Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Клясова, Галина Александровна

• Клясова, Галина Александровна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Клясова, Галина Александровна

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиологическая структура инфекционных осложнений у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

1.2. Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам

1.3. Антибактериальная терапия инфекций при нейтропении

1.4. Источники инфицирования бактериями в стационаре

1.5. Инвазивный аспергиллез у иммунокомпрометированных больных

1.6. Источники инфицирования аспергиллами и мероприятия по предупреждению развития инвазивного аспергиллеза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение»

Актуальность проблемы.

Инфекционные осложнения являются ведущими у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Инфекции у них характеризуются рядом особенностей, которые включают скудность клинических проявлений, стремительность в развитии, полиэтиологичность. Они являются неотъемлемой частью такого полисиндромного заболевания как цитостатическая болезнь [1]. Течение инфекций в период критической нейтропении может быть фатальным, если не начата своевременно терапия эффективными антибиотиками. Спектр микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у больных, периодически претерпевает изменения. Так в 70-е годы преобладало выделение из крови грамотрицательных бактерий, в 90-е годы - грамположительных, а в настоящее время вновь появилась тенденция к увеличению роли грамотрицательных микроорганизмов в этиологии сепсиса [11, 141, 181, 218, 243]. Что же касается инвазивных микозов, то в их структуре за истекшие годы существенно уменьшилась частота выделения грибов рода Candida и возросла доля Aspergillus [34,123].

В выборе противоинфекционных средств постоянно возникают ограничения не только из-за изменений в спектре патогенов, но и по причине формирования новых механизмов резистентности бактерий. Нередко лечение антибиотиками, эффективность которых была подтверждена исследованиями в 90-е годы, становится неуспешным в настоящее время. Резистентность микроорганизмов, выделяемых у больных с нейтропенией, как и их спектр, может различаться в отдельных странах и в отдельных клиниках. В этой связи крайне важным является изучение этиологической структуры возбудителей сепсиса и их чувствительности к антибиотикам в современных условиях. Полученные данные необходимы как для разработки тактики эмпирического назначения антибиотиков, так и направленной антимикробной терапии при программном лечении гемобластозов и депрессий кроветворения.

Наряду с регистрируемыми переменами в структуре возбудителей сепсиса и их чувствительности in vitro к антибиотикам, произошли изменения и в клинических проявлениях инфекционного процесса, в методах диагностики, в эффективности антимикробных препаратов. Проблемными стали другие инфекции, и такой инфекцией, наряду с грамотрицательным сепсисом, является инвазивный аспергиллез. Именно грамотрицательный сепсис и инвазивный аспергиллез легких являются ведущими и наиболее тяжелыми среди инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных в настоящее время. Их значимость определяется тяжелым течением, удлинением периода госпитализации, высокой летальностью, немалыми финансовыми затратами на лечение. Сепсис - генерализованный инфекционный процесс и неотъемлемой частью его, наряду с инфекцией, является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, проявления которого были широко изучены в ранее выполненных научных работах [2, 4, 5], в то время как многие аспекты противомикробной терапии, диагностики в современных условиях этих наиболее тяжелых инфекций нуждаются в совершенствовании.

Также следует отметить, что в литературе, как правило, обсуждаются отдельные вопросы диагностики и антимикробной терапии инфекций у иммунокомпрометированных больных. В то же время, очевидно, что решению указанных задач может способствовать лишь углубленный совокупный анализ спектра возбудителей сепсиса, чувствительности их к антимикробным препаратам, современных подходов к диагностике, клинических особенностей тяжелых инфекций и прогностических факторов, влияющих на эффективность лечения. При этом, несомненно, важным является выяснение механизмов и источников инфицирования грамотрицательными бактериями и аспергиллами в стационаре в эпоху возрастающей резистентности к антибиотикам.

Актуальность настоящей работы определяется решением большого круга научных и практических вопросов, направленных на борьбу с наиболее тяжелыми инфекциями у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения.

Цель исследования

Разработать современные подходы к диагностике и антимикробной терапии тяжелых инфекционных осложнений у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения.

Задачи исследования

1. Исследовать этиологическую структуру возбудителей сепсиса, их чувствительность к антибиотикам у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения, разработать тактику эмпирической и направленной терапии инфекций.

2. Определить пути инфицирования грамотрицательными бактериями в стационаре с помощью генотипирования госпитальных штаммов бактерий, выделенных из крови при сепсисе у иммунокомпрометированных больных.

3. Изучить особенности диагностики, клинического течения, прогностические факторы, оказывающие влияние на результаты терапии сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, в современных условиях.

4. Установить особенности диагностики, клинического течения, прогностические факторы, оказывающие влияние на результаты лечения инвазивного аспергиллеза легких.

5. Определить источники инфицирования аспергиллами в стационаре.

6. Разработать алгоритм диагностики и антимикробной терапии инфекционных осложнений у больных опухолями системы крови и депрессиями кроветворения.

Научная новизна исследования

Проведено первое в России многоцентровое исследование по изучению этиологической структуры и чувствительности к антибиотикам возбудителей сепсиса у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Детально изучена этиология возбудителей сепсиса, показано, что среди них преобладают грамотрицательные бактерии (49,1%), далее следуют грамположительные бактерии (43,4%), реже выявляют грибы (7,3%) и анаэробные бактерии (0,2%). Определено, что основными микроорганизмами являются Escherichia coli (18,6%) и стафилококк коагулазонегативный (18,0%). Отмечена высокая частота выделения энтеробактерий с продукцией бета - лактамаз расширенного спектра (БЛРС), а среди грибов выявлена низкая встречаемость Candida albicans (21%), преобладавших в прошлые годы.

Проведен сравнительный анализ чувствительности антибиотиков in vitro в отношении бактерий - возбудителей сепсиса. Зарегистрирована высокая резистентность микроорганизмов к антибиотикам, максимальная активность в отношении грамотрицательных бактерий определена у карбапенемов, из цефалоспоринов - у цефоперазона/сульбактама и цефепима; в отношении грамположительных бактерий - у линезолида. Впервые в России из крови выделены штаммы Enterococcus faecium, устойчивые к ванкомицину.

Молекулярное исследование возбудителей сепсиса доказало наличие двух путей инфицирования грамотрицательными бактериями в стационаре -экзогенного и эндогенного, с преобладание эндогенного варианта. Установлено, что для штаммов Escherichia coli наиболее характерным является эндогенный путь инфицирования, в то время как для других грамотрицательных бактерий, особенно для Pseudomonas aeruginosa, - смешанный вариант инфицирования. Генетическое изучение бактерий показало, что у штаммов с одинаковым генотипом могут быть разные параметры чувствительности, поэтому об экзогенном пути передачи инфекции нельзя судить только на основании результатов определения их чувствительности к антибиотикам.

Тяжелые инфекционные осложнения (грамотрицательный сепсис и инвазивный аспергиллез легких) развиваются преимущественно в период критической нейтропении (гранулоцитов < 0,5x109/л). Представлены особенности клинического течения сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями в современных условиях. Выявлена высокая частота клинически доказанных инфекционных осложнений, из них основные - пневмония (53%), мукозит (40%), некротическая энтеропатия (30%). Наибольший риск развития пневмонии установлен при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями, прежде всего P.aeruginosa (84%), в сравнении с энтеробактериями (41%).

