Иммуновоспалительные параметры и факторы риска прогрессирования атеросклероза у больных ревматоидным артритом по данным трехлетнего наблюдения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Круглый Лев Борисович

• Круглый Лев Борисович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Круглый Лев Борисович

Оглавление..............................................................................2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................4

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ............................5

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.............................................11

1.1. Распространенность и структура ССО при РА.........................12

1.2. Патогенез развития атеросклероза при РА...............................14

1.3. Влияние хронического воспаления на развитие ССО при РА.....16

1.4. Особенности нарушения липидного обмена у больных РА и их влияние на развитие ССО..................................................................................17

1.5. Оценка риска развития ССО при РА с помощью модифицированной для РА шкалы SCORE.............................................................................................19

1.6. Механизм повышения жесткости артерий при РА и его роль в развитии ССО у данной группы больных..................................................................21

1.7. Влияние терапии РА на развитие ССО.....................................22

1.8. Влияние гиполипидемической терапии на ССО при РА............29

1.9. Заключение........................................................................30

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ............................................32

2.1. Критерии отбора................................................................32

2.2. Методы обследования и лечения............................................33

2.3. Критерии прогрессирования атеросклероза...........................37

2.4. Методы статистической обработки........................................37

2.5. Разработка прогностической шкалы факторов прогрессирования атеросклероза..................................................................................39

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................40

3.1. Общая характеристика исследуемых больных РА на момент включения в 2011-2014 гг. и больных группы контроля в 2016 г.....................................40

3.2. Параметры воспаления у больных РА на момент включения.....41

3.3. Противоревматическая терапия и показатели воспаления на момент включения........................................................................................42

3.4. Жесткость артерий у больных РА и у больных ИБС без воспалительных заболеваний..........................................................................................42

3.5. Диагностика ишемии миокарда у больных РА..........................43

3.6. Параметры жесткости артерий у больных РА в зависимости от наличия коронарного атеросклероза................................................................44

3.7. Диагностика атеросклероза брахиоцефальных артерий.............48

3.8. Иммуновоспалительные показатели и прогрессировать атеросклероза у больных РА по результатам 3-х летнего наблюдения................................49

3.9. Влияние различных классов противоревматической терапии на прогрессирование атеросклероза по результатам 3-х летнего наблюдения...50

3.10. Факторы сердечно-сосудистого риска (пол, наследственность по ССЗ, курение) у больных РА и прогрессирование атеросклероза........................52

3.11. Прогностическая шкала факторов прогрессирования атеросклероза по результатам 3-х летнего наблюдения......................................................54

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...................................................57

ВЫВОДЫ........................................................................................66

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................66

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ............................67

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВСА - внутренняя сонная артерия

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ГКС - глюкокортикостероиды

ДЛП - дислипидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 - интерлейкин-1

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМ - инфаркт миокарда

ТИМ - толщина интимы-медии

ЛЖ - левый желудочек

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НМК - нарушение мозгового кровообращения

НСА - наружная сонная артерия

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СПВкф - каротидно-феморальная скорость пульсовой волны

ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФНО - фактор некроза опухоли

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ACR - американская коллегия ревматологов

CAVI - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

DAS28 - Disease Activity Score (индекс активности РА)

EULAR - European League Against Rheumatism (Европейская лига по борьбе с ревматизмом)

NYHA - классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуновоспалительные параметры и факторы риска прогрессирования атеросклероза у больных ревматоидным артритом по данным трехлетнего наблюдения»

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом периферических суставов и поражением внутренних органов [Насонов Е.Л., 2008]. Это одна из наиболее распространённых ревматических болезней: по данным исследования Global Burden of Disease, число больных РА в мире увеличилось с 3,3 миллиона в 1990 году до 4,8 миллионов в 2010 году [Cross M, 2014]. По различным оценкам, в Российской Федерации этим заболеванием страдает от 276,9 до 292,1 тыс. человек, причем в 2010 г диагноз был впервые установлен у 28 963 человек [Балабанова РМ, 2012; Фоломеева О.М., 2008].

Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения этих пациентов, низкая продолжительность жизни больных РА остается актуальной проблемой [Gullick NJ, 2011]. Метаанализ данных за последние 50 лет показывает, что риск сердечно -сосудистой смерти при РА повышен на 50% по сравнению с общей популяцией [Meune C, 2009], причем ведущей причиной смерти является сердечно-сосудистая [Gullick NJ, 2011]. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА по сравнению с общей популяцией составляет от 1,4 до 3,69, а риск развития инфаркта миокарда (ИМ) при поправке на другие факторы риска (ФР), в 2 раза выше [Semb AG, 2010; Boyer JF, 2011, Ogdie A, 2015]. Данные Датского регистра (более 10 тыс. пациентов) показывают, что риск развития ИМ при РА так же высок, как и при СД 2 типа [Lindhardsen J, 2011]. Высокий риск ССО при РА привел к появлению в рекомендациях по лечению пациентов с дислипидемиями, выпущенных в 2016 г. Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по борьбе с атеросклерозом, раздела, посвященного коррекции липидного обмена при аутоиммунных заболеваний. В нем указывается, что РА ассоциирован с развитием атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти по сравнению с общей популяцией [Catapano AL. и соавторы, 2016].

Было установлено, что распространенность сердечно-сосудистых ФР у больных РА выше, чем в популяции в целом, что может рассматриваться как причина высокого риска развития ССЗ при этом заболевании. Наиболее часто встречаются такие ФР, как артериальная гипертония (АГ) [Panoulas V., 2007], дислипидемия [Zegkos Т., 2016], метаболический синдром [da Cunha V., 2012], курение [Boyer J., 2011]. Однако риск ССО повышен и у больных РА без этих ФР, в связи с чем обсуждается роль хронического воспаления в развитии атеросклероза и его осложнений [Ajeganova S, 2013]. В ряде исследований контроль АД и липидов плазмы крови существенно влиял на риск развития ССЗ. Так, в исследовании Rho YH (2009), у 169 больных РА на фоне противоревматической терапии было выявлено повышение среднего уровня ХС ЛВП с 42 до 50 мг/дл, снижение уровня среднего диастолического АД с 76 до 72 мм рт. ст. и уровня ХС ЛНП со 116 мг/дл до 104 мг/дл.

Исследование было одномоментным, плацебо-контроль терапии отсутствовал. Одновременно с этим, в недавнем контролируемом исследовании, в котором 550 больных РА наблюдались в течение 2 лет, показано, что прием метотрексата ассоциируется с повышением уровня холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛНП, ХС ЛВП) и триглицеридов (ТГ) [Charles-Schoeman C, 2017].

Ранее было показано, что выраженное воспаление в сосудистой стенке, характерное для РА, создает предпосылки для более частого атеросклеротического поражения сосудов [Sattar N., 2009]. Больные РА с болевым синдромом в грудной клетке часто включаются в исследования по выявлению атеросклероза артерий в связи клинической необходимостью обследования и высоким риском выявления ИБС [Rollefstad S, 2015]. Хотя механизмы, ускоряющие прогрессирование атеросклероза при РА, до конца не ясны, обсуждается участие различных медиаторов воспаления: С-реактивного белка (СРБ), неоптерина, фактора некроза опухоли альфа (ФНО) и др. [Libby P, 2011; Hansson GK, 2011]. Показано, что высокие уровни ФНО и интерлейкина (ИЛ) 1 и 6 типов также ассоциированы с выявлением атеросклероза сонных и коронарных артерий [Попкова Т.В., 2009]. Данные различных исследований указывают на экспрессию ИЛ-6 в крупных артериях (коронарные, сонные, бедренные), в которых чаще выявляется атеросклероз [Papadopoulos N.G., 2005]. Предполагается, что увеличение уровня ИЛ-6 более адекватно, чем повышение концентрации СРБ, отражает риск множественного атеросклеротического поражения коронарных артерий [Naranjo A., 2008].

