Микрофлора желудочно-кишечного тракта и возможности ее коррекции пробиотиками у больных гемобластозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат биологических наук Петрова, Наталья Александровна

• Петрова, Наталья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Петрова, Наталья Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы «Аутофлора как источник эндогенного инфицирования у больных гемобластозами»

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Программы химиотерапии

2.4 Характеристика препаратов-пробиотиков

Глава 3. Микрофлора кишечника и зева у больных гемобластозами

3.1 Микрофлора кишечника и зева у больных гемобластозами до проведения полихимиотерапии

3.2 Микрофлора кишечника и зева у больных гемобластозами после полихимиотерапии

3.3 Изменение микрофлоры кишечника и зева у больных гемобластозами в зависимости от программ химиотерапии

3.4 Особенности микрофлоры кишечника и зева у больных гемобластозами после химиотерапии

3.5 Микрофлора кишечника у больных гемобластозами при некротической энтеропатии

Глава 4. Мониторинг микрофлоры кишечника и зева у реципиентов костного мозга

Глава 5. Частота встречаемости и спектр дрожжевых грибов рода Candida

Глава 6. Профилактика и коррекция дисбактериоза кишечника у больных гемобластозами препаратами-пробиотиками

6.1 Применение бифидумбактерина (в порошке)

6.2 Применение бифидумбактерина форте

6.3 Применение кисломолочного продукта «бифилайф» 115 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микрофлора желудочно-кишечного тракта и возможности ее коррекции пробиотиками у больных гемобластозами»

Актуальность темы. Цитостатическая, глкжокортикоидная, лучевая терапии, применяемые в лечении гемобластозов, индуцируют возникновение инфекционных осложнений у иммуноскомпрометированных больных. У большинства пациентов, особенно в период нейтропении, инфицирование происходит эндогенно, и в этих случаях, как правило, источником инфекции является желудочно-кишечный тракт [75, 199, 218]. Назначение современных антибактериальных и противогрибковых средств позволяет во многих случаях влиять на течение инфекционных осложнений. В тоже время, в литературе периодически сообщается об увеличении числа и расширении спектра микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у больных с критической нейтропенией [55, 56 85] появлении и распространении устойчивых штаммов микроорганизмов, персистирующих на слизистых желудочно-кишечного тракта [133, 141, 143].

В этой связи сохраняется актуальность изучения колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта условно патогенными микроорганизмами при современных режимах цитостатической и антибиотической терапии, проведения микробиологического мониторинга кишечника и зева у больных гемобластозами. Немногочисленные сообщения, имеющиеся в литературе, не дают четкого представления о составе микрофлоры желудочно-кишечного тракта у этой группы пациентов. Практически отсутствуют сведения о характере микроэкологических нарушений в зеве и кишечнике у гематологических больных в зависимости от программ химиотерапии, в период критической нейтропении, при развитии некротической энтеропатии. Недостаточно данных о состоянии аутофлоры у пациентов «высокого риска» развития инфекции в период подготовки и проведения трансплантации костного мозга. С увеличением частоты возникновения кандидозов у больных гемобластозами возникает необходимость определения видового спектра дрожжевых грибов рода Candida, колонизирующих слизистые желудочно-кишечного тракта и изучения профиля чувствительности выделенных штаммов грибов к современным противогрибковым препаратам.

Несомненно важным представляется изучение возможности восстановления нормальной микрофлоры кишечника современными пробиотическими препаратами у наиболее тяжелой группы пациентов -больных гемобластозами.

Цель работы: выявить изменения в составе микрофлоры желудочно-кишечного тракта у больных гемобластозами под влиянием современных режимов химиотерапии и при использовании бифидосодержащих пробиотических препаратов.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1) Изучить видовой и количественный состав микроценозов кишечника и зева у больных гемобластозами, выявить нарушения микрофлоры в зависимости от курсов цитостатической терапии.

2) Определить характер изменений микрофлоры желудочно-кишечного тракта у больных в период миелотоксического агранулоцитоза и вне его, при возникновении некротической энтеропатии.

3) Исследовать состояние аутофлоры кишечника и зева у реципиентов костного мозга в динамике: до трансплантации костного мозга и в период восстановления костномозгового кроветворения.

4) Проанализировать частоту встречаемости и видовой спектр дрожжевых грибов рода Candida. Определить профиль чувствительности выделенных штаммов грибов к современным противогрибковым препаратам.

5) Изучить эффективность и возможность применения современных пробиотических препаратов для коррекции дисбактериоза кишечника у иммуноскомпрометированных больных.

Научная новизна. Выявлены особенности состава микрофлоры кишечника и зева у больных гемобластозами при проведении современных программ цитостатической терапии. Наиболее выраженные изменения отмечены при курсах химиотерапии «Dexa-ВЕАМ» и Немецких авторов, обусловленные снижением уровня нормофлоры и увеличением частоты обнаружения грамотрицательных условно патогенных бактерий, грибов рода Candida.

Показано, что в период миелотоксического агранулоцитоза возрастает колонизация слизистых желудочно-кишечного тракта грамотрицательными условно патогенными бактериями и дрожжевыми грибами рода Candida.

При микробиологическом мониторинге желудочно-кишечного тракта у реципиентов костного мозга более глубокие нарушения в составе аутофлоры отмечены на второй и третьей неделе после трансплантации костного мозга. В этот период на фоне полного отсутствия бифидо- и лактобактерий в кишечнике доминирующими микроорганизмами являются коагулазонегативные стафилококки (47-54%), грамотрицательные бактерии, прежде всего из группы неферментирующих - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. (12-23%) и дрожжевые грибы Candida spp. (27-29%).

Микологические исследования, поведенные в динамике, выявили увеличение колонизации кишечника и зева у больных гемобластозами дрожжевыми грибами рода Candida с возрастанием доли видов C.non-albicans (в кишечнике до 51%, в зеве до 30%) и снижение чувствительности штаммов грибов к системным антими котикам.

Установлено, что применение пробиотиков (бифидумбактерина форте, бифидумбактерина, бифилайфа) приводит к восстановлению нормальной микрофлоры кишечника у 77-91% больных гемобластозами. Практическая ценность работы. При современных режимах химиотерапии в период миелотоксического агранулоцитоза у больных гемобластозами преобладает колонизация слизистых желудочно-кишечного тракта грамотрицательными условно патогенными бактериями и грибами рода Candida.

Доминирующими патогенами при некротической энтеропатии в постцитостатический период также являются грамотрицательные условно патогенные бактерии и грибы рода Candida.

Среди выявленных штаммов Candida spp. наблюдается тенденция к увеличению доли С.non-alb icons, прежде всего C.krusei и C.glabrata. У дрожжевых грибов при исследовании in vitro в период с 1998-2001 гг. установлено развитие резистентности к системным антимикотикам: амфотерицину В - до 4%, флуконазолу - до 15%, итраконазолу - до 37%.

Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта у больных гемобластозами в постцитостатический период может быть восстановлена при назначении бифидосодержащих пробиотиков. В период ремиссии острых лейкозов обосновано применение бифидумбактерина вместо препаратов, используемых для селективной деконтаминации. Положения, выносимые на защиту.

1. Различные курсы цитостатической терапии, подготовка и проведение трансплантации костного мозга оказывают влияние на микрофлору кишечника и зева у больных гемобластозами, приводя к ее нарушениям.

2. В ходе микробиологического мониторинга слизистых желудочно-кишечного тракта у больных гемобластозами выявлены изменения в составе микрофлоры кишечника и зева в зависимости от программы химиотерапии.

3. Современные режимы цитостатической и антибактериальной терапии приводят к возрастанию частоты колонизации кишечника и зева дрожжевыми грибами рода Candida, увеличению доли видов C.non-albicans и появлению резистентных штаммов грибов к системным противогрибковым препаратам.

4. Для профилактики и коррекции дисбактериоза кишечника у иммуноскомпрометированных больных обосновано использование бифидосодержащих пробиотиков (бифидумбактерина форте, бифидумбактерина, бифилайфа).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Петрова, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ

1. Дисбактериоз кишечника развивается у всех больных гемобластозами после цитостатической терапии.

2. Наиболее выраженные изменения в составе микрофлоры желудочно-кишечного такта выявлены после курсов химиотерапии «Dexa-ВЕАМ» и Немецких авторов, обусловленные увеличением частоты грамотрицательных условно патогенных бактерий, грибов рода Candida.

3. В период миелотоксического агранулоцитоза у больных гемобластозами в 2 раза возрастает колонизация слизистых желудочно-кишечного тракта грамотрицательными бактериями и грибами рода Candida.

4. Основными этиологическими возбудителями некротической энтеропатии в постцитостатический период у иммуноскомпрометированных больных являются грамотрицательные условно патогенные бактерии и дрожжевые грибы рода Candida, выявляемые в 43 и 67%, соответственно.

5. У реципиентов костного мозга наиболее выраженные изменения в составе микрофлоры желудочно-кишечного тракта выявлены на второй и третьей неделе (с +8 по +21 дни) после трансплантации костного мозга. В этот период на фоне полного отсутствия бифидо- и лактобактерий в кишечнике доминирующими микроорганизмами являются коагулазонегативные стафилококки (47-54%), грамотрицательные бактерии (12-23%) и дрожжевые грибы Candida spp. (27-29%).

6. Микробиологический мониторинг слизистых желудочно-кишечного тракта у больных гемобластозами свидетельствует о возрастании колонизации дрожжевыми грибам рода Candida с увеличением доли видов C.non-albicans, прежде всего C.krusei и C.glabrata.

