Научное обоснование и пути совершенствования экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, доктор медицинских наук Козлова, Ирина Валерьевна

• Козлова, Ирина Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Козлова, Ирина Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ТРАНСМИССИВНЫХ КЛЕЩЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ В РФ И ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клещевой энцефалит: современная эпидемиологическая обстановка и вопросы профилактики.

1.2. Проблема иксодовых клещевых боррелиозов в России.

1.3. Клещевой риккетсиоз: современная эпидемиологическая ситуация

1.4. Моноцитарный эрлихиоз и гранулоцитарный анаплазмоз человека -новые для РФ инфекции.

1.5. Микстинфекции, передающиеся иксодовыми клещами: актуальные аспекты изучения и профилактики.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Эпидемиологический анализ.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. СОВРЕМЕННАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ОБСТАНОВКА И

ПРОФИЛАКТИКА ТРАНСМИССИВНЫХ КЛЕЩЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ (НА ПРИМЕРЕ ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ И

Г.ИРКУТСКА).

Глава 4. ОРГАНИЗАЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ЭКСПРЕСС

ДИАГНОСТИКИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА В Г. ИРКУТСКЕ. ТАКТИКА ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ В ОТНОШЕНИИ ЛИЦ, ПОСТРАДАВШИХ ОТ УКУСА КЛЕЩЕЙ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ КЛЕЩЕВОГО

ЭНЦЕФАЛИТА И БОРРЕЛИЯМИ.

Глава 5. КРИТЕРИИ РИСКА ИНФИЦИРОВАНИЯ ЛИЦ, ПОКУСАННЫХ

КЛЕЩАМИ И ОБОСНОВАНИЕ ПОДХОДОВ К ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И БОРРЕЛИОЗА, ОСНОВАННОЙ НА РЕЗУЛЬТАТАХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ВОЗБУДИТЕЛЕЙ.

Глава 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ЭКСПРЕСС-ИССЛЕДОВАНИЯ

КЛЕЩЕЙ, СНЯТЫХ С ЛЮДЕЙ.

Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО РАЗНООБРАЗИЯ РИККЕТСИЙ И БОРРЕЛИЙ, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ.

7.1. Изучение генетического разнообразия риккетсий, циркулирующих на территории Прибайкалья.

7.2. Генетическая вариабельность боррелий, циркулирующих на территории Иркутской области.

Глава 8. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕКОГНОСЦИРОВОЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ПО ОЦЕНКЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ ПО МОНОЦИТАРНОМУ ЭРЛИХИОЗУ И ГРАНУЛОЦИТАРНОМУ АНАПЛАЗМОЗУ В ПРИБАЙКАЛЬЕ И ВОПРОСЫ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ПРИРОДНО-ОЧАГОВЫХ КЛЕЩЕВЫХ

ИНФЕКЦИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научное обоснование и пути совершенствования экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов»

Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции имеют широкое распространение в мире и отличаются большим разнообразием природы (вирусы, риккетсии, бактерии, простейшие) и видового состава возбудителей. Последние 15 лет в России и, особенно, в Сибири характеризуются беспрецедентным ростом заболеваемости населения клещевым энцефалитом (КЭ), иксодовыми клещевыми боррелиозами (ИКБ), а также клещевым риккетсиозом (КР) [15, 19, 20, 44, 61, 6671, 81, 90, 113, 115, 122, 162, 170, 203, 214, 215, 230, 253]. Регистрируются перманентный рост численности клещей в пригородных лесах, стремительное появление новых антропургических очагов и даже появление клещей в городах. Количество лиц, прежде всего горожан, пострадавших от укусов клещей ежегодно возрастает.

Несмотря на то, что исследованиями освещены многие аспекты проблемы клещевых трансмиссивных заболеваний, остаются нерешенными принципиальные вопросы, связанные с новой эпидемиологической ситуацией, возникшей в конце XX века, требующей на современном этапе пересмотра стратегии и тактики борьбы с этими природно-очаговыми инфекциями.

В последние годы существенно изменились представления о распространении, таксономии и экологии риккетсий группы клещевой пятнистой лихорадки (КПЛ). В различных регионах мира обнаружен целый ряд новых риккетсий группы КПЛ, многие из которых могут обрести статус самостоятельного вида [296, 299, 304, 352, 353, 363, 364]. На эндемичных по клещевому риккетсиозу и сопредельных с ними территориях юга Сибири, Северного Казахстана, Дальнего Востока в последние годы выявлен и охарактеризован ряд риккетсий группы КПЛ, существенно отличающихся от возбудителя клещевого риккетсиоза - R. sibirica [31, 33, 40, 181, 182, 194, 205, 213,

256, 269, 279, 283, 307, 347]. У многих риккетсий новых генотипов патогенность для человека не установлена. Эти данные свидетельствуют о высокой актуальности исследований по изучению генетического разнообразия риккетсий, циркулирующих на территории Иркутской области и необходимости уточнения вопроса о роли риккетсий новых генотипов в региональной инфекционной патологии.

В последние годы в клещах тех же видов, с которыми связана передача вируса КЭ и боррелий, обнаружены Ehrlichia muris и Anaplasma phagocytophilum и описаны эрлихиозные заболевания - моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ) и гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГАЧ) [259, 261, 262, 268, 275, 284, 290, 298, 305, 306, 309, 310-316, 320, 321, 323, 358]. Громадный ареал таежного клеща позволяет предполагать, что природные очаги МЭЧ и ГАЧ, по всей видимости, широко распространены на территории страны. Циркуляция этого возбудителя и его роль в патологии человека доказана в Пермской, Ленинградской, Томской, Новосибирской областях и Алтайском крае [29, 35, 45, 75, 77, 88, 93, 110, 159, 183, 245, 246, 286]. На территории Иркутской области сложились все биоценотические предпосылки для существования очагов МЭЧ и ГАЧ. Это наличие соответствующих переносчиков (клещей I. persulcatus), резервуарных хозяев, общего механизма передачи с уже известными в Восточной Сибири патогенами, передаваемыми через укус клещей. В пользу этого же предположения можно отнести и тот факт, что 14,6% случаев сезонных лихорадок у больных, находящихся на лечении в Иркутской городской инфекционной больнице после укуса клещей, остаются нерасшифрованными. Все это свидетельствует о необходимости проведения поисковых исследований на наличие очагов МЭЧ и ГАЧ на территории области.

Таким образом, современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, ростом известных клещевых инфекций, с другой - появлением новых, в ряде случаев еще не открытых на тех или иных территориях. Чрезвычайно важным новым аспектом эпидобстановки является то, что очаги разных клещевых инфекций накладываются друг на друга, т.е. речь идет о совмещенных очагах вирусных, бактериальных и риккетсиозных инфекций. Ситуация осложняется еще и тем, что в Прибайкалье циркулирует не менее 3 генотипов вируса КЭ (генотип 1 -восточный, генотип 2 - западный, генотип 3 - урало-сибирский) [17, 145, 146], не менее двух патогенных для человека геновидов боррелий (В. garinii, В. afzelii) [43, 237, 238] и не менее двух генотипов риккетсий (R. sibirica, R. digas&belicov) [13]. Возможность одновременного присутствия в организме клеща нескольких патогенов приводит к возникновению микстформ заболевания, которые являются важной практической проблемой, требующей всестороннего изучения, а также комплексного подхода к их диагностике и профилактике.

В условиях существования сочетанных очагов клещевых инфекций и роста числа людей, пострадавших от укусов клещей, одно из ведущих мест в борьбе с природно-очаговыми заболеваниями приобретает экстренная лабораторная диагностика и дифференцированная профилактика этих заболеваний. Достижение высокой эффективности этих мероприятий требует научного обоснования организации экстренной диагностики и профилактики, использования определенных методов и тест-систем, средств экстренной профилактики (иммунопрепаратов, антибиотиков и т.д.). Подобные исследования имеют большое значение для практического здравоохранения и могут помочь делу предупреждения и сокращения заболеваемости клещевыми инфекциями в Восточной Сибири.

Цель работы: научно обосновать и разработать комплекс мер дифференциальной диагностики и экстренной специфической профилактики клещевого энцефалита и других трансмиссивных клещевых инфекций в условиях существования совмещенных природных очагов.

Задачи исследования:

1. провести сравнительный анализ современной эпидемиологической ситуации по клещевому энцефалиту и другим трансмиссивным клещевым инфекциям в Иркутской области и г. Иркутске;

2. обосновать организационные принципы, методическую базу экспресс-диагностики возбудителей клещевых инфекций и разработать схемы исследования материала;

3. оценить уровень зараженности клещей, снятых с людей, возбудителями КЭ и ИКБ и определить риск инфицирования пострадавших лиц;

4. разработать и внедрить в практическую работу тактику экстренной профилактики КЭ и ИКБ, основанную на скрининге лиц, пострадавших от укусов инфицированных данными патогенами переносчиков, дать оценку эффективности такого подхода к профилактике;

5. с помощью современных молекулярно-биологических методов изучить видовое разнообразие боррелий и риккетсий, циркулирующих на территории Прибайкалья;

6. провести рекогносцировочные исследования по оценке эпидемиологической ситуации в отношении МЭЧ и ГАЧ в Прибайкалье;

7. разработать алгоритм комплексной лабораторной экспресс-диагностики и экстренной профилактики инфекций, переносимых иксодовыми клещами в условиях юга Восточной Сибири.

Научная новизна работы:

Впервые дана комплексная характеристика эпидемиологической ситуации по КЭ, ИКБ, КР и оценка эффективности осуществляемых в

Иркутской области и г. Иркутске мер профилактики данных инфекций. Проведено сравнительное изучение эпидемиологических особенностей этих инфекций и установлено, что основные закономерности развития эпидемического процесса КЭ и ИКБ на данной территории совпадают. В эпидемиологии клещевых инфекций (КЭ, ИКБ с одной стороны и КР - с другой) имеются как общие черты (тенденция к неуклонному росту заболеваемости, расширение ареала, увеличение числа случаев нападений клещей в городской черте), так и существенные различия (несовпадение основных переносчиков инфекции, территориальная приуроченность, сезонность и структура заболеваемости).

Показано, что для объективной оценки индивидуального риска заражения и развития КЭ и других клещевых инфекций у лиц, пострадавших от присасывания клеща, необходимо экспресс-определение возбудителей в переносчике.

Впервые доказана эпидемиологическая и экономическая эффективность экстренной профилактики клещевых инфекций, основанной на результатах экспресс-исследования снятых с людей переносчиков. Показано, что скрининг лиц, покусанных инфицированными клещами, позволяет отказаться от огульного подхода к экстренной профилактике КЭ и осуществлять адресную профилактику только в отношении пациентов с высокой степенью риска заболевания. Предложенный дифференцированный подход к профилактике позволяет не только значительно снизить социальный и экономический ущерб, наносимый КЭ и ИКБ, но и избежать необоснованного расхода дорогостоящего препарата каким является специфический иммуноглобулин.

В результате проведенных исследований существенно дополнены представления о структуре популяций риккетсий в очагах клещевого риккетсиоза Иркутской области. Показано, что наряду с R. sibirica на данной территории циркулируют риккетсии новых генотипов, в том числе, с неустановленной патогенностью для человека (R. sp. DnS14, R. sp. DnS28,

R. raoultii, «Candidatus R. tarasevichiae»).

Впервые на территории Прибайкалья установлено существование природных очагов МЭЧ и ГАЧ с циркуляцией в них Е. muris, A. phagocytophilum и «Candidatus Neoehrlichia mikurensis». Доказано участие эрлихий и анаплазм в формировании региональной инфекционной патологии.

С использованием ПЦР получена достоверная информация о генетической вариабельности возбудителей ИКБ, которая позволяет подтвердить роль В. garinii и В. afzelii в развитии ИКБ у больных в Иркутской области.

Впервые дано научное обоснование комплексу методов для диагностики и профилактики вирусных, бактериальных и риккетсиозных трансмиссивных инфекций в совмещенных природных очагах. Показано, что перспективным путем повышения эффективности и качества лабораторной диагностики трансмиссивных клещевых инфекций является использование современных молекулярно-генетических методов, в частности ПЦР.

Теоретическая значимость работы:

Научно обоснован и разработан новый комплексный подход к экстренной профилактике трансмиссивных клещевых инфекций в условиях совмещенных природных очагов, основанный на результатах экспресс-определения возбудителей в снятых с пациентов членистоногих и скрининге лиц с высокой степенью вероятности заражения.

Разработаны методические основы оценки индивидуального риска заражения людей возбудителями клещевых инфекций, которые базируются на результатах экспресс-исследования присосавшегося переносчика.

Разработана методология повышения качества лабораторной диагностики трансмиссивных клещевых инфекций за счет внедрения современных молекулярно-генетических тестов и расширения спектра определяемых патогенов.

Практическая значимость работы:

Предложен новый подход к экстренной профилактике трансмиссивных клещевых инфекций, основанный на результатах предварительного исследования присосавшегося переносчика, который позволил конкретизировать показания к назначению этиотропных препаратов и повысить на этой основе эпидемиологическую и экономическую эффективность экстренной профилактики данных инфекций. Экономия денежных средств за счет предотвращенного экономического ущерба, наносимого КЭ и ИКБ и введения иммуноглобулина только при наличии показаний за период с 1995 по 2006 гг. в г. Иркутске составила 84 млн. 825 тысяч рублей.

Для улучшения качества лабораторной диагностики предложено использование современных молекулярно-генетических методов исследования, внедрение которых в практическую работу будет способствовать повышению качества экстренной профилактики клещевых инфекций и, в конечном итоге, реальному изменению ситуации в деле снижения заболеваемости трансмиссивными клещевыми инфекциями в регионе.

Разработан алгоритм лабораторных исследований снятых с людей иксодовых клещей для выявления всего спектра возбудителей трансмиссивных клещевых инфекций, циркулирующих в совмещенных природных очагах Иркутской области и тактика проведения профилактических мероприятий.

Результаты исследований легли в основу информационно-методических документов для органов практического здравоохранения Иркутской области: «Эпидемиология и профилактика болезни Лайма в пригородной зоне г. Иркутска» (1996), «Эпидемиология и профилактика болезни Лайма в пригородной зоне г. Ангарска» (1997), «Эколого-эпидемиологическая характеристика природных очагов трансмиссивных инфекций на территории Иркутской области» (2002), «Методические рекомендации «Иксодовый клещевой боррелиоз: тактика клинико-эпидемиологического, лабораторного обследования и профилактика заболевания» (MP 3.2.002-06, Иркутск, 2006).

Результаты работы внедрены в работу Центра диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Полученные данные используются в учебном процессе Иркутского государственного медицинского университета, на курсах повышения квалификации Иркутского института усовершенствования врачей.

Апробация работы

Основные результаты исследований по теме диссертации были представлены: на Международной научной конференции «Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами» (Листвянка, Иркутск, 1996), четвертом Российско-японском международном медицинском симпозиуме (Иркутск, 1996), VII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 1997), научной конференции «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения» (Омск, 1998), интернациональной конференции «Diversity of the Fauna of North Eurasia» (Новосибирск, 2000), Пятом международном форуме по глобальной вакцинологии (Минск, 2001), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные аспекты природно-очаговых болезней» (Омск, 2001), научной конференции с международным участием «Инфекции человека в начале XXI века: эволюция, новые проблемы, перспективы контроля», посвященной 90-летию ИЭМ (Иркутск, 2002), на первой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клещевые боррелиозы» (Ижевск, 2002), VIII съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002), Второй научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфектологии», посвященной 80-летию организации кафедры инфекционных болезней ИГМУ (2003), Расширенном Пленуме проблемной комиссии РАМН «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» (Москва, 2003), Первой Всероссийской конференции по вакцинологии «Медицинские. иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций» (Москва, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке» (Томск, 2006), научно-практической конференции по профилактике вирусного клещевого энцефалита (Пермь, 2007).