Изменение эластичности артерий играет важную роль в патогенезе ССЗ, в том числе АГ и атеросклероза [Рекомендации Российского медицинского общества по АГ, 2016]. В исследовании Wong M., в 2003 г. было показано снижение эластичности аорты и повышение сопротивления сосудистого русла по показателю аортальной скорости пульсовой волны у больных РА, существенных различий у больных РА и ИБС и РА без ИБС показано не было. В исследовании Maki-Petaja K. (2009), после 12-ти недельного наблюдения за больными РА без ССЗ и факторов сердечно-сосудистого риска, впервые продемонстрирована более высокая каротидно-феморальная скорость пульсовой волны (СПВкф) при РА по сравнению со здоровыми добровольцами (8,35 м/с и 7,52 м/с, р=0,005). Повышение СПВкф ассоциировалось с активностью заболевания, в связи с чем авторы предполагают, что повышение жесткости артерий может быть обратимо при эффективном противовоспалительном лечении.

Прогрессирование атеросклероза коронарных и сонных артерий при РА в настоящее время изучено недостаточно. В одном из них по данным ультразвукового исследования сонных артерий на протяжении 5-летнего наблюдения 105 больных РА, увеличение толщины комплекса интима-медия за время наблюдения реже встречалось у больных, у которых удалось добиться более низкой активности заболевания, а также у больных РА, принимавших метотрексат [Ajeganova S., 2012]. С другой стороны, преимущества метотрексата в

предотвращении прогрессирования атеросклероза не подтвердились в другом недавнем исследовании [Arida A., 2017]. В этой работе 139 больных РА и столько же лиц без РА, ИБС и атеросклеротических бляшек в сонных артериях исходно и через 3 года прошли ультразвуковое обследование сонных и бедренных артерий. У больных, получавших противоревматическую терапию, увеличение толщины интимы-медии на 50% и появление атеросклеротических бляшек в сонных артериях наблюдалось реже, что связывают с хорошим эффектом терапии - большинство больных достигли низкой активности заболевания на фоне лечения. Однако все препараты базисной терапии и генноинженерные биологические препараты (ГИБП) не различались по влиянию на прогрессирование атеросклероза. В аналогичном исследовании 2016 года ультразвуковым методом изучалось прогрессирование атеросклероза сонных артерий [Pope JE, 2016]. По данным 24-недельного наблюдения был включен 31 больной РА из 195 скринированных, у которых на фоне базисной терапии РА активность болезни оставалась высокой. Критериями прогрессирования поражения сосудов считались увеличение толщины комплекса интима-медия, появление атеромы в сонных артериях или увеличение объема бляшки за время наблюдения. Была показана прямая корреляция между прогрессированием атеросклероза сонных артерий и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ).

В недавних исследованиях изучалось в динамике поражение коронарных артерий при РА, для чего использовали томографические методы. В частности, в работе 2018 года за 49 больными РА наблюдали в течение 10 лет, определяя коронарный кальциевый индекс исходно и в конце наблюдения. Было показано, что рост кальциевого индекса зависел от возраста, наличия АГ и степени ее компенсации, и от наличия ожирения [Liu JH, 2017]. В исследовании, результаты которого появились в этом году, у 74 больных РА показана корреляция роста кальциевого индекса с мужским полом, АГ и низким уровнем ТГ [Udachkina HV, 2018]. Следует отметить, что «золотым стандартом» в изучении прогрессирования атеросклероза является коронароангиография (КАГ), а не измерение коронарного кальциевого индекса.

В настоящее время недостаточно данных о влиянии факторов сердечно-сосудистого риска, проводимой противоревматической терапии и таких показателей иммуновоспалительной активности, как вчСРБ, ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6 на прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных РА, что стало основанием для проведения данной работы.

Цель исследования

Определить значение факторов сердечно-сосудистого риска, параметров воспаления, иммунологических факторов и показателя СПВкф в прогрессировании атеросклероза сонных и/или коронарных артерий у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности, находящихся на противоревматической терапии, по данным 3-х летнего наблюдения.

Задачи исследования

1. Сравнить жесткость артерий по показателю СПВкф у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности, находящихся на противоревматической терапии, и у контрольной группы.

2. Сопоставить иммунологические параметры (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6), показатели воспаления (СОЭ, СРБ) и прогрессирование атеросклероза коронарных и/или сонных артерий у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности, находящихся на противоревматической терапии.

3. Изучить влияние базисной противоревматической терапии, генноинженерных биологических препаратов и низкодозовой глюкокортикостероидной терапии на прогрессирование атеросклероза сонных и/или коронарных артерий у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности по данным трехлетнего наблюдения.

4. Изучить роль сердечно-сосудистых факторов риска (возраст, пол, АГ, отягощенная наследственность по ССЗ, курение, дислипидемия, сахарный диабет) в прогрессировании атеросклероза коронарных и/или сонных артерий у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности, находящихся на противоревматической терапии, по данным 3-х летнего наблюдения.

Научная новизна

Впервые изучено влияние иммунологических и воспалительных показателей и различных классов противоревматической терапии на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий у пациентов 35-65 лет с РА низкой и умеренной степени активности по данным 3-х летнего наблюдения.

Практическая значимость

На основании полученных данных создана прогностическая шкала, учитывающая описанные выше факторы прогрессирования атеросклероза сонных и/или коронарных артерий у больных РА. Модель использует формулу F=3*a1+3*a2+2*a3+2a4+2*a5, где индекс а1 составлял от 1 до 4 в зависимости от квартиля значения СОЭ, а2 - значения СРБ, а3 -значения ХС ЛНП, а4 - значения СПВкф, а5 - значения ЛПИ. «Отрезной точкой» является

значение F, равное 24 или более.

Определение иммуновоспалительных факторов и показателя СПВкф с помощью метода аппланационной тонометрии могут помочь выявить больных с прогрессированием коронарного атеросклероза при РА.

Апробация и внедрение в практику полученных результатов

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 26.06.2017 г, протокол № 45. Диссертация рекомендована к защите. Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ.

Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2015, 2016, 2017 гг., Симпозиуме Международного общества атеросклероза 2016 г. (Anitschkow Days), I междисциплинарной научной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» 2016 г., 85-ом ежегодном Конгрессе Европейского общества атеросклероза (EAS) 2017 г., 27-ом ежегодном Конгрессе Европейского общества артериальной гипертензии (ESH) 2017 г., ежегодном Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) 2017 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи и 9 тезисов. 3 статьи опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание степени кандидата наук. Четыре тезиса опубликованы в иностранной печати (журналы «Atherosclerosis» и «Hypertension»).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 85 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 18 отечественных и 211 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 6 рисунками.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим воспалительным заболеванием, которое приводит к прогрессирующей деформации суставов, инвалидности [1, 2, 3]. Ревматоидный артрит является хроническим воспалительным заболеванием с распространенностью 0,8 (0,3-1,0) на 100 взрослых, пик дебюта болезни приходится на возраст 55-64 лет. Болезнь имеет высокую социальную значимость из-за высокой цены лечения, значительного косвенного экономического ущерба из-за инвалидизации [28]. В патогенезе РА большую роль играют цитокины [29]. Ревматоидный артрит характеризуется частым развитием болевого синдрома, деформирующего поражения суставов, потерей их функции, развития сердечно-сосудистых и воспалительных осложнений. Начиная с 1990-х годов, рекомендации EULAR отмечают более плохой прогноз у пациентов с РА при его поздней диагностике [30] по сравнению с пациентами, начинающими лечение в раннем периоде заболевания. Согласно данным, опубликованным повышенный риск

сердечно-сосудистых осложнений не объясняется классическими факторами риска; исследователи предполагают дополнительные механизмы развития неблагоприятных исходов. Это могут быть генетические факторы, общие с РА этиологические факторы или влияние хронического воспаления, приводящее к быстрому и тяжелому развитию атеросклероза через повышение уровня циркулирующих цитокинов, иммунных комплексов, факторов комплемента и белков острой фазы [31].