Изучена антимикробная терапия при грамотрицательном сепсисе. Определена эффективность антибиотиков, назначаемых на 1-ом этапе лечения, которая составляет при сепсисе, вызванном энтеробактериями - 49%, неферментирующими бактериями - 29%; в половине случаев возникает необходимость в назначении карбапенемов. Более высокая частота излечения при добавлении карбапенемов отмечена при сепсисе, вызванном энтеробактериями в сравнении с неферментирующими бактериями. Выявлена полиэтиологичность инфекционных осложнений, более чем в половине случаев к цефалоспоринам или к карбапенемам дополнительно присоединены препараты других групп из-за развития сопутствующей инфекции иной этиологии. Определены прогностические факторы, оказывающие влияние на результаты терапии сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями.

Зарегистрировано увеличение инвазивного аспергиллеза легких у иммунокомпрометированных больных. Выявлено преобладание этой инфекции при острых лейкозах, отмечена высокая частота в период индукции, продемонстрирована неспецифичность клинических признаков. Показано, что основу ранней диагностики инвазивного аспергиллеза легких составляют определение антигена Aspergillus (галактоманнан) и компьютерная томография легких. Доказано, что терапия вориконазолом инвазивного аспергиллеза приводит к достоверному увеличению частоты излечения в сравнении с амфотерицином В (77,3% против 44%). Определены факторы, отрицательно влияющие на успех терапии, - резистентность опухоли, сохранение нейтропении, выделение культуры Aspergillus, проведение лечения амфотерцином В.

Определена минимальная концентрация спор аспергилл в воздухе одноместных палатах с ламинарным потоком воздуха и оснащенных приточно-вытяжной системой вентиляции.

Научно-практическая ценность работы

Проведенное исследование позволило разработать оптимальную тактику антимикробной терапии у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. На основании результатов изучения активности антибиотиков in vitro в отношении возбудителей сепсиса и анализа лечения грамотрицательного сепсиса внесены изменения в протокол эмпирической антимикробной терапии при лихорадке в период нейтропении, которые заключаются в назначении на 1-ом этапе цефоперазона/сульбактама или цефепима и замены их на карбапенем (имипенем или меропенем) в случае неэффективности.

Получены убедительные данные о механизмах инфицирования в стационаре. Всех пациентов с сепсисом, вызванном P.aeruginosa, следует изолировать, поскольку для этих микроорганизмов определено значимое преобладание экзогенного механизма инфицирования. Размещать в отдельных палатах следует больных с прогрессией опухоли, так как у них наиболее часто выявляются полирезистентные микроорганизмы, которые могут быть источником инфицирования в стационаре.

Клинический анализ случаев сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, показал, что выделение из крови штаммов E.coli и K.pneumoniae без продукции бета - лактамаз расширенного спектра значимо чаще происходит у больных до лечения антибиотиками, а неферментирующих бактерий - при использовании антибиотиков. Установлено, что на фоне применения карбапенемов достоверно чаще возникает сепсис, обусловленный штаммами P.aeruginosa.

Детальное изучение клинических проявлений сепсиса показало, что его первые симптомы возникают в течение недели до выделения бактерий из крови в 35% случаев, причем, значимо чаще при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями (56%) в сравнении с энтеробактериями (26%). Это свидетельствует о необходимости активного проведения комплекса диагностических исследований, повторения их, изменения тактики антимикробной терапии при отрицательных результатах у больных с персистирующей лихорадкой. Отмечена высокая частота инфекций другой этиологии при грамотрицательном сепсисе и инвазивном аспергиллезе, что диктует необходимость повторных исследований при персистирующей гипертермии и нейтропении. Установлено, что периодом наибольшего риска присоединения инфекции является нейтропения длительностью более 20 дней, на фоне которой развиваются достоверно чаще сопутствующие инфекции другой этиологии, а также пневмонии, парапроктиты.

Показано, что современная диагностика инвазивного аспергиллеза легких должна базироваться на данных исследования антигена Aspergillus (галактоманнан) и компьютерной томографии легких, а не на результатах рентгенографии легких, поскольку в 69% не удается выявить изменений на рентгенограммах или они оказываются малоинформативными. Проведенные исследования позволили создать современные программы диагностики и лечения этого тяжелого осложнения и существенно улучшить выживаемость больных гемобластозами.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения этиологической структуры сепсиса у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения свидетельствуют об увеличении частоты выделения из гемокультур грамотрицательных и снижении грамположительных бактерий.

2. Микроорганизмы, выделенные из гемокультур, характеризуются высоким уровнем резистентности к антимикробным препаратам; максимальную активность в отношении грамотрицательных бактерий проявляют карбапенемы, из цефалоспоринов - цефоперазон/сульбактам и цефепим, в отношении грамположительных бактерий- линезолид.

3. Генетическое исследование возбудителей сепсиса доказывает преобладание эндогенного пути инфицирования грамотрицательными бактериями в стационаре.

4. Для сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, характерна высокая частота развития пневмонии, стоматита, некротической энтеропатии. На успех терапии сепсиса оказывают влияние вид возбудителя и его чувствительность к антибиотикам, фаза заболевания, характер и длительность инфекционных осложнений.

5. Инвазивный аспергиллез легких преобладает у больных острыми лейкозами в период курсов индукции, для ранней диагностики важно определение антигена аспергилл (галактоманнан) и проведение компьютерной томографии легких, препаратом выбора в лечении является вориконазол. Концентрация аспергилл в воздухе одноместных палат с ламинарным потоком воздуха и оснащенных приточно-вытяжной вентиляцией минимальна.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Клясова, Галина Александровна

262 ВЫВОДЫ

1. Тяжелые инфекционные осложнения у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения развиваются преимущественно в период критической нейтропении.

2. Этиологическая структура возбудителей сепсиса у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения характеризуется широким разнообразием микроорганизмов; частота выделения из гемокультур грамотрицательных аэробных бактерий составляет 49,1%, грамположительных аэробных бактерий -43,4%, анаэробных бактерий - 0,2%, грибов - 7,3%; у 7% больных этиология сепсиса полимикробная.

3. Ведущими возбудителями сепсиса являются Escherichia coli (18,6%), стафилококк коагулазонегативный (18,0%), Enterococcus spp. (9,9%), Klebsiella pneumoniae (7,3%), Pseudomonas aeruginosa (7,0%), Streptococcus группы "viridans"

6,0%); грибы в общей структуре микроорганизмов занимают пятую позицию, определена низкая встречаемость C.albicans (21%).

4. Микроорганизмы, выделенные из гемокультур, проявляют высокий уровень резистентности к антимикробным препаратам, отмечена высокая частота выделения энтеробактерий с продукцией бета - лактамаз расширенного спектра, максимальная активность в отношении грамотрицательных бактерий определена у карбапенемов, из цефалоспоринов - у цефоперазона/сульбактама и цефепима, из аминогликозидов - у амикацина, в отношении грамположительных бактерий - у линезолида, выделены энтерококки, устойчивые к ванкомицину.

