Иммуносупрессивная терапия приобретенной апластической анемии у детей (эффективность и осложнения различных программ терапии) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Боранбаева, Риза Зулкарнаевна

• Боранбаева, Риза Зулкарнаевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Боранбаева, Риза Зулкарнаевна

Перечень сокращений* условных обозначений., «лепиц, терминов ВВЕДЕНИЕ

1 ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ И ОСОБЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ПРИОБРЕЛ .ИНОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ (Обзор литературы)

1.1 Патофизиология праюбрстешюй анлаетической в1кмии

1.2 Современные методы терапии приобретенной аплиетнческой алемии

1.3 Роль нифекцпоинмхосложнсикй при пр^юбрететюй днлаетнчкекой анемии

1.4 Возбудители инфекционных осложнений у больных с иейтропенией и Катстср-ассоцинрованиые инфекции

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Материалы исследования

2 2 Методы лечения

2.3 Методы исследования

3. МОНОТЕРАПИЯ ЦИКЛОСПОРИНОМ А И ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ

3,1 Ретультатм ионотерапии циклоспорином А

3-2 Частого гематологическою ответа и «цент долгосрочной иыживаслижта. и зависимости от степени тяжести аиластической аиеми« у больных, получивших ионотерапию циклоспорином А

3.3 Результаты гатомнестнческоге исследования бопышх. нолучанши* монотерятпо циклоспорином А

А КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ АНТИЛИМФОЦИТАРНЫМ ГЛОБУЛИНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ А У ДЕТЕЙ С ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ

4.1 Результаты комбинированной нммуиосупрессивной терапии

4.2 Частота гематологического ответа н долгосрочна* выживаемость пациентов й ывиелмоети от степени та жести «пластической анемии

4.3 Применение грану.тошггарного колоинестимулируюийго фактора у больных с тяжелой и со сверхтяжелой алластической анемией

4.4 Сравнительный №Ш эффективности мяютфМШИ циклоспорином А и комбинированной нммуносупрсссннной терапии

5. ГЕПАТИТ-АССОЦИИРОВАННЫЕ АПЛАЗИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ

6 ЧАСТОТА И ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

6.1 Чистота инфекционных осложнений при монотермшы циклоспорином А

6.2 Частота инфекционных осложнении при комбинированной ИСГ

6.3 Сравнительный анал ш частоты инфекционных эпизодов у пациентов, получавших ионотерапию циклоспорином А и комбинированную ИСТ

6.4 Этнологическая структура инфекционных осложнений у детей с приобретенной алластической анемией

6 5 Эффективность антибактериальной тсрапнн н результаты чувствительности микроорганизмов к шшАшам у (ШШ АА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуносупрессивная терапия приобретенной апластической анемии у детей (эффективность и осложнения различных программ терапии)»

Проблема печени приобретенной апластической анемии у детей пляетсл одной из наиболее сложных в клинической гематологии. Это обусловлено особенностями патогенен заболемнш, многообрюнем клинических проявлений и раавшием тяжелых инфекционных осложнений при этой патологии, Несмотря ни то. что ад последние годи с внедрением современных программ лечения прогноз этого заболевания значительно улучшился, остаются нерешенными многие теоретнчеешм н практические вопросы.

На сегодня оптимальной терапией для больных апяастическоЛ анемией (ДА) является трансплантация КОСТНОГО мои* (ТКМ) от гистосовместимого семейного донора. Однако, неблагоприятная демографическая ситуация в развитых странах привела к тому, что только 25% больных могут расчитывать на наличие ru стосоаыеети м ого донора костного мои-а. Поэтому для большинства пациентов тераший аыборз является нмчуиоеутгресснвиая терапия (ИСТ) [231].

Согласно современным взглядам un ЮТФГСНез а пластической анемии, поражение кроветворения при этом заболевании связано с лисфункннен костномйц-риич клеток-предшественниц и иммунологической агрессией в отношении re.Monoïia [83]. Устранение подобных деструктивных иммунологических нарушений, способствующих развитию аплазии кроветворения, является ОСНО«НОЙ задачей современной НОТ,

Иммуносупрсссивнпя торопи* стаяв иегюл цопаться в .течении ЛА п начале 70-х годов, после сообщения МиЬс | ¡84] об аутологнчноЛ реконстнтуцни гемопоэза после алотенной трансплантации костного мозга у пациентов е АА, кондиционированных АЛГ. и получила широкое применение пос.тс первого ярулиого европейского ЖСЖЯОПМН J 1II].