Диагноз ревматоидного артрита выставляется на основании критериев ACR/EULAR 2010 г. В клинической практике и исследовательских работах используются валидизированные в Российской Федерации опросники для оценки фазы заболевания по шкале DAS28 [32].

Низкая продолжительность жизни больных с РА по сравнению с общей популяцией остается актуальной проблемой. Одной из основных причин смерти при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы: инфаркт миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения (НМК), внезапная сердечная смерть - которые обусловлены ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов и развитием ишемической болезни сердца (ИБС).

1.1. Распространенность и структура ССО при РА

По данным метаанализа Ernest Choy (2014 г.), в который включено 112 тысяч пациентов с 22927 сердечно-сосудистыми событиями (по данным 24 исследований), у пациентов с РА риск сердечно-сосудистой смерти был выше на 50% по сравнению с пациентами без РА (стандартизованное отношение смертности 1,50, 95% ДИ 1.39-1.61). Риск смерти при наличии ИБС и ОНМК были выше на 59% и 52% соответственно (стандартизованное отношение смертности 1,59, 95% ДИ 1.46-1.73 и 1,52, 95% ДИ 1,40-1,67, соответственно). Между полами не было четкого различия (стандартизованное отношение смертности 1,58, 95% ДИ 1.35-1.84 для женщин; мета-SMR 1,45, 95% ДИ 1.11-1.90 для мужчин) [38].

По частоте развития ССО РА не уступает сахарному диабету (СД) 2 типа. В 2009 г. при проспективном когортном исследовании пациентов с РА и пациентов с СД распространенность ССО в контрольной группе пациентов составила 4,3%, а у пациентов с РА 9,0%. Отношение рисков (ОР) составило 1,94, 95% ДИ 1,24 - 3,05, P = 0.004. У пациентов с СД ОР составило 2.16 (95% ДИ 1.28-3.63, P = 0.004) [39]. В дальнейшем подобные результаты были получены при когортном исследовании Lindhardsen J, в котором риск развития ИМ, в том числе фатального, у пациентов с РА и у пациентов с СД, был сопоставимым [40].

Проблемы высокой смертности у больных РА привели к созданию многочисленных регистров таких пациентов в различных странах по всему миру. Из регистров США наиболее представительным является регистр CORRONA (Консорциум ревматологических исследователей Северной Америки) - независимый регистр больных РА, в котором накапливаются клинические, лабораторные, томографические, фармакологические данные, а также ведется учет токсических реакций в процессе лечения с 2001 г. В регистре собраны данные более чем о 20 тыс. пациентов, полученные более чем из 100 ревматологических кабинетов и более чем от 300 ревматологов по всей территории США. В 2012 г. в рамках этого регистра было исследование CORRONA CERTAIN, дизайн которого предусматривал учет сердечно-сосудистой патологии у больных РА и выявление относительных факторов риска ее развития. В исследование были включены пациенты с РА по критериям Американской ассоциации ревматологов 1987 г. с как минимум умеренной степенью активности, были распределены на лечение ингибиторами ФНО-альфа и без них (на базисной терапии). Включено 2711 пациентов на март 2014 г., за 2234 наблюдение продлилось уже 1 год. Сделаны предварительные выводы о более низкой активности заболевания в группе лечения ингибиторами ФНО-альфа по сравнению с пациентами в

группе базисной терапии, более детальные результаты с многофакторным анализом еще ожидаются [41].

Среди 10156 пациентов, которые наблюдались в исследовании CORRONA, за 22 месяца конечные точки (ИМ, ТИА или инсульт) были достигнуты у 76 пациентов, отмечалась частота событий 3,98 на 1000 человеко-лет. Для пациентов с классическими факторами риска (курение, ОХС выше 100 мг/дл, отягощенный семейный анамнез) составлял 0,57, у категории больных с учетом возраста и пола, повышающего риск развития ССО возраст более (55 лет у мужчин и 65 лет у женщин) риск составил 0,67, у пациентов РА с показателями активности заболевания риск составил 0,71. У пациентов, не имевших ФР развития ССО и активности РА конечных точек достигнуто не было (95% ДИ от 0 до 5.98), у лиц с показателями активности РА и ФР развития ССО риск составлял 7,47 (95% ДИ от 4.21 до 10.73) на 1000 человеко-лет. Таким образом, на прогноз у таких пациентов влияет как наличие ФР развития ССО, так и показатели активности РА (см. таб. 1.1) [42].

Таб. 1.1. Данные по исследованию CORRONA

Всего ИМ и НМК Частота на 1000 человеко-лет Риск у пациенто в без РА с ФР ССО Риск у пациентов РА без ФР ССО Риск у пациентов без РА и без ФР ССО Риск у пациентов с РА и с ФР ССО

Число пац. 10156 76 3,98 0,67 0,71 0 7,47

95% ДИ 0-5,98 4,21-10,73

Таким образом, многочисленные исследования свидетельствуют о повышенном риске развития ССО и смертности от них у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией.

1.2. Патогенез развития атеросклероза при РА

Воспаление имеет значение на всех этапах развития атеросклероза, от образования атеромы до нестабильного состояния и тромбоза [43]. Атеросклероз и РА имеют много общих воспалительных механизмов: процессы, лежащие в основе воспаления синовиальных оболочек суставов (см. рис. 1.2) похожи на те, что вызывают нестабильность атеросклеротической бляшки.

Рис. 1.2. Основные звенья патогенеза воспаления при РА.

Например, высокие уровни ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, связанные с РА, также играют центральную роль в развитии атеросклероза [43]. Высокие уровни ИЛ-6, как было показано, в значительной степени коррелируют с атеросклерозом у пациентов с РА, независимо от других известных ФР развития ССО [44]. Биологические эффекты ИЛ-6, связанные с преждевременным развитием атеросклероза, реализуются через активацию гладкомышечных клеток, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Данные различных исследований указывают на экспрессию ИЛ-6 в зонах сосудистого русла, наиболее подверженных атеросклеротическому поражению (коронарные артерии, сосуды головного

мозга, периферические артерии) [45]. Предполагают, что увеличение уровня ИЛ-6 более адекватно, чем повышение концентрации СРБ, отражает риск множественного атеросклеротического поражения коронарных артерий [46]. Установлено, что повышение острофазовых показателей, которое, как правило, наблюдается при РА, ассоциировано с увеличением толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии [47], развитием ССО и смертностью у пациентов с РА [42].

Два недавних крупномасштабных исследования генетических и биологических маркеров выявили рецептор к ИЛ-6, который, как сообщается, напрямую влияет на развитие атеросклероза коронарных артерий, в связи с чем разработка средств, блокирующих ИЛ-6, может считаться потенциальным терапевтическим подходом для профилактики ИБС [48].

1.3. Влияние хронического воспаления на развитие ССО при РА

Многочисленные исследования указывают на роль воспаления в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [49, 50, 51]. Хроническое воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта холестерина крови [52]. С развитием атеросклероза ассоциированы высокие уровни таких маркеров воспаления, как C-реактивный белок, фибриноген, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Данные показатели способствуют развитию эндотелиальной дисфункции и, вероятно, вызывают другие ФР развития ССО, такие как изменения в уровнях липидов, резистентности к инсулину и окислительный стресс [ 53].