7. У дрояркевых грибов рода Candida при исследовании in vitro с 19982001гг. установлено увеличение резистентности к системным антимикотикам -амфотерицину В (от 0 до 4%) и флуконазолу (от 12 до 15%).

131

8. Установлено, что применение пробиотиков (бифидумбактерина, бифидумбактерина форте, бифилайфа) приводит к восстановлению нормальной микрофлоры кишечника у 77-91% больных гемобластозами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время, очевидно, что дисбактериоз кишечника всегда вторичен и опосредован как основным заболеванием, так и воздействием определенных факторов: сниженная иммунологическая реактивность организма [1, 15, 36], интенсивная цитостатическая терапия [11, 33, 42, 44, 106], селективная деконтаминадия кишечника неадсорбируемыми антибиотиками, антибактериальная и противогрибковая терапия [52, 71, 72, 82, 93, 124], нарушение пролиферации эндотелия слизистых оболочек, нередко тяжелые мукозиты [61, 237, 273], длительная и глубокая нейтропения [70, 144]; снижение кислотности желудочного сока [63, 93]; парентеральное питание [65, 243).

Больные гемобластозами относятся к группе «риска» развития дисбактериоза кишечника. Важное значение имеет характер изменений качественных и количественных параметров нормальной микрофлоры, создающей колонизационную резистентность. Риск инвазии и диссиминации условно патогенных микроорганизмов сильно возрастает, если имеется колонизация ЖКТ потенциальными патогенами [3, 78,92,125].

Результаты изучения количественного и видового состава кишечной микрофлоры у 109 больных после проведения им курсов цитостатической ПХТ свидетельствуют о наличии дисбактериоза кишечника у всех обследованных пациентов. Дисбактериоз был зарегистрирован во всех его проявлениях: первая степень (Д1), сопровождающаяся только снижением количественных показателей бифидобактерий встречалась в 3 раза реже, чем у первичных больных гемобластозами до проведения ПХТ (10 против 35%), но наиболее выраженные нарушения 3-х компонентов микрофлоры, характеризующие третью степень дисбактериоза (Дщ) определялись в 3 раза чаще (37 против 11%). Наиболее опасная четвертая степень ассоциативного дисбактериоза (Дш), не выявленная ни у одного первичного больного, была определена у 24% больных после ПХТ. Современные режимы химиотерапии оказывают более глубокие нарушения в составе аутофлоры пациентов, чем курсы цитостатической терапии, применяемые в 70-80-х годах [И, 42].

Полученные данные о снижении уровня индигенной флоры (бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки, энтерококка) и повышении содержания условно патогенных микроорганизмов и грибов рода Candida в кишечнике больных после ПХТ имели статистически значимые различия. У 45% пациентов выявлялись грамотрицательные палочки, среди которых часто были обнаружены Enterobacter spp. (26,5%) и Р.aeruginosa (18%). У половины обследованных больных (51%) количественное содержание дрожжевых грибов в кишечнике превысило допустимое значение в 2 раза (lg=5,0 КОЕ/г).

В микрофлоре зева под действием химио- и антибиотикотерапии в 31% исследований произошло «упрощение» микрофлоры до монокультуры. Кроме того, наблюдалось снижение частоты встречаемости ассоциаций грамположительных кокков с 77% (в контрольной группе) до 55% и увеличение доли грамотрицательной флоры до 19%, по сравнению с 4% исследований до ПХТ. Дрожжевые грибы выявлялись в 26% случаев.

Увеличение грамотрицательной микрофлоры и грибов Candida spp. в кишечнике больных гемобластозами способствовало увеличению частоты обнаружения этих микроорганизмов и в зеве обследуемых пациентов. Полученные данные подтверждают более ранние исследования, и свидетельствуют о том, что дисбактериоз кишечника III-IV степени сопровождается развитием дисбактериоза в зеве [11,42].

Состояние микробиоценоза кишечника у больных было проанализировано в зависимости от курсов химиотерапии. Больные, получавшие терапию по программам «7+3», Немецких авторов, «Dexa-BEAM» и «СНОР» были практически сопоставимы по возрасту, режиму селективной деконтаминации, по частоте назначения антибиотиков широкого спектра действия.

Все рассмотренные программы химиотерапии оказали отрицательное влияние на нормальную микрофлору. Снижение необходимого количества бифидобактерий и молочнокислой флоры имело статистически значимые различия по сравнению с группой больных до XT (р<0,01). Также, независимо от курса ПХТ, содержание кишечных палочек (лактозоположительных) и энтерококка было ниже допустимого уровня. В тоже время наблюдалось увеличение частоты встречаемости грамотрицательных условно патогенных бактерий, коагулазонегативного стафилококка и грибов рода Candida. У больных на программах химиотерапии «Dexa-ВЕАМ» и Немецких авторов отмечено максимальное количественное содержание грамотрицательных бактерий (lg=3,5+0,3 и 3,6+0,2, соответственно; р<0,01) и Candida spp. (lg=3,4+0,3 и 3,3+0,1, соответственно; р<0,01). Наибольшая частота выявления этих же микроорганизмов также была обнаружена у пациентов на курсах «Dexa-ВЕАМ» и Немецких авторов, что подтверждено статистически значимыми различиями. Таким образом, при высокодозных режимах XT наблюдаются более глубокие нарушения в составе кишечной микрофлоры.

Микробиологический мониторинг слизистой зева у обследуемых пациентов показал доминирующее положение грамположительных бактерий (43-65%) независимо от программы ПХТ. Наибольшее количество микробных ассоциаций грамотрицательных бактерий было выявлено в посевах из зева у больных на программе Немецких авторов и «Dexa-ВЕАМ», в 29 и 16% случаев, соответственно. Частота обнаружения Candida spp. (+ грамположительные, грамотрицательные бактерии) была выше в посевах из зева у больных получавших XT по протоколу Немецких авторов и составила 28%.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что не только количественные, но и качественные изменения в составе микрофлоры кишечника влекут за собой изменения в составе аутофлоры зева, и чем «агрессивнее» ПХТ, тем сильнее нарушения естественных микробиоценозов пациента.

Сравнительное изучение видового состава и количественного содержания микрофлоры кишечника в период миелотоксического агранулоцитоза (МТА) у больных гемобластозами, находившихся на курсах ПХТ «7+3», Немецких авторов и «Dexa-ВЕАМ» выявило углубление дисбактериоза кишечника. Наблюдалось дальнейшее снижение количественного содержания и частоты обнаружения основных представителей индигенной микрофлоры (бифидо-, лактобактерий, кишечной палочки и энтерококка) и увеличения встречаемости грамотрицательных бактерий в количестве lg=5,8-7,0 КОЕ/г (р<0,01) и в половине исследований - коагулазонегативного стафилококка. Дрожжевые грибы рода Candida в количестве, превышающем допустимые показатели, выявлялись в 2 раза чаще у больных в период МТА (р<0,01). Колонизация грибами слизистой толстого кишечника в период МТА достигала 74-86% исследований, а в период нормального кроветворения - 33-43%.

Исследования микрофлоры зева, проведенные в период МТА, показали, что грамположительные кокки и их ассоциации выявлялись в 2 раза реже, чем вне МТА (23-44% и 54-80% соответственно, р<0,01), но в 2 раза чаще были обнаружены грамотрицательные условно патогенные бактерии и грибы рода Candida.

Миелотоксический агранулоцитоз, как неизменный спутник химиотерапии сопровождался снижением колонизационной резистентности организма и достоверным повышением частоты встречаемости грамотрицательных микроорганизмов и дрожжевых грибов в кишечнике больных.

Этиологическими агентами некротической энтеропатии, возникшей у 21 пациента в постцитостатический период, явились грибы Candida spp. и грамотрицательные условно патогенные бактерии на фоне отсутствия бифидо-и лактобактерий. Частота выявления данных патогенов составила, соответственно 67 и 43%. Снижение количественного содержания компонентов нормофлоры, как и повышение уровня грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибов подтверждено статистически значимыми различиями. У 19 пациентов (90%) был выявлен дисбактериоз кишечника третьей-четвертой степени выраженнсти, который способствовал развитию дисбактериоза и в зеве. При этом одновременная колонизация слизистой толстого кишечника и зева дрожжевыми грибами была выявлена у 67% больных, и грамотрицательными условно патогенными бактериями у 24% пациентов.

Реципиенты КМ составляют группу «высокого риска» развития инфекции, поэтому проведение микробиологического мониторинга слизистой ЖКТ для предупреждения развития инфекционных осложнений, вызванных аутофлорой пациентов имеет большое практическое значение [177, 181, 210, 213,265,273].

До ТКМ дефицит бифидобактерий и лактофлоры был выявлен в 68 и 45% случаев, соответственно. Количество индигенной кишечной палочки в 42% исследований было ниже нормы. В 40% посевов отмечен сниженный уровень энтерококков, но повышенное содержание коагулазонегативного стафилококка. Грамотрицательные условно патогенные бактерии были выявлены в 26%, причем энтеробактерии выделялись в 4 раза чаще, чем неферментирующие палочки (Acinetobacter spp.). Дрожжевые грибы Candida spp. были зарегистрованы в 29% исследований.

В период восстановления костномозгового кроветворения наиболее существенные нарушения были выявлены на второй и третьей неделе (+8 +21 дни) после ТКМ. Именно в этот период, на фоне полного отсутствия бифидо- и лактобактерий, а также резкого снижения необходимого уровня кишечной палочки отмечено повышение частоты обнаружения в половине исследований коагулазонегативного стафилококка. Частота встречаемости грамотрицательных бактерий в первую неделю после ТКМ сократилась вдвое и составила 13%, но в период критической нейтропении (+8 +14 дни) повысилась до 23%. При этом неферментирующие палочки (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) в 2 раза чаще встречались в посевах, чем энтеробактерии. Дрожжевые грибы рода Candida в повышенном количестве были выявлены в 26-29% исследований, как и до ТКМ.