Основные положения, выносимые на защиту:

• Население Иркутской области подвержено высокому риску заражения возбудителями таких клещевых инфекций, как КЭ, ИКБ, КР, МЭЧ и ГАЧ.

• Структура популяций возбудителей клещевых инфекций на территории Прибайкалья неоднородна и представлена: тремя генотипами вируса КЭ (восточный, урало-сибирский, западный); двумя геновидами боррелий (В. afzelii и В. garinii); пятью генотипами риккетсий (R. sibirica, R. sp. DnS14, R. sp. DnS28, R. raoultii, «Candidatus R. tarasevichiae»; двумя видами эрлихий (E. muris, «Candidatus Neohrlichia mikurensis») и одним видом анаплазм (A. phagocytophilum).

• В условиях высокой заболеваемости клещевыми инфекциями, слабого охвата населения вакцинацией против КЭ и низкого уровня проведения неспецифической профилактики возрастает значение экстренной специфической профилактики, осуществляемой после укуса человека клещом - переносчиком инфекции.

• Современный подход к экстренной профилактике в совмещенных природных очагах должен носить комплексный характер (т.е. быть направленным против всех известных патогенов, переносимых клещами) и основываться на скрининге лиц, подвергшихся высокой вероятности инфицирования.

• Проведение дифференциальной экспресс-диагностики позволяет конкретизировать показания к назначению этиотропных препаратов и повысить на этой основе эпидемиологическую и экономическую эффективность экстренной профилактики КЭ и других клещевых инфекций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 118 научных работ, в том числе: 1 коллективная монография и 24 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Материалы диссертации вошли в отчеты по научным и хоздоговорным темам, выполненным в отделе природно-очаговых инфекций Института, эпидемиологии и микробиологии Научного Центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН: «Ландшафтно-эпидемиологическое районирование и оценка эпидемической опасности в отношении КЭ и КБ (болезни Лайма) пригородной зоны г. Ангарска» (1996), «Эпидемиология и профилактика болезни Лайма в пригородной зоне г. Иркутска» (1997), «Экологические и эпидемиологические особенности совмещенных очагов КЭ, мало изученных арбовирусных инфекций и Лайм-боррелиоза на территории Восточной Сибири» (1998), «Цикл работ по КЭ и КБ» (2000), «Эколого-эпидемиологический мониторинг совмещенных очагов трансмиссивных инфекций и эколого-генетический анализ природных популяций вирусных, бактериальных и риккетсиозных патогенов в Восточной Сибири» (2002), «Комплексная экологоэпидемиологическая и молекулярно-генетическая характеристика возбудителей трансмиссивных клещевых инфекций Восточной Сибири» (2005).

Личный вклад автора: Автором сформулирована идея выполнения комплексных научных исследований по проблеме дифференциальной диагностики и экстренной профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанных природных очагов, определены цель и задачи работы, проведена информационная проработка темы исследования, выполнен сбор, анализ и обобщение материалов, сделаны выводы. Доли личного участия автора составляют: в получении и накоплении научной информации - 80%, в обобщении, анализе, интерпретации материалов — 100%.

Структура и объем диссертационной работы: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 307 страницах, иллюстрирована 37 рисунками и 40 таблицами. Библиографический указатель содержит 392 источника, из которых 253 работы отечественных и 139 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Козлова, Ирина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. На территории Иркутской области и в рекреационных зонах г. Иркутска существуют сочетанные очаги КЭ, ИКБ, КР, МЭЧ и ГАЧ.

2. В условиях слабого охвата населения вакцинацией против КЭ, а также низкого уровня проведения мероприятий по неспецифической профилактике КЭ и других клещевых инфекций большое значение приобретают разработка и внедрение комплекса экстренных мер по дифференциальной диагностике и специфической профилактике клещевых инфекций, осуществляемых после присасывания зараженного переносчика.

3. Разработанный алгоритм лабораторных исследований позволяет проводить надёжное выявление в клещах возбудителей КЭ и ИКБ и оценивать риск заражения и развития этих инфекций у людей. Для индикации антигена вируса КЭ и его количественного определения в клещах и крови пациентов методом выбора является ИФА и ОТ-ГТЦР, а для обнаружения в клещах боррелий - прямая микроскопия и ПЦР.

4. Предлагаемая тактика профилактики КЭ, ИКБ и других клещевых инфекций, основанная на результатах экспресс-определения возбудителей, позволяет конкретизировать показания к введению специфического иммуноглобулина (в случае обнаружения антигена вируса КЭ) и назначению антибиотиков (в случае выявления в клеще боррелий, риккетсий, эрлихий, анаплазм). Эпидемиологическая эффективность экстренной профилактики КЭ и ИКБ, основанной на результатах экспресс-исследования, составляет 99,2% и 99,3% соответственно.

5. Получена достоверная информация о генетической вариабельности возбудителей ИКБ в Иркутской области. Результаты исследований подтвердили данные о циркуляции на данной территории В. garinii и В. afzelii и позволили получить доказательства участия этих геновидов боррелий в формировании заболеваемости.

6. Современная эпидемиологическая обстановка в отношении КР, а также высокая степень инфицированности клещей D. nuttalli, D. silvarum и I. persulcatus риккетсиями группы КПЛ свидетельствуют о необходимости внедрения в практику методов экспресс-диагностики и экстренной профилактики данного заболевания.

7. Выявлена значительная генетическая вариабельность риккетсий, циркулирующих на территории региона. Наряду с R. sibirica обнаружены риккетсии новых генотипов, в том числе, с неустановленной патогенностью для человека (R. sp.DnS14, R. sp.DnS28, R. raoultii, «Candidates R. tarasevichiae»).

8. На территории Иркутской области впервые выявлено наличие природных очагов МЭЧ и ГАЧ с циркуляцией в них Е. muris, A. phagocytophilum и «Candidates Neoehrlichia mikurensis». Обнаружена высокая степень зараженности клещей I. persulcatus анаплазмами, эрлихиями и возможность микстинфицирования клещей этими возбудителями. Ретроспективное исследование сывороток на наличие антител к возбудителям МЭЧ и ГАЧ позволило провести этиологическую расшифровку 3,4±0,7% случаев лихорадок неясной этиологии, что обосновывает значение анаплазм и эрлихий в региональной инфекционной патологии.

9. Современный подход к экстренной профилактике в сочетанных природных очагах клещевых инфекций должен носить комплексный характер (т.е. быть направленным против всех известных патогенов, переносимых клещами) и основываться на скрининге лиц, высокая вероятность инфицирования которых установлена с помощью лабораторных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема заболеваний, переносчиками которых являются иксодовые клещи, в последнее десятилетие приобретает все большее значение для многих регионов России, в том числе и для Восточной Сибири. Иркутская область занимает географически центральное место в огромном регионе Восточной Сибири и относится к одной из наиболее экономически развитых и населенных территорий азиатской части страны. Территория области является высокоактивным очагом природно-очаговых трансмиссивных клещевых инфекций. В настоящее время в Иркутской области официально регистрируются три инфекции, передающиеся через укус клеща: КЭ, ИКБ и КР. Особый интерес анализу эпидемиологической обстановки в данном регионе придает возникновение здесь новой ситуации, когда на протяжении короткого отрезка времени стремительно возросла заболеваемость этими природно-очаговыми инфекциями, превратив Восточную Сибирь (особенно ее наиболее обжитую южную часть), наряду с Уралом и Западной Сибирью в территорию высокого риска заражения.

Анализ эпидемиологической ситуации в отношении трансмиссивных клещевых инфекций и организации их профилактики, проведенный нами на примере Иркутской области и г. Иркутска, показал, что основные закономерности развития эпидемического процесса КЭ на данной территории сходны с таковыми в других эндемичных регионах России [19, 47, 67, 70, 90, 170, 230, 253]. К наиболее значимым эпидемиологическим особенностям современного КЭ в Иркутской области относятся:

1. высокий уровень и темп роста заболеваемости КЭ (показатель заболеваемости КЭ в Иркутской области ежегодно превышает средне-федеральный в 1,6-4,3 раза; за период с 1977 по 1999 гг. отмечено увеличение заболеваемости КЭ в 136 раз);

2. расширение ареала вируса КЭ - в 1986 г. КЭ был зарегистрирован на 15 административных территориях области, в 2006 г. эндемичными признаны уже 24 территории;

3. неблагоприятное изменение структуры заболеваемости - в последние годы обострение эпидемиологической обстановки на территории Иркутской области происходит за счет неуклонного роста заболеваемости среди не привитого городского населения (73,4%), при относительно низкой заболеваемости жителей сельской местности (26,6%); случаи профессиональных заболеваний не превышают 0,61% от общего числа заболевших КЭ;

4. рост количества покусов людей клещами, обусловленное посещением горожанами пригородных лесов; одной из главных причин контакта населения с клещами и заражения вирусом КЭ является посещение лесных массивов или других мест отдыха, в том числе работа на садоводческих участках; второй, относительно частой причиной заражения населения является сбор дикоросов.

5. напряженность эпидемического процесса на различных территориях Иркутской области неодинакова - активные антропургические очаги КЭ сформировались вокруг крупных промышленных городов, расположенных в южной части области, на которые приходится свыше 80% заболеваемости; наиболее напряженная эпидемиологическая обстановка сложилась в областном центре (в 1999 г. показатель заболеваемости КЭ среди иркутян превышал уровень заболеваемости на остальной территории области в 2 раза, отмечен рост числа случаев заражения КЭ непосредственно в черте г. Иркутска);

6. на территории Иркутской области наблюдается значительная генетическая вариабельность штаммов вируса КЭ; показано, что здесь имеет место циркуляция трех генотипов вируса КЭ (дальневосточного, урало-сибирского, западного), из которых урало-сибирский генотип является доминирующим; на территории области обнаружены штаммы (178-79, 88684), отличающиеся по молекулярно-генетической структуре от штаммов трех известных генотипов;

7. отмечен патоморфоз заболевания в сторону облегченности клинического течения КЭ у населения области, о чем свидетельствует повышение удельного веса больных с лихорадочными формами заболевания, уменьшение доли менингеальных и менингоэнцефалитических форм. Не менее актуальной проблемой для Иркутской области являются ИКБ. Наличие одного и того же вида переносчика (клещи I. persulcatus) возбудителей КЭ и ИКБ обусловливает существование на территории области сочетанных очагов этих инфекций и сходство многих эпидемиологических проявлений. Для ИКБ в Иркутской области, также как и для КЭ, характерен высокий уровень заболеваемости, которая ежегодно превышает аналогичные показатели в РФ в 1,3-2,4 раза. Ареал данной инфекции шире, чем КЭ и включает 28 районов области. Наиболее неблагополучная эпидемиологическая обстановка сложилась в г. Иркутске, где заболеваемость в отдельные годы превышала областные показатели в 2 раза. Структура заболеваемости ИКБ и основные места заражения аналогичны таковым при КЭ. В этиологии ИКБ на территории Иркутской области участвуют В. garinii и В. afzelii.

Анализ эпидситуации при КР показал, что заболеваемость этой инфекцией на территории Иркутской области, также как КЭ и ИКБ, имеет тенденцию к неуклонному росту, расширению ареала основных переносчиков, увеличению числа случаев нападений клещей в черте г. Иркутска.

Однако в результате эпидемиологического анализа был выявлен и ряд различий в эпидемиологии КР и других клещевых инфекций, регистрируемых на территории области. Одним из таких отличий является распространение заболеваемости КР, которое охватывает только 10 районов Иркутской области. Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются на территории УОБАО, где до настоящего времени сохраняются обширные участки нераспаханных степей - типичных мест обитания клещей рода Dermacentor, являющихся основными переносчиками данной инфекции. Высокая заболеваемость КР на территории округа обусловлена не только особенностями ландшафта, но и особенностями хозяйственной деятельности (преобладает животноводство). Существенные различия заключаются в несовпадении основных переносчиков возбудителей КР (клещи D. silvarum и D. nuttalli) и основных переносчиков возбудителей КЭ и ИКБ (клещи I. persulcatus).

Отмечены отличия в реализации факторов, способствующих заражению людей КР и проявлениям его сезонности. Наиболее часто заражение людей происходит при сборе дикорастущих лекарственных трав и ягод, а также при выпасе скота и уходе за ним. Отличительной особенностью КР является наличие более раннего начала эпидемического сезона и его большая продолжительность (апрель-октябрь). Возбудителем КР в Иркутской области традиционно считается R. sibirica, однако появление в последнее время новых сведений об открытии на территории Сибири и Дальнего Востока новых видов риккетсий, свидетельствует о необходимости уточнения вопроса об этиологии этой инфекции в Иркутской области.

В 2003 г. на территории области впервые верифицированы случаи инфекций, вызванные возбудителями МЭЧ и ГАЧ, но официальная регистрация этих заболеваний в области не ведется. Переносчиком этих возбудителей, также как вируса КЭ и боррелий является таежный клещ I. persulcatus. Поэтому высока вероятность того, что в Иркутской области эти риккетсиозные инфекции существуют и территориально совпадают с сочетанными очагами КЭ и ИКБ.

Общность паразитарных систем (переносчики, резервуарные хозяева) и мест их обитания обусловливают высокую степень сочетанности очагов трансмиссивных клещевых инфекций на территории изучаемого региона. Ситуация осложняется тем, что на данной территории отмечена значительная генетическая вариабельность циркулирующих возбудителей (3 генотипа вируса

КЭ, два вида возбудителей ИКБ, R. sibirica и 4 геновида риккетсий с неизученной патогенностью). Поэтому, кроме микст-инфицирования клещей разными видами возбудителей, возможно наличие в одном переносчике нескольких генотипов одного и того же возбудителя. В самое последнее время в клещах I. persulcatus обнаружены Е. muris и A. phagocytophilum.

В условиях сочетанных природных очагов, оптимальным является применение тех методов профилактики, которые могли бы одновременно защищать человека от всего комплекса инфекций, передающихся клещами. К ним относятся, прежде всего, методы неспецифической профилактики.

Анализ эффективности проведения акарицидных обработок в рекреационных зонах г. Иркутска показал, что ни один из используемых в настояще время препаратов не обеспечивает защиту населения в течение всего эпидемического сезона; площади, охватываемые обработками недостаточны. При выборочной проверке обработанных акарицидами объектов в 20-63% случаев обнаружены клещи. Ежегодно на этих территориях регистрируется от 7 до 30 присасываний клещей, отмечен один случай КЭ.

Экономичной и чрезвычайно эффективной является индивидуальная неспецифическая профилактика, но этот метод может быть только вспомогательным и в сложившейся неблагополучной эпидемиологической обстановке он не может существенно повлиять на заболеваемость клещевыми инфекциями.

Наиболее надежным и эффективным средством защиты населения от КЭ является вакцинопрофилактика. Однако ежегодно вакцинацию и ревакцинацию в г. Иркутске проходит не более 15 тысяч человек, такой уровень «привитости» населения является недостаточным для того, чтобы реально повлиять на ситуацию по КЭ в городе. По-прежнему, основное внимание при проведении вакцинации уделяется контингентам риска в традиционном их понимании (работники «лесных» профессий), тогда как в настоящее время группой высокого риска являются невакцинированные жители городов.