В метаанализе Kaptoge из British Heart Foundation, включавшем более 160 тыс. пациентов с 27 тыс. событий, СРБ показал высокую корреляцию с развитием ИБС, ИМ, нарушением мозгового кровообращения и с общей смертностью. Сердечно-сосудистая смертность при повышении уровня СРБ в три раза составило увеличивалась на 71%, общая смертность была выше на 54%, ИБС развивалась чаще на 37%, инсульт на 44%, в том числе ишемический инсульт на 27%. Важно, что сердечно-сосудистая смертность при повышении СРБ была выше на 55% при сопоставимых уровнях АД, ОХС, ХС ЛНП и распространенности курения и ожирения.

В метаанализе Danesh J. из Кембриджского университета Великобритании при анализе 2138 пациентов с первичным нефатальным ИМ и 4267 пациентами контрольной группы, повышенный уровень ИЛ-6 был ассоциирован с развитием ОКС и показал способность предсказывать исходы развитие ИМ и сердечно-сосудистую летальность у пациентов с РА. При повышении ИЛ-6 ИБС встречалась чаще в 2,14 раза, сердечно-сосудистая смертность в 1,61 раза, что сопоставимо с такими важнейшими ФР развития ССО, как артериальная гипертензия и дислипидемия [54].

1.4. Особенности нарушения липидного обмена у больных РА и их влияние на развитие ССО.

При РА воспаление связано с обратной зависимостью между риском развития ССО и уровнями липидов в плазме крови. Возникает феномен, называемый в литературе «липидным парадоксом» [55]: при снижении уровня ОХС и ХС ЛНП, обычно ассоциированных с высоким риском, риск развития ССО, напротив, повышается. Аналогичная обратная связь между уровнем риска и содержанием липидов плазмы наблюдается и при других заболеваниях: при сепсисе, злокачественных новообразованиях и в раннем постинфарктном периоде, когда высокий уровень СРБ ассоциирован с более низким уровнем циркулирующих липидов [56]. Это соотношение также отмечено в раннем послеоперационном периоде после операции коронарого шунтирования, когда наблюдается обратная связь между уровнем ИЛ-6 и уровнем общего холестерина (ОХС) плазмы крови [57]. Обращают на себя внимание исследования, объединенные в 2012 году в метаанализе Daien С1. Эти данные говорят об увеличении уровня ОХС, ХС ЛВП и триглицеридов на фоне достижения медикаментозной ремиссии РА при использовании блокаторов ФНО-альфа, причем уровень ХС ЛНП и индекс атерогенности в исследуемой группе значимо не менялся [ 58]. Эти наблюдения показывают, что традиционные подходы к прогнозированию риска ССО у пациентов с РА могут оказаться несостоятельными [59]. Механизмы, с помощью которых воспалительный процесс может привести к данным изменениями уровня липидов, могут включать в себя подавление ретикулоэндотелиальной системы и снижение синтеза ХС ЛНП. Вполне возможно, что при высокой активности воспаления, чрезмерная выработка провоспалительных цитокинов ухудшает холестериновый обмен в печени или препятствуют нормальному выделению холестерина в кровь. Кроме того, СРБ опосредует поглощение и окисление ХС ЛНП макрофагами, индуцирует отложение ХС ЛНП и повышает поглощение ХС ЛНП гепатоцитами [60]. Однако необходимы соответствующим образом спланированные исследования, чтобы доказать связь между подавлением воспаления, повышением уровня липидов и сердечно-сосудистого риска у данной группы пациентов [61].

Хроническое воспаление при РА ассоциируется как с качественными, так и с количественными изменениями липопротеинов. ХС ЛВП обладает многочисленными противовоспалительными и противоатеросклеротическими эффектами, в том числе предотвращает окисление ХС ЛНП [62]. Эта атеропротективная функция может страдать при развитии патологических процессов, типичных для РА, что ускоряет наступление сердечно -сосудистых событий [63]. Протеомные исследования показали, что фракции, составляющие ХС ЛВП, выделенные у больных РА, существенно отклонены от нормы, противовоспалительная функция снижена, а функции транспорта холестерина, напротив,

повышена [64]. В других работах определение противовоспалительной активности характера ХС ЛВП показало себя чувствительнее к сердечно-сосудистым событиям, чем абсолютные уровни ХС ЛВП. Это наблюдение иллюстрируется исследованиями ингибиторов всасывания холестерина далцетрапиба и торцетрапиба, которые позволяют добиться повышения уровня циркулирующих ХС ЛВП на 30-70%, однако это не давало никаких дополнительных атеропротективных эффектов [65]. Все эти данные показывают, что не только количественные, но и качественные изменения липидов плазмы крови должны быть учтены при оценке риска пациентов с РА. Системное воспаление, связанное с РА, может снижать уровень ХС ЛВП, уменьшая его противовоспалительную и противоатеросклеротическую активность. Известные изменения субъединиц состава, вызванные воспалением, могут включать в себя патологию апопопротеина А1;. апопопротеина J; холестеринового белка-переносчика эфиров (CETR); ХС ЛВП; лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЬСАТ), ХС ЛНП; ацетилгидролазы, параоксоназы-1 (PON-1); сывороточного амилоида (SAA); секреторной непанкреатической фосфолипазы А2 (sPLA2) [66].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Круглый Лев Борисович, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматология. Национальное руководство. Под редакцией Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290.

[2] Мазуров В.И. Болезни суставов. Изд. Спецлит. , 2008 г. С. 111.

[3] Abdel-Nasser AM, Rasker JJ, Valkenburg HA. Epidemiological and clinical aspects relating to the variability of rheumatoid arthritis. Seminars in Arthritis & Rheumatism 1997; 27(2):123-140.

[4] Silman AJ, Hochberg MC. Epidemiology of the rheumatic diseases. Oxford: Oxford University Press, 1993.

[5] Cross M, Smith E, Hoy D, et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study Annals of the Rheumatic Diseases 2014; 73: 13161322.

[6] Балабанова РМ, Эрдес ШФ. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000-2010 гг. Научно-практическая ревматология. 2012; 52 (3): 10-2.

[7] Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации. Научно-практическая ревматология. 2008; 46 (4): 4-13.

[8] Эрдес Ш., Фоломеева О.М., Насонова В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века. Современная ревматология №1, ISSN 19967012.

[9] Meune C, Touze E, Trinquart L, Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48: 1309-13

[10] Gullick NJ, Scott DL. Co-morbidities in established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011; 25: 469-83.

[11] Watson DJ, Rhodes T, Guess HA. All-cause mortality and vascular events

among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database. J Rheumatol. 2003 Jun;30(6):1196-202.

[12] Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:325-31.

[13] Ogdie A, Yu Y, Haynes K, Love TJ, Maliha S, Jiang Y, Troxel AB, Hennessy S, Kimmel SE, Margolis DJ, Choi H, Mehta NN, Gelfand JM. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann

Rheum Dis. 2015 Feb; 74(2): 326-32.

[14] Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011;70:929-34.

[15] Boyer JF, Gourraud PA, Cantagrel A, Davignon JL, Constantin A. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Joint Bone Spine 2011;78:179-83

[16] Ernest Choy, Kandeepan Ganeshalingam, Anne Grete Semb, Zoltán Szekanecz, Michael Nurmohamed. Cardiovascular Risk in Rheumatoid Arthritis. Recent Advances in the Understanding of the Pivotal Role of Inflammation, Risk Predictors and the Impact of Treatment. Disclosures Rheumatology. 2014; 53(12): 2143-2154.