В середине 80-х годов стали появляться сообщения о результатах применения при приобретенной А А циклоспорина А [93, 210|. Отмечалось, 'по tttrï Препарат может оказывать положительное влияние на течение АЛ примерно у 50% больных, не ответивших на лечение АЛГ/АТГ [2, 190). В iKKOTOpux публикациях ряд исследователей рекомендуют CsA как ос ком toc терапевтическое средство при АА. с другой стороны изучается возможность н эффективность включения CsA а программы интенсивной ИСТ одновременно с АЛГ/АТГ н колониссткмулирующиын факторами. Так по данных A Bacigalupo н соя второй (2000г.). комбинированная ИСТ с применением АТГ. CsA н грлн у л оц итпрно го колониестнмулнрующего фактора позволяет улучшить результаты лечеюа у 90% болшых АА [<М|

Учитывая, что ТКМ имеет ограниченное применение к>и отсутствия в большинстве случаен донора, риска отторжения трансплантат у сенсибилизированных г смотра! к фузиям н больных» высокой стоимости самой операции, дня пациентов с АА достойной альтернативой является нм.чуноеупреесниии* терапия. Несмотря на достаточно широкое применение ИСТ, на сегодня eydieeruyer ряд принципиальных вопросов, решение коюрыч может улучшить результаты лечения детей с приобретенной АА. Наиболее важные m них. это изучение эффективности методов ИСТ н их отдаленные результаты, применение ИСТ у детей с различной степенью тяжести заболевания и возможность их объединения в одну общую лрограмную терапию, позволяющую в кратчайшие сроки выбрать для детей е АА доступный нм inut лечения.

Также важными гнляются вопросы применения колонисстнмулирукицнх факторов при АА. возможность и безопасность проведения повторных курсов имыуиосупреееии, вопросы частоты н лечения рецидивов заболевания, прогностические критерии ответа Имеющиеся ho сегодня исследования по терапии АА касаются в основном взрослого контингент больны*, лечение н eé результаты у которых значительно отличаются от результатов и методов лечения у детей. Все зтн и другие вопросы являются недостаточно изученными и требуют определенных стамддрппироваиных подходе», что пмюркт сб актуальности лампой проблемы,

Иммунологическая недостаточное!*. изменения в системе неспецнфнчесюсх факторов зшшгты вследствие кок самого ибо De пан ни, так и проводимой ИСТ, 9 также снижение количества цейтрофилов в результате нарушения гемопоэза повышают риск развития различных инфекционных осложнений у больных АЛ, которые могут привести к детальному исходу, при несвоевременно начатом лечении Поэтому достижение высокой эффективности ИСТ у ВШМНП1 с АА невозможно без раннего выявления источника инфекции н адекватной сопроводительной терапии. Так, в и седело пани и M.Crutnp (1992г.) поемщшном .фиктивности АЛГ при тяжелой АА указывается, что п пацуЧбМш гематологического ответа у 58% и выживаемости у 80% пациентов с АА большое значение имели асептические условия содержания, рациональна* антибактериальная терапия и применение облученных компонентов крови [112] S.Focon <1991 г,) также отмечает в своей работе значение сопроводительной терапии при достижении гематологического ответа в 73% и выживаемости в 77% при лечении АЛГ и аидропсилмн больных АА [125].

Инфекции осложняют течение основного заболевания, змачителцю ухудшают прогноз, снижают результаты гсмвтоло1нческого ornera ш ИСТ н влияют на выживаемость больных АА. В литературных данных в основном имеются сведения по инфекционным осложнениям при гемоблостозах, опухолях или у смешанной группы нммунокоыпромстнрованных больных. Практически очень мало исследований, посвященных инфекционным осложнениям непосредственно при АА- Пюгаю развития инфекционного процесса у больных приобретенной АА несколько отличается от ira-ratHe-ia развития инфекций у бальных с гемоблястоммн. У пациентов с острым лейкозом нейтроиеимя разливается а результате интенсивной мцелосупрессивиой химиотерапии, которм о боямоинетве случаев обратима после окончания очередного Блока химиотерапии. V пациентов с АЛ патогене? развития инфекционных осложнений напрямую связан с ашогенемн самого заболевания. а глубина и длительность нейтропеини зависит от степени тяжести АА.

Ддя рациональной н целенаправленной терапии инфекционных осложнений несбхядшы сведен ни о частоте к особенностях инфекции, необходимо всестороннее изучение этнологической структуры возбудителей инфекции и многие другие вопросы Кроме того, в различных стационарах спектр возбудителей инфекционных осложнений существенно варьируй. По этой причине имеющиеся в литературе лонные по лечению инфекционных осложнений не всегда могут быть перенесены в данное лечебное учреждение без всестороннего изучении этиологической структуры возбудителей инфекции в конкретном стационар«. Адекватность и своевременность мер профилактики, ранней диагностики, н лечения инфекционных осложнений в этот период предопределяют успех ИСТ у больных АА. Поэтому необходимость изучения роли инфекционных осложнений в лечении приобретенной АЛ. а также изучение 'этиологической структуры патогенов и коикреиюм стационаре определяют важность исследования этой проблемы I» современном этапе.

Цель нсслелопячнн: улучшить результаты иммуиосупрессииной и сопроводительной терапкн у детей с приобретенной лплмгтнчсской анемией

Зялячк исследовании

I Исследовать эффективность ионотерапии циклоспорином А у больных с апластической шкмней раэлюпюй степени тяжести: чистоту гематологического ответа» долгосрочную яыжимемость и отдаленные результаты.

2. Исследоиать эффективность комбинированной нммуносупресеивной терапии антитнмощгтариьш глобулином и никл ос пор и ном А при приобретенной лпластнческой «нении у детей.