5. Молекулярное исследование грамотрицательных бактерий, выделенных из крови, доказывает наличие в стационаре двух путей инфицирования бактериями -экзогенного и эндогенного, с преобладанием эндогенного варианта; установлено, что для Escherichia coli наиболее характерным является эндогенный, а для других грамотрицательных бактерий, особенно для Pseudomonas aeruginosa, -смешанный вариант инфицирования.

6. Симптомы инфекции в течение недели до выделения бактерий из крови достоверно чаще присутствуют при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями в сравнении с энтеробактериями (74% против 44%); выделение из гемокультур Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae без продукции бета - лактамаз расширенного спектра значимо чаще происходит у больных вне лечения антибиотиками (50% против 7%), а неферментирующих бактерии - на фоне терапии антибиотиками (52,5% против 19%); на фоне применения карбапенемов. достоверно чаще возникает сепсис, обусловленный Pseudomonas,aeruginosa.

7. Для грамотрицательного сепсиса характерна высокая частота осложнений, основные из них - пневмония (53%), мукозит/стоматит (40%), некротическая энтеропатия;' (30%); пневмонии^ преобладают при: сепсисе, обусловленном неферментирующими;; бактериями; прежде всего Pseudomonas aeruginosa' , в сравнении.с энтеробактериями (84% против 41%).

8. При грамотрицательном5сепсисе;и^инвазивном аспергиллезе отмечена- высокая частота? инфекций? другой - этиологии/ определяющим, в. их развитии является длительность нейтропении более 20 дней по сравнению с 10 днями (59% против 26%). ■ . ■■'. ,.v ;. ■ . ■';';• ■.,;■■■/.

9: Неблагоприятными«факторами; оказывающими влияние'на частоту, излечений при грамотрицательном^сёпсисе; являются развитие;.септического шока и;перевод больного; в! реанимацию- (25%), выделение из гемокультур: синегнойной палочки (38%), выделение;;бактерий; из крови; на фоне симптомов; инфекции? в течение неделиз(38%), развитиепневмонии}(42%), сохранение:симптомов;инфекции после выделения бактерий, из крови и; назначения? антимикробных* препаратов: (58%), развитие сепсиса;у брльных'апластической1анемией«(40%).

10. Лечение—вориконазолом инвазивного: аспергиллеза легких* приводит к . достоверному* увеличению^ частоты излечений; выживаемость в течение 90 дней при;; лечении; вориконазолом- составляет 77,3% против 44% при терапии амфотерицином5 В; факторами1 неблагоприятного прогноза являются резистентность опухоли (15%), сохранение нейтропении (11%), выделение культуры Aspergillus.(32%), проведение лечения амфотерцином;В (34%).

11. Аспергиллы являются типичными; представителями комплекса микромицетов. воздуха: гематологического стационара; минимальная концентрация их определена. в одноместных палатах; с ламинарным потоком воздуха и оснащенных приточно-вытяжной системой вентиляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Инфекционные осложнения у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения характеризуются 1) широким спектром возможных возбудителей; 2) высоким уровнем резистентности грамотрицательных бактерий к антимикробным препаратам, 3) высокой частотой сопутствующих инфекций другой этиологии (грибы, вирусы и др.).

2. Основными диагностическими исследованиями при лихорадке в период нейтропении являются 1) проведение посевов крови до назначения антибиотиков во флаконы для автоматического анализатора гемокультур, 2) мониторинг определения антигена Aspergillus у больных высокого риска развития инвазивного аспергиллеза (больные острым лейкозом и реципиенты аллогенного костного мозга), 3) проведение компьютерной томографии легких при персистирующей лихорадке и нейтропении, 4) микробиологическое исследование образцов, связанных с инфекцией.

3. Препаратами выбора (1й этап эмпирической терапии) при лихорадке в период нейтропении являются цефоперазон/сульбактам или цефепим, их назначают в режиме монотерапии или в сочетании с амикацином. При стойкой персистирующей фебрильной температуре и при отсутствии очага инфекции замену антибиотиков 1-го этапа проводят на карбапенем, имипенем или меропенем, (2й этап эмпирической терапии) ввиду высокой частоты выделения штаммов энтеробактерий с продукцией БЛРС, при наличии очага инфекции модификацию антимикробной терапии проводят согласно результатам микробиологического исследования.

4. При персистирующей лихорадке и сохраняющейся нейтропении повторяют комплекс диагностических исследований, включая компьютерную томографию легких, поскольку частота развития инфекций другой этиологии строго коррелирует с длительностью нейтропении и значимо чаще в этот период диагностируют пневмонию.

5. Препаратом выбора в лечении инвазивного аспергиллеза является вориконазол. При обнаружении дрожжевых грибов в гемокультуре начинают лечение антимикотиком широкого спектра активности: каспофунгином, или амфотерицином В, или вориконазолом; флуконазол назначают только после идентификации грибов и определения чувствительности Подобная тактика лечения обусловлена низкой долей выделения Candida albicans при фунгемии.

6. Препаратами выбора в лечении инфекций, обусловленных грамположительными бактериями, являются линезолид и ванкомицин. Не обосновано эмпирическое назначение ванкомицина, когда единственным симптомом является лихорадка.

7. Крайне важным в контроле над госпитальными инфекциями является соблюдение эпидемиологических мероприятий - это изоляция больных с полирезистентной микрофлорой, проведение курсов ПХТ в палатах, оснащенных адекватной приточно-вытяжной вентиляцией.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Клясова, Галина Александровна, 2009 год

1. Воробьев А.И. Инструкция по диагностике, сортировке и лечению радиационных поражений. Москва, 1972

2. Воробьев А.И. Профилактика и лечение инфекционных осложнений. В кн. Руководство по гематологии. М, Медицина, 1985, с.396-398

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Гипертермия во внутренней клинике. Терапевтический архив. 1981, N10, с.4-14

4. Воробьев А.И., Суханова Г.А., Васильев С.А. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. М, Ньюдиамед, 2006, с.353-363

5. Галстян Г.М. Септический шок и острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике. Автореф. дисс докт. наук, М, 2003

6. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных. М, Боргес, 2003, 76 с.

7. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. М, Премьер-МТ, 2007, с. 146176

8. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Галстян Г.М. и др. Инвазивный аспергиллез у иммунокомпрометированных больных. Терапевтический архив. 2003; N7, с.63-68

9. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования. Терапевтический архив. 1998, N7, с.15-21

10. Клясова Г.А., Сперанская Л.П., Миронова А.В. и соавт. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и транфузиология. 2007, N1, с.11-19

11. Марфенина О.Е., Кулько Ф.Б., Иванова А.Е., Согонов М.В. Микроскопические грибы во внешней среде города. Микология и фитопатология. 2002, 4:22-32

12. Масчан А.А. Клиника, диагностика и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с онкологическими заболеваниями Пособие для врачей. М., Боргес, 2005

13. Методические указания МУК 4.2.1890-04. 2004. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

14. Иоников В.Е. Дифференциальная диагностика и антибактериальная терапия пневмоний. CONSlLIUM.medicum. 2001; 12:569-574

15. Паровичникова Е.Н. Новые программы лечения острых лейкозов Автореф. дисс докт наук, М; 2003

16. Поддубная И.В., Ларионова В.Б., Бабичева Л.Г. Инфекции у больных гемобластозами. В кн. Инфекции, в онкологии. М, Практическая медицина, 2009, с.379-401

17. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции: М; БИНОМ, 2008

18. Сидоренко С.В., Резван-С.П., Грудинина С.А., Кротова Л.А., Стерхова Г.В. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилоккоков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 7:15-25

19. Страчунский Л.С. р-лактамазы расширенного спектра быстро растущая и плохо осознаваемая угроза: Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 1:92-96

20. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Цефалоспориновые антибиотики 4-го поколения. Цефепим. М, ГЕО-ТЭК, 2005

21. Aliff Т., Maslak P., Jurcic J. et al. Refractory Aspergillosis Pneumonia in Patients with Acute Leukemia. Cancer 2003; 15:1026-1032

22. Aloush. V., Navon-Venezia S., Seigman-lgra Y., et. al. 2006. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa: risk factors and clinical impact. Antimicrob Agents Chemother 43:1379-1382.

