Иммуносупрессивная терапия в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Демина, Елена Степановна

• Демина, Елена Степановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Демина, Елена Степановна

Введение.

Глава 1.

Обзор литературы.

Определение и классификация сахарного диабета.

Диагностические критерии сахарного диабета.

Эпидемиология сахарного диабета 1 типа.

Этиология и патогенез сахарного диабета 1 типа.

Клиника сахарного диабета 1 типа.

Лечение сахарного диабета 1 типа.

1. Диетотерапия.

2. Инсулинотерапия.

3. Физическая нагрузка.

4. Самоконтроль и обучение пациентов.

Осложнения сахарного диабета и их терапия.

Диабетическая ретинопатия.

Диабетическая нефропатия.'.

Диабетическая нейропатия.

Синдром Мориака.

Попытки патогенетической терапии СД.

Аналоги терапии других аутоиммунных заболеваний.

Глава 2.

Материалы, методы, протокол исследования.

Характеристика пациентов, получавших терапию метотрексатом (I группа наблюдения).

Показания к терапии метотрексатом.

Противопоказания к терапии метотрексатом.

Другие дополнительные условия.

Стационарное обследование детей I группы наблюдения.

Возрастной состав I группы наблюдения.

Состав I группы наблюдения по полу.

Катамнестическое наблюдение за пациентами I группы наблюдения.

Объем обследования пациентов I группы.

Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза.

Характеристика пациентов, получавших сочетанную терапию метотрексатом и инфликсимабом (II группа наблюдения).

Показания к сочетанной терапии метотрексатом и инфликсимабом.

Противопоказания к сочетанной терапии метотрексатом и инфликсимабом.

Другие дополнительные условия.

Стационарное обследование детей II группы наблюдения.

Возрастной состав П группы наблюдения.

Состав II группы наблюдения по полу.

Длительность заболевания сахарным диабетом 1 типа во II группе наблюдения.

Протокол сочетанной терапии метотрексатом и Инфликсимабом.

Тактика введения инфликсимаба.

Катамнестическое наблюдение за пациентами II группы наблюдения.

Объем обследования пациентов II группы.

Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза.

Характеристика пациентов группы сравнения (III группа).

Стационарное обследование детей III группы.

Отбор кандидатов в группу сравнения.

Возрастной состав III группы наблюдения.

Состав III группы наблюдения по полу.

Длительность заболевания сахарным диабетом 1 типа в III группе наблюдения.

Подготовка пациентов к участию в исследовании.

Катамнестическое наблюдение за пациентами из группы сравнения.,

Этапы наблюдения.

Объем обследования пациентов III группы.

Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза.

Материалы и методы исследования.

Физикальное обследование.

Исследование состояния углеводного обмена.

Биохимические показатели в плазме крови.

Титр антител к GAD.

Исследование остаточной секреции С-пепдида.

Глава 3.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Изменение потребности в инсулине.

Динамика уровня С-пептида.

Изменение степени компенсации сахарного диабета .100 Динамика уровня антител к глутаматдекарбоксилазе. 107 Осложнения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуносупрессивная терапия в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа у детей»

Сахарный диабет 1 типа (СД) является одним из наиболее распространенных хронических эндокринных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространенности, «омоложение» заболевания, ранняя инвалидизация и высокая смертность делают сахарный диабет социальной болезнью. Современная эндокринология стоит на позиции заместительной терапии экзогенным инсулином, что не является патогенетическим способом лечения СД 1 типа и не позволяет избежать специфических осложнений этого заболевания. Такой подход принципиально исключает возможность излечения или профилактики развития СД 1 типа. [16].

В настоящее время считается общепринятым, что СД 1 типа является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция инсулинпродуцирующих (3-клеток островков Лангерганса [18]. Неоднократно предпринимались попытки терапии аутоиммунного инсулита при помощи антиоксидантов, цитостатиков, противовоспалительных средств, однако сообщений о доказанной эффективности и безопасности данных способов терапии нет. [17]. Следовательно, поиски методов достижения и поддержания управляемой ремиссии СД 1 типа чрезвычайно актуальны.