3. Исследовать частоту и скорость грш^улошггариоту отита при сочепшноч применении комбинированной иммуносупрессивной терапии н гранулоц||тар1юго каюниесшмулнрующсго фавора при лпластической UKMHH у детей.

4. Провести сравнительный анализ эффективности чонотерзпни циклоспорином Л и комбинированной нммуиосупресснвной терапии у детей с л пластической анемией.

5. Исследовать частоту раэлнтмя |юсп*патнтннх апластниеских анемий, особенности течения и эффективность нммуиосупресснвной терапии при гепапгг-*еи»циироваиной аплазии кроветворения. б- Провести сравнительный анализ частоты инфекционных осложнений у детей е анластнческой пиемией при моногерапнн циклоспорином Л и комбинированной иммуносупресеивной ираиин.

7, Изучить этиологическую структуру возбудителей инфекционные осложнений у детей с апластической анемией, получивших ионотерапию циклоспорином А, изучить чувствительность выявленные микроорганизмов к шгшбиетер«ни1ьиым препаратам и на «шок полученных данных разработать алгоритм эмпир^ской атибвктериальной терапии для лечения инфекционных осложнений у детей с л пластической анемией,

8. Исследовать особенности костномозгового кровенюрсния и количественных показателей клеточного иммунитета у больных, получавших моиотеранию циклоспорином А, находящихся в длительной полной гематологической ремиссии.

H il) чини пивши л;

Автором wa большом материале детей с приобретенной ДА проведен сравнительный Ш1Н1 эффектнаноегн различных ««годов ИСТ (ионотерапии CsA il комбинированной HCT). В процессе проведения иссяедомниД получены новые научные результаты: вероятность гематологического отпета и долгосрочной выживаемости пшнентоа с апластнческоЛ лнеммей, частота рецидивов и возможности проведения повторных курсов ИСТ, изучены особенности «оетномопгового кроветворение у пациентов в ремнеенн после ионотерапии CsA- Разработай ИПОркш дифференцированного пр04ряммиого лечении детей с приобретенной АА. Автором показана эффективность ИСТ у детей с постгепитнтнюй АА. Впервые в сравнительно« аспекте изучены частота и особенности инфекционных осложнений у детей с АА при монотерлнии CiA и комбинированной ИСТ, а также впервые щучена этиологическая структура возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительность к антиба*териздьиым препаратам у детей с АА. подушили* ионотерапию CsA.

Практическая значимость

По результатам исследования определена тшгтики терапии детей е приобретенной АА, не имяошнх Н1.А-сойместнмого семейного донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. На основании изучения эффект вности ИСТ разработаны прогностические критерии, обоснована целесообразность повторных курсов АТГ для пациентов, не ответивших на первый курс, и д-u пациентов с рецидивом после первого курса АТГ, показана необходимости ихлюченнк гранулоинтврного колоинестныулирующсго фактора a программу лечения при наличии у больных с тяжелой н сверхтяжелой апласткческ-оГа анемией бактериальной и грибковой инфекции Определен спектр микроорганизмов. вызывающих инфекционные осложнения у детей с приобретенной АА лечившихся в клинике Научного центра пелиатрин и детской хирургии ионотерапией CsA и выявлены лидирующие патогены при различных im<лол ннфскиин С цель» снижения количества инфекционных осложнений н улучшения результатов ИСТ разработан алгоритм комплексного обследований детей с АЛ н алгоритм эмнир)р«ской нпнбшпршшай терапии для лечения инфекционных осложнений, а также прехтожены рекомендации по наблюдению больных вречнссим.

Положения, выпоенные и* защиту

1, Наилучшие результаты гематологического отпета и долгосрочной выживаемости достигаются при применении комбинированной иммуносупрсссивиой терапии.

2, У пащкнтов с приобретенной АЛ в ремиссии после моиогерапни СвА отмечаются признаки функциональной недостаточности кроветворения и преобладание у некоторых пациентов супрессорно-цитотоксических лпмфоадгтов в крови II костном мои*. 'ПО определяет риск развития

3, Постгепатитная апластичесхая анемия не является прогностически неблагоприятным фактором в отношении ответа на нммуиосупрссснвную терапию.

4, У пациентов с приобретенной алластнческой анемией на фоне нммуносупрсеснвиоД терапии в сочетании с длительно!! н глубокой неАтроисинсЙ высока частота развития инфекционных осложнений

Внедрение ре»уд»т*П» рибоги н практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику пи когем «алогического отделенил. консультативно-диагностического отделения Научного lieirrpa педиатрии и детской хирургии (НЦП и ДХ) г. Алыаты. в клиническую практику отделения обикй гечптолоши Российской дстскоА клинической больницы (РДКБ) г Москвы