В условиях низкого охвата населения вакцинацией особое значение приобретает экстренная серопрофилактика КЭ, единственным надежным средством которой продолжает оставаться гомологичный донорский иммуноглобулин. Эпидемиологическая оценка эффективности серопрофилактики КЭ, проведенная нами в г. Иркутске, показала, что эффект от экстренного применения иммуноглобулина чрезвычайно высокий (99,4% среди детей и 98,5% среди взрослых). Но имеющиеся ресурсы расходуются нерационально: большая часть препарата вводится лицам, не нуждающимся в нем, в то время как другие люди, пострадавшие от укусов инфицированных вирусом клещей, не получают серопрофилактики из-за его дифицита. Таким образом, анализ эффективности различных мер профилактики клещевых инфекций, проводимых в г. Иркутске показал, что ни один из применяемых в настоящее время методов не обеспечивает надежной защиты населения от заболевания этими инфекциями.

Изложенные выше материалы свидетельствуют о необходимости разработки методических подходов к оценке индивидуального риска заражения людей, пострадавших от укуса клеща, что позволило бы конкретизировать показания к введению специфического иммуноглобулина и усовершенствовать на этой основе тактику экстренной профилактики. В данном аспекте наиболее перспективно определение риска заражения обратившихся лиц на основании индикации вируса КЭ в переносчиках, снятых после присасывания. Одновременное выявление возбудителей других клещевых инфекций предоставило бы возможность решать вопрос о необходимости проведения экстренной профилактики в отношении ИКБ, КР, МЭЧ, ГАЧ.

С целью оказания диагностической и профилактической помощи населению, пострадавшему от укусов клещей, апробации и внедрения современных методов лабораторной диагностики в 1992 г. в городе Иркутске на базе Института эпидемиологии и микробиологии был создан Центр экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций. Главным принципом, положенным в основу экстренной профилактики было назначение хорошо зарекомендовавших себя средств (иммуноглобулин против КЭ или антибиотики в случае ИКБ) по результатам дифференциальной экспресс-диагностики, призванной установить факт или высокую степень вероятности инфицирования пациента при укусе клеща вирусом КЭ или боррелиями.

Аргументами в пользу предлагаемого подхода явились беспрецедентный рост заболеваемости КЭ и ИКБ в регионе Восточной Сибири и Иркутской области, в частности, значительное увеличение числа лиц, обращающихся с жалобами на укусы клещей, дефицит и дороговизна иммуноглобулина против КЭ, известные данные о невысоком проценте вирусофорности клещей, необходимость использования различных видов профилактики при заражении вирусом КЭ и боррелиями, разработка эффективных экспресс-методов выявления данных патогенов.

Нашими исследованиями установлено, что для индикации антигена вируса КЭ в клещах и крови пациентов методом выбора является ИФА. Реакция высоко чувствительна, специфична, экономична и проста в исполнении, экспресс-исследование занимает не более 4-6 часов. Анализ случаев заболевания у людей с отрицательными результатами исследования на наличие антигена вируса КЭ показал, что из 47 352 анализов в дальнейшем ложноотрицательными признаны только 18 (0,04%). У заболевших КЭ людей отмечались только лихорадочные (72,2%) и менингеальные (27,8%) формы заболевания. Ложноотрицательные результаты исследования в основном были связаны с плохой сохранностью клеща, доставленного на исследование, и невозможностью точного определения срока укуса.

Для выявления в клещах боррелий наиболее подходящими оказались прямая микроскопия фиксированных мазков содержимого кишечника членистоногих, а также ПЦР. За двенадцатилетний период наблюдений из 26980 отрицательных результатов только 16 оказались ложноотрицательными (0,06%). В 40% случаев гиподиагностика была связана с исследованием клещей, продолжительность питания которых на человеке составляла более 2-3 суток. В этих случаях, из-за густого мазка и наличия в нем крови, обнаружение спирохеты было затруднено, что снижало эффективность проводимой диагностики.

Одним из важных аспектов настоящей работы является разработка алгоритма исследований, позволяющего проводить надежное выявление в клещах обоих патогенов. В случае отсутствия клеща или его непригодности для исследования, анализу на наличие антигена вируса КЭ подвергали кровь пациента.

Для оценки индивидуального риска инфицирования лиц, пострадавших от укуса клещей и обоснования подходов к экстренной профилактике КЭ и ИКБ, основанной на результатах экспресс-диагностики возбудителей, за период с 1995 по 2006 гг. на наличие антигена вируса КЭ нами исследовано 41 404 клеща и 11 564 сыворотки крови людей, детекция боррелий проведена в 30 469 переносчиках.

За этот период вирусофорность клещей, снятых с людей, была достоверно выше (р<0,001), чем отловленных непосредственно из природы. Этот факт неоднократно отмечали и другие исследователи [2, 103, 138, 139, 154], указывая на две возможные причины этого явления - изменение поведенческих реакций зараженных клещей и размножение вируса КЭ в кишечнике питающихся переносчиков. В среднем за 12 лет наблюдений вирусофорность клещей составила 12,7±0,2%.

Нами был проведен анализ зараженности переносчиков в зависимости от наличия или отсутствия длительного питания на человеке. Вирусофорность напитавшихся клещей была в несколько раз выше, чем не напитавшихся (30,1 ±0,4% и 6,1 ±0,1%) соответственно, р< 0,001).

Большую часть исследованных переносчиков составляли слабо напитавшиеся клещи - I степени «напитанности» (61,6%), затем клещи II (18,9%), III (11,0%), IV (8,5%>) степеней «напитанности». Вирусофорность в этих группах клещей составляла соответственно 14,1±0,4%, 39,7±1,0%, 68,3+1,3% и 74,9±1,4%, т.е. возрастала пропорционально степени их «напитанности».

Частота нападений на человека самок клещей I. persulcatus в 20-40 раз превышала частоту нападения самцов. Вирусофорность самок, снятых с людей также была достоверно выше, чем самцов. Большая часть зараженных клещей содержала антиген вируса КЭ в невысокой концентрации (P/N от 1,2 до 2,0) -82,5% и только около 17,5% клещей - в высокой (P/N >2,1).

Наличие антигена вируса КЭ в среднем за 9 лет было обнаружено в 21,4±0,4% исследованных сывороток крови лиц, покусанных клещами. Аналогичные результаты были получены и томскими исследователями [61]. Проведенный анализ материала показал, что, как правило, концентрация антигена в крови была невысокой (P/N от 1,2 до 2,0). Доля сывороток, содержащих антиген в невысокой концентрации, достигала 70-80%.

С целью установления взаимосвязи между количественным содержанием вируса КЭ в переносчике и риском последующего развития заболевания у человека, нами проведено динамическое наблюдение за пациентами с положительными результатами исследования клеща или крови (группа риска). За 12 лет в состав этой группы вошло 7733 пациента. Наблюдение за ними показало, что, несмотря на проведенную серопрофилактику, 42 человека в дальнейшем заболели КЭ (0,5%). Еще у 17 человек КЭ развился при отсутствии иммуноглобулинопрофилактики в связи с их поздним обращением за медицинской помощью. Из 3261 пациента, пострадавшего от укусов клещей с содержанием антигена вируса КЭ в клеще в низкой концентрации, в дальнейшем заболели 17 (0,5%). Число больных КЭ, инфицированных клещами с высоким и средним содержанием вирусного антигена было приблизительно одинаковым и составило соответственно 1,0% и 0,8%.

Из 2481 пациента с наличием антигена вируса КЭ в крови, в дальнейшем заболели 12 человек. Из 1197 пострадавших, у которых антиген в крови обнаруживался в низкой концентрации, КЭ заболело 0,42%, из 613 пациентов со средним содержанием антигена - 0,6%, из 671 пострадавшего с высокой концентрацией антигена - 0,5%. Но, если в случае низкого или среднего содержания антигена в клеще или крови пациента в дальнейшем развивались только неочаговые формы КЭ - лихорадочная (88,6%) и менингеальная (11,4%), то в случае высокого содержания антигена - как неочаговые (75,0%), так и очаговые формы (25,0%) (менингоэнцефалитическая и радикулоневритическая).

За период с 1995 по 2006 гг. зараженность клещей возбудителем ИКБ колебалась в значительных пределах от 6,1±0,4% в 2004 г. до 15,9±2,1% в 1998 г., составив в среднем за 12 лет - 10,3±0,2%. Этот показатель был достоверно ниже (р<0,05), чем у клещей, собранных в природных стациях Прибайкалья в эти же годы (16,7%>). Среди клещей, инфицированных возбудителями ИКБ, преобладали членистоногие с низким содержанием боррелий (82,8%).

Одновременно два вида возбудителя (вирус КЭ и боррелии) были обнаружены в 0,3±0,03% случаев. Тот факт, что часть клещей одновременно заражена боррелиями и вирусом КЭ, имеет важное практическое значение и его необходимо учитывать при проведении антибиотикопрофилактики. Некоторые антибиотики, рекомендуемые для лечения и профилактики боррелиоза (в частности, доксициклин), обладают активирующим действием на вирус КЭ, что может приводить к утяжелению течения заболевания. В то же время, имеются данные о том, что поступивший в кровь человека при укусе клеща вирус КЭ может приводить к снижению эффективности профилактического лечения ИКБ [16]. Поэтому ранняя профилактика боррелиоза - через сутки после присасывания зараженного боррелиями клеща - может быть рекомендована только при отрицательном результате исследования присосавшегося клеща на наличие антигена вируса КЭ [16]. Это обстоятельство является важным аргументом в пользу необходимости осуществления экстренной профилактики как КЭ, так и ИКБ только на основе результатов определения индивидуального риска инфицирования пострадавшего от укуса клеща лица возбудителями данных инфекций.

Полученные нами данные подтверждают возможность развития ИКБ у лиц с кратковременным (не более 24 часов) присасыванием клеща. Так за период с 1995-2004 гг., из 33 человек, укушенных инфицированными боррелиями клещами и заболевших ИКБ, в 48,5 % случаев продолжительность питания на них клещей не превышала одних суток. В остальных случаях, время питания переносчика было более двух суток.

Таким образом, нами было показано, что одновременное применение ИФА для индикации и количественного определения содержания антигена вируса КЭ в клещах, а также в крови лиц, не представивших клещей для исследования и прямой микроскопии для обнаружения боррелий в клещах, позволяет оценить риск заражения и развития заболевания КЭ и ИКБ. Это, в свою очередь, определяет необходимость дифференцированного подхода к проведению специфической профилактики этих инфекций: назначение иммуноглобулина - в случае определения антигена вируса КЭ в клеще или крови пациента, либо антибиотиков - в случае обнаружения боррелий.

В ходе работы выявлены дополнительные факторы, способные увеличивать риск развития КЭ или ИКБ. К ним, во-первых, относится степень напитанности клеща, зависящая от продолжительности питания на человеке. Как в случае КЭ, так и в случае ИКБ, при увеличении времени питания присосавшегося переносчика увеличивается и риск развития заболевания. Вторым, не менее важным фактором, способным повышать риск заражения людей, является доза возбудителя. И хотя прямой зависимости между концентрацией возбудителя в клеще или уровнем антигенемии в ходе работы не выявлено, показано, что при увеличении содержания вирусного антигена в крови или клеще увеличивался риск развития у пациента очаговых форм КЭ. Важным фактором, способствующим повышению опасности заболевания КЭ и ИКБ, является частота контакта населения с зараженными переносчиками или посещение ими определенных местностей, так называемых, территорий риска. В результате исследования нами было показано, что к ним в окрестностях города Иркутска относятся Байкальский тракт (Иркутск-Листвянка), Мельничная падь, Голоустненский тракт и рекреационные зоны, расположенные вдоль железнодорожной ветки «Иркутск-Слюдянка». Эти магистрали ведут к местам концентрации садовых участков горожан, наиболее интенсивно осваиваемым в последние годы, а также местам массового отдыха и сбора даров природы. На этих территориях зарегистрировано наибольшее количество присасываний клещей и наибольшее количество заболеваний КЭ и ИКБ.

Так как в научной литературе имеются неоднозначные оценки эффективности введения иммуноглобулинов с профилактической целью [24, 53, 139, 164, 166, 257, 274, 331], представляло интерес проведение анализа эффективности экстренной серопрофилактики КЭ, основанной на результатах исследования присосавшегося клеща.

Для иммунопрофилактики использовали два вида иммуноглобулина: низкотитражный (отечественного производства) и гипертитражный («FSME-Bulin» австрийской фирмы «Immuno AG»). Сроки введения препарата зависели от срока обращения пациента за профилактической помощью. Экстренную профилактику по показаниям (при наличии антигена вируса КЭ в клеще или крови человека) в Центре диагностики и профилактики клещевых инфекций получили 5152 человека. Эффективность профилактики была высокой - 99,2%. За 12 лет КЭ заболело всего 29 человек. Среди этих пациентов удалось предотвратить развитие очаговых форм КЭ. У данных больных зарегистрированы только лихорадочные (89,7%) и менингеальные (10,3%) формы заболевания, без развития остаточных явлений. Количество лиц, заболевших КЭ и не обращавшихся за диагностической и профилактической помощью в «Центр», составило 977 человек. У этих пациентов наряду с легкими формами заболевания (95,2%), отмечались и очень тяжелые формы

КЭ (4,8%): энцефалополирадикулоневритическая, менингоэнцефалитическая, полиомиелитическая, менингорадикулоневритическая. Кроме того, зафиксировано 7 летальных исходов, в трех случаях зарегистрированы остаточные явления в виде парезов.

Анализ эффективности иммуноглобулинопрофилактики в зависимости от сроков введения серопрепарата показал, что среди пациентов, которым вводили иммуноглобулин в первые сутки с момента присасывания клеща, ни один не заболел КЭ. Заболеваемость КЭ у людей, которым иммуноглобулин вводили на вторые сутки, составила 0,9±0,1%, на третьи - 0,7±0,1%, позднее третьих суток - 2,4±0,6% от всех лиц, которым экстренная профилактика была показана. При этом, если у пациентов, которым иммуноглобулин был введен на вторые и третьи сутки, отмечались только лихорадочные и менингеальные формы КЭ, то среди пациентов с более поздними сроками введения препарата зарегистрированы и очаговые формы.

При исследовании крови пострадавших на наличие антигена вируса КЭ нами было отмечено, что не всегда высокие показатели антигенемии приводят к развитию заболевания даже при отсутствии серопрофилактики и, наоборот, наблюдались случаи заболевания при очень низком уровне антигена (P/N=l,2) и при проведенной в ранние сроки иммуноглобулинопрофилактике.

Присутствие в крови пациентов различных генотипов вируса КЭ было доказано путем изоляции вируса. Вероятно, некоторая часть, случаев заболеваний у людей, получивших с профилактической целью иммуноглобулин, может быть связана и с недостаточной степенью специфичности препарата, получаемого из крови доноров, привитых вакцинами на основе одного (обычно дальневосточного) типа вируса. Так, например, штамм 1G был изолирован в 1998 г. из крови больного КЭ. По результатам генотипирования он отнесен к западному генотипу (генотип 2). Несмотря на раннее введение иммуноглобулина, у данного человека в дальнейшем развился двухволновый КЭ. Штаммы 1955с (выделен в 2005 г. из клеща I. persulcatus, присосавшегося к человеку) и 3869 (изолирован из крови лица, покусанного клещом) были отнесены к урало-сибирскому генотипу (генотип 3). Введение иммуноглобулина в обоих случаях предотвратило развитие у данных пациентов КЭ. Риск развития КЭ у пациентов с антигенемией может быть обусловлен не только свойствами инфицирующего штамма вируса, действие которого направлено на модулирование защитных сил организма и ускользание от иммунологического надзора. Относительная резистентность к инфицированию вирусом и клинический полиморфизм КЭ могут быть следствием индивидуальных особенностей иммунной системы пациента, что проявляется в тесной ассоциированности с определенными аллельными вариантами комплекса гистосовместимости [102].