Известно, что «золотым стандартом» лечения такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит, является метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 1 раз в неделю. Ранее была доказана неэффективность применения метотрексата в дозе 5 мг/м2 еженедельно в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа, однако, использование метотрексата в более высоких дозах не изучалась. [47].

Все современные модели аутоиммунного инсулита указывают на ключевую роль провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухолей a (TNFa) и интерферон у (IFNy) в деструкции Р-клеток. Именно поэтому, использование препаратов, влияющих на их функциональную активность и, таким образом, способных снизить агрессивность аутоиммунного процесса, кажется весьма привлекательным.

В экспериментах на животных получены положительные результаты в лечении аутоиммунного инсулита антителами к провоспалительным цитокинам. Высокая эффективность применения моноклональных антител (МАТ) к TNFa доказана при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона, что дает основание использовать данный вид терапии при СД 1 типа [83, 26].

Самый обширный и длительный (более 10 лет) опыт по применению антител к провоспалительным цитокинам для терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough).

Инфликсимаб - это химерные IgG 1 МАТ, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. [71]. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами TNFa, а также ингибирует многие из биологических эффектов TNFb. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий TNFa. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что инфликсимаб вызывает лизис TNF-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ). [111].

Данные некоторых плацебо-контролируемых исследований показывают, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом оказывается более эффективным (например, у пациентов с ревматоидным артритом), чем инфликсимаб без метотрексата (видимо, за счет того, что метотрексат потенцирует действие инфликсимаба). Кроме того, по данным ряда авторов, на фоне комбинированного применения метотрексата и инфликсимаба наблюдается уменьшение вероятности продукции антихимерных антител к инфликсимабу.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии МАТ к TNFa (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом на течение СД 1 типа у детей.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности комплексного лечения сахарного диабета 1 типа у детей в результате использования различных вариантов иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования были следующие:

1. Оценить динамику остаточной секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы по уровню С-пептида на фоне изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом.

2. Оценить эффективность терапии сахарного диабета 1 типа метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по изменению потребности пациентов в инсулине.

3. Определить влияние данных видов терапии на степень компенсации СД 1 типа по уровню гликированного гемоглобина (НвА1с).

4. Оценить влияние данных видов терапии на качество жизни пациентов с СД 1 типа.

5. На основании полученных данных определить показания и противопоказания к иммуносупрессивной терапии СД 1 типа.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Демина, Елена Степановна

Выводы

1. Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности [3-клеток у детей, страдающих СД 1 типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида. Изолированная терапия метотрексатом не позволяет добиться подобных результатов: динамика уровня С-пептида в группе метотрексата не отличается от таковой в группе контроля.

2. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом > и метотрексатом, включенная в комплексное лечение СД 1 типа у детей, способствует достижению ремиссии заболевания (снижение потребности в инсулине ниже 0,3 Ед/кг), вплоть до полной отмены инсулина. При применении метотрексата (без инфликсимаба) в качестве иммуносупрессивной монотерапии, достоверно снижения потребности в инсулине добиться не удалось.

3. Иммуносупрессивная терапия непосредственно не влияет на степень компенсации СД 1 типа, о чем свидетельствует динамика гликированного гемоглобина.

4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом и метотрексатом, в отличие от изолированной терапии метотрексатом, способствует улучшению качества жизни детей, страдающих СД 1 типа.

Практические рекомендации

1. Пациенты с впервые выявленным СД 1 типа и пациенты с длительностью заболевания не более одного года и с резидуальной секрецией инсулина (С-пептид не менее 0,1 пмоль/л) являются кандидатами на проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии инфликсимабом и метотрексатом, применяемой в рамках комплексного лечения СД 1 типа.

2. Комбинированную иммуносупрессивную терапию не следует назначать пациентам, у которых имеются противопоказания к ее проведению. Информация о них доступна как в научной литературе (статьи, опубликованные в международных научных журналах, на соответствующих Интернет-сайтах и так далее), так и в аннотациях к лекарственным препаратам. В частности, подобными противопоказаниями являются тяжелые инфекции, туберкулез, сывороточная болезнь в анамнезе.