23. Anaissie E.J , McGinnis M.R., Pfaller M.A (eds) Clinical mycology. Churchill Livingstone, 2003

24. Anaissie E., Kontoyiannis D P., O'Brien S. et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludaradine Ann Intern Med 1998 129:559-566

25. Anaissie E.J., Stratton S.L., Dignani C. et al. Cleaning Patient Shower Facilities: A Novel Approach to Reducing Patient Exposure to Aerosolized Aspergillus Species and Other Opportunistic Molds Clin Inf Dis 2002;35 86-8

26. Anaissie E, Stratton S., Dignani Mi et al. Pathogenic Aspergillus species recovered from a hospital water system- a 3-year prospective study. Clin Infect Dis 2001, 34.780-789

27. Ascher DP, Zbick C., White C., Fischer GW Infections due to Stomatococcus mucilaginosus: 10 cases and review. Reviews of Infectious Diseases 1991; 13.1048-1052

28. Ascioglu S., Rex J., de Pauw B. et al Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infec Dis 2002; 34.7-14V

29. Axelrod P I., Lorber В., Vonderheid E.C. Infections complicating mycosis fungoides and Sezary syndrome. Journal of the American Medical Association, 1992, 267, 1354-1458

30. Bandpay A M'., Hedayati M.T., Moradi S. A survey on pathogenic fungi in potted plants from a hospital environment Sari, Iran. 13th ECCMID Glasgow/United Kingdom, May 10-13, 2003; p1356, abs.P695

31. Barnes P., Marr K. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplant recipients. BJH 2007; 139:519-531

32. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin В therapy Clin Infect Dis 2001; 32: 686-93

33. Bender J.W, Hughes W.T. Fatal Staphylococcus epidermidis sepsis following bone marrow transplantation. Johns Hopkins Medical Journal 1980; 146, 12-15

34. Benjamin В, Kan M, Schwartz D, Siegman-lgra Y. The possible significance of Clostridium spp. In blood cultures Clinical Microbiology and Infection 2006; 12:1006-1012

35. Bergogne-Berezin E.,'Towner KJ1. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996; 9:148-165

36. Biedenbach DJ, Moet GJ, Jones RN Occurance and antimicrobial resistance pattern comparisons, among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance program (1997-2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 50(1):59-69

37. Bille J. Microbiologic Diagnostic Procedures. In book Management of Infections in Immunocompromised Patients Ed.by M'.GIauser, P.Pizzo W.B.Saunders company Ltd,2000, p. 17-24

38. Biron P., FuhrmannC., Cure H. et al. Cefepime versus imipenem as empirical monotherapy, in 400 febrile patients with'short duration neutropenia. J Antimicrob Chemother 1998;42:511-518

39. Bochud P.Y., Eggiman P., Calandra T. et al. Bacteremia due to viridans streptococci in neutropenic patients with cancer. Clinical spectrum and risk factors. Clin Infect Dis 1994; 18:25-31

40. Bodey GP Infectious complications in' the cancer patient. Curr Probl Cancer 1977; 1:1-63

41. Bodey G., Abi-Said.D., Rolston K. et al. Imipenem or Cefoperazone-Sulbactam combined with" Vancomycin for therapy of presumed or proven infection in neutropenic cancer patients Eur J Clin Microbiol Dis, 1996, 15:625-634

42. Bodey»G.P., Bueltmann В., Duguid W. Et al An international autopsy survey. Eur. J. Microbiol. Infect Dis 1992 15:99-109

43. Bouakline A., Lacroix C., Roux N., et al. Fungal Contamination of Food in Hematology Units. J Clin Microb 2000;138:4272-3

44. Boutboul F, Alberti C, Leblanc T, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: Increasing antigenemia is associated with progressive disease. Clin Infect Dis 2002; 34:939-43

45. Bow E.J., Loewen R., Cheang M.S., Schacken B. Invasive fungal disease in adults undergoing remission-induction therapy for acute myeloid leukemia: the pathogenetic role of the antileukemic regimen. Clinical Infectious Diseases 1995 21:361-369

46. Bowden R.A Infections in Blood, and Bone Marrow Transplant Patients: Allogeneic and Autologous Transplantation. In book Management of Infections in Immunocompromised Patients Ed.by MrGlauser, P.Pizzo W.B.Saunders company Ltd'2000, p. 189-219

47. Breen J., Ramphal R., Cometta A., Conetta В., Nicaise C. Cefepime versus Ceftazidime as empiric therapy of febrile-episodes, in neutropenic patients. In: Febrile neutropenia,Ed: KlasterskyJ. 1997 p.63-74

48. Bucaneve G., Castagnola E., Viscoli C., Leibovici L., Menichetti F. Quinolone prophylaxis for bacterial-infections in afebrile high risk neutropenic patients. EJC 2007;5:5-13

49. Caillot D., Mannone L., Cuisenier B'., Couaillier J. Role of early diagnosis and aggressive surgery in the management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients. Clin MicrobioMnfec 2001:54-61

50. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et alt Increasing, volume and changing characteristics, of. invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in* patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001; 19:253-9

51. Candoni A., Mestroni R., Damiani D. et al. Caspofungin as first line therapy of pulmonary invasive fungal infections* in 32- immunocompromised patients with hematologic malignancies. Eur J Haematol 2005; 75:227-233

52. Cappelano P., Viscoli" C., Bruzzi P. et al. Epidemiology and risk factors for bloodstream infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. New Microbiol 2007; 30(2): 89-99

53. Carratala J., Alcaide F., Fernandez Sevilla A. et al. Bacteremia due to viridans streptococci that are highly resistant to penicillin: increase among neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 1995; 20:1169-73

54. Carratala J, Fernandez-Sevilla A, Tubau F, Callis M, Gudiol F. Emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in fecal flora of cancer patients receiving norfloxacin prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:503505

55. Carratala J., Gudiol F. Changing epidemiology of bacterial infection in neutropenic patients with cancer. In book Supportive Care in Cancer Patients Ed. M.Karthaus, A.Ganser Karger, 2000, pp.1-10t

56. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002, MMWR 2002; 51:565-567

57. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002, MMWR 2002; 51:902-903

58. Centers for Disease Control and Prevention. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus Pennsylvania, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51:902

59. Centers for Disease Control and Prevention Nosocomial enterococci resistant to vancomycin. United States, 1989-1993 MMWR 1993 42:597-599