За период с 1995 по 2006 гг. за диагностической и профилактической помощью в Центр обратилось 56 355 человек. Согласно полученным данным, не более 20,0% пациентов нуждалось во введении дорогостоящего иммуноглобулина, поэтому, применяемая ранее тактика максимального охвата экстренной серопрофилактикой лиц, покусанных клещами, не является оправданной. Так, несмотря на более высокий риск заражения, ситуация по заболеваемости КЭ в г. Иркутске, где применяется новая тактика серопрофилактики, в настоящее время развивается более благоприятно, чем на остальной территории Иркутской области и имеет выраженную тенденцию к снижению. Если в 1999 г. показатель заболеваемости КЭ среди жителей г. Иркутска превышал уровень заболеваемости на остальной территории области в 2 раза, то в 2006 г. он стал ниже, чем по области. В 2006 г. иммуноглобулин против КЭ в г. Иркутске введен 10,9% пострадавшим, тогда как на остальных территориях области охват экстренной профилактикой составил 39,3% (в том числе среди детей - 58,5%). Более того, соотношение числа пострадавших от укусов клещей и заболевших КЭ в 2006 г. составило в г. Иркутске 1:296, на остальной территории области - 1:48.

Таким образом, на примере г. Иркутска показано, что новый подход к серопрофилактике, заключающийся во введении иммуноглобулина только при наличии показаний, является эпидемиологически эффективным и позволяет более рационально использовать дефицитный и дорогостоящий серопрепарат, сохранив его для введения лицам с реально существующим риском заболевания. Теоретически возможное количество предупрежденных случаев КЭ, рассчитанное с помощью алгоритма, приведенного в работе П.М. Лузина и соавторов [131, 135], за 12 лет составило - 3740.

За период с 1995 по 2006 гг. по результатам проведенного экспресс-исследования, антибиотик для профилактики ИКБ был назначен 3138 пациентам, из них ИКБ заболел 21 человек. Эффективность профилактики составила 99,3%, а теоретически возможное количество предупрежденных случаев заболевания - 1660.

На примере г. Иркутска с прилегающими районами можно отметить два противоположных явления: с одной стороны - снижение уровня заболеваемости КЭ и ИКБ среди лиц, обратившихся за экстренной диагностикой и профилактикой и, с другой - рост заболеваемости среди остального населения области. Об этом же свидетельствуют материалы сравнения заболеваемости жителей областного центра, получивших и не получивших медицинскую помощь в «Центре». Так, среди иркутян, не обращавшихся за профилактической помощью, заболеваемость КЭ была в 33 раза, а ИКБ в 21 раз выше, чем среди лиц, которым проводили исследование клеща.

Учитывая положительный опыт работы Центра экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных инфекций в г. Иркутске, внедрение предлагаемой схемы оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим от укусов клещей, может быть рекомендовано для всех эндемичных по КЭ и ИКБ регионов.

Помимо очагов КЭ и ИКБ на территории Иркутской области существуют активные очаги КР. С помощью традиционных риккетсиологических методов было установлено, что основными переносчиками и хранителями возбудителя (R. sibirica) в природе являются клещи D. nuttalli и D. silvarum. В последние годы отмечается выявление новых риккетсий группы КПЛ, связанное с совершенствованием методов их идентификации, но до сих пор остается неясным вклад риккетсий данных генотипов в патологию человека.

В связи с этим представляло интерес изучение с помощью современных методов генетического разнообразия риккетсий группы КПЛ, циркулирующих на территории Иркутской области.

Результаты наших исследований подтвердили полученные ранее данные о широком распространении R. sibirica на территории Иркутской области и Республики Бурятия. Впервые были получены доказательства значительной генетической вариабельности риккетсий группы КПЛ, инфицирующих популяции иксодовых клещей на данных территориях. Установлено, что на территории Иркутской области циркулируют риккетсии новых генотипов, в том числе с неустановленной патогенностью для человека {R.sp.DnSM, R. sp.DnS28, R. sp.RpA4, «Candidates R. tarasevichiae»).

Высокая степень инфицированности клещей D. nuttalli, D. silvarum и I. persulcatus риккетсиями группы КПЛ, приближение очагов КР к рекреационным зонам г. Иркутска, рост заболеваемости этой инфекцией и увеличение числа обращений людей, пострадавших от укуса клещей рода Dermacentor, делают очевидной необходимость незамедлительного внедрения в практику методов экспресс-определения данного возбудителя и разработки мер экстренной профилактики заболевания. Наличие смешанных инфекций КР, ИКБ и КЭ требует обязательного проведения дифференциальной экспресс-диагностики этих заболеваний. Однако лабораторную диагностику КР затрудняет значительная генетическая вариабельность риккетсий и все еще остающаяся неясность вклада риккетсий новых генотипов в региональную инфекционную патологию. Учитывая возможное присутствие в клещах непатогенных риккетсий, проводить антибиотикопрофилактику необходимо только в тех случаях, когда установлено присутствие в переносчике патогенных видов риккетсий. В качестве профилактического средства при этом заболевании возможно использование рифампицина, а также доксициклина или азитромицина.

В настоящее время на территории России установлено широкое распространение возбудителей МЭЧ (Ehrlichia muris) и ГАЧ {Anaplasma phagocytophilum). На территории Прибайкалья имеются все биоценотические предпосылки для существования очагов данных инфекций. К ним относятся наличие соответствующих переносчиков (клещей I. persulcatus), резервуарных хозяев, общего механизма передачи с уже известными в Восточной Сибири патогенами (вирусом КЭ и боррелиями). В пользу этого же предположения можно отнести и тот факт, что 14,6% случаев сезонных лихорадок у больных, находящихся на лечении в городской инфекционной больнице после укуса клещей, остаются нерасшифрованными. Все эти данные свидетельствуют о необходимости проведения поисковых исследований на наличие очагов МЭЧ и ГАЧ на территории Иркутской области.

В рамках настоящих исследований впервые установлено существование на территории Прибайкалья природных очагов МЭЧ и ГАЧ. С помощью двухраундовой ПЦР, позволяющей генотипировать возбудителей, доказана циркуляция на данной территории Е. muris, A. phagocytophilum и «Candidatus Neoehrlichia mikurensis». Обнаружена высокая степень зараженности клещей I. persulcatus анаплазмами и эрлихиями и возможность микст-инфицирования клещей этими возбудителями.

Впервые в Иркутской области осуществлена серологическая верификация случаев МЭЧ и ГАЧ. Тестирование крови на наличие антител к МЭЧ и ГАЧ свидетельствует о контакте населения с возбудителями этих инфекций и участии анаплазм и эрлихий в формировании региональной инфекционной патологии.

Благодаря ретроспективному исследованию сывороток на наличие антител к возбудителям МЭЧ и ГАЧ удалось провести этиологическую расшифровку 3,4±0,7% случаев лихорадок неясной этиологии. Кроме этого в ходе исследования впервые на территории Прибайкалья были верифицированы случаи микстинфекций, вызванные одновременно возбудителями ГАЧ, МЭЧ и ИКБ, ГАЧ и КЭ. На основании полученных результатов, уточнена этиологическая структура заболеваемости клещевыми инфекциями на изучаемой территории.

Все эти данные свидетельствует о том, что для Восточной Сибири обозначились, наряду с существовавшими проблемами профилактики и лечения таких клещевых инфекций, как КЭ, ИКБ и КР, новые проблемы, связанные с установлением этиологии, эпидемиологией, диагностикой, лечением и профилактикой заболеваний эрлихиозной природы. Анализ литературы свидетельствует о перспективности использования для целей экстренной профилактики МЭЧ и ГАЧ препаратов группы тетрациклина и рифампицина.

По данным ряда авторов, особенности клинического течения ИКБ и эффективность серо- и генодиагностики зависят от генетической структуры возбудителей. Поэтому очевидно, что для своевременной диагностики и терапии ИКБ необходима достоверная информация о геновидовом разнообразии боррелий, циркулирующих на данной территории и установление вклада боррелий различных геновидов в развитие региональной инфекционной патологии. Прямая микроскопия препаратов, полученных из содержимого кишечника клеща, такую информацию дать не может. К недостаткам данного метода также относится невозможность проведения исследования в случае высокой степени «напитанности» или плохой сохранности клеща. Кроме того, с помощью микроскопии нельзя получить информацию о патогенности боррелий. По данным А.Н. Алексеева, только 85-90% боррелий, обнаруживаемых в клещах, являются патогенными для человека [4, 6].

Следовательно, от 10 до 15% пациентов, пострадавших от укусов клещей, могут получать в этом случае антибиотикопрофилактику необоснованно. Поэтому нами был продолжен поиск более эффективных диагностических тестов определения боррелий, и в частности, для целей экспресс-детекции возбудителя была проведена апробация ПЦР.

Нами показано, что этот метод может широко использоваться для экспресс-диагностики ИКБ. Его внедрение в практику позволит повысить качество проводимой диагностики и устранить ряд недостатков, которыми обладает прямая микроскопия. Использование ПЦР дает возможность исследовать напитавшихся, сухих клещей, фрагменты клещей и обнаруживать боррелии в крови пациентов в ранние сроки с момента укуса, позволяет проводить определение возбудителя до геновида, диагностику микстинфекций, выявлять случаи повторных заражений, контролировать эффективность профилактики и терапии в отношении разных геновидов боррелий.

Применение ПЦР позволило получить достоверную информацию о генетической вариабельности возбудителей ИКБ на территории Иркутской области. Результаты этих исследований подтвердили полученные ранее данные о циркуляции на данной территории двух геновидов боррелий - В. garinii и В. afzelii и получить доказательства участия этих геновидов в развитии ИКБ у больных в Прибайкалье. Учитывая широкое распространение В. garinii и В. afzelii на территории области, при проведении лабораторной диагностики ИКБ считаем целесообразным использование диагностикумов на основе этих двух геновидов. Отсутствие в клещах и сыворотках крови пациентов В. burgdorferi sensu stricto позволяет высказать предположение о том, что данный геновид боррелий играет менее существенную роль в развитии ИКБ в Прибайкалье. Однако появление в самое последнее время данных об обнаружении В. burgdorferi sensu stricto в клещах /. persulcatus, собранных на территории Иркутской области, и наличие микстинфицированности клещей данным геновидом в сочетании с В. garinii и В. afzelii свидетельствуют, что исследования в этом направлении должны быть продолжены.

Одним из основополагающих выводов настоящей работы сводится к тому, что на территории Иркутской области кроме сочетанных очагов КЭ и ИКБ установлено существование очагов МЭЧ, ГАЧ и КР. Понятно, что это резко повышает риск одновременного инфицирования лиц, пострадавших от присасывания клеща, сразу несколькими возбудителями и развития у них микст-инфекций. Поэтому для проведения адекватных профилактических мероприятий необходимо дополнить проводимый нами скрининг снятых с людей переносчиков исследованиями, направленными на одновременное обнаружение и других патогенов, циркулирующих на территории Иркутской области и передаваемых через укус клеща (риккетсии, эрлихии, анаплазмы). Оптимальным и наиболее перспективным путем повышения качества и эффективности лабораторной диагностики трансмиссивных клещевых инфекций является внедрение в практическую работу современных генетических методов экспресс-диагностики. Это позволит устранить ряд недостатков применяемых в настоящее время методов, расширить спектр определяемых в клеще патогенов и еще более целенаправленно осуществлять экстренную профилактику клещевых инфекций различной природы.

Таким образом, в результате данной работы нами был научно обоснован и внедрен в практику комплекс методов экстренной диагностики трансмиссивных клещевых инфекций и разработана новая стратегия их профилактики. По нашему мнению, современный подход к экстренной профилактике в совмещенных природных очагах клещевых инфекций должен носить комплексный характер (т.е. быть направленным против всех известных патогенов, переносимых клещами) и основываться на скрининге лиц, подвергшихся высокой вероятности инфицирования. Именно в таком виде, в варианте наибольшей эффективности экстренная профилактика должна занять прочное место в системе мер защиты населения от клещевых инфекций, включающих также вакцинопрофилактику, коллективную и личную неспецифическую профилактику.

244

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Козлова, Ирина Валерьевна, 2008 год

1. Аитов К.А. Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции Прибайкалья. Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.30, 14.00.10 / ИЭМ HIT МЭ ВСНЦ СО РАМН, Иркутск, 2005. 49 с.

2. Алексеев А.Н. Система клещ возбудитель и ее эмерджентные свойства / А.Н. Алексеев. - СПб., 1993. - 203 с.

3. Алексеев А.Н. Возможные варианты заболеваний клещевыми инфекциями и прогностическая роль анамнеза в их диагностике (паразитологические аспекты проблемы) / А.Н. Алексеев, Н.В. Рудаков, Е.В. Дубинина // Мед. паразитология. -2004.- №4. -С. 31-35.

4. Аллельные варианты Borrelia afzelii, выявленные на основании секвенирования гена рбб / И.А. Фадеева, Э.И. Коренберг, Ю.В. Андрейчук и др. // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 2006. - №2. - С. 9-12.

5. Амосов А.Д. Клещевой энцефалит / А.Д. Амосов. -Кольцово, 2004. 115 с.

6. Антибактериальная терапия как способ профилактики иксодовых клещевых боррелиозов / Э.И. Коренберг, Н.Н. Воробьева, Г.Г. Москвитина и др. // Мед. паразитол. 1996.- №2. - С. 3-8.

7. Дайтер. Л.: Наука, 1973.- 251 с. И.Балашов Ю.С. Иксодовые клещи - паразиты и переносчики болезней / Ю.С. Балашов. - СПб.: Наука, 1998. - 285 с.

8. Беликов С.И. Обнаружение новой риккетсии в клещах Dermacentor silvarum в районе озера Байкал / С.И. Беликов, С.Э.Дигас, М.А.Хаснатинов // Журн. Микробиологии. 2001. - №5. - С. 8-11.

9. Болезнь Лайма в Северо-Западном регионе России / Ю.В. Лобзин, B.C. Антонов, С.С. Козлов и др. // Журн. инфекцион. патол. 1996. - №4. - С. 32-34.

10. Борисов В.А. Клещевой энцефалит в Иркутской области. Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.30, 14.00.10 / ИЭМ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, Иркутск, 2002. -42 с.

11. Боррелии как вероятные антагонисты вируса клещевого энцефалита: паразитологический и клинический аспекты проблемы / А.Н. Алексеев, Е.В. Дубинина, М.А. Вашукова, Л.И. Волкова // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2001. -№3. - С.3-11.

12. Верхозина М.М. Молекулярно-эпидемиологическая и генетическая характеристика региональной популяции вируса клещевого энцефалита Восточной Сибири: Автореф. дис. .канд. биол. наук: 14.00.30, 03.00.06 Иркутск, 2000. 163 с.