В микрофлоре зева в предтрансплантационном периоде ассоциации микроорганизмов выявлялись в 3 раза чаще, чем монокультура. Преобладающее положение занимали грамположительные кокки (62,5%).

Грамотрицательные бактерии (Enterobacter spp.) были обнаружены только в 1 случае. На долю дрожжевых грибов рода Candida пришлось 36%.

После ТКМ под влиянием высокодозной химиотерапии и антибиотикотерапии возросло число посевов, в которых роста микроорганизмов обнаружено не было. Монокультура выявлялась в посевах чаще, чем ассоциации, особенно в период с +8 по +21 день. Основную часть посевов, по-прежнему, составляли грамположительные кокки. В тоже время отмечено увеличение частоты обнаружения грамотрицательных бацилл до 16%, представленных в большинстве случаев неферментирующими бактериями (Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa). Дрожжевые грибы рода Candida выявлялись реже - в 19-28% исследований. Подобные результаты по составу микрофлоры кишечника и зева до и после проведения трансплантации костного мозга опубликованы и другими исследователями [100, 158,179, 264].

Но необходимо отметить, что, как и в микрофлоре кишечника, наиболее выраженные изменения в составе микрофлоры зева были выявлены в период с +8 по +21 день после ТКМ. Период с +10-14 до +21-35 день после ТКМ J.Trelever характеризует как период критической нейтропении, который связан с максимальным повреждением слизистой ЖКТ [251] и у 1/3 реципиентов возникают угрожающие жизни грибковые и бактериальные инфекции [60, 61].

Известно, что пациенты с колонизированными слизистыми имеют риск развития инфекционных осложнений, превышающий таковой у неколонизированных [20, 164]. Реципиенты КМ составляют группу «высокого риска» развития инфекций, вызванных, прежде всего, грибами рода Candida и грамотрицательными микроорганизмами [264]. До ТКМ колонизация слизистых (факт выявления, без учета количественного содержания) дрожжевыми грибами была выявлена у 42% больных. После ТКМ отмечено достоверное увеличение частоты колонизации у 58% реципиентов КМ. У 20 из 50 пациентов (38%) идентичные виды Candida были обнаружены в посевах кишечника и зева как в предтрансплантационном, так и в посттрансплантационном периоде, что указывает на длительную персистенцию Candida spp. на слизистых ЖКТ у обследуемых больных.

Частота выявления грамотрицательных бактерий в посевах из кишечника и зева до ТКМ составила 20%, а после трансплантации - 42%. У 7 (14%) реципиентов костного мозга была отмечена стойкая колонизация слизистых ЖКТ грамотрицательными бактериями, которые выделялись у этих больных и до, и после трансплантации.

Таким образом, при обнаружении дрожжевых грибов рода Candida и грамотрицательных условно патогенных бактерий в составе микрофлоры кишечника и зева у реципиентов костного мозга в период подготовки к ТКМ, в некоторых случаях, сохраняется вероятность дальнейшего их выявления при восстановлении костномозгового кроветворения и опасность возникновения инфекционных осложнений. Поэтому ранняя диагностика пациентов «высокого риска» развития инфекции и своевременное выявление колонизации наиболее «опасными» патогенами может, в определенной мере, способствовать предупреждению эндогенного инфицирования больных.

Анализ частоты встречаемости дрожжевых грибов рода Candida у больных гемобластозами в течение 1995-2001 гг. показал увеличение колонизации слизистых ЖКТ. Частота выявления грибов в кишечнике и в зеве возросла в 1,5 раза. Отмечено увеличение доли ассоциаций > 2 видов Candida spp. Использование современных методов диагностики позволило провести видовую идентификацию выделенных штаммов Candida spp. и определить спектр как наиболее распространенных, так и менее встречающихся видов. Список видов Candida spp, выделенных со слизистых ЖКТ, в 2001 г. расширился в 2 раза, по сравнению с данными 1997-1999 гг. Были выделены такие виды как C.incospicua и C.norvegensis имеющие природную устойчивость к флуконазолу [111, 116, 209, 270], а штаммы C.lusitaniae и C.guilliermondii менее чувствительны к амфотерицину В [255].

Наиболее распространенными в посевах из кишечника и зева в период с 1997-2001 гг. были Candida albicans. Но значение их как ведущего лидера снизилось с 76 до 49% в кишечнике и с 77 до 70% в зеве. Подобные результаты получены и в других центрах [184, 188, 189, 196]. Среди Candida non-albicans преобладающими являлись штаммы C.krusei и C.glabrata. В ходе мониторинга частота выявления C.glabrata возросла с 5 до 19% в кишечнике и с 0 до 22% в зеве. Многие исследователи связывают такое увеличение колонизации слизистых оболочек ЖКТ штаммами этого вида с использованием флуконазола в качестве профилактики и лечения [57, 117, 153, 190, 223, 274, 275]. В последнее время наблюдается некоторое снижение доли С. tropicalis и C.kefyr.

При одновременном обнаружении ассоциаций Candida spp. (> 2 видов) в посевах кала и зева наиболее распространенными были ассоциации С.albicans+C.non-albicans, среди которых чаще встречались сочетания С. albicans.+С. krusei. В последние годы были выявлены ассоциации из 2-х видов С. non-albicans, причем одним из ассоциантов являются штаммы C.krusei или C.glabrata.

Проведение микробиологического мониторинга способствовало определению частоты колонизации ЖКТ у больных гемобластозами грибами рода Candida и выявлению пациентов с «риском» развития инвазивного микоза. Важное значение при этом имеет идентификация выделенного патогена и обязательным требованием до начала проведения профилактики или эмпирической терапии, по мнению М. Richardson, является определение профиля чувствительности данного штамма гриба [214]. Результаты определения чувствительности Candida spp. к современным противогрибковым препаратам, полученные в нашем исследовании, в период с 1998-2001 гг. согласуются с данными других авторов [54, 156, 159, 195, 197, 254, 272] об увеличении числа штаммов резистентных in vitro не только к итраконазолу и кетоконазолу, но и к препаратам выбора - амфотерицину В и флуконазолу.

Проведение идентификации выделенного возбудителя Candida spp. до вида и определение его чувствительности к современным противогрибковым препаратам являются необходимыми не только для назначения эффективного лечения, но и для предупреждения инвазивного микоза [22, 214]. Кроме того, все это может оказаться полезным для формирования в каждой клинике своей экосистемы, характеризующейся преобладанием и сменой тех или иных возбудителей, адаптированных к конкретным условиям.

Таким образом, у больных гемобластозами подавление нормальных физиологичных симбионтов в структуре колонизационной резистентности способствовало освобождению экологических ниш, что привело к углублению дисбактериоза кишечника и развитию дисбактериоза в зеве, заселению их нетипичными штаммами условно патогенных микроорганизмов и грибов, а в условиях иммуносупрессии - к стойкой колонизации.

Для профилактики дисбактериоза у больных гемобластозами, а также его коррекции, были использованы биологические бактерийные препараты-пробиотики: бифидумбактерин сухой в порошке, бифидумбактерин форте и кисломолочный продукт, обогащенный бифидобактериями - бифилайф. Такой выбор был продиктован тем, что дисбактериоз кишечника у больных гемобластозами после ХТ был обусловлен, прежде всего, дефицитом бифидобактерий и молочнокислых лактобацилл; а также в связи с имеющимися в литературе данными о важной роли бифидобактерий [47, 115] и хорошей клинической эффективности отечественных пробиотиков при лечении дисбакгериозов и антибиотико-ассоциированных диарей у больных с различными патологическими процессами [7,12, 14, 20,3043,48,49].

Препараты-пробиотики апатогенны и к ним не происходит привыкания, что позволяет их применять длительное время [13, 48].

Бифидумбактерин сухой в порошке, в качестве профилактики дисбактериоза кишечника, получали 25 пациентов в ремиссии острого лейкоза с первого дня курса ХТ. СКД кишечника антибиотическими и противогрибковыми препаратами им не проводилась. В период приема пробиотика наблюдалось постепенное восстановление необходимого количества бифидобактерий у 80% пациентов уже к 15-му дню приема (р<0,001). В то время как до назначения препарата бифидобактерии были выявлены всего лишь у 20% больных. Нормальный уровень лактобактерий и кишечной палочки к концу исследования был восстановлен у 84% больных (р<0,001). Создание колонизационной резистентности положительно повлияло на снижение частоты встречаемости почти в 2 раза энтеробактерий, коагулазонегативного стафилококка и грибов рода Candida spp. Во время приема бифидумбактерина больные отмечали улучшение переносимости химиотерапии, проводимой одновременно и использованием этого биопрепарата. Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии пробиотика бифидумбактерина сухого на восстановление колонизационной резистентности кишечника, и возможности его применения больным острыми лейкозами в стадии ремисии основного заболевания с первого дня курса цитостатической терапии без проведения СДК неадсорбируемыми антибиотиками.

До назначения бифидумбактерина форте 22 реципиентам костного мозга ни у одного из обследованных не было выявлено количества бифидобактерий, соответствующего показателям нормы. После 7 дней приема пробиотика наблюдалось повышение уровня бифидофлоры на 1-2 порядка у всех пациентов, и к концу исследования у 77% больных было обнаружено их необходимое количество (lg=8,0=9,9 КОЕ/г), соотевтсвующее показателям эубиоза (р<0,001). Постепенное восстановление бифидобактерий способствовало увеличению оптимального количества лактобактерий и эшерихий у 91% реципиентов КМ (р<0,001) и снижению уровня и частоты встречаемости условно патогенных микроорганизмов в ходе исследования. Полученные результаты эффективного применения бифидумбактерина форте у реципиентов КМ позволяют рекомендовать данный пробиотик для восстановления нарушенных количественных соотношений в облигантой микрофлоре естественным путем.