60. Chandrasekar P.H. Safety and efficacy of Cefoperazone plus Sulbactam versus Ceftazidime in the empiric treatment of febrile neutropenia. Journal of Pharmacy Technology 1998 Vol.14 p.63-69

61. Chatzinikolaou I, Abi-Said D, Bodey GP et al. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer: retrospective analysis of 245 episodes. Archives of Internal Medicine 2000; 160:501-509

62. Chazalet V., Debeaupuis J-P., Sarfati,J. et al. Molecular Epidemiology of Environmental and Patient Isolates of Aspergillus fumigatus from Various

63. Hospital Settings. J of Clin. Microb. 1998;36:1494-1500

64. Cometta A, Kern W.V., de Bock et al. Vancomycin versus placebo for persistent fever in neutropaenic cancer patients given piperacillin/tazobactam: an EOTRC-IATG multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2003; 37:382-9

65. Cometta A, Marchetti O., Calandra T. Empirical use of anti-Gram-positive antibiotics in febrile neutropaenic cancer patients with acute leukemia. Eur J Cancer 2007; 2:23-31

66. Cordonnier C, Buzyn A, Leverger G et al. Epidemiology and risk factors for gram-positive coccal infections in neutropenia: toward a more targeted antibiotic strategy. Clin Infect Dis 2003: 36:149-158

67. Cordonnier C, Herbrecht R, Pico Jli et al. Cefepime/amikacin versus ceftazidime/ amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: a comparative study. The French Cefepime Study Group. Clin Infec Dis 1997; 24:41-51'

68. Comely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin В as initial therapy, for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standards dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007; 44:1289-97

69. Comely OA, Maertens-J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356:348-59.

70. Cornet M., Levy, V. Efficacy of prevention by high-efficiency particulate air filtration or laminar airflow against Aspergillus airborne contamination during hospital renovation. J Hosp. Infect. 1999;20:508-13

71. Crespo M. P., Woodford N., Sinclair-A. et. al. 2004. Outbreak of carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa;producing vim-8, a novel metallo-betalactamase, in a tertiary care center in Cali, Colombia. J. Clin. Microbiol. 42: 5094-5101.

72. Cruciani M., Rampazzo R., Malena M. et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996; 23:795-805

73. Dannaoui E., Borel E., Monier M. et al. Acquired itraconazole resistance in Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother 2001; 47:333-340

74. Del Favero A, Menichetti F, Martino P. et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing, piperacillin-tazobactam with and without amikacin as empiric therapy for febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2001; 33:1295-1301

75. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003; 362: 1142-51Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003; 362: 1142-51

76. Denning.D. Invasive aspergillosis Clinical Infectious Diseases 1998 26:781-805'

77. Denning D., Kibber C., Barnes R. British Society,for Medical Mycology proposed standards of care for patients with invasive fungal infections. The Lancet Infectious Diseases 2003;4:230-240

78. De Bock, Cometta A, Kern W. et al. Incidence of single agent Gram-negative bacteremias in neutropenic cancer patients in EORTC-IATG trials of empirical therapy for febrile neutropenia. 41st ICAAC, 2001', Chicago, abstr. L-773

79. De Pauw В., Deresinski S., Feld R. et al. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer Ann Intern Med 1994'120:834-844

80. Deresinski S., Stevens D. Caspofungin Clin Infec Dis 2003; 36:1445-57

81. DiazGranados C.A., Zimmer S.M., KleinM, Jernigan J. Comparison of mortality associated, with'vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections:a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005, 41:327-333

82. Dignani MC, Anaissie-EJ, Hester JP, et al. Treatment of neutropenia related fungal infections with granulocyte colony-stimulating1 factor-elicited white blood cell transfusions: a pilot study. Leukemia 1997; 11:1621-30

83. Drgona L„ Paul M., Bucaneve G., Calandra Т., Menichetti F. The need for aminoglycosides in combination with p-lactams for high-risk, febrile neutropaenic patients with leukemia. EJC 2007; 5:13-23

84. Durand-Gasselin В, Leclercq R, Girard-Pipau F et al. Evolution of bacterial susceptibility to antibiotics during a six-year period in a haematology unit. J Hosp Infec 1995; 29:19-33

85. Edmond MB, Ober JF., Weinbaum DL. et al. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: risk factors for infection. Clin Infect Dis 1995; 20-1126-33

86. Eggimann P., Starobinski M., Majno P. et al. Primary digestive invasive aspergillosis: a new clinical entity? ICAAC, Chicago, USA, 2001, abstr. J-1637 •

87. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KV, Bodey GP Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 25:247-259

88. Engelhart S., Hanfand J., Glasmacher A. et al. Impact of portable air filtrationunits on exposure of haematology-oncology patients to airborne Aspergillus fumigatus spores under field conditions J of Hosp. Inf. 2003;54:300-4

89. Engels EA, Lau J., Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998; 16: 1179-87

90. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group- Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia-in cancer patients with granulocytopenia. New Engl J Med 1987; 317:1692-1698

91. EORTC and National Cancer Institute of Canada Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J Infec Dis 1991 163.951-958

92. Erjavec Z., de Vries-Hospers HG, Lauseur M. et al. A prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistant fever after imipenem therapy. J Antimicrob Chemother 2000; 45:843-9

93. Escande MC, Herbrecht R Prospective study of bacteraemia in cancer patients. Results of a French multicentre study. Supportive Care in Cancer 1998; 6:273-280

94. Feld R, DePauw B, Berman S. et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol 2000, 18: 3690-3698

95. Fergie JE, Shema SJ, Lott L., Crawford R., Patrick CC Pseudomonas aeruginosa bacteremia in immunocompromised children: analysis of factors associated with poor outcome. Clin Infect Dis 1994; 18:390-394

96. Femandez-Baca V., Ballesteros F.f Hervas J.A. et al. 2001. Molecular epidemiological typing of Enterobacter cloacae isolates from a neonatal intensive care unit: three-year prospective study. J. Hosp. Infect. 49: 172-182.

97. Frankard J., De Mendoca R , Rodriguez-Villalobos H. et al. Outbreaks of SHV and CTX-M'co-producing Enterobacter cloacae in the intensive care unit of Belgian hospital. ECCMID 2004. P1867.

98. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. a double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. New Eng J Med 1999; 341:305-311

99. Freifeld A., Walsh Т., Marahall D. et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus imipenem. J Clin Oncol 1995 13: 165-176

100. Fridkin S., Jarvis W. Epidemiology of Nosocomial Fungal Infections. Clin. Inf. Dis. 1996;9:499-511

101. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fungal* infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003; 102: 827-33

102. Galdbart J., Lemann F., Ainouz D., et. al. TEM-24 extended-spectrum li-lactamase-producing Enterobacter aerogenes: long-term clonal dissemination in French hospitals. Clin. Microbiol. Infect., 2000; 6: 316-323

103. Ganeswire R., Thongy K. L., Puthuchearyz S. D. Nosocomial outbreak of Enterobacter gergoviae bacteraemia in a neonatal intensive care unit. J. Hosp. Infect. 2003, 53: 292-296.

