P. 267297.

160. Escribano, L. Abnormal expression of CD antigens in mastocytosis. / L. Escribano, B. Díaz-Agustín, R. Núñez, A. Prados, R. Rodríguez, A. Orfao // Int Arch Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 127, № 2. - P. 127-132.

161. Lin, P. Lymphoid neoplasms associated with IgM paraprotein: a study of 382 patients. / P. Lin, S. Hao, B. C. Handy, C. E. Bueso-Ramos, L. J. Medeiros // Am J Clin Pathol. - 2005. - Vol. 123, № 2. - P. 200-205.

162. Delogu, A. Gene repression by Pax5 in B cells is essential for blood cell homeostasis and is reversed in plasma cells. / A. Delogu, A. Schebesta, Q. Sun et al. // Immunity. - 2006. -Vol. 24. - P. 269-281.

163. Jayakumar, R. N. CD28 Expressed on Malignant Plasma Cells Induces a Prosurvival and Immunosuppressive Microenvironment. / R.N. Jayakumar, L. M. Carlson, C. Koorella et al. // J Immunol. - 2011. - Vol. 187. - P. 1243-1253.

164. Nelson, B.P. Leukemic Phase of B-Cell Lymphomas Mimicking Chronic Lymphocytic Leukemia and Variants at Presentation. B. P. Nelson, D. Variakojis, L. C. Peterson // Modern Pathology. - 2002. - Vol. 15. - P. 1111-1120.

165. Clemetson, K. J. Platelet Collagen Receptors. / K. J. Clemetson, J. M. Clemetson // Theodor Kocher Institute, Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 86, № 01. - P. 189-197.

166. Caligaris-Cappio, F. The nature and origin of the B-chronic lymphocytic leukemia cell: a tentative model / F. Caligaris-Cappio, P. Ghia // Hematol Oncol Clin North Am. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 849-862.

167. Hsieh, Y. Follicular lymphoma with many circulating buttock cells: a leukemic presentation mimicking mantle cell leukemia. / Y. Hsieh, L. Lee, S. Chuang Am J Hematol. - 2006. - Vol. 81, №4. - P. 294-295.

168. Szczepanski, T. Classification systems for acute and chronic leukaemias / T. Szczepanski, V. H. J. van der Velden, J. J. M. van Dongen // Best Pract Res Clin Haematol. - 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 561-582.

169. Gupta, A. In vitro synergism between LFA-1 targeting leukotoxin (Leukothera™) and standard chemotherapeutic agents in leukemia cells. / A. Gupta, A. Le, B. A. Belinka, S. C. Kachlany // Leuk Res. - 2011. - Vol. 35, № 11. - P. 1498-1505.

170. Watson, P. Monoclonal antibodies recognizing CD5, CD10 and CD23 in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue: production and assessment of their value in the diagnosis of small B-cell lymphoma. / P. Watson, K. M. Wood, A. Lodge et al. // Histopathology. - 2000. - Vol. 36, № 2. - P. 145-150.

171. Sherbenou, D. W. Potent Activity of an Anti-ICAM1 Antibody-Drug Conjugate against Multiple Myeloma / D. W. Sherbenou, Y. Su, C. R. Behrens et al. // Clin Cancer Res. - 2020. -Vol. 26, № 22. - P. 6028-6038.

172. Isobe, Y. Neural cell adhesion molecule (CD56)-positive Bcell lymphoma. /Y. Isobe, K. Sugimoto, K. Takeuchi et al. // Eur J Haematol. - 2007. -Vol. 79, № 2. - P. 166-169.

173. V. Babu Rao. Hybrid Cytogenetics of Chronic Lymphocytic Leukemia and Follicular Cell Lymphoma in a Case of Non-Hodgkin's Lymphoma. / V. Babu Rao, L. Kerketta, M. Madkaikar et al. // Acta Haematol. - 2006. - Vol. 116. - P. 150-152.

174. Naresh, K. MUM1 expression dichotomises follicular lymphoma into predominantly, MUM1-negative low-grade and MUM1-positive high-grade subtypes. / K. Naresh // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, № 2. - P. 267-268.

175. Robak, T. Emerging monoclonal antibodies and related agents for the treatment of chronic lymphocytic leukemia / T. Robak // Future Oncol. - 2013. -Vol. 9, № 1. - P. 69-91.

176. Xu, J. CD11b expression on acute promyelocytic leukemia cells is associated with poor clinical outcome (abstract). / J. Xu, [et al.] // Cytometry B Clin Cytom 2006. - Vol. 70, № 5. - P. 377.