Длительное 3-х недельное профилактическое назначение молочнокислого продукта бифшайф способствовало восстановлению бифидобактерий у 69%, лактофлоры и кишечной палочки у 85% больных. При этом отмечено снижение частоты выявления коагулазонегативного стафилококка и дрожжевых грибов

129 рода Candida. Сочетание полезных (комплекс бифидобактерий и лактофлоры) и вкусовых качеств делает бифилайф незаменимой ежедневной добавкой в рацион питания больным гемобластозами в качестве лечебно-профилактического продукта в период проведения курсов XT.

Целенаправленная коррекция кишечного дисбактериоза препаратами-пробиотиками у больных гемобластозами обеспечила необходимое экологическое равновесие в микрофлоре кишечника физиологическим путем, создавая и поддерживая колонизационную резистентность, тем самым, снижая «риск» транслокации условно патогенных микроорганизмов и возможность развития эндогенного инфицирования у больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Петрова, Наталья Александровна, 2002 год

1. Адамов А.К. Влияние на персистенцию возбудителей инфекции особенностей взаимодействия их детерминант вирулентности с метаболическими и специфическими механизмами иммунитета. //ЖМЭИ -приложение август-сентябрь 1994. -с. 99-103.

2. Архипова Ж.И. Клиническая диагностика инвазивных микозов у детей с онкогематологическими заболеваниями и апластической анемией. //Автореферат на соиск. уч. ст. к.м.н. Москва. 1996.

3. Баранов А.Е., Надеждина Н.М., Петросян Л.Н. и др. Профилактика инфекционных осложнений у больных с миелодепрессиями. // Антибиотики и химиотерапия. -1991,- т.36,- №10. -с. 38-40.

4. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекции и их значение в патологии и клинике человека. // Клин. Мед. 1970. -№ 2. -с. 7-18.

5. Богомолов Б.П. Дифференциальная диагностика лихорадок. // Клиническая медицина. -1996. -№ 3. -с. 9-13.

6. Большакова А.М., Щербакова Э.Г., Коровина H.A., Делягин В.М., Кушнарева Н.В., Захарова И.В. Растунова Г.А., Воробьева Л.С. Применение бифилиза в педиатрической практике. // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. 1998. -№ 9. - с. 33-40.

7. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры. // Вестник РАМН-1997.-№3,-с. 7-10.

8. Бондаренко О.В., Wu Garg, M.H.Barkus. Адгезивная активность штаммов клебсиелл. // ЖМЭИ. -1996. №2. - с. 104-109.

9. Ю.Воробьев A.A., Абрамов H.A., Бондаренко В.М., Шендеров Б. А. Дисбактериозы актуальная проблема медицины. // Вестник РАМН. -1997. -№3. -с. 4-7.

10. Н.Голосова Т.В., Толкачева Т.В., МартыноваВ.А., Абакумов Е.М., Файнпггейн Ф.Э. Метод, рекомендации «Диагностика дисбактериоза кишечника и его коррекция биологическими препаратами у взрослых больных острыми лейкозами». 1984.

11. Грачева Н.М., Щербакова Э.Г., Малышев H.A. Бифилиз в комплексном лечении больных с острыми кишечными заболеваниями вирусно-бактериальной природы. // IV Российский нац. конгресс «Человек и лекарство».- М. - 1997. - с. 192.

12. Грачева Н.М., Гаврилов А.Ф., Аваков A.A., Щербаков И.Т., Соловьева А.И. Применение бифилиза у больных с острыми кишечными инфекциями и при дисбактериозе кишечника. // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. 1998. -№ 9. - с. 41-48.

13. Григорьев A.B., Земсков B.C., Ткаченко A.B., Сусак Я.М. Эффективность препарата бифидумбактерина форте у взрослых больных с хирургической патологией пищеварительного тракта. // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. 1996. - № 2. -с. 12-18.

14. Дронова О.М., Смолянская А.З., Хватова Н.В. Частота инфекционных осложнений и микробиологическая характеристика сепсиса у больных острыми лейкозами. // Ж. Пробл. гематол. и перел. крови,- 1979. №4. - с. 14-19.

15. Дронова О.М. Нарушения микроэкологии кишечника при опухолевых заболеваниях. // Тезисы докладов VI Всесоюзного съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов. Н.Новгород. 1991,- т.п.- с. 96.

16. Жакевич В.Д. "Bifi-Life" семейство целебных продуктов с комплексом человеческих бифидобактерий. // Тезисы докл Всерос. науно-практ. конф. «Дисбактериозы и эубиотики». -Москва. - 1996.-с. 14.

17. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В.Сепсис у детей. М. - 2001.

18. Климко H.H. Диагностика и лечение инвазивного кандидоза у иммуноскомпрометированных больных. // IX съезд педиатров России, материалы симпозиума «Микозы: реальная проблема и пути решения» -Москва 21 февраля, 2001.

19. Климко H.H. Диагностика и лечение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза. // УП Рос. национ. конгресс «Человек и лекарство», тезисы сател. симпозиума «Новое в профилактике и лечении тяжелых микозов». Москва. - 2000.-е. 4-5.

20. Клемпарская H.H. Эндогенная инфекция в патогенезе лучевой болезни. -М. -1964.

21. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение.// Ж. Инфекции и антимикробная терапия.-2001.- т.2.- №6. с. 184-189.

22. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Алгоритм эмпирической антибиотической терапии. // Тер. архив 1994. - №10. - с.89-95.

23. Коршунов В.М., Пинегин Б.В., Иванова Н.П. Влияние сочетанного применения антибиотикоустойчивых бифидобактерий и соответствующих антибиотиков на выживаемость облученных мышей. // ЖМЭИ. -1982. №5. -с. 50-53.

24. Леванов A.B. Феномен бактериальной транслокации условно патогенных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта. // Ж. Антибиотики и химиотерапия. 2001. -№ 46 (5). - с. 28-30.

25. Лизько H.H. К вопросу о составе нормальной кишечной микрофлоры при различных рационах питания и в условиях длительного пребывания человека в герметически замкнутом объеме. // Автореферат дисс. канд. наук

26. Любимова A.A., Зуева Л.П. Вспышка внутрибольничного кандидоза в гематологическом отделении. // ЖМЭИ. 1997. - № 3. -с. 23-26.

27. Мазанкова Л.Н., Запруднов А.М. Микрофлора кишечника у детей в норме и при патологии. // Российские мед. Вести. -1996. № 1. -с. 34-43.

28. Мартынова В.А., Толкачева Т.В., Ермакова Г.Л. Характеристика аутофлоры больных острыми лейкозами, леченых в условиях асептического блока. // Ж. Пробл. гематол. и переливания крови 1978. -№ 5. -с. 35-40.

29. Мельникова В.М., Беликов Г.П., Щербакова Э.Г., Блатун Л.А., Растунова Г.А. Проблемы химиопрофилактики и химиотерапии эндогенной инфекции и дисбактериоз. // Вестник РАМН 1997. -№ З.-с. 26-29.

30. Олейник С.И. Микробиоценоз полости рта в норме и патологии. // Тезисы докладов VI Всесоюзного съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов. Н.Новгород. 1991. -т.П. -с. 120-122.

31. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Мед. 1976.

32. Птушкин В.В., Багирова Н.С., Волкова М.А. Лечение инфекций у больных с нейтропенией. // Тер. архив 1998. - № 7. -с. 83-87.

33. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г., Кучер P.A. Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых.// Тер. Архив. -1992. т. 64. -№7.- с.4-17.

34. Сайтов ММ, Никитенко В.И., Есипов В.К., Писецкий С.Н. О роли дисбакгериоза в развитии хирургической инфекции. // Вестник РАМН -1997. № 3. -с. 17-19.

35. Толкачева Т.В. Профилактика эндогенного инфицирования острыми лейкозами путем коррекции дисбактериоза кишечника. Автореферат дис. канд. биол. наук. М. -1981.

36. Учайкин В.Ф., Мурашова А.О., Абрамов H.A. Бифидокефир в лечении и профилактике дисбактериозов. // Тезисы докл. Всеросс. научно-практ конф. "Дисбактериозы и эубитики". Москва - 1996 .-с. 36.

37. Файншейн Ф.Э., Абакумов Е.М., Ковалева Л.Г., Исаев В.Г. Лечение больных острыми лейкозами в асептических условиях. // Ж. Пробл. гематол. и переливания крови. 1978. -№ 5. -с. 31-35.

38. Феклисова Л.В., Королева Н.С., Бавина H.A. Новый биологический препарат аципол для лечения и оздоровления детей. // Тезисы докл. Всеросс. научно-практ. конф. "Дисбактериозы и эубиотики" Москва. - 1996.-е. 36.

39. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М. - 1998.

40. Щербакова Э.Г. Лизоцим новые аспекты клинического применения. // Новые лекарственные препараты. -1998. -№ 9,- с. 8-17.

41. Эпштейн-Литвак Р.В., Вилынанская Ф.Л. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника. Методические рекомендации. М,- 1969.

42. Яковлев С.В. Линезолид первый препарат нового класса антимикробных средств оксазалидонов: перспективы лечения грамположительных инфекций. // Ж. Инфекции и антимикр. терапия - 2001. - № 3 (6). -с. 169-174.