104. Gerson S., Talbot G., LuskvE. et al. Invasive pulmonary aspergillosis in adult acute leukemia:clinical clues to the diagnosis. J Clin Oncol 1985; 3:1109111

105. Goodley J.M:, Clayton Y.M^, Hay R'.J. Environmental sampling for aspergilli during building construction on a hospital, site. J, Hosp. Infect. 1994;26:27-35

106. Greene R., Schlamm H., Oestmann J. et ah Imaging,findings in acute invasive pulmonary-aspergillosis: clinical-significance of the halo sign. Clin Infect Dis 2007; 44:373-379

107. Grow WB, Moreb. JS, Roque D, et al. Late onset-of invasive aspergillus infection, in, bone marrow transplant patients at a> university hospital. Bone MarrowfTransplant 2002; 29:15-9

108. Groll A., Shah P:, Menzel C. et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal,infections,at a university hospital: J.Infect 1996; 33: 23-32

109. Groll AH, Wood" L, Roden. M; et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cyclodextrim itraconazole in pediatric patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2554-63

110. Guyot A., Barrett S.P., Threlfal! E. J. 1999. Molecular epidemiology of multi-resistant Escherichia coli. J. Hosp. Infect. 43: 39-48.

111. Haertl R., Bandlow G. Molecular typing of Enterobacter cloacae by pulsed-field gel electrophoresis of genomic restriction fragments. J. Hosp. Infect. 1993, 25: 109-116

112. Hajjeh R.A., Warnock D.W. Counterpoint: Invasive Aspergillosis and the Environment Rethinking Our Approach to Prevention. Clin. Inf. Dis. 2001;33:1549-52

113. Herbrecht R, Denning D, Patterson T. et al. Voriconazole versus amphotericin В for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408-415

114. Herbrecht R, Maertens J., Baila L. et al. Caspofungin as first-line of invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem sell transplant recipients: a study of the EORTC infectious diseases group. 48th ICCAC/IDSA 46th , 2008, Washington

115. Hidalgo M., Hornedo J, Lumbreras C. et al. Outpatients therapy with oral ofloxacin for patients with low-risk neutropenia and fever: a prospective, randomized clinical trial. Cancer. 1999; 85:213-219

116. Hoecker J.L., Pickering L.K, Groschel D'., Kohl S. Streptococcus salivaris sepsis in children with malignancies. Journal of Pediatrics 1978; 92:337-8

117. Houang E.T., Marples R.R., Weir I., Mourant A.J., de Saxe M.J., Singleton B. Problems in the investigation of an apparent outbreak of coagulase-negative staphylococcal septicaemia following cardiac surgery. Journal of Hospital Infection 1986; 8:224-32

118. Huang WT, Chen TY, Su CJ, Yen CJ, Tsao CJ Implantable venous port-related infections in cancer patients. Support Care Cancer 2004; 12:197-201

119. Hughes W.T., Armstrong D„ Bodey G.P. et al 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clin Infect Dis 2002;• 34:730-51

120. Hugh R, Ryschenkow E Pseudomonas maltophilia, an alcaligenes-like species. J Gen Microbiol 1961; 26:123-132

121. Jantunen E., Ruutu P., Niskanen L. et al. Incidence and risk factor for invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplantation 1997; 19:801-808

122. Johnson L., Kauffman C. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infec Dis 2003; 36:630-7

123. Kanamaru A., Tatsumi Y. Microbiological data for patients with febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2004, 39:S7-10

124. Kao A., Brandt M., Pruitt W. et al. The Epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population-based active surveillance. Clin Infec Dis 1999; 29:1164-1170

125. Karim M, Khan W, Faroogi B, Malik I. Bacterial isolates in neutropenic febrile patients. Journal of the Pakistan Medical Association 1991; 41:35-37

126. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? Supportive Care in Cancer 1997 5:365-370

127. Klastersky J., Cappel R., Daneau D. Clinical significance of in vitro synergism between antibiotics in gram-negative infections. Antimicrob Chemother 1972 2:470-475

128. Klastersky J., Zinner S.H. Synergistic combination of antibiiotics in gram-negative bacillary infections. Reviews of Infectious Disease 1982, 4:294-301

129. Kolho E., Nyberg S., Lauhio A., et. al. Epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli in Helsinki city in 2000-2004. J. Hosp. infect. 2006; 64:S17

130. Kontoyiannis D., Mantadakis E., Samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy. J Hosp Infec 2003, 53:243-258

131. Krcmery V, Trup J, Kunova A et al. Imipenem-resistant P.aeruginosa bacteraemia in cancer patients: risk factors, clinical features and outcome. International Journal of Clinical Pharmacology Research 1996; 16:43-49

132. Kuehnert MJ, Jernigan JA, Pullen AL , Rimland D, Jarvis WR Association between mucositis severity and vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infection in hospitalized cancer patients. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:660-663

133. Lai C.-H., Wong W.-W., Chin С et al. Central venous catheter-related Stenotrophomonas maltophilia bacteraemia and associated relapsing bacteraemia in haematology and oncology. Clin Microbiol Infect 2006; 12:986991

134. Lark R, McNeil S, VanderHyde К et al. Risk factors for anaerobic bloodstream infections in bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:338-343

135. Lass-Florl C., Kofler G., Kropshofer G. et al. In-vitro of susceptibility to amphotericin В is a reliable predictor of clinical outcome in invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 1998:42, 497-502

136. Leenders A., Belkum A., Janssen S. Et al. Molecular Epidemiology of Apparent Outbreak of Invasive Aspergillosis in a Haematology Ward. J Clin. Microb. 1996;34:345-51

137. Lin S., Schranz J., Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infec Dis-2001; 32:358-366

138. Link H, Maschmeyer G, Meyer P et al. Interventional antimicrobal therapy in febrile neutropenic patients. Study Group of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy. Annals of Hematology. 1994;69:231-243

139. Livermore D.M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34:634640

140. Love L.J., Schimpff S.C., Schiffer C.A. et al. Improved prognosis for granulocytopenic patients with gram-negative bacteremia. American Journal of Medicine 1980, 68:643-648

141. Lutz В., Jin J., Rinaldi G. Outbreak of Invasive Aspergillus Infection in Surgical Patients, Associated with a Contaminated Air-Handling System. Clin. Inf. Dis. 2003;37:786-93

142. Luzzaro F., Vigano EF, Fossati D et al. Prevalence and drug susceptibility of pathogens causing bloodstream infections in northern Italy: a two-year study in 16 hospitals. Eur J Clin Microbiol'Infect Dis 2002; 849-855

143. MacGowan A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S2, ii 17-25

144. Maertens J., Van Eldere J., Verhaegen J. et al. Advances in the serological* diagnosis of invasive Aspergillus infections in patients with haematological disorders. Mycosis 2007; 50:2-17

145. Maertens J., Raad I., Petrikkos G. et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infec Dis 2004; 39:1563-1571

146. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005; 41:1242-50

147. Marr K., Balajee S., McLaughlin L. et al. Detection of galactomannan antigenemia by enzyme immunoassay for the diagnosis of invasive aspergillosis: variables that affect performans. J Clin Dis 2004; 190:641-649

148. Mennink-Kersten:MA, Klont RR.Warris.A , Op den Camp HJ, Verweij PE.

149. BiWobacienum\lipotefchpic\ac\&and№ itfAspergilliis'antigen \detection: Lancet 2004; 363:325-7

150. Meropenem Study Group of Leuven, London and Nijmegen et al. Equivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy.of febrile neutropenic patients. J Antimicrob:Chemother 1995 .36:185-200