По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, 2 методические рекомендации. Материал» диссертации доложены на Республиканской научиочтрахгнческоЛ киферйщш «Лпулльныс вопросы гематопогнн, траиефузиологни и внутренней медицины» (Караганда. 2002). на Республиканской конференшги «Соиремемиые проблемы педиатрии л детской хирургии». ПОСМИКЮЮЙ 70-летию Научного центра педиатрии и детской хирургии (Алматы., 2002), ив Международной науч но- практической конференции «Актуальные вопросы онкогематологнн», посвященной 10-лсппо Республиканского детского онкогематолощчеехого центра (Алмагы, 2003). на \Г1 Республиканской нлучно-практичесхой конференции «Экология и моровье детей» (Актобе, 2005) и Международной конференции и Мастер-класса «Пути поношения эффективности медицинской иомошн детям» {Алматы. 2006),

Структура н обьем .1нссс|наини

Днсеертацион пая работа состоит ш следующих разделов: введение, обзор литературы, описание матерндлоя н «стодо» исследования, 4 глав собственных исследований, таключеине, иылоды. практические рекомендации н список литературы. Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, иллюстрирован!! 41 рисунком и 40 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, содержащих об тар литературы и результаты собственных исследовании, тахлючеиия и выводов. Библиографический указатель включает 240 литературных источников

Аиробяния диссертации

Апробация диссертации проиедеиа 15 ноября 2006 г на совместной конференции ФГУ «Федерального иаучио-кдиннческопз центра лстекоЛ гемотологнн, онкологии и иммунологии» Росироа, Российской детсхоЛ клинической больницы И кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом 1юлнхлииической и социальной педиатрии

Факультет усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (ФУ В РГМУ)

Рабога выполнена в ФГУ лФедерлльного юучно-кяиъсичсясого (кгпрй детской геттологнн, онкологии и иммунологии» Роеадрава (директор - няеи-корр. РАМН» л «.я, профессор А.Г Румянцев), на бак отделении общей гематологии (заведующий отделением - № А.Минчан) Российской детской клинической больницы (главный врач - д.м и., профессор НДВшиов) и Научного центра педиатрии и детской хирургия г. Ллматы (директор - дл.н, профессор САДикмибаею), на базе отделений ОНХОГеютоАОГНИ (заведующие отделением - к.ы.н, А.Б.Тулебаева, К.М.Н., А. А-Базарбаева),

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Боранбаева, Риза Зулкарнаевна

выводы

Моиотерапия CsA позволяет достичь гематологического ответа у 40% и 12 - летней выживаемости у 59% больных АЛ, Монотсрапия CsA эффективна у пациентов со срсднстяж^лой (90%) и тяжйяой АЛ (62%) и не эффективна у детей со сверхтяжелой л А ( ] 1 %). По результатам (япвмнестичсскнх исследований у пациентов с АА в ремиссии, получивших ионотерапию CsA сохраняется сниженная хлеточносгь костного мозга (60%) и припадки диегранулоцнтопоэза в 65%. я но данным исследования субпопуляций лнмфошггов крови и костного мозга у 30-40% детей определяются признаки иммунного дисбаланса в виде инверсии соотношения CD4<rCDS , что может обусловить развитие рецидива или трансформацию в клонаяьиые заболевания.

При комбинированной иммуносупреесивной терапии CsA и АТГ частота гематолмзгкехого ответа составила 66%, а 7 - летняя выживаемость больных 78%, Лечение АЛ с применением АТГ и CsA было эффективно у 60ЛЫШХ с тяжёлой (80%) и сверхтяжелой (57,4%) формах.

Применение G-CSF в сочетании с комбинированной ИСТ у больных с тяжелой и сверхтяжелой АА приводит к повышению показателей лейкоцитов и гронулонитов. Частота гранулопитарного ответа при лечении C-CSF составила 87%, скорость достижения уровня гранулоиитов более $00/ыкл в среднем 15 дней.

Сравнительный анализ двух методов ИСТ показал, что комбинированная ИСТ является наиболее эффективным методом консервативного лечения приобретенной АА, При её применении выше была частота гематологического ответа (р<0,001), выживаемости (p^O.OI) н скоросп. гематологического отпета (p<0,00t), а также она была эффективна у больных со сверхтяжёлой АЛ (р<0,001 ),

6 Частота гспатнт-ассоиинроваиных аплазий кроветворения а исследуемой популяции составила 15,5%, Постгспагитные А А чотце наблюдались a возрасте от 7 до 14 лет (55%), больше были подвержены заболеванию были МйЛИККМ (71%). в средней проявления аплазии кроветворения развивались в течении 3-х месяцев после зпнюда острого гепатит* и клинически отличались ог нднопатнческой А А наличием у 58% пациентов гепатомегилнн н у 55% билирубинемни. Частота гематологического ответа при ИСТ у детей с постгеиатнтиой АА составила 68%. выживаемость 84%, что ие 0тлт1частся от результатов ИСТ при нднопитической АА- Детям с тюстпспатитпоЯ А А. не имеющим совместимого донора для ТКМ. также гюкаына ИСТ,

7. Частота шфекииоипых осложнений при ионотерапии CsA н комбинированной ИСТ была одинаковая и в среднем составила 74%. При ионотерапии CsA разрешение инфекционных проявлений происходило медленнее (р<О,05) и оказывало неблагоприятное влияние на результаты терапии. Наличие инфекционных осложнений в дебюте приобретенной АА не является противопоказанием к назначению ИСТ.