3. Перед началом комбинированной иммуносупрессивной терапии родители пациентов должны быть обучены принципам дието- и инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа. Необходим контроль гликемии при помощи глюкометров не менее 4-5 раз в сутки с последующей коррекцией инсулинотерапии по обычным принципам.

4. На основании полученных результатов, может быть рекомендована следующая схема терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа:

• Метотрексат 10 мг/м2, 1 раз в неделю; старт - за 1 месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее - на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6, и далее каждые 6 недель.

5. Каждые 4 недели необходимо проводить клинический и биохимический анализы крови для оценки гематологического и биохимического статуса больного (в том числе и с целью выявления возможных побочных эффектов терапии).

6. Могут быть рекомендованы следующие критерии эффективности иммуносупрессивной терапии:

• Снижение потребности в инсулине к 6 мес. терапии;

• Прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к 6 мес. терапии.

7. Вероятнее всего, отменять иммуносупрессивную терапию стоит в случае:

• Отсутствия снижения потребности в инсулине через 6 мес. от начала терапии, при низких значениях С-пептида (ниже 0,1 пмоль/л).

Следует учитывать, что настоящие рекомендации основаны на результатах исследования, проводившегося на небольшом количестве пациентов, поэтому возможна модификация настоящих рекомендаций после того, как будут проведены более крупные клинические исследования эффективности и безопасности комбинированной иммуносупрессивной терапии СД 1 типа, включающей в себя лекарственные агенты, обладающие активностью в отношении TNF.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Демина, Елена Степановна, 2005 год

1. Абугова И.А. Клинико-морфологические и гормонально-метаболические аспекты патогенеза, диагностики и лечения ранних форм диабетической нефроангиопатии у больных с сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва.- 1990.

2. Арзамасцева Л.В. Медико социальные аспекты сахарного диабета у детей.- Дисс. кандидата медицинских наук. - Москва. - 1991.

3. Балаболкин М.И. Диабетология.- Москва.- 2000.- С. 485-488.

4. Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Евграфов В.Ю. и др. Клинико-лабораторная характеристика почечно-ретинального синдрома у больных с сахарным диабетом.- Проблемы эндокринологии.- 1996.-№3.- С.3-6.

5. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетичекой нейропатии и возможность его коррекции препаратами альфа-липоевой кислоты.-Проблемы эндокринологии.- 2005.- №3.- С. 22-23.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете,- Сахарный диабет.- 1999.- 31.- С. 2-8.

7. Белая Ж.Е., Смирнова О.М., Дедов И.И. Роль физических нагрузок в норме и при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии.- 2005.-№2.- С. 28-38.

8. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Гликозаминогликаны и диабетическая нефропатия.- Проблемы эндокринологии.- 2004.- №2.- С. 29-34.

9. Волков И.Э. Автореферат дисс.докт. мед. наук,- Москва.- 2005.

10. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение.- Проблемы эндокринологии.- 1996.- №4.- т. 42.-С.37-41.

11. Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Двойнишникова О.М. и др. Отдаленные результаты терапевтического обучения больных сахарным диабетом типа 1.- Проблемы эндокринологии.- 2005.- №3.- С.50-53.

12. Дедов И.И. Хумалог. Опыт клинических и лабораторных исследований. Изд. 2. М. Lilly.- 1997.- 110с.

13. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию.- Москва.- 1998.-С. 41.

14. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. Сахарный диабет.- 1998.- №1.- С. 7-18.

15. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Суркова Е.В. Обучение больных сахарным диабетом.- Москва.- 1999. DelamaterAM, Bubb.

16. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков,- 2002,- С. 334.

17. Зак К.П., Малиновская Т.Н., Тронько Н.Д. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом.- 2002.- Книга плюс.- Киев.- С.77-85.

18. Зак К.П., Грузов М.А., Афанасьева В.В. и соавт. Ультраструктура и функция лимфоцитов крови у детей с впервые выявленным нелеченным сахарным диабетом 1 типа.- Проблемы эндокринологии.- №5.- Т. 51.- С. 8-13.

19. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей.- Москва. "Медицина". -1990.-С. 8-39.

20. Касаткина Э.П. Профилактика, скрининг и лечение поздних диабетических осложнений у детей и подростков.- Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии.- Москва.- 1999.-С. 9-18.

21. Кондратьев Я.Ю., Чугунова Л. А., Шахмалова М.Ш. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатии приинсулинзависимом сахарном диабете.- Проблемы эндокринологии.-1998.-№4.-С. 12-15.

22. Кондратьева Е.И., Пузырев В.П., Суханова Г.А. и др. Генетические и биохимические механизмы формирования диабетической нефропатии у детей.- Проблемы эндокринологии.- 2005.- №1.- С. 3034.

23. Коноплева Т.Н., Лозовская Л.С. Значение врожденной коксаки-вирусной инфекции в этиологии инсулинзависимого сахарного диабета у детей.- Пробл. эндокринологии. 1992. - Т. 38. - №4: С.29-30.

24. Мелехина Е.В. Клинико-патогенетические аспекты поражения почеку детей с сахарным диабетом 1 типа: Дис.канд. мед. наук.- М.,2002.

25. Миленькая Т.М. Диагностика и лечение диабетической ретинопатии. Дисс. . докт мед наук.- Москва.- 1999.

26. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли.- РМЖ- 2001.- №9.- С.7-9.

27. Папышева О.В., Мартынова М.И., Клещева Л.В. Влияние инсулинозависимого диабета на физическое развитие детей.-Педиатрия.- 1999.- №6.- С.16-19.

28. Петеркова В.А., Щербачева JI.H., Кураева Т.Л. с соавторами. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков.- Москва. 1997. - с 5-10.

29. Петеркова В.А., Дедов И.И., Волеводз Н.Н. и др. 5-летний опыт применения хумалога в педиатрической практике. Сахарный диабет.-1999.- №4.- с. 45-48.

30. Петеркова В.А., Волеводз Н.Н., Щербачева JI.H. и др. Клиническая эндокринология.- Москва.-2000.- №5.- с. 7-10.

31. Ремизов О.В. Клиническая эндокринология.- 2000.- №3.- С. 1-20.

32. Сарвилина И.В., Макляков Ю.С., Каркищенко Н.Н. Диабетическая нефропатия: новые возможности фармакологической коррекции.-Проблемы эндокринологии.- 2003.- №4.- С.8.

33. Северин Е.С. Биохимические основы патологических процессов.- Медицина.- Москва.- 2000.- С. 179-186.

34. Сивоус Г.И. Новые подходы к лечению диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков.- Проблемы эндокринологии.- 2003.- №5.- С.11-13.

35. Старкова Н.Т. Фармакотерапия в эндокринологии.- Москва.- 1989.-С.167-177.

36. Старостина Е.Г., Галстян Г.Р., Дедов И.И. «Либерализованная диета при сахарном диабете 1 типа» Проблемы эндокринологии, 1994 г., №3, с 31-35.

37. Тощевикова А.К. Генетические маркеры и инсулиноподобный фактор роста 1 при диабетических микроангиопатиях у детей. Диссертация кандидата медицинских наук. М- 2000.- 134 с.

38. Трусов В.В., Черемискина И.Б. Пролонгированная терапия диабетической нефропатии сулодексидом.- Проблемы эндокринологии.- 2004.- №4.- С. 11-16.

39. Яновская Э.Ю., Одуд Е.А., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Тимофеев А.В. Оценка риска сахарного диабета типа 1 у детей с пограничной гипергликемией натощак путем определения аутоантител к островковым клеткам.- Проблемы эндокринологии.- 2005.- №1.-С.25-27.

40. Akerblom Н.К. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diabetes in children an update on early and late complications. Pediatric and adolescent endocrinology.- 1989.- Vol.- 18.-P.l-7.

41. Anderson J.W., Story L.J., Zettwoch N.C. et al. Metabolic effects of fructose supplementation in diabetic individuals.- Diabetes Care.- 1989.-Vol. 12.- P.337-44.