13. Возможность персистенции вируса клещевого энцефалита в условиях пассивной иммунизации / JI.C. Субботина, Н.А. Белявская, JI.B. Матюхина и др. // Актуальные проблемы медицинской вирусологии. М., 1985. - С. 90-91.

14. Волкова Л.И. Патоморфоз клиники острого клещевого энцефалита в Свердловской области // Материалы расшир. пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г. М., 2003. - С. 47-48.

15. Вопросы антибиотикопрофилактики иксодовых клещевых боррелиозов / А.В. Лепехин, Л.В. Лукашова, Л.А. Рузаева и др. // Природно-очаговые инфекции в России: Тез. докл. всерос. науч.- практ. конф. Омск, 1998. - С. 93-94.

16. Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов / Н.Н. Воробьева. Пермь: Урал-Пресс, 1998. - 136 с.

17. Вотяков В.И. Западный клещевой энцефалит / В.И. Вотяков, И.И. Протас, В.М. Жданов. Минск: Беларусь, 1978. - 255 с.

18. Вотяков В.И. Клещевые энцефалиты Евразии / В.И. Вотяков, В.И. Злобин, Н.П. Мишаева. Новосибирск: Наука, 2002. - 438 с.

19. Выявление в России природных очагов бабезиоза и гранулоцитарного эрлихиоза / С.Р. Телфорд, Э.И. Коренберг, Х.К. Гойберт и др. // Журн. микробиологии. 2002. - № 6. - С. 21-25.

20. Выявление различных видов риккетсий у иксодовых клещей, в крови людей и мелких млекопитающих на юге Западной Сибири и на Урале / Я.П. Иголкина,

21. Н.В. Фоменко, Н.Н. Ливанова, В.Б. Астанин и др. // Бюллетень сибирской медицины (Приложение 1). 2006. - Т.5. - С. 121-125.

22. Выявление эрлихий в клещах Ixodes persulcatus на Урале и в Азиатской части России / С.Н. Шпынов, Н.В. Рудаков, Р.Е. Fornier и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. №4. - Т. 2. - 2002. - С. 139-141.

23. Генетическая характеристика патогенных боррелий группы A14S, изолированных на Украине / В.В. Нефедова, Э.И. Коренберг, Ю.В. Андрейчук и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - №4.- С. 23-27.

24. Генетические варианты Borrelia afzelii одного из возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов / И.А. Фадеева, В.В. Нефедова, Э.И. Коренберг, Н.Б. Горелова // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. - 2005. - №3.- С. 18-22.

25. Генетическая гетерогенность Borrelia afzelii, циркулирующих в природном очаге среднего Урала / И.А. Фадеева, Э.И. Коренберг, В.В. Нефедова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - №3. - С. 27-30.

26. Генетическая идентификация риккетсий группы клещевой пятнистой лихорадки, изолированных в очагах клещевого риккетсиоза / С.Н. Шпынов,

27. Н.В. Рудаков, И.Е. Самойленко и др. // Журн. микробиолгии. 2004. - №5. -С. 43-48.

28. Горелова Н.Б. Основные итоги изучения природной очаговости иксодовых клещевых боррелиозов в России / Н.Б. Горелова, Э.И. Коренберг, Ю.В. Ковалевский // Клещевые боррелиозы: Материалы научно-практической конференции. Ижевск, 2002. - С. 105-108.

29. Горин О.З. Borrelia garinii один из этиологических агентов клещевого боррелиоза в пригородной зоне Иркутска / О.З. Горин, Д.Ю. Зубаков, В.И. Злобинидр. //Журн. инфекц. патологии. - 1998. - №5.- С. 62-63.

30. Гратц Н.Г. Возникающие и возобновляющиеся трансмиссивные заболевания в Европе / Н.Г. Гратц // Успехи соврем, биологии. 2005. - Т. 125. - №1. -С.3-13.

31. Григорян Е. В. Микстинфекция: моноцитарный эрлихиоз человека с иксодовым клещевым боррелиозом и клещевым энцефалитом / Е.В. Григорян, Н.Н. Воробьева, Э.И. Коренберг // Клинические перспективы в инфектологии. -2001.-С. 57-58.

32. Данчинова Г.А. Некоторые эколого-эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Республике Бурятия / Г.А. Данчинова, С.С. Шулунов, А.Б. Болошинов // Материалы расширенного пленума проблемной комиссии

33. Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г. -Москва, 2003.-С. 23-24.

34. Данчинова Г.А. Экология иксодовых клещей и передаваемых ими возбудителей трансмиссивных инфекций в Прибайкалье и на сопредельных территориях: Автореф. дис. .докт. биол. наук / Иркутск, 2006. 46 с.

35. Детекция ДНК бартонелл в иксодовых клещах, комарах и крови больных в Новосибирской области // О.В. Морозова, JI.B. Петрожицкая, Н.Я. Черноусова, А.Г. Мирзаева и др. // Бюллетень Сибирской медицины (Приложение 1). Т. 5. -2006.-С. 106-110.

36. Диагностика клещевых микстинфекций в Приморском крае / Г.Н. Леонова, С.С. Якушева, В.А. Иванис и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - №4. -С. 25-31.

37. Диагностика Лайм-боррелиоза: проблемы и перспективы / В.И. Офицеров, С.Г. Вяткина, С.Г. Баранова, Г.Б. Пыринова и др. // Бюллетень ВСНЦ. 2002. - Т. 2. - №4. - С. 89-90.

38. Дифференциальная лабораторная диагностика клещевых инфекций в Западной Сибири / С.А. Рудакова и др. // Журн. ЗНИСО. 2005. - №7. - С. 34-37.

39. Добрикова Е.Ю. Обнаружение вируса клещевого энцефалита в крови людей и индивидуальных клещах методом молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот / Е.Ю. Добрикова, А.Г. Плетнев, В.А. Шаманин // Вопр. вирусол. -1986. №6.-С. 739-742.

40. Дубинина И.В. Динамика биоразнообразия возбудителей болезней, переносимых клещами рода Ixodes: анализ многолетних данных / И.В. Дубинина, А.Н. Алексеев // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1999. -№2.- С. 13-19.

41. Дунаева Т.Н. Особенности взаимоотношений теплокровных животных и возбудителей при смешанных инфекциях / Т.Н. Дунаева // Итоги развития учения о природной очаговости болезней человека и дальнейшие задачи. М., 1972.-С. 88-107.

42. Дьяков С.И. Оценка химиотерапевтической эффективности современных антибиотиков при экспериментальном клещевом риккетсиозе Северной Азии / С.И. Дьяков, М.А. Мисникова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - №45 (8).-С. 12-16.

43. Злобин В.И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное состояние проблемы и стратегия профилактики / В.И. Злобин // Вопр. вирусологии. 2005. - №3. - С. 26-32.

44. Злобин В.И. Эпидемиологическая обстановка и проблемы борьбы с клещевым энцефалитом В Российской Федерации / В.И. Злобин // Бюллетень сибирской медицины (Приложение 1). 2006. - Т.5. - С. 16-23.

45. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит: Руководство для врачей / А.П. Иерусалимский //Новосибирск: Гос. Мед. академия, 2001. 360 с.

46. Идентификация боррелий, изолированных в СССР от клещей Ixodes persulcatus Shulse / В.Н. Крючечников, Э.И. Коренберг, С.В. Щербаков и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1988.- №12.- С. 41-44.

47. Идентификация боррелий, изолированных в Советском Союзе и Чехословакии от клещей Ixodes ricinus (L) / В.Н. Крючечников, Э.И. Коренберг, С.В. Щербаков и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1990.- №6.- С. 10-13.

48. Изучение благородных оленей (Cereus elaphus) в сопряженных очагах клещевого энцефалита, риккетсиозов, лептоспирозов и туляремии / Э.И. Коренберг, А.А. Пчелкина, И.З. Солошенко, Т.Н. Дунаева // Зоол. журнал. 1975. - Т. 54. - вып. 7. - С. 1057-1065.

49. Изучение генетического разнообразия анаплазм и эрлихий в паразитарных системах юга Западной Сибири и Урала / В.A. Pap, Н.Н. Ливанова, В.В. Панов, В.Б. Астанин и др. // Бюллетень сибирской медицины (Приложение 1). 2006. -Т. 5.-С. 116-120.

50. Иксодовые клещевые боррелиозы: итоги и проблемы изучения / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, B.C. Антонов, В.Ф. Крумгольц // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докладов. СПб, 1999. -С. 163-164.

51. Иммунологические и некоторые этиологические аспекты изучения серотипа «Айна/1448» вируса КЭ / В.В. Погодина, Н.Г. Бочкова, Л.С. Левина и др. // Вопр. вирусологии. 1981. - №6. - С. 735-741.

52. Индикация вируса клещевого энцефалита иммуноферментным методом / О.В. Наволокин, Н.А. Лаврова, Л.Н. Тарасевич, Л.С. Субботина // Тезисы докладов XI Всесоюзной конференции по природной очаговости болезней, 1820 сентября 1984 г.-Тюмень, 1984. С. 114-115.

53. Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, Л.П. Антыкова и др. СПб., 2000. - С. 145-146.

54. Кармышева В.Я. Изменения в зараженных вирусами клетках, вызывемые противовирусными антителами / В.Я. Кармышева // Вирусы и вирусные инфекции человека. М., 1981. - С. 210.

55. К вопросу об этиологии гранулоцитарного эрлихиоза человека на Дальнем Востоке России / О.Ю. Медянников, Ю.Н. Сидельников, Л.И. Иванов,

56. Н.И. Здановская // Тихоокеан. мед. журн. 2001. - №2 (7). - С. 126.

57. Клещ Ixodes persulcatus (Ixodidae) новый переносчик Borrelia burgdorferi / Э.И. Коренберг, В.Н. Крючечников, Ю.В. Ковалевский и др. // Докл. Академии наук СССР. - 1987. - Т. 297. - №5. - С. 1268-1270.

58. Клещевой энцефалит в Восточной Сибири / В.И. Злобин, В.А. Борисов, М.М. Верхозина и др. Иркутск, - 2002. - 182 с.

59. Клиника острого периода клещевого боррелиоза Лайма / Б.Д. Мебель, Г.А. Бейтришвили, М.Б. Живич и др. // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. -1998. -№>3.- С. 30-33.

60. Клинико-лабораторная апробация новых отечественных рекомбинантных тест-систем для серологической верификации моноцитарного эрлихиоза и гранулоцитарного анаплазмоза человека / М.В. Афанасьева, Э.И. Коренберг,

61. B.И. Фризен и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - №1.1. C. 45-48.

62. Клинико-лабораторная характеристика гранулоцитарного эрлихиоза человека на юге Дальнего Востока России / Ю.Н. Сидельников, О.Ю. Медянников, Л.И. Иванов и др. // Эпидемиол. и инфекц. болезни — 2002. №3. - С. 28-31.

63. Клиническая характеристика клещевого энцефалита в Томском очаге в эпидсезон 1980 г. / Т.И. Гулина, Л.А. Яценко, Л.К. Портнягина, A.M. Лехтер // Вирусные и бактерийные препараты: Сб. научн. тр. Томск, 1983. - С. 282-286.

64. Всероссийской науч. прктич. конф., 14-15 февраля 2006 г. Томск, 2006. -С. 66-67.

65. Козлов С.С. Болезнь Лайма (иксодовые клещевые боррелиозы) / Под ред. Ю.В. Лобзина и А.Ф. Никитина / С.С. Козлов, А.Н. Усков, В.Ф. Крумгольц -СПб., 1998. 18 с.

66. Команденко Н.И. Клиника клещевого энцефалита в Ленинградской области в 1956-1986 гг. / Н.И. Команденко, Р.И. Кузнецова // Клещевой энцефалит: Сб. научн. трудов. Л., 1986. - Т. 65. - С. 56-65.

67. Коненков В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И.Коненков //Мед. иммунология. 2003. - №1-2. -Т.5.- С. 11-28.

68. Коренберг Э.И. Титры вируса клещевого энцефалита у напитавшихся взрослых клещей Ixodes persulcatus / Э.И. Коренберг, А.А. Пчелкина // Паразитология. 1984. - №18 (2). - С. 123-127.

69. Коренберг Э.И. Материалы по распространению болезни Лайма в СССР / Э.И. Коренберг, С.В. Щербаков, В.Н. Крючечников // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1987. - №2. - С. 71-73.

70. Коренберг Э.И. Первые итоги и задачи изучения болезни Лайма в СССР / Э.И. Коренберг, В.Н. Крючечников, Ю.В. Ковалевский // Вестн. АМН СССР. -1990.- №6.-С. 52-57.

71. Коренберг Э.И. Основные черты эпидемиологии болезни Лайма на Северо-Западе СССР / Э.И. Коренберг, Р.И. Кузнецова, Ю.В. Ковалевский // Мед. паразитол. 1991. - №3. - С. 14-18.

72. Коренберг Э.И. Болезнь Лайма / Э.И. Коренберг// Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1993. - №1 - С. 48-51.

73. Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы новая группа заболеваний человека / Э.И. Коренберг, В.Н. Крючечников // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1996.- №4.- С. 104-108.

74. Коренберг Э.И. Взаимоотношения возбудителей трансмиссивных болезней в микст инфицированных иксодовых клещах / Э.И. Коренберг // Паразитология. 1999. - Т. 32. - вып. 4. - С. 273-289.

75. Коренберг Э.И. Эрлихиозы новая для России проблема инфекционной патологии / Э.И. Коренберг // Мед. паразитол. и паразитарн. бол. - 1999. - №4. -С. 10-16.

76. Коренберг Э.И. Перспективы развития исследований в области природной очаговости болезней / Э.И. Коренберг // Проблемы биомедицины на рубеже XXI века. М., 2000. - С. 116-120.

77. Коренберг Э.И. Изучение и профилактика микст инфекций, передающихся иксодовыми клещами / Э.И. Коренберг // Вестник РАМН. -2001. -№11.- С. 41-45.

78. Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы: основные итоги изучения и профилактики в России / Э.И. Коренберг // Материалы науч.-практич. конф. / Под. ред. Э.И. Коренберга, Н.А. Забродина. Ижевск, - 2002. -С. 165-173.

79. Коренберг Э.И. Микст инфекции, передающиеся иксодовыми клещами: актуальные аспекты изучения и профилактики / Э.И.Коренберг // Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия) / под ред. Г.Н.Леоновой, Л.М. Сомовой-Исачковой. Владивосток, 2002. - С. 109-119.

80. Коренберг Э.И. Преадаптивное происхождение возбудителей природно-очаговых зоонозов / Э.И. Коренберг // Успехи соврем, биологии. 2005. -Т. 125. - С. 131-139.

81. Крючечников В.Н. Обоснование возможности применения РНИФ для серологической диагностики клещевого боррелиоза / В.Н. Крючечников // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1985. - №6. - С. 39-45.

82. Крючечников В.Н. Серологическая диагностика иксодовых клещевых боррелиозов: состояние проблемы / В.Н. Крючечников, Э.И. Коренберг // Природно-очаговые инфекции в России: Тез. докл. всерос.науч.-практ.конф. -Омск, 1998.-С. 73-74.

83. Кумпан JI.B. Применение культур клеток для мониторинга природных очагов клещевыхриккетсиозов: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Омск, 2006. -22 с.

84. Кунц К. Австрийский опыт вакцинации против клещевого энцефалита / К. Кунц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - №1. - С. 37-41.