43. Abi-Said D., Anaissie Е., Uzun О., Raad I., Pinzcowski H., Vartivarians V. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. // Clin. Meet- 1997; 24 (6): 1122-8.

44. Aisner J., Schimpff., Sutherland J.C. et. al. Torulopsis glabrata infections in patients with cancer. Increasing incidence and relationship to colonization. // Am. J. Med. 1976; 61: 23-8.

45. Akova M. Different strategies in prevention of Infection. // Clin. Inf. 2001, abs. S264.

46. Alexander B.D., Perfect J.R. Antifungal resistance trenfs towards the year 2000. Implications for therapy and nrw approaches. // Drugs. 1997; 54 (5): 657-78.

47. Anaissie E. Opportunistic mycosis in the immunocompromised host: experiens at a Canser Center and review. // Clin.Infect. Dis. -1992; 14. (1 1): 43-53.

48. Anaissie E.J., Bodey G.P., Kantanjan H. Fluconasole therapy for chronic disseminated candidosis in patients with leukemia and prior amphotericin В therapy. // Am. L. Med. -1991; 91: 1142-50.

49. Appleby A., Volpi A., Kerval Z., Hasting M. Risk factors for colonisation with Candida spp. in an intensive care unit. // 3-rd European Congress of Chemotherapy. Spanish Journal of Chemotherapy. Madrid, Spain, may 7-10, 2000:86, abs. T210.

50. Arendorf T.M., Walker D.M. The prevalence and intraoral distribution of Candida albicans in man. // Arch. Oral Biol. 1980; 15: 1-10.

51. Bagirova N. Infectious complications in patients with hematologic malignancies. // 9-th European Congress of Clinical Microiology and Infection Diseases, March 21-24, 1999: 353, abs. P998

52. Barnes R.A. Immunological Diagnosis of Fungal Infection in the Immunocompromised Host. //Rev. Med. Microbiol. 1990; 1: 58-65.

53. Barnes R.A., Rogers T.R. An evaluation of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. // J. Antimicrob. Chemother. 1988; 22: 759-63.

54. Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract: the role of probiotic flora.//Gut. -1998;42:2-7.

55. Benini A., Minelli E.B. Effects of immunosupression and antimicrobial prophylaxis on rat intestinal microflora. // Microecol. Therahy. 1995; vol. 25.

56. Berg R.D., Berg M.E., Block E.F.J. Comparison of Thanslocation of Escherichia coli strains from the Gastrointestinal tract. Germfree Life and its Ramification. (Eds. K. Hashimoto et al.), Shiozawa, Japan. 1996.

57. Bodey G.P. The emergence of fungi as major hospital pathogens. // J. Hosp. Infect. 1988; 11:411-26.

58. Bodey G.P., Buelmann J., Duguid. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. //Eur. Clin. Microbiol.Mect. Dis.-1992; 11 (2): 99 -109.

59. Bone R.C. Gram-positive organism and sepsis. Arch. Intern. Med. 1994; 154:26-34.

60. Bonten M.J., Hayden M.K., Nathan C., Rice T.W., Weinstein R.A. Stability of vancomycin-resistant enterococcal genotypes isolated from long-term-colonized patients.//J. Inf. Dis. -1998; 177: 378-82.

61. Bronk M., Sumet A., Komarnicka J., Naumiuk L. Epidemiology of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis infections in a hematologic unit. // 9-th European Congress of Clinical Microiology and Infection Diseases, March 21-24, 1999: 123-124, abs. P145.

62. Brown P.K. Histoire illustree de L Hematologic de I Aniquite a Nos Jours. // Eds. J. Bernard., V. Bessi., J. L. Binet. -Dacosta- 1992: 12-4.

63. Bruun B., Westh H., Stenderup J. Fungemia: an increasing problem in a Danith university hospital 1989 to 1994. // J. Cli. Microbiol Infect. -1995; 1: 124-6.

64. Bushelman S.J., Callen J.P., Roth D.N., Cohen L.M. Disseminated Fusarium solani infection. // Am. Acad. Dermatol. 1995; 32 (2): 346-51.

65. Buydens P., Debeucklaere S. Effecacy of SF 68 in the treatment of acute diarrhea: a placebo controlled trial.// Scand. J. Gatroenterol. 1996; 31: 887-91.

66. Calmaggi A., Guerrini G., Klein., Orlando S., Saba S., Canepa C. Episodes of fever and granulocitopenia in adults. A prospective analysis. 9-th Intern. Sympos. Of Infections in the immunocompromised host, 23-26 June, Assisi, Italy. -1996.

67. Candoni A., Russo D., Salvaso F. Prevention of bacterial and fungal infections in neutropenic patients with malignant hematologic diseases. Clib. Ter. 1997; 148 (1-2): 23-8.

68. Cebra J.J., Jian H-Q., Sterzl J., Traskalova-Hagenova H. The role of mucosal microbiota in the development and maintenance of the mucosal immune system. In: Pearay L.O., ed. // Mucosal immynology. San. Diego: Academic Press. -1999:267-80.

69. Cesaro S., Rossetti F., Perilongo G., Rossi L., Zanesco L. Fluconazole profylaxzis and Candida fungemia in neutropenic children with malignancies. // Haemtol. -1993; 78(4): 249-51.

70. Chimelli L., Mahier-araujo M.B. Fungal infections. // Brain. Pathol. -1997; 7:613-27.

71. Cometta A., Zinner S., de-Bock R., et al. Piperacillin-tazobactam plus amikacin versus ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. // Antimicrib. Agents Chemother. 1995; 39:445-52.

72. Cometta A., Calandra T., Gaya H., et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. // Antimicrib. Agents Chemother. 1996; 40: 1108-18.

73. Cometta A., Calandra T., Bille J., Glauser M.P. Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia (letter). // N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1240-1.

74. Cormican M.G., Jones R.N. Emerging resistant to antimicrobial agents in Grampositive bacteria: enterococci, staphylococci and nonpneumococcal streptococci. // Grugs. 1996; 51 (1): 6-12.

75. Dahllof G., Heimdahl A., Bolme P., Lonnqvist B., Ringden O. Oral condition in children treated with bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant. -1988;3:43-51.

76. Daniel J. Sheehan, Hitchcock C.A., Carol M. Current and Emerging Azole Antifungal Agents.// Clin. Microbial. Rev. 1999; 12 (1): 40-79.

77. Darouiche P. Oropharyngeal and esophageal candidiasis in immunocompromised patients: treatment issues. // Clin.Infect. Dis. -1998; 26:259-74.

78. De Pauw B.E., Donelly J.P. Controversies in the antibacterial treatment of patients with neutropenia: a matter of comprehension or apprehension. // Cancer Invest -1997;15:37-46.

79. De Pauw B.E., Donelly J.P., Witte T., et al. Options and limitations of oral ciprofloxacin as antibacterial prophylaxis in allogeneic bone marrow transplant recipients. // Bone Marrow Transplant. 1990;5 :179-82.

80. Debus C.H., Daoub R., T. Muthayipalaam G., W. Francis., Khatib Riad Candidemia: Current epidemiologic characteristics and a long-team follow up of the survivos. // Scond. J. Infect. Diseases. 1994; 26 (6): 697-703.

81. Desch J.K., Smoller B.R. The spectrum of cutaneous disease in leukemias. // J. Cutan. Pathol. 1993; 2015: 407-10.

82. Doern G.V., Ferraro H.J., Brueggemann A., Ruoff K.L. Emergence of high rate of antimicrobial resistance among viridans group streptococci in the United States. // Antimicrob. Agents Chemother. 1996; 40: 891-4.

83. Donelli J.P., Navacova I.R.O., Raemaekers J.M.M., De Pauw B.C. Emperic treatment of localized infections in the febrile neutropenic patients with monotherapy.// Leukemia and Lymphoma. -1993; 9:193-203.

84. Donelly J.P. Chemoprophylaxis for the prevention of bacterial and fungal infections (In: J. Klastersky ed Infectious complications of cancer). Klumer Academic Publishers, 1995, ISBNO 7923-3598-8, pp.45-81.

85. Dreizen S.,. McCredie K.B., Dicke K.A., Zander A.R., Peters L.J. Oral complications of bone marrow transplantation.// Postrad. Ved. -1979; 66: 187-96.

86. Edlund C., Barholt L., Olssonliljegust B., Word C.E. Effect of Vancomycin on intestinal Flora of Patients who previously received antimicrobial therapy. // Clin. Infect. Dis. 1997;25 (3): 729-32.

87. Edlund C., Nord C.E. Suppression of the oropharyngeal and gastrointestinal microflora by ciprofloxacin: microbiological and clinical consequences. // Scand. J. Infect. Dis. 1989; 60: 98-103.

88. Edmond H.C., Ober J.F., Weinbaum D.L., et al. Vancomycin-resistant Enterococcus faecales bacteremia: risk factor for infection. // Clin. Inf. Dis., 1995; 20:1126-7.

89. Edwards J.E., Filler S.G. Current strategies from treating invasive candidiasis on infections in nonneutropenic patients. // Clin. Infect. Dis. -1992; 14 (11):106-13.

90. Elting L.S.,. Bodey G.P., Kufe B.H. Septicaemia and shock syndrome due to viridans streptococci: a case-conlrol of predisposing factors. // Clin. Inf. Dis. -1992; 14:1201-7.

91. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston KVI, Bodey G.P. Outcomes of bacteremia from two decades of epidemoilogical and clinical trials. // Clin. Inf. Dis. -1997; 25:247-59.

92. Engelhard D., Elishoov EL, Or R, et al. Cytosine arabinoside as a major risk facto for Streptococcus viridans septicemia following bone marrow transplantation: a 5-year prospective study. // Bone Marrow Transplant. 1995; 94:69-73.

93. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocitopenic cancer patients. //J. Infect. Dis.-1991: 951-8.

94. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group GramPositive bacteraemia in granulocytopenic cancer patients. // Europ. J. Cancer. -1990, vol. 26, p.269-574.

95. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Therapy Cooperative Group Gram-Negative bacteraemia in granulocytopenic cancer patients. Support Care Canser, 1994; 2: 203-4.

96. Essayag S.H., Baily G.G., Dening D.W., Burrie J.P. Karuotyping of fluconazole-resistant yeasts with phenotype reported as Candida krusei or Candida inconspicua. // Inf. J. Syst. Bacterid. 1996; 46 (1): 135-40.

97. Fainstein V., Rodriguez V., Turck M., Hermann G., Rosenbaum B., Bodey G.P. Patterns of oropharyngeal and fecal flora in patients with acute leukemia. // J. Infect. Dis.-1981;44 :10-18.

98. Fanci R., Pecile P., Martinez R., Fabbri A., Nicoletti P. Systemic Fungemia in Acute Leukemic Patients. // 8-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, Lausanne, Switzerland, May 25-28,1997: 336, abs. 1354.

99. Feld Ronald. The role of surveillance culture in patients likely to develop chemotherapy included mucositis. // Cancer - 1997; 5: 371-5.

100. Finegold S.P. Normal Human Intestinal Flora. Ann. 1st Super. Satina. 1986, vol 22, №3.

101. Fortun J., Lopez-San Roman A., Velascojj A., et al. Susceptibility of Candida glabrata stnsins with reduced susceptibility of azoles in four liver transplant patients with invasive candidiasis. //Eur. J. Clin. Nicrobiol. Inf. Dis. -1997; 77:242-54.

102. Fridkin S.K., Jarvis W.R. Epidemiology of nosocomial fungal infections. // Clin. Microbial. Rev. 1996; 9 (4): 499-511.

103. Fussie R. Diagnosis of fungal infections. // Mycoses -1997; 40 (2): 13-15.

104. Gilinsky N.H., Burns D.G., Baizebat G.O. et al. The natural history of radiation-induced proctosigmoiditis: an analysis of 88 patients. // Q. J. Med. -1983; 205:40-53.

105. Gismondo M.R. Probiotics in the treatment of diarrhoea. // 21-st International Congress of Chemotherapy 1999: 35, abs. 48-56.

106. Glauser M., Boogaerts M., Cordonnier C., Palmbland J., Martino P. Emperic therapy of bacterial in severe neutropenia. // Clin. Microb. Inf. 1997; 3 (suppl 1): S77-86.

107. Goodman C., Winston M., Greenfeld N. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. // Engl. J. Med. 1992; 326 (13): 845-51.

108. Goodrin P., Reed R. Clinical features and analysis of risk factors for invasive candidal Infection after marrow transplantation. // Clin. Inf. Dis. -1991; 164: 731-40.

109. Gordts B., Vanlanduyt H., Ieven M., Vandamme P., Goossens. Vancomycin-resistant enterococci colonizing the intestinal tracts of hospitalized patients.// J. Clin. Microbiol. 1995; 11 (33): 2842-46.

110. Groll, Shah, Mentzel, Schneider Jus-Nuebling, Huebner. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. // J. Infect.-1996; 33 (1): 23 32.

111. Guiot H.L., Fibbe W.E. ,Van,t Wout J.W. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. // Clin. Infect.-1994; 18: 525-32

112. Haenel H., Muller-Beuthow W. Untersuchunger an dentscher and bulgarischen jungen Mannern uber diu intestinal Eubiose. Zbl. Bakt. J, Abt. Orig. 1963;188: 70.

113. Harbart S., Rutschmann O., Sudre P., Pittet D. Impact of methicillin resistance on the outcome of patients with bacteremia caused by Staphylococcus aureus. // Arch. Infect. Med. -1998; 158: 182-9.

114. Hegman H.M., Strausbaugh L J. Vancomycin-resistant enterococci. // Postgrad .-1996; 99 (5): 60-71.

115. Heymans C., Duchateau V., Danean D., Crokaert F., Brjn D., Aoun V. Impact of Fluconazole prophylaxis during Neutropenia on yeast ecology. // 3-rd International Symposium on Febrile Neutropenia. Brussels, 1997, December, 10-13.

116. Hooper D.C. New Used for New and Old Quinolones and the Challenge of Resistance.// Clin Inf. Dis. 2000; 30:243-54

117. Hoppe J.E., Klingebiel T., Niethammer D. Orients yeast colonization of paediatric bone marrow transplant recipients: surveillance by quantitative culture and serology. //Mycoses. 1994; 38: 51-7.

118. Hozapfel W.H., Habereb P., Snel J., Schillinger U., Huisin T., Veld J.HJ. Overview of gut flora and probiotics.// Inf. J. Food Microbiol. -19998; 41: 85-101.

119. Jantunen E., Ruutu D., Niskanen L., et al. Incidence and risk factor for invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients.//Bone Marrow Transplant. -1997; 19:801-8.

120. Jarrousse B., Guillevin L., Bindi P/. Hachulla E., Leclerc P., Nilson B., Remy P. Increased risk of pneumocystic pneumonia in patients with Wegener,s granulomatosis. // Clin. Exp. Rheumatol. -1993; 11 (6): 615-21.

121. Johnson E.M., Warnock D.W., Luker J., Ponter S.R., Scully C. Emergence of azol drug resistance in Candida spp. from HTV infected patients receiving prolonged fluconazole therapy for oral candidosis. // J. Antimic. Chem. -1995 b; 35:103-14.

122. Karakus R., Senol E., Guzel O., Yagci M., Sucak G., Coskun N. Spectra and resistance patterns of microorganisms isolated from patients with malignancies. // Clinical Microbiology and Infection, 2001; vol. 7, suppl. 1, p.223, abs. PI085.

123. Kenneth V., Rolston J., Tarrand J. Pseudomonas aeruginiosa-Still a Frequent Pathogen in Patients with Cancer: 11-Year Experience at a Comprehensive Cancer Center. // Clin. Inf. Dis. 199; 29: 463-4.

124. Kern W.V., Andriof E., Oe thinger M., Kern P., Hacker J., Marre R. Emergence of fluoroquinolne-resistant Escherichia coli at a cancer centre. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994; 38: 681-7.

125. Klastersky J. Febrile neutropenia. Support. Care Cancer. -1993; 1: 233-9.

126. Klastersky J. Empirical therapy for bacterial infections in neutropenic patients. // Support. Care Cancer. -1994; 6: 347-54.

127. Koll B.S., Brown A.E. Changing patterns of infections in the immunocompromised patient with cancer. //Hematol. Oncol. Clin. North. Am. -1993; 7 (4): 753-69.

128. Kralovicova K., Kremery V., Oravcova E., Spanic S., Mrazova-Studena M., Yrupl J., Kunova A. Nosocomial Breathrough Fungemia During Antifungal

129. Prophylaxis. // 8-th Congress of Clinical Micribiology and Infections Diseases, May 25-28,1997; 305, abs. P1234.

130. Kremery V., Kunova A., Trupl J. Risk factors and outcome of Candida non-albicans yeast fiingaemia in cancer patients: comparison with Candida albicans. // J. Hosp. Infect. 1998. Vol. 38 (2), pp. 151-3.

131. Kremery V. J., Grausova S., Trupl J., Spanik S., Kunova A. Fungemia in patients with solid tumours. // 9-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, March 21-24, 1999: abs. P1013.

132. Kremery V. Usual and unusual rick factors of infection in cancer patients. // Clinical Microbiology and Infection, 2001; vol. 7, suppl.l: 37, abs s261.

133. Kuikka A., Valtonen V.V., Improved outcome of Staphilococcus aureus bacteremia. // Infect, Dis, Clin. Pract. -1994; 3: 282-7.

134. LaRocco M.T., Burgert S.L. Infection in the bone marrow transplant recipient and role of the microbiology laboratory in clinical transplantation.// Clin. Microb. Rev. -1997; 2(10): 277-97.

135. Lee V.A., Park J.H., Chung W.S. Rick factors for VRE infection and colonization. // 9-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, March 21-24,1999: 122, abs. P140.

136. Lee S., Lu J., Chen C., Chi W. Antifungal susceptibility testing of Candida isolates from bloodstream infections. // J. Clin. Microb. And Infection -2001; vol 7, supple 1,171, Abs. P876.

137. Lim V.K. Prevention of infection in the immunocompromised. I I Ann. Acad. Med. Singapore 1997; 26 (3): 331-5.

138. Lortholary O., Dupont B. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. // Clin. Microbiol. Rev. 1997; 10 (3): 477-504.

139. Lubimova L., Akophyan O., Mendeleeva L. The oral flora in patients acute myeloid leukemia. // 8-th Congress of Clinical Micribiology and Infections Diseases, May 25-28, 1997: 333, abs. P1344.

140. Macfanlane G.T., Macfanlane S. Human colnic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria. // Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32 (222): 3-9.

141. Man- K.A., Lyons C.W., Rustad T., Bowder R.A., White T.C. Rapid transient fluconasole resistance in Candida albicans is associated with increased MRNA levels of CDR. // Antimicrob. Agents Chemoter. 1998; 42: 2584-9.

142. Marron A., Carratala J., Gonzalez-Barca E., Fernandes-Sevilla A., Alcaide F., Gudiol F. Serious Complications of Bacteremia by Viridans Streptococci in Neutropenic Patients with Cancer. // Clin. Inf. Dis. 2000; 31:1126-30.