42. Becker D.J. Diabetes Complication in the Prepubertal and Adolescent Age Groups.// IDF Bulletin.- 1996.- Vol. 4., 9.- P. 34-39.

43. Beyeler C. Methotrexat-Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Schweiz Med Wochenschr.- 1996.- Vol. 126.- P. 703-712.

44. Bougneres PF., Carel JC., Castano L. et al. Factors associated with early remission of Type 1 diabetes in children treated with cyclosporine.- N. Engl. J. Med.- 1988.- Vol. 318.- P.663-670.

45. British Diabetic Association (1992) Dietary recommendations for people with diabetes: An update for the 1990s-. Diabetes med.- 9.- P. 189-202.

46. Buckingham B.A., Sandborg C.I. A randomized trial of methotrexate in newly diagnosed patients with type 1 diabetes mellitus.- Clin Immunol.-2000.- Vol.96.- P.86-90.

47. Carr AJ, Thompson PW. Br J Rheumatol. -1994.- Vol. 33,- P. 378-382.

48. Castro D. Psychological aspects of treatment compliance in the insulin-dependent diabetic child. Ann Pediatr (Paris) 1991 Sep: 38 (7); 455-8.

49. Chatenoud L., Restoration of self-tolerance is feasible approach to control ongoing beta-cell specific autoreactivity: its relevance for treatment in established diabetes and islet transplantation.- Diabetologia.- 2001.-44.№5.- P.521-536.

50. Childhood and adolescent diabetes Ed. C.J.H. Kelnar, Chapman.- Hall Medical.- 1995.

51. Clarson C., Daneman D., Ehrlich R.M. The Relationship of metabolic control to growth and pubertal development in children with insulin-dependent diabetes.- Diabetes Res.- 1985, Sep.- Vol. 2(5): P 237-239.

52. Colagluri S., Heller S. et al. Reduced hypoglycemia with insulin aspart: a double-blind, randomized, crossover trial in type 1 diabetic patients. Diabetes 2001; 50(2): A137.

53. Consensus guidelines for the management of insulin-dependent (type I) diabetes mellitus (IDDM) in childhood and adolescence.- Consensus guidelines. 1995.

54. Consensus guidelines for the management of insulin-dependent (type I) diabetes mellitus (IDDM) in childhood and adolescence.- Consensus guidelines. 2000.

55. Coutant R., Carel J.C., Timsit J. et al. Insulin and the prevention of insulin-dependent diabetes mellitus.- Diabetes Metab.- 1997.- 23.- Suppl. 3.-P.25-28.

56. Coutant R., Landais P., Rosilio M. et al. Low dose linomide in Type 1 juvenile diabetes of recensent onset: a randomized placebo-controlled double blind trial.- Diabetologia.- 1998.- Vol. 41.- P. 1040-1046.

57. Dahlquist G., Frisk G., Ivarsson S.A., Svanberg L., Forsgren M., Diderholm H. Indications that maternal coxsackie В virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood-onset IDDM. // Diabetologia. -1995. Vol. 38: P. 1371-1373.

58. Diabetes Mellitus and Exercise.// Diabetes Care.- 1999.- Vol. 22 (Suppl. 1).-P. 50-55.

59. Dupre J, Stiller CR, Gent M et al. Clinical trials of cyclosporine in IDDM.- Diabetes Care.- 1988; 11 (Suppl 1): P.37-44.

60. Edelman S. Importance of blood glucose control. Med. Clin. North Am. 1998; 82; 665-87.

61. Efrat S. Prospects for gene therapy of insulin-dependent diabetes mellitus.- Diabetologia.- 1998.- Vol. 41.- P. 1401-1409.

62. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease.-N. Engl. Y. Med.-1986.-314. p. 1360-1368.

63. Elliot R.B., Chase H.P. Prevention or delay of Type 1 diabetes mellitus in children using nicotinamide.- Diabetologia.- 1991.- Vol.34.- P. 362-5.

64. European Association for Study of Diabetes, Nutrition Study Group. (1998) Nutritional Recommendations for individuals with diabetes mellitus. Diabetes, Nutrition and Metabolism, 1, 145-149.