[17] Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011;70:929-34.

[18] Ajeganova S, Andersson ML, Frostegárd J, Hafström I. Disease factors in early rheumatoid arthritis are associated with differential risks for cardiovascular events and mortality depending on age at onset: a 10-year observational cohort study. J Rheumatol. 2013 Dec; 40 (12): 1958-66.

[19] Zhang J, Chen L, Delzell E, Muntner P, Hillegass WB, Safford MM, Millan

IY, Crowson CS, Curtis JR. The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Jul; 73(7): 1301-8.

[20] Alberico L. Catapano, Ian Graham et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016 Oct; 253: 281-344.

[21] Del Rincón I, O'Leary DH, Freeman GL et al. Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2007 Dec; 195 (2): 354-60.

[22] Sattar N., Choi E. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009; 68: 460-9.

[23] Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317-25

[24] Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat Immunol 2011;12:204-12.

[25] Arida A, Protogerou AD, Konstantonis G, Fragiadaki K, Kitas GD1,2, Sfikakis PP. Atherosclerosis is not accelerated in rheumatoid arthritis of low activity or remission, regardless of antirheumatic treatment modalities. Rheumatology (Oxford). 2017 Jun 1;56(6):934-939.

[26] Ajeganova S, de Faire U, Jogestrand T, Frostegärd J, Hafström I. Carotid atherosclerosis, disease measures, oxidized low-density lipoproteins, and atheroprotective natural antibodies for cardiovascular disease in early rheumatoid arthritis - an inception cohort study. J Rheumatol. 2012 Jun;39 (6): 1146-54

[27] Janet E. Pope, Tatiana Nevskaya,1 Lillian Barra, and Grace Parraga. Carotid Artery Atherosclerosis in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Predictors of Plaque Occurrence and Progression Over 24 Weeks. Open Rheumatol J. 2016; 10: 49-59.

[28] Dörte Huscher, Thomas Mittendorf, Ulrich von Hinüber, Ina Kötter, Guido Hoese, Andrea Pfäfflin, Sascha Bischoff, Angela Zink, for the German Collaborative Arthritis Centres. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis 2015;74:4 738-745 Published Online First: 9 January 2014 doi:10.1136/annrheumdis-2013-204311

[29] D L Boyle, K Soma, J Hodge, A Kavanaugh, D Mandel, P Mease, R Shurmur, A K Singhal, N Wei, S Rosengren, I Kaplan, S Krishnaswami, Z Luo, J Bradley, G S Firestein. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis annrheumdis-2014-206028Published Online First: 14 November 2014

doi:10.1136/annrheumdis-2014-206028

[30] Jan S0rensen, Merete Lund Hetland , on behalf of all departments of rheumatology in Denmark. Diagnostic delay in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: results from the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2015;74:3 e12 Published Online First: 17 February 2014 doi:10.1136/annrheumdis-2013-204867

[31] Differential Regulation of Th17 and T Regulatory Cell Differentiation by Aryl Hydrocarbon Receptor Dependent Xenobiotic Response Element Dependent and Independent Pathways. Toxicol Sci 2015;0:2015

[32] Эрдес Ш., Фоломеева О.М., Насонова В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века. Современная ревматология №1, ISSN 19967012.

[33] Meune C, Touze E, Trinquart L, Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009;48:1309-13

[34] Gullick NJ, Scott DL. Co-morbidities in established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011;25:469-83.

[35] Semb AG, Kvien TK, Aastveit AH, et al. Lipids, myocardial infarction and ischaemic stroke in patients with rheumatoid arthritis in the Apolipoprotein-related Mortality RISk (AMORIS) Study. Ann Rheum Dis 2010;69:1996-2001.

[36] Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis 2011;70:482-7.

[37] Boyer JF, Gourraud PA, Cantagrel A, Davignon JL, Constantin A. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Joint Bone Spine 2011;78:179-83

[38] Ernest Choy, Kandeepan Ganeshalingam, Anne Grete Semb, Zoltan Szekanecz, Michael Nurmohamed. Cardiovascular Risk in Rheumatoid Arthritis. Recent Advances in the Understanding of the Pivotal Role of Inflammation, Risk Predictors and the Impact of Treatment. Disclosures Rheumatology. 2014; 53(12): 2143-2154.

[39] Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum 2009;61:1571-9.

[40] Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011;70:929-34.

[41] Pappas DA, Kremer JM, Reed G, Greenberg JD, Curtis JR1. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Apr 1;15:113. doi: 10.1186/1471-2474-15-113. "Design characteristics of the CORRONA CERTAIN study: a comparative effectiveness study of biologic agents for rheumatoid arthritis patients".

[42] Ann Rheum Dis. 2011 Apr; 70(4): 576-82. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Greenberg JD1, Kremer JM, Curtis JR, Hochberg MC, Reed G, Tsao P, Farkouh ME, Nasir A, Setoguchi S, Solomon DH; CORRONA Investigators.

[43] Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, В.В. Писарев, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология, №3, 2009.

[44] Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin. Arhritis Rheum., 2005, 35, 8-17

[45] Papadopoulos N.G., Alamanos Y., Voulgari P.V. et al. Does cigarette smoking influence disease expression, activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? Clin. Exp. Rheumatol., 2005, 23, 861-66.

[46] Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res. Ther., 2008, 10, R30.

[47] Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:325-31.

[48] Arts EE, Popa C, Den Broeder AA, et al. Performance of four current risk algorithms in predicting cardiovascular events in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014. Jan 3. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204024.

[49] Dessein PH, Semb AG. Could cardiovascular disease risk stratification and management in rheumatoid arthritis be enhanced? Ann Rheum Dis 2013;72:1743-6

[50] Usefulness of risk scores to estimate the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Crowson CS1, Matteson EL, Roger VL, Therneau TM, Gabriel SE. Am J Cardiol. 2012 Aug 1;110(3):420-4. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.03.044. Epub 2012 Apr 20.

[51] Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract 2012; 18: 1-78

[52] Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317-25

[53] Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat Immunol 2011;12:204-12.

[54] Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375:132-40

[55] Попкова Т.В., Д.С.Новикова, О.Г.Линева, А.А.Новиков, Е.Н.Александрова, Е.Л.Насонов. Влияние ритуксимаба на систему транспорта холестерина крови у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология, 2010; 4: 26-31.

[56] Wällberg-Jonsson S., Caidahl K., Klintland N. Increased arterial stiffness and indication of endothelial dysfunction in long-standing rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2008, 37, 1

- 5.

[57] Danesh J, Lewington S, Thompson SG, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005 ;294:1799-809

[58] Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008;5:e78

[59] de Groot L, Posthumus MD, Kallenberg CG, Bijl M. Risk factors and early detection of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest 2010;40:835-42

[60] Cesari M, Penninx BW, Newman AB, et al. Inflammatory markers and cardiovascular disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC] Study). Am J Cardiol 2003;92:522-8

[61] Rho YH, Chung CP, Oeser A, et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1580-5

[62] Rho YH, Chung CP, Oeser A, et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1580-5

[63] Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л.Насонов. Интерлейкин-6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология, 2011 №4.

[64] Kuo L.T., Yang N.I., Cherng W.J. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity. Int Heart О 2008;49(4)391-402.

[65] Greenberg JD, Furer V, Farkouh ME. Cardiovascular safety of biologic therapies for the treatment of RA. Nat Rev Rheumatol 2012;8:13-21

[66] Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-24.

[67] Naranjan S Dhalla, Vijayan Elimban, Heinz Rupp. Paradoxal role of lipid metabolism in heart function and dysfunction. Molecular and cellular biochemistry. October 1992, Vol 116, Issue 1, pp 3-9.