8. I) Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционные осложнения у пациент ов с приобретенной АА при ионотерапии CsA был представлен

• в 60.4% iрам положительными патогенами, среди которых доминирующий был Si.aoreus (61%).

• грамотрииателькыми микроорганизмами в 35%, из них семейство Enterobaderíaceoc составило - 92%. среди которых преобладали Hnlerobacter spp. (39,4%) и E.coli (30,3%);

• грибами в 4% случаях;

2) Спектр микроорганизмов, выделенный из посевов крови был представлен;

• а 74,5% грачположитеяьными патогенами с доминированием St.aureua (65%); грамотрншггелыгымн бактериями и трибами а одинаковом количестве, что составило 12%;

3) У детей с прнобрс тс/г нон АЛ, получивших ионотерапию С*А инфицированное^ вирусами герпетической группы составила: дм ЦМВ - 96,7%, ВПГ (I > - 90,3%. ЭБВ - 100%;

- часто» активной вирусной инфекции по данным внремии для ВПГ(1) -9,7%. для ЭБВ -9,7%;

4) Наиболее эффективными антибактериальными средствами для эмпирической терапии у детей с приобретенной АЛ. подучивших ионотерапию СхЛ явились цефалоегюрииы и ачииоглнкошлы: грамположнтсльные патогены в 66% бьиш чувствительны к амниоглнкозндаы, в 62% к цефалоепорннаы и в 57% к нипрофлоксацину: грамположитсльиые пвгопены выделенные и? посевов кропи чувствительны в 74% к цефалоспорннам, в 66% к макролидам и в 53% шмюгамнопдшм;

1 рамотрн цательные патогены в 68% были чувствительны к ачиноглимпидам; роспростраиениость метнциллниренктентных штаммов Бгаигеи® составила 56,6%;

9. При эмпирической антибактериальной терапии общая эффективность составила 75%, Кпиничеехнй Эффект от антибиотиков первой линии наблюдайся у 42% больных АА. что требовало в 58% случаев модификации в лечении При модификации другие препараты добавлялись в 39%. полная замена ази нбнотнков I этапа на другие быта в 61,4% случаях- Доя достижения антимикробною эффекта чаще всего добавлялись противогрибковые препараты (38%). цсфалоспорины IV поколения (28%) и карбапеиемы (16%), п РАКШЧ ECK H К РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Выбор тактик« лечили при присбретешюй АА »висит от нал ичия HLA-совместнмого жиюра и степени тяжести заболевания Вопрос о выборе терапии должен бить решен в кратчайшие сроки после установления диагноза, поскольку увеличение интервала от развитии симптомов аплазии до начали лечения влияет на результаты любого мша лечения.

2 Детям с тяжелой и сверхтяжелой приобретенной АА не имеющим ULA-совместимого донора показана комбинированная нммуиосу пресс ивная терапия АТГ, С*А и G-CSF.

3. Пациентам со средистяжСлой АА в качестве первой линий терапии рекомендуется монотерэпня СяА. Детям с тяжёлой АА монотерапия CsA может быть иецолиоваиа только при невозможности проведения таких методов лечения, как ТКМ или комбинированная ИСТ,

4. Прогностическими неблагоприятными факторами при комбинированной ИСТ являются: инициальные гранулоцитм менее 200/мкл, тромбоциты менее I Ох IО V.T. уменьшение количества зрнтрокирношиов в костном мозге менее 8% н отсутствие минимального гематологического ответа в течении 2 месяцев от начала ИСТ терапии.

5. Повторные курсы АТГ могут быть эффективны для пациентов, не ответивших ив первый курс, и для пациентов с рецидивом послс первого курса.

6. Неблагоприятными факторами прогноза при монотерапии CsA являются: сверхтяжёлая АА. возраст пациента менее 7 лет, количество лейкоцитов менее 1x10 /л, гранулоцитов менее 200|гмкл. тромбоцитов менее 10x10%. отсутствие минимального ГО в тешили 3 месяцев от начала терапии СМ и наличие инфекционных осложнений.

7. Пациенты с приобретенной АА и ремиссии, после окончания курса ИСТ должны наблюдаться у гематолога с обктательным контролем показателей периферической крови В течение первых 2-х лет после ИСТ наблюдение и пациентами осуществляете« 4 раза ■ год. далее 2 ран в год. в. Наличие бактериальной и грибковой инфекции tía фойе нейтропенни у болышх с тяжелой и еаерктяж&той приобретений АА являете* показанием к назначению G-CSF в сочетании с ИСТ 9. V больных с приобретенной АА до качала ИСТ и на этапах лечения рекомендуется микробиологическое исследование полости носа и тева для выявления возможной колонизации бактериями и грибами и предотвращения риска развития инфекционных осложнений. В связи с высокой вероятностью разлития герпеевнрусиых инфекций, паинигтам с приобретенной АА на этапах ИСТ рекомендуется проводить диагностический мониторинг на вирусные инфекции tO-Осиовиымн видами инфекционных осложнений при ИСТ у больных с АА являются лихорадка неясной этнологии, стоматиты, пневмонии и ангины. Паписты, получающие комбинированную ИСТ, составляют группу риска но развитию инвазианого аспергиллеза 11.По данным микробиологических исследований у пациентов с АА существует вероятность развития грибковых инфекций. В большинстве случаев грибковые патогены были представлены плесневыми грибами, а связи с чем, для профилактики микотической инфекции пациентам в состоянии нсйтропскнн рекомендуется применение ннтраконаэо.за (орун гол).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Боранбаева, Риза Зулкарнаевна, 2007 год