65. Fujisawa Т., Ikedami H., Kawaguch Y. et al. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy.- Diabetologia.- 1998.-Vol. 41,- P. 47-53.

66. Gearon C.L., Hussain M.J., Vergani D., Peakman M. Lymphocyte vaccination protects prediabetic mice from developing diabetes mellitus.-Diabetologia.- 1997.-Vol.40.- P. 1388-1395.

67. Giordano C., Stassi G., Torado M et al. Low bcl-2 expression and increased spontaneous apoptosis in T-lymphocytes from newly-diagnosed IDDM patients.- Diabetologia.- 1995.- Vol.38, №8.- P. 953-958.

68. Graham C. The Diabetes sports and exercises book. Los Angeles: RGA Publishing group.- 1995.- p. 220.

69. Haak Т., Tiengo A., Draeger et al. Diabetes Obes Metab 2005; 7 (1): 5664.

70. Harriman G, Harper LK, 1999; 58(suppl 1): 161-164. J Rheumatol. 1990: 17: 94-1002

71. Harriman G, Harper LK, Schaible TF. Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFa treatment.- Ann Rheum Dis.- 1999.-58(suppl 1).-P. 161-164.

72. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. -New Engl.J.Med.- 1990,- Vol.- 322.- P. 1277-1289.74:Heise Т., Nosek L., Ronn B.B. et al. Diabetes 2004; 53(6): 1614-1620.

73. Hermansen K., Fontaine P., Kukolja K.K. et al. Diabetologia 2004; 47(4): 622-629.

74. Hermansen K., Tamer S. Diabetes 2005; 54 (Suppl 1): A67.

75. Herskowitz R., Jackson R.A. Pilot trial of preventive therapy: progression to overt hyperglycemia by 3/3 "prediabetes" despite oral nicotinamide.-Diabetes.- 1988.- Vol. 37.- 59A.

76. Himswoth H.P. The dietic factor determining the glucose tolerance and sensitivity to insulin of healthy men. Clin Sci 1935; 2:67-94.

77. Kahn R., Gordon C. Weir.- Joslin's Diabetes Mellitus.- 1994.- 13th edition.- P.230-232.

78. Kalden JR. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):S34-S40.

79. Kam J.L. Clinical Perspectives in Gastroenterology.- 1998.- Vol. 1.- P. 67-72.

80. Kelnar C. Childhood and adolescent diabetes.- London. 1995. - p. 271283.

81. Knip M. Prediction and Prevention of Type 1 diabetes.- Acta Padiatr.-1998.- Suppl. 425.- P. 54-62.

82. Kukreja A., Maclaren N. Autoimmunity and diabetes.- J.Clinic. Endocrin. a Metabolism.- 1999.- 84№12.- P. 4371-4378.

83. Management of Diabetes at Diabetes Camps. // Diabetes Care.- 1999.-Vol. 22 (Suppl. 1).-P. 56-59.

84. Margeiter R., Schmid Т., Dunser M. Cytomegalovirus (CMV)-pancreatitis: a rare complication after pancreas transplantation.- Tansplant. Ptoc. 1991. - P. 1619-1622.

85. Marks JB., Skyler S. Immunotherapy of Type 1 diabetes.- J Clin Endocrinol Metab.-1991.- Vol. 72.- P.3-9.

86. Mathieu C., Waer M., Laureys J., Rutgeerts 0.9 Bouillon R. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 Dihydroxyvitamin D3.-Diabetologia.- 1994.-Vol. 37(6).- P. 552-559.

87. Menard V., Jacobs H., Jun H.S., Yoon J.W., Kim S.W. Anti-GAD monoclonal antibody delays the onset of "diabetes mellitus in NOD mice". Center for Kontrolled Chemical Delivery, Departament of

88. Pharmaceutical Chemistry, University of Utah, Salt Lake City 84112, USA.- 1999 Abstract.

89. Nomikos I.N., Prowse S.J., Carotenuto P., Lafferty K.J., Combined treatment with nicotinamide and desferoxamine prevents islet allograft destruction in NOD mice.- Diabetes.- 1986,- Vol. 35,- P. 1302-4.