[68] Marik PE. Dyslipidemia in the critically ill. Crit Care Clin 2006;22:151-9. viii

[69] Akgun S, Ertel NH, Mosenthal A, Oser W. Postsurgical reduction of serum lipoproteins: interleukin-6 and the acute-phase response. J Lab Clin Med 1998;131:103-8

[70] Daien CI, Duny Y, Barnetche T, et al. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: a systematic review with meta-analysis. Ann Rheum Dis 2012;71:862-8

[71] Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9

[72] Watanabe J, Charles-Schoeman C, Miao Y, et al. Proteomic profiling following immunoaffinity capture of high-density lipoprotein: association of acute-phase proteins and complement factors with proinflammatory high-density lipoprotein in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:1828-37

[73] van Sijl AM, Peters MJ, Knol DL, et al. The effect of TNF-alpha blocking therapy on lipid levels in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2011;41:393-400.

[74] Berrougui H, Momo CN, Khalil A. Health benefits of high-density lipoproteins in preventing cardiovascular diseases. J Clin Lipidol 2012;6:524-33

[75] Charles-Schoeman C, Lee YY, Grijalva V, et al. Cholesterol efflux by high density lipoproteins is impaired in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1157-62

[76] Jamnitski A, Levels JH, van den Oever IA, Nurmohamed MT. High-density lipoprotein profiling changes in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors: a cohort study. J Rheumatol 2013;40:825-30

[77] Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089-99

[78] Ansell BJ, Navab M, Hama S, et al. Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment. Circulation 2003;108:2751-6.

[79] Попкова Т.В., Хелковская А.Н., Мач Э.С. Сердечно-сосудистые заболевания при ревмато-идном артрите. Тер. архив, 2007, 79, 9 - 14.

[80] Корягина Н.В., Мясоедова С.Е., Лебедева О.В. и соавт. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите. Сб. Матер. V съезда ревматологов России, 2009, 57.

[81] Klocke R., Cockcroft J.R., Taylor G.J. Arterial stiffness and central blood pressure, as determined by pulse wave analysis, in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 414 - 8.

[82] Roman M.J., Devereux R.B., Schwartz J.E. Arterial stiffness in chronic inflammatory diseases. Hypertension, 2005, 46, 194 - 9.

[83] Maki-Petaja K.M., Hall F.C., Booth A.D. et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation, 2006, 114, 1185 - 92.

[84] Wong M., Toh L., Wilson A. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis Rheum., 2003, 48, 81 - 9.

[85] Wong M., Toh L., Wilson A. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis Rheum., 2003, 48, 81 - 9.

[86] Van Doornum S., McColl G., Jenkins A. et al. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis: comparison of two in vivo tests of vascular function. Arthritis Rheum., 2003, 48, 72 - 80.

[87] Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Ригидность артерий -интегральный показатель сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 5. - 38 - 48.

[88] Inoue N., Maeda R., Kawakami H.. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middleaged and elderly Japanese men. Circ. J., 2009, 73, 549 - 53.

[89] Клинические рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) - 2013 г.

[90] van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JW, Dijkmans BA, Voskuyl AE. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study

[91] Kaltsonoudis E, Papagoras C, Drosos AA. Current and future role of methotrexate in the therapeutic armamentarium for rheumatoid arthritis. Int J Clin Rheumatol 2012;7:179-189

[92] Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75

[93] Navarro-Millan I, Charles-Schoeman C, Yang S, et al. Changes in lipoproteins associated with methotrexate or combination therapy in early rheumatoid arthritis: results from the treatment of early rheumatoid arthritis trial. Arthritis Rheum 2013;65:1430-8

[94] Liao KP, Cai T, Gainer VS, et al. Lipid and lipoprotein levels and trends in rheumatoid arthritis compared to the general population. Arthritis Care Res 2013;65:2046-50

[95] Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology 2010;49:295-307

[96] The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis Ann Rheum Dis (2015) 74 (3): 480489

[97] Ridker PM. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT). J Thromb Haemost 2009;7 Suppl 1:332-9

[98] Ernest Choy, Kandeepan Ganeshalingam, Anne Grete Semb, Zoltán Szekanecz, and Michael Nurmohamed. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatology (2014) 53 (12): 2143-2154.

[99] Roubille C1, Richer V2, Starnino T3, McCourt C4, McFarlane A5, Fleming P6, Siu S7, Kraft J8, Lynde C8, Pope J7, Gulliver W9, Keeling S5, Dutz J4, Bessette L10, Bissonnette R11, Haraoui B12. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-

inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-489. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. Epub 2015 Jan 5.

[100] U.S. Food and Drug Administration. Medication Guides. Retrieved August 3, 2010 from http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm085729.htm.

[101] Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008;117:244-79

[102] Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthritis Res Ther 2012;14:R141.

[103] Wijbrandts CA, van Leuven SI, Boom HD, et al. Sustained changes in lipid profile and macrophage migration inhibitory factor levels after anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1316-21.

[104] Greenberg JD, Kremer JM, Curtis JR, et al. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:576-82.

[105] Curtis JR, John A, Baser O. Dyslipidemia and changes in lipid profiles associated with rheumatoid arthritis and initiation of anti-TNF therapy. Arthritis Care Res 2012;64:1282-91.

[106] Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.

[107] Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology 2011;50:518-31.

[108] Barnabe C, Martin BJ, Ghali WA. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor alpha therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2011;63:522-9.

[109] Choy E, Ganeshalingam K, Semb AG, Szekanecz Z, Nurmohamed M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatology (Oxford). 2014 Dec;53(12):2143-54

[110] Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;106:2184-7.

[111] Wong M, Oakley SP, Young L, et al. Infliximab improves vascular stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1277-84.

[112] Popa C, van Tits LJ, Barrera P, et al. Anti-inflammatory therapy with tumour necrosis factor alpha inhibitors improves high-density lipoprotein cholesterol antioxidative capacity in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2009;68:868-72.

[113] Del Porto F, Lagana B, Lai S, et al. Response to anti-tumour necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007;46:1111-5.

[114] Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthritis Res Ther 2012;14:R141.

[115] Daien CI, Duny Y, Barnetche T, et al. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: a systematic review with meta-analysis. Ann Rheum Dis 2012;71:862-8.

[116] Saiki O, Takao R, Naruse Y, et al. Infliximab but not methotrexate induces extra-high levels of VLDL-triglyceride in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34:1997-2004.

[117] Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the doubleblind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthritis Rheum 2011;63:609-21

[118] Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, doubleblind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541-50.

[119] McInnes IB, Thompson L, Giles JT, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2013. Dec 24. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204345.

[120] Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther 2011;13:R141.

[121] Kume K, Amano K, Yamada S, et al. Tocilizumab monotherapy reduces arterial stiffness as effectively as etanercept or adalimumab monotherapy in rheumatoid arthritis: an open-label randomized controlled trial. J Rheumatol 2011;38:2169-71.

[122] Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, doubleblind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541-50.

[123] Mirjafari H, Wnage J, Klearman M, Harari O, Bruce I. Insulin resistance is improved by tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis: results from the TOWARD study. Ann Rheum Dis 2013;72 Suppl 3:414.

[124] Raterman HG, Levels H, Voskuyl AE, et al. HDL protein composition alters from proatherogenic into less atherogenic and proinflammatory in rheumatoid arthritis patients responding to rituximab. Ann Rheum Dis 2013;72:560-5.

[125] Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008;5:e78

[126] van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd., et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol 2010;37:558-67

[127] Charles-Schoeman C, Fleischmann RM, Davignon J, et al. Effects of tofacitinib on lipid profiles and cholesterol and lipoprotein kinetics in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:S553

[128] van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:508-19.