1. Ботачева Н.Ю. Масчан A.A., Шнейдер М М. н соаит, Посппепзгтитныс апластическяе анемии у детей И Гсматол.и трансф 1999,- Г,44, №6,-С.6-9

2. Богачева Н.Ю Эффективность циклоспорина А в лечении Приобретенной аллитгКСКОА анемии У детей: автореф. . ,кяид.мед.наук.- М:, 1996,- 30 с

3. Богачева Н-Ю., Шнейдер М-М. Масчан А-А. "Циклоснориновзя зависимость» при лечении тяжелых апластнчсскнх анемий у детей И Гемаг. втроиефузнол. 1996.- 4((2).- С-18-21.

4. Белобородова Н.Б. Цефдлпснории IV поколения иефсиим {макенпим} в 1>еднлтрии // Антиб.н хнмиотер,- 2001- №9- С, 19-25,

5. Бевэ НЛ. Буданова Е.В., Пашков Е,П соавт Микрофлора кишечника у больных воспалительными заболеваниями чедюстио* лицевой области ИЖМЭИ,- 1994,- J&4,- С- 22-24,

6. Багнрова Н.С„ ЛрОНОВЛ ОМ, Волкова М.А. Этиология бактсриемнй у больных гсмобдвстомнн H ВестнОНЦ РАМН -1996 №4.- С. 23-26.

7. Владимирская Е.Б., Мкчаи А А , Румяниси А,Г Аляпо) н его роль а развитии опухолевого роста II Гематол.и трансф 1997 - Jft4,- С, 4243.

8. ВШГ.В, Лечение тяжелой лпластичесхой анемии у детей: нммуносулресснн и гсыопоэтнческне ростовые факторы // Гем. и трансф.^ Г998.-Т,43,№3,-С. 18-2Г

9. Иванова ЛФ. Профилактика и лечение фебрнльиых нейтропеннй у детей с острыми лейкозами: авторсф. .докт мед иаук.-М., 2001. S0 с,

10. Илел|рСон ДИ Аллвстнчсская анемия "(Руководство по гематологии» иод редакцией А. И. Воробьева. Москва: Медицина, 1085 - ЗбЯ с

11. Кохно АВ. Савченко В,Г„ Парввнчмиком Е.Н. и др. Апоптоз и нролнферитилизя активность клеток костного мозга у бальных с аплаетичеекимч синдромами по данным трепаиобнопени // Тсраиев архива 2001.- №7,- С, 51-56.

12. Капустин С И,, Попова Т.Н., Лыщев АА. н соавт. Особенности аллелыюго полиморфизма лохуед HLADR у больных лпластичсскоП анемией // Гематол, и трансф, 1999,- №3,- С. 16*19,

13. Клясова Г,А„ Савченко ВТ. Тактика анттгбнотичсской терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропеиисй И Прсбл.гематол.- 1998.- Ж.-С» 54-60.

14. Козинец Г-И. Высоцкий ВВ., Погорелое В.М, il соавт. Кровь и инфекция,- М.: Триада-фарм, 2001. 45б.с.

15. Какова ГЛ., Савченко В.Г Микотнчсскис ннфекиии у бальных темоблвстозамн // Проблгематол -1997-Al .-С. 17-26.

16. Клясом ГЛ., tkrpoea НА, ГВАСТЯН Г,М- совет- Инмамншй оспергиллсз у иммуноскомпромепгрованных бальных // Тер прх-2003,- »7-С, 63.

17. Kjukobi Г.А., Петрова НА, Толкачева Т.В. сюит. Лечение ннтракоиазолом в суспензии орофарнигеального канлмлогн у нммуиоскомпромегнрованных больных // Гемтринсф- 2004 Т.49, №1.- С.19-24.

18. Клясова ГЛ., Толкачева ТВ. Петрова Н.А- Эволюция микроорганизмов прл миелотовскчесиом агранулоииток Н Гем. и трансф,- 2001Т. 46, №3.- С. 38*41.