177. R. Sood. Role of RUNX1 in hematological malignancies / R. Sood, Y. Kamikubo, P. Liu // Blood. - 2017. - Vol. 129, № 15. - P. 2070-2082.

178. Trupiano, J. Primary cutaneous lymphoblastic lymphoma presenting in an 8-week old infant. / J. Trupiano, K. Bringelsen, E. His // J Cutan Pathol. - 2002. -Vol. 29, № 2. - P. 107-112.

179. Huang, J. Z. The t(14;18) defines a unique subset of diffuse large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. / J. Z Huang, W. G. Sanger, T. C. Greiner et al. // Blood. - 2002. - Vol. 99, № 7. - P. 2285-2290.

180. Lin, P. Diffuse large B-cell lymphoma occurring in patients with lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia. Clinicopathologic features of 12 cases. /P. Lin, A. Mansoor, C. Bueso-Ramos et al. // Am J Clin Pathol. - 2003. - Vol. 120, № 2. - P. 246-253.

181. Paino, T. CD20 positive cells are undetectable in the majority of multiple myeloma cell lines and are not associated with a cancer stem cell phenotype. / T. Paino, E. M. Ocio, B. Paiva et a. // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, № 7. - P. 1110-1114.

182. Savage, K. J. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. / K. J. Savage, N. L. Harris, J. M. Vose, et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 12. - P. 5496-5504.

183. Iqbal, J. Molecular signatures to improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. / J.

Iqbal, D. D. Weisenburger, T. C. Greiner et al. // Blood, - 2010. - Vol. 115, № 5. - P. 1026-1036.

184. Geissinger, E. Nodal peripheral T-cell lymphomas correspond to distinct mature T-cell populations. / E. Geissinger, I. Bonzheim, L. Krenacs et al. // J Pathol. - 2006. -Vol. 210, № 2. - P. 172-180.

185. Jamal, S. Immunophenotypic analysis of peripheral T-cell neoplasms. A multiparameter fl ow cytometric approach. / S. Jamal, L. J. Picker, D. B. Aquino et al. // Am J Clin Pathol. - 2001. - Vol. 116, № 4. - P. 512-526.

186. Al Shanqeety, O. Diagnosis of peripheral T-cell lymphoma by fi ne-needle aspiration biopsy: A cytomorphologic and immunophenotypic approach./ O. Al Shanqeety, W. Mourad. // Diagn Cytopathol. - 2000. -Vol. 23, № 6. - P. 375-379.

187. Went, P. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. / P Went, C. Agostinelli, A. Gallamini et al. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 16. - P. 2472-2479.

188. Oluwasanjo, A. Peripheral T-Cell Lymphoma, not Otherwise Specified (PTCL-NOS) / A. Oluwasanjo, S. Kartan, W. Johnson et al. // Cancer Treat Res. - 2019. - Vol. 176. - P. 83-98.

189. Yaccoby, S. The phenotypic plasticity of myeloma plasma cells as expressed by dedifferentiation into an immature, resilient, and apoptosis-resistant phenotype. / S. Yaccoby. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, № 21. - P. 75997606.

190. Matsui, W. Characterization of clonogenic multiple myeloma cells. / W. Matsui, C. A. Huff, Q. Wang et al. // Blood, - 2004. - Vol. 103, № 6. - P. 23322336.

191. Reghunathan, R. Clonogenic multiple myeloma cells have shared stemness signature associated with patient survival. / R. Reghunathan, C. Bi, S. C. Liu et al. // Oncotarget. - 2013. - Vol. 4, № 8. - P. 1230-1240.

192. Fuhler, G.M. Bone marrow stromal cell interaction reduces syndecan-1 expression and induces kinomic changes in myeloma cells. / G. M. Fuhler, M.

Baanstra, D. Chesik et al. // Exp. Cell Res. - 2010. - Vol. 316, № 11. -P. 18161828.

193. Zlei, M. Characterization of in vitro growth of multiple myeloma cells. / M. Zlei, S. Egert, D. Wider et al. // Exp. Hematol. - 2007. - Vol. 35, № 10. -1550-1561.

194. Kawano, Y. Multiple myeloma cells expressing low levels of CD138 have an immature phenotype and reduced sensitivity to lenalidomide. / Y. Kawano, S. Fujiwara, N. Wada et al. // Int. J. Oncol. - 2012. - Vol. 41, № 3. - P. 876-884.

195. Ferrari, A. CD33 is expressed on plasma cells of a significant number of myeloma patients, and may represent a therapeutic target. / A. Ferrari. M. Luppi, L. Potenza et al. // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - P. 2021-2022.