85. Лашкевич В.А. Борьба с клещевым энцефалитом некоторые современные аспекты / В.А. Лашкевич // Материалы расширенного пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН, 9 -10 декабря 2003 г. - М., 2003. - С. 6-7.

86. Леонова Г.Н. Антигенемия у людей, инфицированных вирусом клещевого энцефалита / Г.Н. Леонова, О.С. Майстровская, В.Б. Борисевич // Вопр. вирусол. 1996. - № 6. - С. 260-263.

87. Леонова Г.Н. Вирусемия убольных клещевым энцефалитом и у лиц с присасыванием иксодовых клещей / Г.Н. Леонова, О.С. Майстровская // Вопр. вирусол. 1996. - №5. - С. 224-228.

88. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае: вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты / Г.Н. Леонова. Владивосток: Дальнаука, 1997. - 190 с.

89. Лесняк О.М., Амосов М.Л. // Лайм-боррелиоз. Екатеринбург, 1999. -С. 122-130.

90. Лобзин К.М. Рикккетсиозы человека (руководство для врачей) / К.М. Лобзин, Ю.В. Лобзин, Е.П. Лукин // Москва-Санкт-Петербург, 2002. -473 с.

91. Лобзин Ю.В. Экстренная антибиотикопрофилактика клещевого боррелиоза / Ю.В. Лобзин, В.Ф. Крумгольц, B.C. Антонов // Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций: Сб. материалов II республ. науч.-практ. конф. Ижевск, 1998. - С. 260-261.

92. Лобзин Ю.В. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы) / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, С.С. Козлов. СПб.: "Издательство Фолиант", 2000. - 155 с.

93. Лузин П.М. Оценка эффективности серопрофилактики клещевого энцефалита на основе индикации вируса в организме переносчика / П.М. Лузин, Р.З. Кузяев, А.Г. Гусманова // Вирусные инфекции.- Свердловск, 1991.-С. 109-113.

94. Лысковцев М.М. Клещевой риккетсиоз / М.М. Лысковцев. М., 1963. -276 с.

95. Магазаник С.С. Клещевой энцефалит в Свердловской области / С.С. Магазаник // Клещевой энцефалит. Минск: Беларусь. - 1965. - С. 342346.

96. Манзенюк И.Н. Клещевые боррелиозы (болезнь Лайма) / И.Н. Манзенюк, О.Ю. Манзенюк. Кольцово, 2005. - 85 с.

97. Матущенко Е.В. Верификация случаев гранулоцитарного анаплпзмоза человека на территории Омской области / Е.В. Матущенко, С.А. Рудакова // Материалы V межрегион, науч. практ. конф. - Омск, 2004. - Т. 2. - С. 149-151.

98. Матущенко Е.В. Совершенствование лабораторной верификации клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов: Автореф. канд. . .мед. наук. Омск, 2006. - 22 с.

99. Мельникова О.В. Вирусологический мониторинг природных очагов клещевого энцефалита в Прибайкалье на основании индивидуального исследования иксодовых клещей: Автореф. дис. .канд. биол. наук. Томск, 1994.-24 с.

100. Мельникова О.В. Сравнительные данные о зараженности клещевым энцефалитом голодных и питавшихся таежных клещей (по результатам иммуноферментного анализа) / О.В. Мельникова, А. Д. Ботвинкин, Г.А. Данчинова // Мед. паразитол. 1997. - №1. - С. 44-49.

101. Мирончук Ю.В. Клещевой риккетсиоз Азии в Иркутской области. Сообщение I. Труды Иркутского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии. Выпуск VIII. Иркутск, 1965. - С. 142-152.

102. Мишаева Н.П. Особенности накопления и возможность длительного хранения вируса клещевого энцефалита в иксодовых клещах / Н.П. Мишаева, И.А. Азарова, А.Б. Тарасенко Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1990. - №1. - С.36-39.

103. Молекулярная эпидемиология, молекулярная диагностика и профилактика природно-очаговых трансмиссивных клещевых инфекций Восточной Сибири / В.И. Злобин, С.И. Беликов, И.В. Малов и др. // Природно-очаговые болезни человека. Омск, 2001. - С. 96-101.

104. Молекулярная эпидемиология КЭ / В.И. Злобин, С.И. Беликов, Ю.П. Джиоев, Т.В. Демина, И.В. Козлова. Иркутск: РИО ВСНЦ СО РАМН, 2003. - 272 с.

105. Молекулярно-генетический анализ инфекций, переносимых клещами, у больных Новосибирской области / Н.В. Фоменко, В.А. Pap, Е.В. Романова и др. // Молекуляр. медицина. 2005. - №4. - С. 48-52.

106. Мониторинг популяции вируса КЭ в Европейских и Азиатских регионах России. Практические аспекты проблемы / В.В. Погодина, Н.Г. Бочкова, JI.C. Карань, Т.В. Фролова и др. // Биопрепараты. 2004. - №2 (14). - С. 7-12.

107. Морякин А.В. Сравнительное исследование иммуноферментных тест-систем для диагностики антигена вируса клещевого энцефалита, изготовленных на основе некоторых штаммов. Труды Томского Мед. института. 1992. №37. -С. 48-51.

108. Москвитина Г.Г. О частоте генерализованной инфекции у взрослых голодных клещей рода Ixodes в очагах боррелиозов России и США / Г.Г. Москвитина, Э.И. Коренберг, Э.О. Спилман // Паразитология. 1995. - Т. 29.-вып. 5. - С. 353-359.

109. Москвитина Г.Г. Экстренная профилактика иксодовых клещевых боррелиозов на основе индикации возбудителя в присосавшихся клещах: Автореф. дис. .канд. мед. наук М., 1996.

110. Наумов P.JI. Иксодовые клещи и возбудитель клещевого энцефалита. Сообщ. 1. Взаимоотношения вируса с клещами рода Ixodes / P.JI. Наумов, В.П. Гутова, С.П. Чунихин // Мед. паразитол. 1980. - №2. - С. 17-23.

111. Наумов P.JI. Микстинфекции у клещей: правило или исключение / P.JI. Наумов, И.С. Васильева // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. 2002. -№4. - С. 27-33.

112. Нафеев А.А. Лабораторная диагностика некоторых природно-очаговых инфекций, передающихся клещами / А.А. Нафеев // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №8. - С. 46-47.

113. Никитин А.Я. Учеты, прогнозирование и регуляция численности таежного клеща в рекреационной зоне города Иркутска / А.Я. Никитин, A.M. Антонова. Иркутск: Иркут. ун-т, 2005. - 116 с.

114. Новые данные об иксодовых клещевых боррелиозах в азиатской части России и Казахстане / С.А. Рудакова, Н.В. Рудаков, Н.К. Токаревич и др. // Природно-очаговые болезни человека. Омск, 2001.- С. 111-116.

115. Новые данные о выявлении эрлихий и анаплазм в иксодовых клещах в России и Казахстане / С.Н. Шпынов, Н.В. Рудаков, В.К. Ястребов и др. // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2004. - №2. - С. 10-14.

116. Новые для России виды боррелий возможные возбудители иксодовых клещевых боррелиозов в России / Э.И. Коренберг, Н.Б. Горелова, Д. Постик, Б.К. Котти // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 1999. -№2. - С. 3-5.

117. Оберт А.С. Иксодовые клещевые боррелиозы (нозогеографические и медико-экологические аспекты) / А.С. Оберт, В.Н. Дроздов, С.А. Рудакова. -Новосибирск: Наука, 2001. 110 с.

118. Обнаружение Borrelia burgdorferi sensu stricto в Московской области, Россия / Т. Масузава, P.JI. Наумов, М. Кудекен, И.Г. Харитоненков // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2001. - №2. - С. 52.

119. Онищенко Г.Г. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко // Материалы расширенного пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г.-М., 2003.-С. 5-6.

120. Определение степени инфицированности взрослых иксодовых клещей вирусом клещевого энцефалита / Э.И. Коренберг, Г.Г. Баннова, Ю.В. Ковалевский и др. // Вопросы вирусологии. 1986. - №31 (3). -С. 319-321.

121. Опыт применения иммуноферментного метода для индикации вируса клещевого энцефалита в различных очагах / Н.Г. Бочкова, В.Н. Башкирцева, Л.С. Левин др. // Вопросы вирусологии. 1990. - №2. - С. 165-167.

122. Основные итоги генотипирования боррелий в России / Э.И. Коренберг, В.В. Нефедова, И.А. Фадеева, Н.Б. Горелова // Бюллетень сибирской медицины (Приложение 1). 2006. - Т. 5. - С. 87-92.

123. Особенности клещевого энцефалита в различных регионах // В.А. Борисов, Н.Д. Ющук, И.В. Малов, К.А. Аитов // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2000. -№1. С. 43-47.

124. О частоте генерализованной инфекции у взрослых голодных клещей рода Ixodes в очагах боррелиозов России и США / Г.Г. Москвитина, Э.И. Коренберг, Э.О. Спилман // Паразитология. 1995. - Т. 29, вып. 5. -С. 353-359.

125. Пеньевская Н.А. Индикация вируса клещевого энцефалита в присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражения людей и совершенствования тактики экстренной профилактики: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1989.

126. Первая изоляция В. burgdorferi sensu stricto в России / Н.Б. Горелова, Э.И. Коренберг, Д. Постик и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2001. - №4. - С. 10-12.

127. Первая изоляция патогенных для человека боррелий от клещей Ixodes pavlovskyi Pom / Н.Б. Горелова, Э.И. Коренберг, Н.А. Филиппова, Д. Постик. // Докл. Академии наук, 2001. Т. 378. - №4. - С. 1-2.

128. Первое выявление Rickettsia heilongjiangensis в клещах Haemaphisalis concinna в России / С.Н. Шпынов, Н.В. Рудаков, В.К. Ястребов и др. // ЗНиСО. -2003.- №12(129).-С. 16-20.

129. Первые данные о клиническом течении моноцитарного эрлихиоза в России / Е.В. Григорян, Э.И. Коренберг, Н.Н. Воробьева и др. // Эпидемиол. и инфек. бол. 2000. - №6. - С. 20-23.

130. Первый случай гранулоцитарного эрлихиоза на Дальнем Востоке Российской Федерации / Ю.Н. Сидельников, О.Ю. Медянников, Л.И. Иванов, Н.И. Здановская // Клинич. медицина. 2003. - Т. 81. - С. 67-68.

131. Применение культур клеток для изучения генотипов клещевых риккетсиозов / Н.В. Рудаков и др. // Медицинская микробиология XXI век. -Саратов, 2004. - С. 128-130.

132. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе / Е.Д. Савилов, JI.M. Мамонтова, В.А. Астафьев, JI.B. Иванова. Новосибирск: Наука, 1993. - 136 с.

133. Проблемы диагностики, лечения и профилактики иксодовых клещевых боррелиозов / Ю.В Лобзин., А.Н. Усков, Т.М. Зубик и др. // Природно-очаговые инфекции в России: Тез. докл. всерос. науч.- практ. конф. Омск, 1998.-С. 10-11.

134. Разнообразие паразитарных систем с участием мелких млекопитающих и Ixodes persulcatus Shculze на Северном Урале / Н.Н. Ливанова, В.А. Рар, С .Г. Ливанов, Я. П. Иголкина // Сиб. экол. журн. 2005. - Т. 10. - №5. -С. 1079-1084.

135. Распределение микст-изолятов боррелий на территории природного очага / Ю.В. Ковалевский, Н.Б. Горелова, Э.И. Коренберг и др. // Природно-очаговые инфекции в России: Тез. докл. Всерос. науч.- практ. конф. Омск, 1998. -С. 74-76.

136. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ «STATISTICA» / О.Ю. Реброва. Москва: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

137. Регалене Г.К. Клещевой энцефалит в Литовской ССР: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1985. - 18 с.

138. Резерву арные хозяева и переносчики боррелий возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов в России / Э.И. Коренберг, Н.Б. Горелова, Д. Постик идр. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. - №6. - С. 36-38.

139. Результаты исследования на клещевой боррелиоз и клещевой энцефалит в Иркутской области / О.З. Горин, Л.И. Черногор, Л.В. Иванова и др. // Журн. инфекционной патологии. Иркутск, 1996. - Т .3. - №1. - С. 27-28.

140. Рекреационная, ландшафтно-эпидемиологическая характеристика природной зоны г. Иркутска / Т.А. Вершинина, А.А. Вершинин, Г.Г.Зазуля и др. / науч. рук. С.В. Рященко. Иркутск, 1991. - 122 с. - Деп. В ВИНИТИ 19.11.91, №4442-В-91.

141. Рудаков Н.В. Клещевой риккетсиоз / Н.В. Рудаков, А.С. Оберт. Омск: ОмГМА, 2001.- 120 с.

142. Рудакова С.А. Применение молекулярно-генетических методов в изучении природных очагов иксодовых клещевых боррелиозов / С.А. Рудакова, Е.В. Матущенко // Материалы V межрегион, науч. практ. конф. - Омск, 2004. -Т. 2.-С. 151-154.

143. Саламатова Г.А. Клинико-эпидемиологическое и патогенетическое обоснование совершенствования иммуноглобулинотерапии клещевого энцефалита: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Иркутск, 1999. - 19 с.

144. Серологическое выявление болезни Лайма в СССР / Э.И. Коренберг,

145. B.Н. Крючечников, Е.П. Деконенко и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1986. - №6. - С. 111-113.

146. Современные подходы к изучению Rickettsials / Н.В. Рудаков,

147. C.Н. Шпынов, И.Е. Самойленко, Л.В. Кумпан и др. // Бюллетень сибирской медицины (Приложение 1). Т. 5. - 2006. - С. 111-115.

148. Современное состояние заболеваемости и специфической профилактики клещевого энцефалита в России / М.С. Воробьева, Г.М. Воронкова, М.Н. Расщепкина и др. // Биопрепараты. 2005. - №3. - С. 20-25.

149. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита на юге дальневосточного региона России / Г.Н. Леонова, Н.А. Белоголовкина,

150. В.Г. Борисевич и др. // Эпидемиол. обстановка и стратегия борьбы с клещевым энцефалитом на современном этапе: Материалы расшир. пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г.-М., 2003.- С. 22-23.

151. Сопоставление чувствительности твердофазных методов диагностики клещевого энцефалита / А.С. Караванов, Г.П. Ливанова, Г.Г. Баннова и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - №2. - С. 162-165.

152. Сравнение трех экспресс-методов индикации вируса клещевого энцефалита / В.И.Злобин, Э.А. Кветкова, О.А. Наволокин, Д.А. Дрокин и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - №1. - С. 57-59.

153. Стир А.С. Лайм-артрит: поражение суставов при Лайм-боррелиозе в США/А.С. Стир//Тер. арх.- 1995.-№11.-С. 43-45.

154. Стронин О.В. Комплексное применение иммунодиагностических методов при клещевом энцефалите: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск, 1998. -28 с.

155. Субботин А.В. Клиническая характеристика смешанной энцефалитно-боррелиозной инфекции, передающейся клещами / А.В. Субботин,

156. B.А. Семенов, В.М. Соколов // Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке: Тезисы докладов Всероссийской науч.-практич. конф., 14-15 февраля 2006-Томск, 2006. С. 122-124.

157. Тарасевич И.В. Экологическая география риккетсиозов группы клещевой пятнистой лихорадки / И.В. Тарасевич. М., 1977.