151. Mitsutake K, Kohno S-Miyazaki T, et al. Detection of (1-3)-beta-Dglucan in a rat model of aspergillosis. J Clin Lab Anal 1995; 9:119-22

152. Moustaouia N., Soukrib A., Elmdaghri N. et: aL Molecular biology of extendedr-spectrum brlactamase-producing; Enterobacteriaceae responsible for digestive tract colonization; J. Hosp: Infect. 2004; 57: 202-208.e i '

153. Munoz P., Burillo A., Bouza E. Environmental surveillance and other control measures in the prevention of nosocomial fungal infections. Clin. Microb. Inf. Dis. 2001;7:38-45

154. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 14th informational supplement. NCCLS document M100-S14. 2004 NCCLS, Wayne, PA

155. Neely A., Orloff M.M. Survival- of Some Medically- Important Fungi on Hospital.Fabrics and Plastics. J Clin. Microb. 2001;39:3360-1

156. Nivoix Y., Velten M,f Letscher-Bru V. et al. Factors associated with overall andattributable mortality in invasive aspergillosis. CID 2008; 47.1176-84

157. Ng< TT, Robson GD, Denning. DW Hydrocortisone-enhanced growth of Aspergillus spp. Implications for pathogenesis. Microbiology 1994; 140:2475-9

158. Noble WC, Virani Z, Cree RGl Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus-faecalis. NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. Ferns Microbiol Lett 1992; 72:195-8

159. Norgaard M., Larsson H., Pedersen G. et al. Risk of bacteraemia and mortality in patients with haematological malignancies. Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2005, 12:217-223

160. Oppenheim B.A. The changing pattern of infection in neutropenic patients. 1998; 41, Suppl. D: 7-11

161. Ortega M., Rovira Ml, Almela M. et al. Bacterial and fungal bloodstream isolates from 796 hematopoietic stem cell transplant'recipients between 1991 and,2000. Ann Hematol 2005; 84(1):40-46

162. Panagopoulou P., Filioti I., Farmaki E. et al. Environmental surveillance for filamentous in a.tertiary care hospital. Clin. Microb. And Infection. 2001;7(1):394

163. Pascual A, Nieth V, Calandra T, et al. Variability of voriconazole plasma levels measured by new high-performance liquid chromatography and bioassay methods. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:137-43

164. Patel R. Clinical-impact of vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S3, ii 13-21

165. Pegues D.A., Lasker'B.A., McNeil M.M! et-al. Cluster of Case of Invasive Aspergillosis in a Transplant Intensive Care Unit: Evidence of. Person-to-Person Airborne Transmission. Clin. Inf. Dis. 2002;34:412-6

166. Perfect J.R., Cox G.M., Lee C.A., et al. The Impact of Isolation of Aspergillus> Species: A Hospital-Based Survey of Aspergillosis. Clin. Inf. Dis. 2002;33:1824-33

167. Pfeiffer C., Fine J., Safdar N.- Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay:a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006, 42:1417-1427

168. Pierard D., Meyer De, Lauwers S. Susceptibility of Streptococci isolated from blood of neutropenic patients to 11 antibiotics. In: Febrile neutropenia Ed: Klastersky J. 1997 p. 57-58

169. Pimay J., De Vos D., Cochez C., et. al. 2002. Pseudomonas aeruginosa displays an epidemic population structure. Environ. Microbiol. 4" (12): 898-911.

170. Pizzo P. Current issues in the antibiotic primary management of the febrile neutropenic cancer patient: a perspective from the National Cancer Institute. J Hosp Infec 1990 15:41-48

171. Pizzo P, Hathorn J., Himenz J. et al. A randomized trial comparing ceftazidim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl Med 1986 315:552-558

172. Potgieter E, Carmichael M, Koomhof H, Chalkley L In vitro antimicrobial1j susceptibility of viridans streptococci isolated from blood cultures. Eur J Clin

173. Microbiol Infect Dis 1992; 11:543-546

174. Prentice H.G., Kibbler C.C., Prentice A.G. Towards a targeted, risk based

175. J antifungal strategi in neutropenic patients. Br J Haematol 2000, 110:273-284i ч

176. Price E.H., Jones R., Groombridge S., Hoffman P N.' Risk to immune suppressed from Aspergillus spp. growing in fridge condensate trays. J of Hosp. Infect. 2002;52:72

177. Raad I, Abi-Said D., Rolston K., Karl C., Bodey G. How should Imipenem-Cilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients? Cancer 1998 Vol.82 N12 p.2449-2458

178. Raje NS, Rao SR, Iyer RS et al. Infection analysis in acute lymphoblastic leukemia: a report of 499 consecutive episodes in India. Pediatric Hematology and Oncology. 1994; 11:271-280

179. Ramphal R., Gucalp R., Rotstein C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996 100(6a):83S-89S

180. Rechner P, Agger W, Mruz K, Cogbill T Clinical features of clostridial bacteremia: a review from a rural area. Clin Infect Dis 2001; 33:349-353

181. Richardson M., Warnock D. Antifungal drugs, p.20-34, 40-44 In book Fungal infection: diagnosis and management. 2nd ed., Blackwell Science Ltd, 1997

182. Regazzoni C, Irrazabal C, Luna C, Poderoso J Cancer patients with septic shock: mortality predictors and neutropenia. Support Care Cancer 2004; 12:833839

183. Ribaud P., Chastang C., Latge J. et al. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1999; 28:322-30

184. Richard P., Amador Del Valle G , Moreau P. et al. Viridans streptococcal bacteraemia in patients with neutropenia. Lancet 1995; 345: 1607-9

185. Richarson M.D., Rennie S., Marshall I. et al. Fungal surveillance of an open haematology ward. J Hosp. Infect. 2002;45:288-92

186. Rolston KV, Tarrand JJ. Pseudomonas aeruginosa^ still a frequent pathogen in patients with cancer: 11-year experience at a comprehensive cancer center. Clin Infect Dis 1999; 29:463-4

187. Rossini F Prognosis of infections in elderly, patients with haematological diseases. Supportive Care in Cancer 1996; 4:46:50

188. Royle J., Halasz S., Eagles G. Outbreakof extended spectrum beta- Arch. Dis. Child Fetal Neonatal 1999; 80: 64^68

189. Rubin M., Hathorn J., MarshalhD. et al. Gram-positive infections and the use of vancomycin in 550 episodes of fever and neutropenia. Ann Intern Med 1988 108:30-35

190. Ruescher T, Sodeifi< A, Scrivani' S, Kaban L, Sonis S. The impact of mucositis on a-hemolytic streptococcal infection in patients undergoing autologous' bone marrow transplantation for hematologic malignancies. Cancer 1998;82:2275-2281

191. Schimpff S.C., Satterlee W., Young V.M. et al. Empiric therapy with carbenicillin and gentamicin for febrile patients with cancer and granulocytopenia. New England Journal of Medicine 1971, 284:1061-1065

192. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P. et al. Improved'outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005; 106:2641-2645