[129] McInnes IB, Kim HY, Lee SH, et al. Open-label tofacitinib and double-blind atorvastatin in rheumatoid arthritis patients: a randomised study. Ann Rheum Dis 2014;73:124-31

[130] Charles-Schoeman C, Wicker P, Sechtem U, et al. Cardiovascular safety findings in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib (CP-690,550), a novel oral JAK inhibitor. Ann Rheum Dis 2012;71 Suppl 3:201

[131] Ann Rheum Dis. 2014 Jan 23. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204531. The effect of disease duration and disease activity on the risk of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients. Arts EE1, Fransen J, den Broeder AA, Popa CD, van Riel PL.

[132] Del Rincon I, O'Leary DH, Freeman GL, Escalante A. Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2007 Dec;195(2):354-360.

[133] Kleinert S1, Krueger K. Cardiovascular comorbidity and its risk factors in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. 2011 Aug;70(6):464-72. doi: 10.1007/s00393-011-0755-0. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21863467

[134] El-Barbary AM1, Hussein MS, Rageh EM, Hamouda HE, Wagih AA, Ismail RG. J Rheumatol. Effect of atorvastatin on inflammation and modification of vascular risk factors in rheumatoid arthritis. 2011 Feb;38(2):229-35.

[135] De Vera MA1, Choi H, Abrahamowicz M, Kopec J, Goycochea-Robles MV, Lacaille D. Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2011 Jun; 70(6): 1020-4.

[136] Cojocaru L1, Rusali AC, Su^a C, Rädulescu AM, Su^a M, Craiu E. The role of simvastatin in the therapeutic approach of rheumatoid arthritis. Autoimmune Dis. 2013; 2013: 326258.

[137]. «Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values» CLINICAL RESEARCH European Heart Journal (2010) 31, 2338-2350

[138]. Inoue N, Maeda R, Kawakami H, Shokawa T, Yamamoto H, Ito C, Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ J. 2009 Mar;73(3):549-53. Epub 2009 Jan 30

[139]. А.Н.Рогоза, А.Р.Заирова, Ю.В.Жернакова, Е.В.Ощепкова , В.С.Кавешников, И.А.Трубачева, В.Н.Серебрякова, Р.С.Карпов, И.Е.Чазова. Состояние сосудистой стенки в популяции взрослого населения на примере жителей Томска, по данным исследования ЭССЕ-РФ.

[140]. Giles J, Post W, Blumenthal R. et al. Therapy insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid artritis. Nature din. Pract. Rheumatol., 2006, 2, 6, 320-9

[141]. Gonzalez-Gay M.A, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Sem. Arhritis Rheum., 2005, 35, 8-17

[142]. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res. Ther., 2008, 10, R30

[143]. Sokka T., Toloza S., Cutolo M. et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the QUESTRA study. Arthritis Res. Ther., 2009, №11, p.7

[144]. Roman M.J., Moeller E., Davis A. et al. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 2006, 144, 249-56

[145]. Gazi I.F, Boumpas D.T, Mikhailidis D. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins. Clin. Exp. Rheumatol., 2007, 25,102-11

[146] Gonzalez-Gay M.A, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin. Arhritis Rheum., 2005, 35, 8-17

[147] Papadopoulos N.G, Alamanos Y, Voulgari P.V. et al. Does cigarette smoking influence disease expression, activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? Clin. Exp. Rheumatol., 2005, 23, 861-66

[148] Sattar N., McCrey D.W., Capell H. et al. Explaning how "high-grade" systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation, 2003, 108, 2957-63

[149] Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res. Ther., 2008, 10, R30

[150] Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением. Consilium medicum 2010;2:112-8

[151] Gonzalez-Gay M.A., De Matias J.M., Gonzalez-Juanatey C. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:83-6

[152] Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(3):1154-9

[153] Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al. The interleukin-6-174G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J 2001; 22(24):2243-52

[154] Kim K., Lee J.H., Chang H.J. et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients. Circ J 2008;72:293-8

[155] Panoulas V.F., Douglas K.M., Smith J.P. et al. Galectin-2 (LGALS2) 3279C/T polymorphism may be independently associated with diastolic blood pressure in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Hypertens 2009;31(2):93-104

[156] Dessein P.H., Joffe B.I., Veller M.G. et al. Traditional and non-traditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32:435—42

[157] Whiteley W., Jackson C., Lewis S. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoS Med 2009;6(9):e1000145

[158] Schieffer B., Schieffer E., HilfikerKleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000;101(12):1372-8

[159] Sattar N., Crompton P., Cherry L. Effects of tumor necrosis factor blockade on cardiovascular risk factors in psoriatic arthritis: a double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2007;56:831-9

[160] Van Halm V.P., Nielen M.J., Nurmohamed M.T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;3:1-5

[161] Khovidhunkit W., Kim M.S., Memon R.A. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res 2004;45:1169-96

[162] Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000; 21(19):1574-83

[163] Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. et al. EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31

[164] Van Halm V.P., Nielen M.M., Nurmohamed M.T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:184-8

[165] Sattar N., Choi E. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9

[166] Choi E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9

[167] Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111(12):1805-12

[168] von Hundelshausen P1, Weber C. Chronic inflammation and atherosclerosis. Dtsch Med Wochenschr. 2013 Sep;138(37):1839-44

[169] G.S. Metsios, A. Stavropoulos-Kalinoglou, A. Sandoo, J.J. van Zanten, T.E. Toms, H. John, et al. Vascular function and inflammation in rheumatoid arthritis: the role of physical activity. Open Cardiovasc Med J, 4 (2010), pp. 89-96

[170] Rattazzi M., Puato M., Faggin E. et al. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? J Hypertens 2003;21(10):1787-803

[171] Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthr Res 2002;4(Suppl. 3): 233-42

[172] Brady S.R., de Courten B., Reid C.M. The role of traditional cardiovascular risk factors among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36(1):34-40

[173] Dessein P.H., Joffe B.I. Suppression of circulating interleukin-6 concentrations is associated with decreased endothelial activation in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):161-7

[174] Seino Y., Ikeda U., Ikeda M. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions. Cytokine 1994; 6(1):87-91

[175] Koenig W., Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 1:15-26

[176] Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and Creactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106(5):506-12

[177] Ridker RM., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;23:342(12):836-43

[178] Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999;99(16):2079-84

[179] Cusack M., Odemuyiwa S., Kamalvand K. et al. Can systemic markers of inflammation accurately predict short-term outcome in patients with unstable coronary syndrome? J Amer Coll Cardiol 2001;37(Suppl. A):359A

[180] Whiteley W., Jackson C., Lewis S. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoS Med 2009;6(9):e1000145

[181] Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J 2008;10(7):494-8

[182] Schieffer B., Schieffer E., HilfikerKleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000;101(12):1372-8.