90. Noorchasm N., Kwok W., Rabinovitch A., Harrison L.C. Immunology of IDDM.- Diabetologia. 1997. - Vol. 40. В 50 - В 57.

91. Petersen L.D., M. van der Keur, De Vries R.R., Roep B.O. Autoreactive and immunoregulatory T-cell subsets in insulin-dependent diabetes mellitus.- Diabetologia.- 1999.- 42.- P. 443-449.

92. Pieber Т., Grill V., Kristensen A. et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): A 130.

93. Pitocco D., Vissalli N., Cavallo M.G. et al. Double blind trial of oralthinsulin in resent onset type 1 diabetes.- Abst. Book 4 Immunol. Diabet. Soc. Congr. Rome, 12-15 Nov.- 1999,- P. 126.

94. Pozzilli P., Visalli N., Ghirlanda G. et al. Nicotinamide increases C-peptide secretion in patients with resent onset Type 1 diabetes.- Diabetic Med.- 1989.- Vol.6.- P. 568-572.

95. Quinn M., Angelico M.C., Warram J.N., Krolewski A.S. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM.//Diabetologia.- 1996.- Vol. 39.- P. 940-945.

96. Rabinowitsch I.M. Effects of high carbohydrate-low calorie diet upon carbohydrate tolerance in diabetes mellitus. Can Med Assoc J.-1935,-Vol.33.-P. 136-144.

97. Reckless J.P.D. (1984) "Fibre in the diet of the diabetic and its effects on blood lipids" in Dietary fibre in the management of the Diabetic, pp 15-20. Medical Education Cervices, Oxford.

98. Robertson R.B., Franklin G., Nelson L. Intravenous glucose tolerance and pancreatic islet |3-cell function in patients with multiple sclerosis during 2-year treatment with cyclosporine.- Diabetes.- 1989.-Vol. 38.- P. 58-64.

99. Rotter J.I. The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes mellitus.- Amer. Y. Hum. Genet. 1987. - Vol. 33, N 6. - P. 835-851.

100. Rubinstein P., Walker M.E., Fedun N. at al. The HLA system in congenital rubella patients with and without diabetes. Science. - 1983. -Vol. 222: P. 1337-1339.

101. Said G., Coulon-Goeau C., Slama C. Severe early-onset polyneuropathy in insulin dependent diabetes mellitus. A clinical and pathological study. N.Eng.J.Med.- 1992,- Vol. 326.- P. 1257-63.

102. Santengello C., Marchetti P., Marselli L. et al. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage.-Diabetologia.- 2001.- 44.- Suppl.l.- A41.

103. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF alpha antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions.- Cytokine.- 1995.- Vol. 7.-P. 251-259.

104. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet.-1993.- Vol. 341.-P. 283-286.

105. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease.-Oxford: Oxford university press.- 1993.

106. Silverstein J., Maclaren N., Riley W. et al. Immunosupression with azathioprine and prednisone in resent-onset insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med.- 1988.- Vol.319.- P. 599-604.

107. The DCCT Research Group. (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Eng. J. Med. -329. p. 977-989.

108. Tochino Y. The NOD mouse as a model of Type 1 diabetes. Crit Rev Immunol.- 1987,- Vol.8.- P. 49-81.

109. Vague P., Selam J.L., Skeie S. et al. Diabetes Care 2003; 26(3): 560-596.

110. Vinik A.L. and Jenkins, D.J.F. (1988) Dietary fibre in the management of diabetes/Diabetes Care, 11, 160-173.

111. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36), 1: Conceptual framework and item selection. Med Care. -1992.-Vol. 30.- P. 473-483.

112. Ziegler D., Mayer P., Muhler H. The natural history of somatosensory and autonomic nerve dysfunction in relation to glycemic control during the first 5 years after diagnosis of type 1 diabetes mellitus.-Diabetologia.- 1991.- 34.- P.822-829.

113. Ziegler R., Landgrad R., Muller O.A. "Rationale Therapie in der Endokrinologie" 1997.- P. 192-193.