193. Shah P.M., Heller A., Furh H.G. et al. Empirical monotherapy with Meropenem versus Imipenem/Cilastatin for febrile episodes in neutropenic patients. Infection 1996 24:480-484

194. Shah M", Sebti A, Kiehn T, Massarella S, Sepkowitz К Mycobacterium haemophilum in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:330-337

195. Smith J, Safdar N, Knasinski V, et al. Voriconazole therapeutic drug, monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:1570-2

196. Speijer H., Savelkoul P., Bonten M., et. al. Application of different methods for Pseudomonas aeruginosa in a setting of endemicity in an intensive care unit. J. Clin. Microbiol. 1996; 37: 3654-3661

197. Stevens D., Kan V., Judson M. et al: Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus. Clin Infec Dis 2000;30:696-709

198. Suarez C., Pena-C., Domingues M. et al. Carbopenem susceptible versus carbopenem resistant Pseudomonas aeruginosa, bloodstream infections: clinical implication of antimicrobiabresistance onoutcome. ICAAC 2005. K-522

199. Sulahian? A', Touratier S, Ribaud; P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. IShEngl J Med 2003; 349:2366-7

200. Symoens F., BurnodJ., Lebeau В., Viviani M.A. et al.' Hospital-acquired Aspergillus fumigatus infection: can* molecular typing methods identify an environmental source? J of Hosp. Inf. 2002;52:60-7

201. Talona D., Mengetb P., Thouvereza M. Emergence of Enterobacter cloacae as a common pathogen in neonatal units: pulsed-field gel electrophoresis analysis. J. Hosp. Infect. 2004, 57: 119-125.

202. Tenover F., Arbeit.RD, Goering RV et al. Interpreting chromosomal DNA restriction patterns produced by pulsed-field.electrophoresis: criteria for bacterial strain typing. J Clin Microbiol 1995; 33:2233-2238

203. Timmers Gl, Van der Zwet WC, Simoons-Smit IM et al. Outbreak of Vancomycin-resistant Enterococcus faecium in a haemetology unit: risk- factor assessment and successful control of the epidemic. Br J Haematol 2002; 116:826-833

204. Todeschini G, Franchini M, Tecchio С et al. Improved prognosis of Pseudomonas aeruginosa bacteremia in 127 consecutive neutropenic patients with hematologic malignancies. International Journal of Infectious Diseases 1999; 3:99-104

205. Toleman M., Mendez R., Castanheira M. et. al. Tn501-like transposons carrying novel blaVIM-4 metallo-beta-lactamase (MBL) gene cassettes in Poland and GIM-1 in Germany: report from the SENTRY antimicrobial surveillance programme. ECCMID 2004. P1724.

206. Trevino M., Garcia-Zabarte A., Quintas A. et al. Stomatococcus mucilaginosus septicemia in a patient with acute lymphoblastic leukemia Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:505-507

207. Tsambiras P.E., Patel S., Greene J.N., Sandin R.L. Vincent A.L. Infectious complications of cutaneus T-cell lymphoma. Cancer control 2001; 8: 185-188

208. Turner P.J., Greenhalgh J.M., MYSTIC Study Group (Europe). The activity of meropenem and comparators against Acinetobacter strains isolated from European hospitals, 1997-2000. Clin Microbiol Infect 2003; 9:563-567

209. Unal S., Garcia-Rodriguez J.A. Activity of meropenem and comparators against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. isolated in the MYSTIC Program, 2002-2004. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53:256-271

210. Upton A, Kirby K., Carpenter P, Boeckh M, Marr К Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality. Clin Infect Dis 2007; 44:531-540

211. Van Looveren M., Goossens H. ARPAC Steering Group. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. in Europe. Clin Microbiol Infect 2004; 10:684704

212. Velasco E., Byington R., Martins C. et al. Bloodstream infection surveillance in a cancer centre: a prospective look at clinical microbiology aspects. Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2004, 10:542-549

213. Velasco E„ Byington R., Martins C. et al. Comparative study of clinical characteristics of neutropenic and non-neutropenic adult cancer patients with bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:1-7

214. Verweij PE, Mennink-Kersten MASH. Issues with galactomannan testing. Med Mycol 2006; 44(Suppl 1):S179-83

215. Viscoli C., Herbrecht R., Akan H et al. Caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients: a study of the EORTC Infectious Diseases Group. 3rd Trends in Medical Mycology, Turin, Italy, J Chemother 2007, absrt. 012

216. Wade J.C., Schimpff S.C., Newman K.A., Wiernik P.H Staphylococcus epidermidis: an increasing cause of infection in patients with granulocytopenia. Annals of Internal Medicine 1982, 97.503-508

217. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy, an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44:2-12

218. Walsh T.R., Toleman M:A., Poirel L., Nordmann P. Metallo-f3-lactamases. the quiet before the storm? Clin Microbiol Rev 2005; 18.306-325

219. Walsh T , Anaissie E., Denning D. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2008; 46:327-60

220. Warns A , Klaassen C.H., Jacques F.G. et al Molecular epidemiology of Aspergillus fumigatus isolates recovered from water, air and patients shows two clusters of genetically distinct strains. J Clin. Microb. 2003;41: 4101-6

221. Watanabe M, lyobe S., Inoue M., Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:147-151

222. Weldhagen G.F., Poirel L., Nordmarin P. Ambler class A extended -spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: novel developments and clinical impact. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2385-2392

223. Wexler H., Finegold S. In vitro activity of Cefoperazone plus Sulbactam compared with that of other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1988, 32:403-406

224. Wheat L., Goldman M., Sarosi G. Fungal infectionsin the immunocompromised patients In book Clinical- Approach to infection in the compromised patients Ed. by R.Rubin, L.Young Kluwer Academic/Plenum publishers, New York, Fourth Edition, 2002 p.215-247

225. Whimbey E, Kiehn ТЕ, Brannon P, Blevins A, Armstrong D Bacteremia and fungemia in patients with neoplastic disease. American Journal of Medicine 1987; 82:723-730

226. Wilcox M. Efficacy of linezolid versus comparator therapies in gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S2, p. 27-35

227. Willems L, van der Geest R, de Beule K. Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin PharnrTher 2001; 26:159-69

228. Williams J. p-Lactamase inhibition and in vitro activity of Sulbactam and Sulbactam/Cefoperazone. Clin Infec Dis 1997; 24:494-497

229. Williamson E., Milliar M., Steward C. et. al. Infections in adults undergoing unrelated bone marrow transplantation. Br J Haematol 1999, 104:560-568

230. Winston D.J., Bartoni R., Bruckner D.A. et al. Randomized comparison of Sulbactam/Cefoperazone with Imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clinical infectious diseases 1998, 26:576-83

231. Winston DJ, Lazarus HM, Beveridge RA et al. Randomized, double-blind, multicenter trial comparing clinafloxacin with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis 2001; 32:381-390

232. Worth L., Thursky ., Seymour J., Slavin M. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection in patients with hematologic malignancy: patients with acute myeloid leukemia are at high-risk. Eur J Haematol 2007; 79:226-233

233. Yamazaki Т., Kume H., Murase S., Yamashita E., Arisawa M. Epidemiology of visceral mycosis: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. J Clin Microbiol 1999; 37:1732-1738

234. Zinner S.H. Changing emidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer, emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clinical Infectious Diseases 1999 29:495-502