143. Martino P., Girmenia C., Venditti M., Micozzi A., Santilli S., Burgio V., Mandelli F. Candida Colonization and Systemic Infection in Neutropenic Patients. // Cancer 1989; 64: 2030-34.

144. Martino P., Girmenia C., Micozzi A. et. al. Fungemia in patients with lukaemia. //Amer. J. Med. Sci. 1993; 306: 225-32.

145. Martino P., Girmenia C., Micozzi A. Prospective study of Candida colonization, use of empiric amphotericin B and development of invasive mycosis in neutropenic patients.//Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1994: 13: 797-804.

146. Martino R., Manteiga R., Sanchez I., et al. Viridans streptococcal shock syndrome during bone marrow transplantation. // Acta Haematol. 1995; 94: 69-73.

147. Mc Farland L., Surawiez C., Greenberg R., et al. Prevention of betalactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. // Am. J. Gastroenterol. -1995; 90: 439-48.

148. Mc Ghee J.R., Lamm M.E., Strober W. Mucosal immune responses: an overview. In: Pearay L.O., ed. Mucosal immynology. San Diego: Academic Press. -1999:485-506.

149. Mcfarlane G.T, Cummings J.H. Probiotics and prebiotics: can regulating the activities of intestinal bacteria benefit health. BMJ -1999; 318: 999-1003.

150. Meijer-Severs G. J., Joshi K.H. The effect of new broad spectrum antibiotics on faecal flora of cancer patients. // J. Antimicrob. Chemother. -1989; 24: 605-13.

151. Merz W.G. Candida lusitaniae: Frequency of recovery, colonization, infection and amphotericin B resistance. // J. Clin Microbiol 1984; 20: 1194-5.

152. Metchnikov I.I. Prolongation of life: Optimistic studies. London. Heinemann -1907.

153. Meunier F., Aoun M., Bitor N. Candidemia in immunocompromised patients. // Clin Infect Dis 1992; 14 (11): 120-5.

154. Meunier-Carpentier F., Kiehn T.E., Armstrong D. Fungemia in the immunocompromised host: changing patterns, antigenemia, high mortality. // Am. J.Med. 1981; 71: 363-70.

155. Meunier-Carpentier F. Significance and clinical manifestations of fungemia. In: Infections in cancer Patients. Td by J. Klastersky -1982; 4:141-55.

156. Meyers J.D., Atkinson K. Infection in bone marrow transplantation. II Clin. Haematol. 1983; 12: 791-811.

157. Morrison A., Wenzel R. Epidemiology of infections due to Pseudomonas aeruginosa. //Rev. Infect. Dis. 1984. Vol. 6 (3), pp. 627-42.

158. Mroz E., Kuzko K., Dworniczek E., Seniuk A., Byczynka B. Respiratory tract flora in blood/marrow transplantation recipients with acute leukaemias.// Clin. Microb. And Inf. 2001; 7 (1):220, abs. P1074.

159. Mroz E., Kuzko K., Dworniczek E., Sevil A., Fluischer M., Lange A. Bacteraemia and fungaemia in patients undergoing high-dose chemotherapy with auto-PBPC transplantation. // Clin. Microb. And Inf. 2001; abs pl088.

160. Myers J.D. Fungal infections in bone marrow transplant patients. I I Semin. Oncol. 1990; 17(6): 10-13.

161. Naidu A.S., Bidlack W.R., Clemens K.A. Probiotic spectra of lactic acid bacteria (LAB). // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. -1999; 39: 113-26.

162. Newman K.A., Schimpff S.C., Young V.M., Wiernik P.H. Lessons learned from surveillance cultures in patients with acute non lymphocytic leukemia, usefulness for epidemiologic preventive and therapeutic research. // Am. J. Med. -1981; 70: 423-31.

163. Nguyen K., Peacock S., Morris G. The changing face of candidemia: emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance. // Am. J. Med.- 1996; 100 (6): 617-23.

164. Nord C.E. Effect of new quinolones on the human gastrointestinal microflora. // Rev. Infect. Dis. -1988; 10 (1): sl93-6.

165. Nucci M., Silveira M.I., Velasco E., et al. Risk factors for death in cancer patients with fimgemia. // 9-th Intern. Sympos. Of Infections in the immunocompromised host.Assisi, Italy. June 23 - 26 1996 .

166. Palmblad J ., Lonngvist B ., Carlsson B . et al. Oral ketoconazole prophylaxis for acute leukemia in adults: more bacteremias. //J. Intern. Med .- 1992; 231: 363 .

167. Paul L. Fidel J.,. Vazquez Jose A., Sobel J.D. Candida glabrata of Epidemiology, Pathogenesis, and Clinical Disease with Comparison to C.albicans. // Clin. Inf. Dis.- 1999; 12 (1): 80-96.

168. Pechere Jean-Claude. Antibiotic use and vancomycin resistance. I I 21-st International Congress of Chemotherapy, July 1999;40: 32, abs.44-36.

169. Pedone C.A., Bemabeu AO., Postaire E.R., et al. The effect of supplementation with milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN 114001) on acute diarrhea in children attending day care centers. // Inf. J. Clin. Pract. -1999; 53:179-84.

170. Peters W.G., Willemze R., Colly L.P., Guiot H.F.L. Side effects of intermediate and high-dose cytosine arabinoside in the treatment of refractoiy or relapsed acute leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. // Neth. J. Med. -1987;30:64-74.

171. Pittet D., Monod M., Suter P.M., Frenk E., Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infection in critically all surgical patients. // Ann. Surg. 1994; 220: 751-8.

172. Pizzo P.A. Current issues in the antibiotic primary management of the febrile neutropenic cancer patient: a perspective from the National Cancer Institute. // J. of Hosp. Infect. 1990; 15 (Suppl. A): 41-8.

173. Radhi J.M. Schweiger F., Bacterial oesophagitis in an immunocompromised patient. // Postgrad .Med J. -1994; 70 (921):233 -4.

174. Raftopoulou A., Tjanoudaki M., Petridou E., Pangalis A. Fungemia and resistance to antifungal agents in a children's hospital. //Clin. Microbiology and Infection, 2001; 7 (1): 170, abs. P873.

175. Ramos J. M. 331 Pacho E., Bernacer M., Fernandez Roblas R., Solo C., Soarino F. Capnocytophaga spp. bacteremia in compromised patients. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -1993; 11 (4): 206 - 9.

176. Rautanen I., Isolauri E., Salo E., Vesikani T. Management of acute diarrhea with low osmolarity oral rehydration. // Arch. Dis. Child. 1998; 79: 157-60.

177. Reich G., Mapara M.Y., Dorken B., Mashmeyer G. Infections complications after high-dose chemotherapy and outologous stem cell transplantation. // 9-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, March 2124,1999: 354, abs. P1000.

178. Reuben Pamphal, R.Gucalp, C. Rotstein, M. Cimino, et al. Clinical experience with siindle agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patients. //Am. J. Med. 1996; 100 (Suppl. 6A): 83-9S.

179. Rex J.H. Bennett J.E., Sugar A.M., et al. Intravascular catheter exchange and duration of candidemia. NIAID Mycoses Study Group and the Candidemia Study Group. // Clin. Infect. Dis. 1995; 21: 994-6.

180. Richard J.L., Mc Donald J.S., Fichther R.E., Anderson A.J. Identification of yeasts from infected bovine mammary glands and their experimental infectivity in cattle.//Am. J. Vet. Res. 1980; 41 (12): 1991-4.

181. Richard V., Vander Auwera P., Snoeck R, Daneau D. Nosocomial bacteremia caused by Bacillus species.//Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. -1988; 7 (6): 783-5.

182. Richard P., Amador del Valle G., Moreau P., et al. Viridans streptococcal bacteremia in patients with neutropenia. // Lancet. 1995; 345: 1607-9.

183. Richard P., Delangle M.H., Raffi F., Espaze E. Impact of Fluoroquinolone Administration on the Emergence of Fluoroquinolone-Resistant Gram-Negative Bacilli from Gastrointestinal Flora. // Clin. Inf. Dis. 2001; 32:162-6.

184. Richardson M.D., Kokki M.H. Antifungal therapy in Bone Marrow Transplantation Patients. //British. Journal of Haematology- 1998; 100: 619-28.

185. Richardson M. Новое в диагностике и лечении грибковых инфекций. // VII Рос. Национ. конгресс «Человек и леварство», тезисы сател. симпозиума «Новое в профилактике и лечении тяжелых микозов»,- М. -2000.-е. 1-2.

186. Rolston K.V.I., Tarrand J.J. Pseudomonas aeruginosa Still a Frequent Pathogen in Patients with Cancer: 11-Year Experience at a Comprehensive Cancer Center.// Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 463-4.

187. Ronald N.J. Impact of changing patterns in the treatment of serious infections in hospitalized patients. // Am. J. Med. 1996; 100 (6A): 6A-3S-6A-12S.

188. Rossi C., Klastersky J. Initial empirical antibiotic therapy for neutropenic fever: analysis of the causes of death. // Support Care Cancer. -1996; 4 (3): 207-12.

189. Rotstein C., Highby D., Killion K., Powell E. Relationship of surveillance cultures to bacteremia and fungemia in bone marrow transplant recipients with Hickman or Broviac catheters. // J. Surg. Oncol. -1988; 39: 154-8.

190. Rubenstein E.B., Rolston K. Outpatient management of febrile episodes in neutropenic cancer patients. // Support Care Cancer. 1994; 2 (6): 369-73.

191. Saavedra J.M., Baumann N.A., Oung I., et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea. // Lancet 1994; 334:1046-9.

192. Salminen S., Bouley M.C., Boutren-Rualt M.C., et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function. // Br. J. Nutr. 1998; 80 (1): s2-s4.