19. Клясоеа ГЛ., Савченко В.Г Алгоритмы эмпирической антибиотической терапии. Москва-2000 С. 138-149

20. Колбин A.C., Бойчей ко Э.Г, Петром Э.М и сопит. Клинические аспекты ннвазивной грибковой инфекции у детей с острым лнмфобласгиым лейкозом на этапе поддерживающей химиотерапии И Воир.гемат./оикоя.иммуиоиатв педиатр 2005,- Т.4, Л1-- С.32-36,

21. Клясова ГЛ., Савченко В.Г., Любимова Л.С. соавт Профнллтгга дифдюканом грибковых инфекций при транс плантации костного мозга П Гем-и трансф ■ 2001Т-46, А6,- С, 29-33,

22. Клясова ГЛ. Рациональная антибактериальная терапия при крнпгческой нейтропеннн И Инф.аытнмнкр.тер.- 2000,- №1.- С- 1-15

23. Кляеова ГЛ., Савченко В.Г., Пвромчювнии Е Н. соавт. Эчшркеш антибиотическая терапия у больных с острыми лейкозами: итоги миопмкнтрового исследования // Тер.арх-1998 №7- С. 15-21.

24. Ленцнер A.A., Ленцнер Х.П Актуальные проблемы микроэкологнн человека Н Респуб.сборн.науч.труд «Аутофлора человека в норме н патологии и ее коррекция».- Горький, 1988.-С. 10-14

25. Любимова A.B., Зуева Л.П-, Соколова Г.А. соаат Вспышка анутрнбольннчиого каидшюза и гематологическом отделении И ЖМЭИ,- 1997,- №3- С. 23-26.

26. Лнкэрь ЮН, Плшаноа Е.Д., Мае чаи A.A. Цитомегаловирусная инфекция после трансплантации гемопоэтических стволовых меток И Вопр гемАзнход нммунопатол.впедаштр,- 2005 Т 4, №2 -С.49*55.

27. Любимова Л.С. Трансплантация костного мозга у больных острыми лейкозами и аплястической анемией: автореф. . докт.мед.наук:.-М-, 1991.30 t

28. Масчан A.A., яначена НЮ., Литвинов Д.В. и др. Трсхростжовые ■плазни кроветворения у детей: диагностика и лечение И Рос.пслиатр-журнал' 1998.IС. 5*7.

29. Масчлн А А Лечение апластичсских оиемий у детей автореф .доегмед.наук;,-М., 1998. 50 с,

30. Михайлов* ILA. Программное лечение взрослых больны* лплостхческой анемней; аатореф. .-догтмеднаук.- М:. 2000,- S0 с.

31. Масчан A.A., Котачева НЛО , Литвинов Д.В н coaít. Трехростковые аплазии кроветворения у дпей: диагностика и лечение •'/ Рос пел жур -1998. Ж6.- С.5-7.

32. Минеико C.B. Новые подходы к лечению и профилактике инфекций у онкологических больных с нейтропенней после проведения цнтосгатнческой химиотерапии: автороф. .канд.мед.наук:.-М. 2000. • 30 с.

33. Масчан А-А- Клиника, диагностика н лечение инвязивного асиергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями it Пособие для врачей 2004,- 35 с,

34. Мамелова Е,А , Фнногенова H.A., По.эовиева Т В, Ннфниированность цнтометловируеом детей с кейтропеннями H Вопр.гем/онкол иммунопатол.в педиатр.- 2004.- Т,3, Jfe3.- С.32-34.

35. Менделеева Л.П. Характеристика раннего периода после аддомиелотреиеплантацин у больных острыми лейкозами и г и по пл ктгке коЛ анемией: ютореф. кпнд мел наук: -М , Í9S5 30 с,

36. Марш К У Патогенетические аспекты лечения апластической анемии // Гсм. и трансф. 1993,- № 6 -С. 1-10.

37. IIнесен К. Патофизиология апдастичесхой вменим (I Гея. и трансф,-1997.-» L- С. 7-10.

38. Пашаяов ЁД. Балашов Д.Н. Скоробогатова Е-В. соавт. Характеристика инфекционных заболеваний у детей после трансплантации гемопоэтичсскнх стволовых клеток И Вопр гем/оикол. нммуиопатол.в педиатр,- 2004.- Т.4. J^2.-C.68-8I

39. W).Румянцев AT. Самочлтова ЕВ. Гематолопиь'онколошя детского возраста. М: Медпрактнка, 2004,- 792 с.

40. Ратмаиова ГА, Шилясв PP., Тумаков В.А. и соавт Анластическая анемия и миелодиспдвстнческий снидром в практике терапевта и педиатра // Вест Ив,мед,окал 3 999,- ТА №3 -4,- С, 39-41,

41. Руике M Грибковые инфекции у иммуноскомпрометироваииых пациентов // Der Oneol-Spríngcr- Vertag, 1999.- Vol.99- P. 714-733.

42. Сидоренко C-B. Механизмы аитибиотнкорезистенгиоети. Москва,-2000,» С. 1-6.

43. СтрачуискиЯ Л.С. Бслоусова ЮБ, Козлова С.Н. Антибактериальная терапия // Практическое руководство, Москва- -2000.

44. Саркисян Г П, Калинина И.А, Булычева Т.И. и соавт. Иммуиофенотилнчсская и функциональная характеристика лимфоцитов крови у больных аплаетнческой анемией на фоне имыуносупрессивиой «ранни // Гем. и трансф. 2003,- Т48, .4*3,-С23-25.

45. Семикинв E.J1. Варзнисты патологических клеточных кло»оп костного мозга при болезнях крови у детей; внтореф- .докт.мед.наук М; 2003-37 с.