158. Унанов С.С. Клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости клещевым энцефалитом у привитых в 1962-1964 гг. / С.С. Унанов, С.С. Магазаник // Актуальные проблемы вирусных инфекций. М., 1965. -С. 260-262.

159. Усков А.Н. К терминологии иксодовых клещевых боррелиозов / А.Н. Усков, В.Ф. Крумгольц // Природно-очаговые инфекции в России: Тез. докл. всерос. науч.- практ. конф. Омск, 1998. - С. 78-80.

160. Усков А.Н. Смешанные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами в северо-западном регионе России (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. .д-ра мед. наук. СПб, 2003.

161. Участие фоновых видов мелких млекопитающих в циркуляции боррелий в лесостепном Приобье / Н.Н. Ливанова, Н.В. Фоменко, А.К. Добротворский и др. // Сиб. экол. журн. 2004. - №11.- С. 567-570.

162. Феоктистов Г.И. Материалы по клинико-экспериментальному исследованию клещевого сыпного тифа Северной Азии / Г.И. Феоктистов // Труды научной конференции АМН СССР. Иркутск, 1960. - С. 34-38.

163. Феоктистов Г.И. Клещевой сыпной тиф Северной Азии в Иркутской области (клиническое и экспериментальное исследование): Автореф. дис. .докт мед. наук / ЛГСМИ МЗ РСФСР. Ленинград, 1961. - 34 с.

164. Хабудаев В.А. Клинико-патогенетические аспекты Лайм-боррелиоза: Автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.10/ИГМУ. М., 2001.-23 с.

165. Характеристика заболеваемости и клиники клещевого энцефалита, влияние специфической профилактики на его течение у детей жителей Хабаровского края / Г.М. Воронкова, С.Л. Николаева, Т.А. Захарычева, Р.Н. Либерова и др. // БИОпрепараты. - 2003. - №2.

166. Характеристика заболеваемости иксодовыми клещевыми боррелиозами в Омской области / A.M. Кузьминов, С.А. Рудакова, Е.В. Матущенко // Омский науч. вестник, Омск, 2005. №4. - С. 53-54.

167. Хаснатинов М.А. Генотипирование возбудителя клещевого боррелиоза в Прибайкалье с помощью полимеразной цепной реакции / М.А. Хаснатинов, С.И. Беликов, В.И. Злобин // Тихоокеанский мед. журн. 2001. - №7. - С. 134135.

168. Хаснатинов М.А. Изучение генетического разнообразия боррелий на территории Иркутской области / М.А. Хаснатинов, С.И. Беликов, В.И. Злобин // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - №4. - Т. 2. - С. 121-125.

169. Холмогорова Г.Н. Вопросы эпидемиологии и дифференциальной диагностики природно-очаговых трансмиссивных клещевых инфекций на юге Восточной Сибири. Автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.30, 14.00.10 — Иркутск: ИЭМ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, 2002. 21 с.

170. Черницына Л.О. Семилетний опыт работы единого пункта профилактики клещевых нейроинфекций ННЦ СО РАН / JT.O. Черницына // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - №4. - Т. 2. - С. 130-132.

171. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит / А.Н. Шаповал. Л.: Медицина, 1980.-256 с.

172. Шпынов С.Н. Типологическая характеристика природных очагов риккетсиоза группы КПЛ в России: Медицинская микробиология XXI век. / С.Н. Шпынов, Н.В. Рудаков. - Саратов, 2004. - С. 240-241.

173. Эпидемиология болезни Лайма и эрлихиоза человека на Северо-Востоке США / D. Fish, F.D. Vignes, I. Schwartz, R.T. Coughlin // Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами Иркутск, 1996.-С. 72-74.

174. Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов / Ю.В. Лобзин,

175. A.Г. Рахманова, B.C. Антонов, А.Н. Усков и др. // Рекомендации для врачей. МЗ Российской Федерации. Комитет по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга. СПб., 2000 - 42 с.

176. Эффективность серопрофилактики клещевого энцефалита в зависимости от титра антигемагглютининов гомологичного у-глобулина / Л.А. Хлебутина,

177. B.М. Минаева, П.М. Лузин и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1987. - №7. - С. 32-34.

178. Эффективность твердофазной иимуноферментной системы для диагностики клещевого энцефалита / А.С. Караванов, Г.П. Ливанова, Г.Г. Баннова и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - №5. - С. 429-431.

179. Ястребов В.К. Сравнительная эпидемиология / В.К. Ястребов. Омск, 1998.-56 с.

180. Acquisition and transmission of the agent of human granulocytic echrlichiosis by Ixodes scapidaris ticks / E. Hodzic, D. Fish, C.M. Maretzki et al. // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - P. 3574-3578.

181. Acute tick-bome rickettsiosis caused by R.heilongjiangensis in Russian Far East / O. Mediannikov, Y. Sidelnicov, E. Ivanov et al. // Emerg. Infect. Dis. 2004. -№10(5).-P. 810-817.

182. Aebi C. TBE-immunoglobulins — a critical assessment of efficacy / C. Aebi, U.B. Schaad // Schweiz. Med. Wochenschr. 1994. - Vol. 124. - №42. -P. 1837-1840.

183. Alekseev A.N. Some peculiarities of borrelioses foci functioning in the Baltic regions of Russia: disease nosoforms, pathogen genospecies and vectors behavior / A.N. Alekseev, H.V. Dubinina, S. Rijpkema // Bull. Scand. Parasitol. 1997. - №7. -P. 46.

184. Anaplasma phagocytophilum-infected ticks, Japan / N. Ohashi, M. Inayoshi, K.Kitamuraetal.//Emerg. Infect. Dis. -2005. -Vol. 11.- P. 1780-1783.

185. A new tick-transmitted disease due to Rickettsia slovaca / D. Raoult, P. Berbis, V. Roux, W. Xu, M. Maurin // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 112-113.

186. Bakken J.S. Human granulocytic ehrlichiosis in the United States / J.S. Bakken // J. Infect. Med. 1996. - Vol. 13. - P. 877-912.

187. Bakken J.S. Human granulocytic ehrlichiosis / J.S. Bakken, J.S. Dumler // Clin. Infect. Dis. 2000. - V. 31. - P. 554-560.

188. Bakken J.S. Clinical diagnosis and treatment of human granulocytotropic anaplasmosis / J.S. Bakken, J.S. Dumler // Ann. N.Y.Acad.Sci. 2006. - №1078. -P. 236-247.

189. Balmelli T. Association between different clinical manifestation of Lyme disease and different species of Borrelia burgdorferi sensu lato / T. Balmelli, J.C.Piffaretti // Res. Microbiol. 1995. - №146 (4). - P. 329-340.

190. Borrelia burgdorferi sensu lato in Russia and neighbouring countries: high incidence of mixed isolates / D. Postic, E. Korenberg, N. Gorelova et al. // Res. Microbiol. 1997. - Vol. 148. - P. 691-702.

191. Borrelia burgdorferi sp.nov.: Etiologic agent of Lyme disease / R.C. Johnson, G.P. Schmid, F.W. Hyde et al. // Int. J. Bact. 1984. - Vol. 34. - P. 496-497.

192. Borrelia tanukii sp. Nov. found from Ixodid ticks in Yapan: rapid species identification by 16S rRNA genetargeted PCR analysis / M. Fukunaga, A. Hamase, K. Okada, M. Nakao // Microbiol. Immunol. 1996. - Vol. 40. - P. 877-881.

193. Characterization of Borrelia burgdorferi sensu lato from Novosibirsk region (West Siberia, Russia) based on direct RCR / N.N. Livanova, O.V. Morosova et al. // J. Med. Epidemiol. 2003. - Vol. 18. - P. 1155-1158.

194. Cimmino M.A. Relative frequency of Lyme borreliosis of its clinical manifestations in Europe / M.A. Cimmino // Infection. 1998. - №26. - P. 298-300.

195. Childs J.E. Prospective assessment of the etiology of acute febrile illness after a tick bite in Slovenia / J.E. Childs and F. Strle // Clin.Inf.Dis. 2001. - Vol. 33. -P. 503-510.

196. Christmann D. Tick-borne encephalitis in Central and Eastern Europe / D. Christmann, S.T. Staub // Press. Med. 1996. - Vol.25. - №8. - P. 420-423.

197. Clinical and laboratory characteristics of human granulocytic ehrlichiosis / J.S. Bakken, J. Krueth, C. Wilson-Nordskog et al. // JAMA. 1996. - Vol. 275. - №3. -P. 199-205.

198. Clinical findings for patients with Lyme borreliosis causing by Borrelia burgdorferi sensu lato with genotypic and phenotypic similarities to strain 25015 / F. Strle, R.N. Picken, Y. Cheng et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25 (2). -P. 273-280.

199. Clinical spectrum of early Lyme borreliosis in patients with culture-confirmed Erythema migrans / R.B. Nadelman, J. Nowakowski, G. Forseter et al. // Amer. J. Med. 1996. - Vol. 100. - P. 502-508.

200. Co-infection with Babesia microti and Borrelia burgdorferi in a Western Wisconsin resident / С.J. Sweenly, M. Chassem, W.A. Agger, D.H. Persing // Mayo Clin. Proc. 1988. - Vol. 73 (4). - P. 338-341.

201. Delineation of Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii sp.nov., and Group VS 461 associated with Lyme Borreliosis / G. Baranton, D. Postic, I. Saint Girons et al. // Int. J. system Bact. 1992. - Vol. 42. - №3. - P. 378-383.

202. Detection and identification of Ehrlichia, Borrelia burgdorferi sensu lato and Bartonella species in Dutch Ixodes ricinus ticks / L.M. Schouls, I. VaanDe Pol, S.G. Rijpkema, C.S. Schot // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 2215-2222.

203. Detection and identification of spotted fever group Rickettsiae in Dermacentor ticks from Russia and Central Kazakhstan / S. Shpynov, P. Parola, N. Rudakov et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. т 2001. Vol. 20. - P. 903-905.

204. Detection and typing of Borrelia burgdorferi sensu lato genospecies in Ixodes persulcatus ticks in Western Siberia, Russia / A.B. Beklemishev, A.K. Dobrotvorsky, A.V. Piterina et al. // FEMS Microbiol. Let. 2003. - Vol. 227. - P. 157-161.

205. Detection of members of the genera Rickettsia, Anaplasma and Ehrlichia in ticks collected in the Asiatic part of Russia / S. Shpynov, P.E. Fournier, Rudakov N. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1078. - P. 378-383.

206. Detection of natural foci of babesiosis and granulocytic ehrlichiosis in Russia / S.R. Telford III, E.I. Korenberg, H.K. Goethert et al. // Zh. Microbiol. Epidemiol. Immunobiol. 2002. - Vol. 6. - P. 21-25.

207. Different genospecies of Borrelia burgdorferi are associated with distinct clinical manifestations of Lyme borreliosis / A.P. Van Dam, H. Kuiper, K. Vos et al. // J. Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 17. - P. 708-717.

208. Diversity of Borrelia burgdorferi sensu lato in Russian Far East / O.Y. Mediannicov, L. Ivanov, N. Zdanovskaya et al. // Microbiol. Immunol. 2005. -Vol. 49.-№3.-P. 191-197.

209. Dumler J.S. Human Ehrlichiosis: clinical, laboratory, epidemiologic and pathologic consideration / J.S. Dumler // Rickettsial diseases. Bratislava: Veda, 1996. - P. 287-302.

210. Ehrlichia ewingii, a newly recognized agent of human ehrlichiosis / R.S. Buller, M. Arens, S.P. Hmiel et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. -P. 148-155.

211. Ehrlichia muris sp. nov., identified on the basis of 16S rRNA base sequences and serological, morphological and biological characteristics / B. Wen, Y. Rikihisa, J. Mott et al. // Int. J. Syst. Bacteriol. 1995. - Vol. 45. - P. 250-254.

212. Evidence for the involvement of different genospecies of Borrelia in the clinical outcome of Lyme disease in Belgium / F.M. Anthoissen, M. De Kesel, P.P. Hoet et al. // Res. Microbiol. 1994. - №145. - P. 327-331.

213. Evidence of ehrlichiosis agents found in ticks (Acari: Ixodidae) collected from migratory birds / A.N. Alekseev, H.V. Dubinina, A.V. Semenov, C.V. Bolshakov // J.Med.Entomol. 2001. - Vol. 38. - №4. - P. 471-474.

214. Evidence of Rickettsia Helvetica infection in humans, Eastern France / P.E. Fournier, F. Gunnenberger, B. Jaulhac, G. Gastinger et al. // Emerg. Infect. Dis. 2000. - №6. - P. 389-392.

215. Experimental infection of white-tailed deer with Anaplasma phagocytophilum, etiologic agent of human granulocytic anaplasmosis / C.M. Tate, D.G. Mead, M.P. Luttrell et al. // J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43. - P. 3595-3601.

216. First cases acute human granulocytic ehrlichiosis in Poland / S. Tylewska-Wierzbanowska, T. Chmielewski, M. Kondrusik et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001. - № 20 (3). - P. 196-198.

217. First documented Human Rickettsia aeschlimannii infection / D. Raoult, P.E. Fournier, P. Abboud, F. Caron // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol.8. P.

218. Friedhoff K. Interaction between parasite and tick vector / K. Friedhoff // Intern. J. Parasitol. 1990. - Vol. 20. - №6. - P. 525-535.

219. Gene Sequence-Based Criteria for Identification of New Rickettsia Isolates and Description of Rickettsia heilongjiangensis sp.nov. / P.E. Fournier, S. Dumler, G. Greub et al. // J. Clin. Microbiology. 2003. - Vol. 41. - №12. - P. 5456-5465.

220. Genetic diversity of Borrelia burgdorferi sensu lato isolated in Far Eastern Russia / T. Masuzawa, A. Iwaki, Y. Sato et al. // Microbiol., Immunol. 1997. - Vol. 41.-P. 595-600.

221. Genetic identification of Rickettsiae isolated from ticks in Japan / P.E. Fournier, H. Fujita, N. Takada, D. Raoult // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40.- №6.-P. 2176-2181.

222. Genetic variants of Anaplasma phagocytophilum in Norvay / S. Stuen, N. Mourn, M. Petrovec et al. // Int. J. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 296. -P. 164-166.

223. Granulocytic Ehrlichia infection in ixodid ticks and mammals in woodlands and uplands of the U.K. / N.H. Ogden, K. Bown, B.K. Horrocks et al. // Med. Vet. Entomol. 1998.-Vol. 12.-P. 423-429.

224. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe / P. Brouqui, F. Bacellar, G. Baranton et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2004. - Vol. 10.- №12.-P. 1108-1132.

225. Guillemette J.G. Detection of subnanogram quantities of DNA and RNA on native and denaturing polyacrylamide and agarose gels by silver staining / J.G. Guillemette and P.N. Lewis. Electrophoresis. - 1983. - №4. - P. 92-94.

226. Human granulocytic ehrlichiosis in the upper Mid -West United States: a new species emerging / J.S. Bakken, J.S.Dumler, S. Chen et al. // JAMA. 1994. -Vol. 272.-№3.-P. 212-218.

227. Human granulocytic ehrlichiosis a clinical case in Scandinavia / U. Karlsson, A. Bjoersdorff, R.F. Massung et al. // Scand. J. Infect. Dis. - 2001. - №33 (1). - P. 7374.

228. Human granulocytic anaplasmosis: risk in the Cisural region, Russia / M.V. Afanasieva, N.N. Vorobyeva, E.I. Korenberg, V.I. Frisen // Int. J. Med. Microbiol. -2006.-№296, Suppl. l.-P. 167-168.