[183] Funakoshi Y., Ichiki T., Ito K., Takeshita A. Induction of interleukin-6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells. Hypertension 1999;34(1):118 -25

[184] Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem Cell Biol 2003;35(6):881-900

[185] Kuo L.T., Yang N.I., Cherng W.J. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity. Int Heart J 2008;49(4):391-402

[186] Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J 2008;10(7):494-8

[187] Hoshi T., Kitagawa K., Yamagami H. et al. Relation between interleukin-6 level and subclinical intracranial large-artery atherosclerosis. Atherosclerosis 2008; 197(1):326-32

[188] Dessein P.H., Joffe B.I. Suppression of circulating interleukin-6 concentrations is associated with decreased endothelial activation in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):161-7

[189] Pâl Soltész, Henriett Dér, György Kerekes, Péter Szodoray, Gabriella Szücs, Katalin Danko, Yehuda Shoenfeld, Gyula Szegedi, Zoltân Szekanecz. A comparative study of arterial stiffness, flow-mediated vasodilation of the brachial artery, and the thickness of the carotid artery

intima-media in patients with systemic autoimmune diseases. Clinical Rheumatology June 2009, 28:655

[190] Roman MJ, Devereux RB, Schwartz JE, Lockshin MD, Paget SA, Davis A, Crow MK, Sammaritano L, Levine DM, Shankar BA, Moeller E, Salmon JE. Arterial stiffness in chronic inflammatory diseases Hypertension. 2005 Jul;46(1):194-9

[191] Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD, Wallace SM, Yasmin, Bearcroft PW, Harish S, Furlong A, McEniery CM, Brown J, Wilkinson IB. Circulation. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. 2006 Sep 12;114(11):1185-92. Epub 2006 Sep 4

[192] Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. И др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. Москва. 2008, с. 72

[193] Shirai K. A New World of Vascular Function Developed by CAVI. In: CAVI as a Novel Indicatior of Vascular Function. Toho University, Japan. 2009: 16-29

[194] Гайсёнок О.В., Медведев П.А., Трифонова С.С., Шаталова И.В., Сидоренко Б.А. Применение индекса CAVI в клинической практике: расчетный сосудистый возраст как инструмент для принятия решения о дополнительном обследовании пациентов с сердечно -сосудистыми заболеваниями. Кардиология. 2015(7):51-56

[195] Laurent S, Cockcroft J, van Bortel L et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 27: 2588-605

[196] Choi E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009; 68:460-9

[197] Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. et al. EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31

[198] Bisoendial R., Stroes E., Kastelein J., Tak P. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins. Nat Rev Rheumatol 2010;6:157 -64

[199] Abeles A.M., Pillinger M. Statins as antiinfammatory and immunomodulatory agents. A future in rheumatologic therapy? Arthr Rheum 2006;54:393-407

[200] Lazzerini P.E., Lorenzini S., Selvi E. et al. Simvastatin inhibits cytokine production and nuclear factor-kB activation in interleukin ip-stimulated synoviocytes from rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheum 2007;25:696-700

[201] Yokota K., Mioyoshi F., Myazaki K. et al. High concentration simvastatin induces apoptosis in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:193-200.

[202] Jeremy Hugh, Abby S. Van Voorhees, Rajiv I. Nijhawan et al. From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation: The risk of cardiovascular disease in individuals with psoriasis and the potential impact of current therapies Journal of the American Academy of Dermatology Volume 70, Issue 1, January 2014, Pages 168-177

[203] Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthr Res Ther 2008;10(2):R30

[204] Greenberg J.D., Kremer J.M., Curtis J.R. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:576-82

[205] Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthr Res Ther 2008;10(2):R30

[206] Karlson E.W., Chibnik L.B., Tworoger S.S. et. al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthr Rheum 2009;60(3):641-52

[207] Chang D.M., Weinblatt M.E., Schur P.H. The effects of methotrexate on interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1992;19(11):1678-82

[208] Seitz M., Loetscher P., Dewald B. et al. Interleukin 1 (IL-1) receptor antagonist, soluble tumor necrosis factor receptors, IL-1 beta, and IL-8-markers of remission in rheumatoid arthritis during treatment with methotrexate. J Rheumatol 1996;23(9):1512-6

[209] Seitz M., Zwicker M., Wider B. Enhanced in vitro induced production of interleukin 10 by peripheral blood mononuclear cells in rheumatoid arthritis is associated with clinical response to methotrexate treatment. J Rheumatol 2001;28(3):496—501

[210] Segal R., Yaron M., Tartakovsky B. Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis. Semin Arthr Rheum 1990;20(3):190-200

[211] Westlake S.L., Colebatch A.N., Baird J. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2010; 49(2): 295-307

[212] Mikuls T.R., Fay B.T., Michaud K. et al. Associations of disease activity and treatments with mortality in men with rheumatoid arthritis: results from the VARA registry. Rheumatology (Oxford) 2011;50(1):101 —9

[213] Wasco M.C.M., Dasgupta A., Hubert H. et al. Propensity-adjusted association of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2012;10:art.37723

[214] Ronda N, Greco D, Adorni MP, et al. New identified antiather-osclerotic activity of methotrexate and adalimumab. Complementary effects on lipoprotein function and macrophage cholesterol metabolism. Arthritis Rheum. 2015;67:1155-64. doi: 10.1002/art.39039

[215] Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54:219-38. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

[216] Everett B, Pradhan AD, Solomon DH, et al. Rationale and design of the cardiovascular inflammation reduction trial: a test of the anflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J. 2013;166; 199-207.

[217] Erhayiem B, Pavitt S, Baxter P, et al. Coronary artery disease evaluation in rheumatoid arthritis (CADERA): study protocol for a randiomized controlled trial. Trials. 2014;15:436. doi: 10.1186/1745-6215-15-436

[218] Ridker PM. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT). J Thromb Hemostasis. 2009;7 Suppl 1:332-9. doi: 10.1111/j1538-7836.2009.03404

[219] Landewe RB. Methotrexate saves lives: a pearl of observational research. Arthritis Rheum. 2013;65:307-9. doi: 10.1002/art.37725

[220] Ogdie A, Yu Y, Haynes K, Love TJ, Maliha S, Jiang Y, Troxel AB, Hennessy S, Kimmel SE, Margolis DJ, Choi H, Mehta NN, Gelfand JM. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2015 Feb; 74(2): 326-32.

[221] Fabule J, Adebajo A. Comparative evaluation of cardiovascular outcomes in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis on recommended doses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2014 Aug; 6(4): 111-30.

[222] Zhang J, Chen L, Delzell E, Muntner P, Hillegass WB, Safford MM, Millan

IY, Crowson CS, Curtis JR. The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Jul; 73(7): 1301-8.

[223] Liang KW1, Sheu WH, Lee WL, Liu TJ, Ting CT, Hsieh YC, Wang KY, Chen YT, Lee WJ. Decreased circulating protective adiponectin level is associated with angiographic coronary disease progression in patients with angina pectoris. International Journal of Cardiology 2008 129: p. 76-80.

[224] López-Cancio E1, Dorado L, Millán M, Reverté S, Suñol A, Massuet A, Galán A, Alzamora MT, Pera G, Torán P, Dávalos A, Arenillas JF. The Barcelona-Asymptomatic Intracranial Atherosclerosis (AsIA) study: prevalence and risk factors. Atherosclerosis. 2012 Mar;221(1):221-5.

[225] Roman M.J., Moeller E., Davis A. et al. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 2006, 144, 249-56

[225] Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens. 2012; 30 (3): 445-8.

[226] Милягин В. А., Комиссаров В. Б. Современные методы определения жесткости сосудов. Артериальные гипертензии. 2010 №2. С.134-143

[227] Shirai K. A New World of Vascular Function Developed by CAVI. In: CAVI as a Novel Indicatior of Vascular Function. Toho University, Japan. 2009: 16-29

[228] А.Н.Рогоза, А.Р.Заирова, Ю.В.Жернакова, Е.В.Ощепкова , В.С.Кавешников, И.А.Трубачева, В.Н.Серебрякова, Р.С.Карпов, И.Е.Чазова. Состояние сосудистой стенки в популяции взрослого населения на примере жителей Томска, по данным исследования ЭССЕ-РФ.

[229] Paul M Ridker, Jean G MacFadyen, Tom Thuren, Brendan M Everett, Peter Libby*, Robert J Glynn*, on behalf of the CANTOS Trial Group. Effect of interleukin-ip inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390: 1833-42.