193. Samet A., Czarniak E. Candida spp. in Important Pathogensis in Nosocomial Infections.// 8-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Disease, May 25-28,1997: 304, abs. P1233.

194. Sanders M.E. Probiotics.// Food Technol. -1999; 8: 300-3.

195. Sanford G.R., Merz W.G., Wingard J.P., Carache P., Saral R. The value of fungal surveillance cultures as predictors of systemic fungal infections.// J. Infect. Dis. -1980; 142: 503-9.

196. Savage D.C. The normal human microflora composition In: The regulatory and protective role of the normal microflora (Eds. Grubb R. Et al.) M-Stocton Press. New York. -1989.

197. Savage D.C. Microbial ecology of the gasrtointestinal tract. // Annu Rev. Microbiol. 1997: 31: 107-33.

198. Savage D.C. Mucosal microbiota. In: Pearay L.O., ed. Mucosal immynology. San. Diego: Academic Press. 1999:1-30.

199. Scevola D., Bottari G., Franchini A., Guanziroli A et al. The role of lactitol in the regulation of the intestinal microflora in liver disease. Giornale di Malattie Infettive E parassitarie. 1993. Vol. 45. Pp. 906-18.

200. Schaferkorting M. Pharmacokinetic optimisation of oral antifungal therapy, Clin. Pharmacolkinet. 1993; 25: 329-41.

201. Schimpff S.C., Satterlee W., Young V.H., Serpick A. Empiric therapy with carbenicillin and gentamicin for febrile patients with cancer and granulocytopenia. // N. Engl. J. Med. 1971; 284:1061-5.

202. Schimpff S.C., Young Y.M., Green W.H., Vermeulen G.D., Moody M.R., Wiernik P.H. Origin of infection in acute nonlymphocytic leukemia. Significance of hospital acquisition of potential pathogens.// Ann. Intern. Med. 1972; 77: 707-14.

203. Schimpff S.C. Surveillance cultures. // NCI Monogr. 1990; 9: 37-67.

204. Schimpff S.C. Gram-negative bacteremia. // Support Care Cancer -1993; 1: 5-18.

205. Sergeti J., Levin S. Bacteriologic and clinical applications of a new extended-spectrum parenteral cephalosporin. // The American J. of Med. 1996. June 24, 1001, suppl. 6A-45S-51S.

206. Seto B.G., Kim M., Wolinsky L., Mito R.S., Champlin R. Oral mucositis in patients undergoing bone marrow transplantation. // Oral. Surg. -1985; 60: 493-7

207. Shornikova A.V., Casas I.A., Isolauri E., et al. Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1997; 24: 399-404.

208. Shortt C. Living it up for dinner.// Chemistry Industry 1998; 8: 300-3.

209. Siitonen S., Vapaatalo H., Salminen S., et al. Effects of Lactobacillus GG yogurt in prevention of antibiotic associated diarrhea. // Ann. Med. 1990; 22: 57-9.

210. Silveira M.I., Velasco E., Perecmanis T., Martins CA et al. Fungemia in cancer patients in Brazil. Predominance of C.non-albicans species. // 9fe Intern. Sympos. Of Infections in the immunocompromised host, Assisi, Italy., June 23-26-1996, abs. S101

211. Simon G.L., Gorbach S.L. Intestinal Flora in Health and Disease. // Gastroenterology. 1984; vol. 86.

212. Simone P.M., Cook J.L. Textbook of Diagnostic Microbiology. 1995: 831 -2.

213. Slechova J., Svojgrova M., Cepelac V. Infections complications of acute leukemia. // Cas. Lee. Cosk. 1988; 127, № 46: 1418-21.

214. Sook-Bin Woo, Sonis S.T., Monopoli M.M., Sonis A.L. Alongitudinal Study of Oral Ulcerative Mucositis in Bone Marrow Transplant Recipients. // Cancer -1993; 72:1612-17.

215. Spanik S., Oravkova E., Pichna P., Trupl J., Koren P., Studena H., et al. Fungemia.// Congress of Clinical Microbiology and Infection Disease, may 25-28 1997: 335, abs. 1351.

216. Tokugana S., Ohkowa M., Takashima M. Diagnostic value of determination of serum mannan concentrations in patients with candiduria. // Eur. J. Clin. Infect. Dis. 1993; 12: 542-45.

217. Tomanovic B., Mirovic V., Miljkovic N., et al. Extended spectrum betalactamases (ESBLS) in clinical isolates of Enterobacteriaceae. // Clin. Microbiol. 1998; 3: 112.

218. Treleaven J., Barrett J., Gale R.P. Bone marrow transplantation in Practice. // Churchill Livingstone. London. -1992: 339.

219. Ubera P., Salavert M., Giner S., Jarque I., Lopez-Aldeguer J., Petez-Belles C., Gobernado M. Bacteremia caused by Stenotrophomonas maltophilia: a clinical-epidemiological study and resistant profile. // Rev. Esp. Quimioter. 1998; 11 (3): 205-15.

220. Uttley ANC., Colins C.Y., Naidoo J., George R.C. Vancomycin-resistant enterococci. // Lancet. -1988; 1:57-8.

221. Uzun O., Anaissia E.J. Antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies: a reappraisal. // Blood. -1995; 86 (6): 2063-72.

222. Uzun O., Ascioglu S., Anaissie E.J., Rex J.H. Risk Factors and Predictors of Outcome in Patients with Cancer and Breakthrough Candidemia. // Clin. Inf. Dis. -2001; 32: 1713-7.

223. Vacher S., Fourche J., Boiron H., Agape P.H., Reiffers J., Maugein J. Epidemiology of bacteremia in a hematology unit in France. // 9-th European Congress of Clinical Microiology and Infection Diseases, March 21-24, 1999: 354, abs. P999.

224. Van der Waaij D. Effect of antibiotics on colonization resistance. In: Easton C.S., ed Medical Microbiology, vol.4, London: Academic Press. -1984: 227-37.

225. Vartivarian A., Anaissie E., G.P. Emerging fungal pathogens in immumocompromised patient: classification, diagnosis, and management. // Clin.Infect. Dis.- 1993; 17 (2): 487-91.

226. Venditti M., Tarasi A., Visco Comandini U., Gentile G., Girmenia C., Micozzi A., Martino P. Enterococcal septicemia in patients with hematological malignancies. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993; 12 (4): 241-7.

227. Viot M., GEMIC Centre Antoine-Lacassagne, France . Nosocomial infections in cancer patients with special emphasis on catheter-associated infections. // 6th Cong. For Inf. Dis., 30-th April, Abstract book, 1994, p.14.

228. Viscoli C. Prevention of bacterial infections in cancer patients.// 9-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, March 21-24, 1999: 22, abs. si06.

229. Viscoli C. The epidemiology of fungal infections. // 9-th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases, March 21-24,1999: 6, abs. S13.

230. Volger W. R. High-dose carboplatin in the treatment of hematologic malignancies. // Oncology. 1993; 50 (2): 42-6.

231. Voss A., Hollis R.J., Pfaller M.A. et al. Investigation of the sequence of colonization and candidemia in nonneutropenic patients.// J. Clin. Microbiol. 1994; 32: 975-80.

232. Voss A., Kluytmans J.A., Koeleman J.G.M. et al. Occurrence of yeast bloodstream infection between 1987 and 1995 in five Dutch university hospitals. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1996; 15;909-12.

233. Wade J.C., Schimpff S.C., Newman K.A., Wiernik P.H. Staphylococcus epidermidis: an increased cause of infection in patients with granulocytopenia. // Ann Intern Med 1982; 96:503-8.

234. Wardle H.H., 198Law P., Moore C.B., Mason C., Denning D.W. In vitro activity of D0870 compared with those of other azoles against fluconazole-resistant Candida spp. //Antimicrob. Agents Chemother. -1995; 39 (4); 868-71.

235. Weinstein R.A. Vancomycin-resistant enterococci the fist wave of new blue bugs: prevention - theory and practice. // 21-st International Congress of Chemotherapy - 1999: 34, abs. 47-53.

236. White T.C., Marr K.A., Bowden R.A. Clinical, cellular and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance. // Clin. Microbiol. Rev. 1998; 11:382-402.

237. Wingard J.R., Niehaus C.S., Peterson D.E., Jones R.J., Piantadosi S., Lenin L.S., et al. Oral mucositis after bone marrow transplantation. // Oral. Surg. -1991; 72: 419-24.

238. Wingard J.R. Important of Candida species other than Candida albicans as pathogens in oncology patients.// Clin. Infect. Dis. -1995; 120:115-25.

239. Winstein M.R., Dedier H., Brunton F., Campbell M., Conly J.M. Lask of Efficacy of Oral Bacitracin Plus Doxycycline for the Eradication of Stool Colonization with Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium. // Clin. Inf Dis.1999; 29: 361-6.

240. Winston C., Chandrasecar J. Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of randomized placebo-controlled, doubleblind, multicenter trial. // Ann. Int. Med.- 1993; 118 (7): 495 503.

241. Woodford N., 30. Johnson A.P., Morrison D., Speller D.C.N. Current perspectives on glycopeptide resistance.// Clin. Microb. Rev. 1995; 8: 585-615.

242. Yoonessi M. Romney S., Dayen H. Gastrointestinal tract complications following radiotherapy of betting cervical cancer. Past and present. // L. Surg. Oncol. 1981; 18:135-42.

243. Zinner S.H. Changing Epidemiology of Infections in Patients with Neutropenia and Cancer: Emphasis of Gram-positive and Resistant Bacteria. // Clin. Inf. Dis., 1999; 29: 490-4.