229. Identification of a granulocytotropic Ehrlichia species as the etiologic agent of human disease / S.M. Chen, J.S. Dumler, J.S. Bakken, D.H. Walker // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - P. 589-595.

230. Identification of Ehrlichia chaffeensis by nested PCR in ticks from Southern China / W.C. Cao, Y.M. Gao, P.H. Zhang et al. // J. Clin. Microbiol. 2000. - №38. -P. 2778-2780.

231. Identification of Ehrlichia in human tissue / J.S. Dumler, Ph. Brouqui, J. Aronsonetal.//N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 325. - №15. - P. 1109-1110.

232. Identification of Ehrlichia spp. and Borrelia burgdorferi in Ixodes ticks in the Baltic regions of Russia / A.N. Alekseev, H.V. Dubinina, I. Van De Pol, L.M. Schouls // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - P. 2237-2342.

233. Identification of Ehrlichia chaffeensis, Anaplasma phagocytophilum and A.bovis in Haemaphysalis logicornis and Ixodes persulcatus ticks from Korea / C.M. Kim, M.S. Kim, M.S. Park et al. // Vector Borne Zoonotic Dis. 2003. - Vol. 3. -P. 17-26.

234. Immunomodulation by intravenous immunoglobulin see comments. / P. Imbach, S. Barandum, H. Cottier et al. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1990. -Vol. 12.-№2.-P. 134-140.

235. Immunomodulatory and antimicrobial. Efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation see comments. / K.M. Sullivan,

236. K.J. ICopecky, J. Jocom et al. // New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - №11. -P. 705-713.

237. Infection with Anaplasma phagocytophila in cervids from Slovenia: evidence of two genotypic lineages / M. Petrovec, A. Bidovec, J.W. Sumner et al. // Wien. Klin. Wochenschr. 2002. - Vol. 31. - P. 641-647.

238. Ishiguro F. Molecular evidence of the dispersal of Lyme disease Borrelia from the Asian continent to Japan via migratory birds / F. Ishiguro, N. Takada, T. Masuzawa // Jpn. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 58. - P. 184-186.

239. Isolation and characterization of two European strains of Ehrlichia phagocytophila of equine orogin / A. Bjoersdorff, B. Bagert, R.F. Massung et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002. - Vol. 9. - P. 554-560.

240. Jukes Т.Н. Evolution of protein molecules / Т.Н. Jukes, C.R. Cantor // In: Munro H.H. (ed.), Mammalian protein metabolism. New York: Academic Press, 1969.-P. 21-123.

241. Katz B. Emerging intracellular bacterial infections / B. Katz, K.Waites // Clin. Lab. Med. 2004. - Vol. 24. - №3. - P. 627-649.

242. Korenberg E.I. Comparative ecology and epidemiology of Lyme disease and tick-borne encephalitis in former Soviet Union / E.I. Korenberg // Parasitology Today. 1994. - Vol. 10. - №4. - P. 157-160.

243. Korenberg E.I. Ixodid tick-borne borreliosis (ITBBs), Infections of the Lyme borrelioses group, in Russia: country report / E.I. Korenberg // Report of WHO

244. Workshop on Lyme Borreliosis Diagnosis and Surveillance, WHO/CDC/VPH/95.141-1. Warsawa, 1995.-P. 128-136.

245. Korenberg E.I. Ecology of Borrelia burgdorferi sensu lato in Russia / E.I. Korenberg, N.B. Gorelova, Yu.V. Kovalevsky // Lyme Borreliosis Epidemiology and Control. Oxford, 2002. - P. 175-200.

246. Kumar S. MEGA3: Integrated software for molecular evolutionary genetics analysis and sequence alignment / S. Kumar, K. Tamura, M. Nei // Brief. Bioinform. -2004. Vol. 5. - P. 150-163.

247. Kunz Ch. Tick-borne encephalitis in Europe / Ch. Kunz // Lectur of the Institute of Tropical Medicin. Rotterdam; Leiden: ICG Publicattion. Dordrecht, 1992. - 14 p.

248. Kunzer W. Recent information on tick-borne diseases (2) / W. Kunzer // Tierarztl. Prax. 1990. - Vol. 18. - №3. - P. 227-234.

249. Liveris D. Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato by PCR / D. Liveris, A. Gazumyan, I. Schwartz // J. Clin. Microbiol. 1995. - №33 (3). -P. 589-595.

250. Lyme Borreliosis and Tick-Borne Encephalitis / Eds. P.Oschmann, P. Kraczy et al. Bremen, Germany, 1999. - 144 p.

251. Lyme diseases a tick-borne spirochetes / W. Burgdorfer, A.G. Barbor, S.F. Hayes et al. // Science. - 1982. - Vol. 216. - P. 1317-1319.

252. Lyme diseases Borrelia species in northeastrern China resemble those isolated from Far Eastern Russia and Japan / M. Li, T. Masuzawa, N. Takada et al. // Appl. Environ. Microbiol. 1998. - Vol. 64. - P. 2705-2709.

253. Magnarelli L.A. Current status of laboratory diagnosis for Lyme disease / L.A. Magnarelli//Am. J.Med. 1995. - № 98. - P. 10S-12S.

254. Matuschka F.-R Risk of infection from and treatment of tick bite / F.-R. Matuschka, A. Spielman // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 529-530.

255. McDade J.E. Ehrlichiosis a diseases of animals and humans / J.E. McDade // J. Inf. Dis. - 1990'. - Vol. 161. - №4. - P. 609-617.

256. Mixed infection by tick-borne encefalitis virus and Borrelia in ticks / E.I. Korenberg, Yu.V. Kovalevskii, A.S. Karavanov, G.G. Moskvitina // Med. Vet. Entomol. 1999. - Vol. 13. - P. 204-208.

257. Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato: taxonomic, epidemiological, and clinical implications / G. Wang, A. van Dam, I. Schwartz et al. // Clinical Microbiology Reviews. 1999. - Vol. 12. - P. 633-653.

258. Molecular typing of the etiologic agent of human granulocytic ehrlichiosis / S.E. Carter, M.D. Ravyn, Y. Xu et al. // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. -P. 3398-3401.

259. Monocytic Ehrlichia in Ixodes persulcatus ticks from Perm, Russia / M.D. Ravyn, E.I. Korenberg, J.A. Oeding et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353. - № 9154. -P. 722-723.

260. Nadelman R.B. Lyme borreliosis / R.B. Nadelman, G.P. Wormser // Lancet. -1998.-Vol. 352.-P. 557-565.

261. Natural Anaplasma phagocytophilum infection of ticks and rodents from a forest area of Jilin Province, China / W.C. Cao, L. Zhan, J. He et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. Vol. 75. - P. 664-668.

262. New Rickettsiae in ticks collected in territories of the Former Soviet Union / E. Rydkina, V. Roux, N. Fetisova, N. Rudakov // Emerg. Infect. Dis. 1999. - Vol. 5. - № 6. - P. 811-814.

263. Nydegger U.E. Intravenous immunoglobulin in combination with other prophylactic and therapeutic measures / U.E. Nydegger // Ttansfusion. 1992. - Vol. 32.-№1.-P. 72-82.

264. Ormsbee R.A. Rickettsiae as organisms / R.A. Ormsbee // Rickettsiae and Rickettsial Diseases / Ed. S. Kazar. Bratislava, 1985. - P. 15-37.

265. Parola P. Ticks and tick-borne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat / R.A. Ormsbee, P. Parola, D. Raoult // Clinical. Infectious Diseases. 2001. - Vol. 32. - №5. - P. 897-928.

266. Parola P. Tick- and flea-borne rickettsial emerging zoonoses / P. Parola, B. Davoust, D. Raoult // Vet. Res. 2005. - Vol. 36. - № 3. - P. 469-492.

267. Parola P. Tick-borne rickettsiosis around the world: emerging diseases challenging old concepts / P. Parola, C.D. Paddock, D. Raoult // Clin. Microbiol. Rev. 2005. - Vol.18. - №4. - P. 719-756.

268. Parola P. Tick and flea-borne rickettsial emerging zoonoses / P. Parola, B. Davoust, D. Raoult // Vet. Res. 2005. - №36. - P. 469-492.

269. PCR detection of granulocytic ehrlichiae in Ixodes ricinus ticks and wild small mammals in western Switzerland / J.S. Liz, L. Anderes, J.W. Sumner et al. // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - P. 1002-1007.

270. PCR detection and serological evidence of granulocytic ehrlichial infection in roe deer (Capreolus capreolus) and chamois (Rupicapra rupicapra) / J.S. Liz, J.W. Summer, K. Pfister, M. Brossard // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. -P. 892-897.

271. PCR detection of Borrelia burgdorferi sensu lato, tick-borne encephalitis virus, and the human granulocytic ehriichiosis agent in Ixodes persulcatus ticks in Western

272. Siberia, Russia / O.V. Morosova, A.K. Dobrotvorsky, N.N. Livanova et al. // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P. 3802-3804.

273. Perpetuation of the agent of human granulocytic ehrlichiosis in a deer tick-rodent cycle / S.R. Telford III, J.E. Dawson, P. Katavolos et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996.-Vol. 11.-P. 6209-6214.

274. Phenotypic and genotypic analysis of Borrelia burgdorferi isolates from varioous sources / T. Adam, G.S. Gossmann, C. Rassiah et al. // Infect. Immunol. -1991.-Vol. 59.-P. 2579-2585.

275. Presence of granulocytic ehrlichia in tick and serological evidence of human infection in La Rioja, Spain / J.A. Oteo, H. Gil, M Barral et al. // Epidemiol. Infect. -2001. №127 (2). - P. 353-358.

276. Prevalence of Anaplasma phagocytophila and Borrelia burgdorferi in Ixodes persulcatus ticks from North Eastern China / W.C. Cao, Q.M. Zhao, P.H. Zhang et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2003. - Vol. 68. - P. 547-550.

277. Primary and secondary erythema migrans in central Wisconsin / J.W. Melcki, K.D. Reed, P.D. Mitchel et al. // Arch.Derm. 1993. - Vol. 129. - P. 709-716.

278. Raoult D. A new spotted-fever-group rickettsiosis / D. Raoult, P. Brouqui, V. Roux //Lancet. 1996.-Vol. 348.-P. 412.

279. Raoult D. Rickettsioses as paradigms of new or emerging infectious diseases / D. Raoult, V. Roux // Clin. Microbiol. Rev. 1997. - Vol. 10. - № 4. - P. 694-719.

280. Rehacek J. Acari-borne Rickettsiae and Rickettsioses in Eurasia / J. Rehacek, I.V. Tarasevich. Bratislava: Veda, 1988. - 344 p.

281. Relationship of a novel Lyme disease spirochete Borrelia spielmani sp.nov. with its hosts in Central Europe / D. Richter, D. Schlee, R. Allgower et al. // Appl. environmentl. Microbiol. 2004. - Vol. 70. - P. 6414-6419.

282. Rickettsia bellii sp. nov.: a tick-born rickettsia, widely distributed in the United States, that is distenet from spotted fever and typhus biogrups / R.N. Philip, E.A. Casper, R.L. Anacker et al. // Ibid. 1983, Vol. 33 (1) P. 94-106.

283. Rickettsial studies. Natural foci of rickettsioses in the Armenian Soviet Socialistic Republic / I.V. Tarasevich, L. Plotnicova, N. Fetisova et al. // Bull WHO. 1976.-Vol.5 3.-P. 25.

284. Rudakov N.V. Tick-borne rickettsiosis in Russia (epidemiology and current conditions of natural foci) / N.V. Rudakov // Rickettsiae and Rickettsial Diseases: Proceeding of the Vth International Symposium. Bratislava:VEDA, 1996. -P. 216-219.

285. Schifferli J.A. Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulin G letter. / J.A. Schifferli, L. Didierjean, J.H. Saurat // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 18. -№6. - P. 937-939.

286. Seasonal dynamics of Anaplasma phagocytophila in rodent-tick {Ixodes trianguliceps) system, United Kingdom / K.J. Bown, M. Begon, M. Bennett et al. // Emerg. Infect. Dis. 2003. - Vol. 9. - P. 63-70.

287. Serologic diagnosis of human Ehrlichiosis using two Ehrlichia canis isolates / J.E. Dawson, Y. Rikihisa, S.A. Ewing et al 7/ J.Infect.Dis. 1991. - Vol. 163. - №3. -P. 1051-1057.

288. Stothard D.R. Evolutionary analysis of spotted fever and typhus groups of Rickettsia using 16S rRNA gene sequences / D.R. Stothard, P.A. Fuerst // Syst. Appl. Microbiol. 1998. - №18. - P. 52-61.

289. Studies of a "new" rickettsiosis "Astrakhan" spotted fever / I.V. Tarasevich, V.A. Makarova, N.F. Fetisova et al. // Eur. J. Epidemiol. 1991. - №7. - P. 294-298.

290. Study of biological characteristics of Rickettsiae of genotypes RpA4, DnS14, DnS28 / I.E. Samoilenko et al. // International conference on rickettsiae and ricketsial diseases: book of abstracts. Ljubljana, 2002. - P. 167.

291. Study of biological characteristics of spotted fever group rickettsial genotypes RpA4, DnS14 and DnS28 / I.E. Samoilenko et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2003. -Vol. 990.-P. 612-616.

292. The first case of granulocytic ehrlichiosis in Far East of Russia / Ju.N. Sidel'nikov, O.Ju. Mediannikov, L.I. Ivanov et al. // Clin. Medicine. 2003. -Vol. 2. - P. 67-68.

293. The reemerging of Siberian tick typhus: field and experimental observations / N.V. Rudakov, I.V. Samoilenki, V.V. Yakimenko et al. // Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the Third Millenium. Elsevier: Paris, 1999. P. 269-273.

294. Tick-borne pathogen detection, Western Siberia, Russia / V.A. Rar, N.V. Fomenko, A.K. Dobrotvorsky et al. // Emerg. Infect. Dis. 2005. - Vol. 11. -P. 1708-1715.

295. Thompson Ch. Coifecting deer-associated zoonozes: Lyme disease, babesiosis and ehrlichiosis / Ch. Thompson, A. Spielman, P. Krause // Clin. Inf. Dis. 2001. -P. 676-685.

296. Todd A.A. Applications of intravenous immunoglobulin in haematology / A.A. Todd, P.L. Yap // Blood. Rev. 1992. - Vol. 6. - №2. - P. 105-107.

297. Use of a novel technique of cutaneus lavage for diagnosis of Lyme disease associated with erythema migrans / G.P. Wormser, G. Forseter, D. Cooper et al. // J.A.M.A. 1992.-Vol. 268.-P. 1311-1313.

298. Van de Peer Y. Treecon: A soft-ware package for the construction and drawing of evolutionary trees / Y. Van de Peer, R.D. // Wachter. Сотр. Appl. Biocsi. 1993. - №9 (2). - P. 177-182.

299. Walker D.H. Emergense of the ehrlichiosis as human health problems / D.H. Walker, G.S. Dumler // Emerg. Infect. Dis. New York, 1996. - Vol. 2. - P. 1829.

300. Walker D.H. Tick-transmitted infection diseases in the United States / D.H. Walker // Annu. Rev. Health. 1998. - Vol. 19. - P. 237-269.

301. Wen В., Cao W., Pan H. Ehrlichiae and ehrlichial diseases in China / B. Wen, W. Cao, H. Pan // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 990. - P. 45-53.