46. ТЗ Шитииа Р.Н, Быкова И А , Столпннкова В Н. н еоавт. Иммузюкоригнрукицж препараты а терапии больных «пластической анемией /! Гсматол. и трансф I999.-T.44, Ns5,-С. 10-13.

47. Шмидт A.B. Использование центральных венозных катетеров у гематологически* больных: автореф. . зсаид,мед,наук:. С-Пб, 2000,- 30 с

48. Шишниа Р.Н. Апластичсская анемия (Патогенез, клиника и лечение): авторсф. . .докт мед.наук;. М. 1999 50 с.

49. Покровский ВН., Поздесв O.K. Медицинская микробиология-Москва: Гютар Медицина, 1999,- 1200 с.

50. Яковлев С В. Современное значение нефалоепорниовых ащябнлят» при лечения инфекции а сталионаре И Антцб.и хнмнотер, 2001.-Т.46,т-С4-П.

51. Appelhaiun F , Batral J., Slurb R ct at Clonal cytogenetic abnormalities in patients with otherwise typical aplastic anemia // Exp,Haematol.- 1987.-Jft 15--P-II34-1136.

52. Atroch HJ„ Sanditand G P A proposed mechanism of action for ALG and ATG in severe aplastic anaemia it J.CIifi-l.ah.ImmLinol. 1988.- Vol.25.-P.59-62,

53. AdesL, Mary J-Y, Robin M et al Long-term out-come after bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia II Blood.- 2004.- Vol. 103.- P 2490-2497.

54. Andrivet P Lack of clinical benefit from subcutaneous lunnel inserlion of central venous catheters in immunocompromised patients H Ctln.lnfcct.Dis,-1994,- Vol 18 P. 199-206

55. Asccti5ao J,, Kagan W, Moor M- et al. Aplastic anemia: Evidence for immunological mechanism U Lancet. 1976,- P 669-671

56. Brown K.E., Titdale J. Dunbar C.E. et al Hcpatitis-accociated aplastic anaemia// N.Engl.Med J -1997.- Vol. 336.- P. 1059-1064.

57. Bacigalupo A Aetiology of severe aplastic anaemia and outcome after allogeneic bone marrow transplantation or immunosuppression therapy //EorJ.Haemaiol -1996.- №57- P. 16-19.

58. Byrnes JJ„ Banks AT,, PiaJock M, ct at. Hepatitis G-associatcd aplastic anemia // Lancet 1996,- Voi.348 - P. 472-474.

59. Brown K.E., Wong S., Yong N,S, Prevalence of OB-C/HGV a novel hepatitis virus in patiens with aplastic anemia // Br.Haematol 1997-№97-P. 492-494.

60. Brodsky R.A , Chen A.R., Brodsky I. et a!. High-dose cyclophosphamide as «tviige therapy for severe aplastic anaemia H E*p.HaematoL- 2004 -Vol.32,- P 435-440.

61. Bodey G F,, Buckley M., Sathc Y.S. d al. Quantitative relationships between circulating leukocyiei aiul infection in patients with acule leukemia// Ann Intcm.Med,- >966. Vol 64.- P, 328-340,

62. Bifon P. Fuhrman C., Cure H. et al. Cefepâme versus imipcncm/cilastatin as the empirical monoiheropy of 400 febrile episodes in patients with sbort term neutropenia//J.Anlimicrob.Chcmothcr- 1998,- Vol. 42 P. 511-518

63. Brown J M. Fungal infections in bone marrow transplant patients II Cuir.0pin.Infect.Dis 2004,- Vol, 17,- P347352.

64. L Brodsky R.A, Mukhma Gl„ Li S. et al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolusin // AnU Clin,Pathol 2000,- Vol.114 - P. 459-466.

65. Camilla B.M., Thomas ED., Nathan D,G. et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia f) Blood. 1979,- Vol,S3. -P 504-50«

66. Camilla B,M, Criteria for severe aplastic anemia ff LanccL- 1988.- №1.- P. 303-3«.

67. Camilla B.M. Thomas E.D., Nathan D.G. et al. A prospective study of androgen* and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anaemia// Blood.- 1979.-Vol.53.- P 504-507

68. Callera F., Faleao R.P. Increased apoptotic cctls in bone marrow biopsies from patients with aplastic anemia // Br J .Haematol. 1997,- Vol. 98, №1.-P. 18-24.

69. Camilla B,, Casper J„ Pietryga D. et at. Unrelated donor marrow transplantation (BMT) for children with severe aplustic unaemia // Blood -1993.- Vol.83.- P. 344 a.

70. Ul Champlin RF, How G-, Feig SA et ai. Do androgens enhance the response (o antithymocyte globulin in patients with aplastic anaemia? A prospective randomized trial // Blood 1985,- Vo3.66- P 184-186

71. Cramp M. Larrat L M , Maki E et al Treatment of adull with severe aplastic anemia: primary therapy with antithymocytc globulin {ATO) and rescue of ATO Гадите* with bone marrow transplantation H Am J Med -992.- Vúí.92.- P. 596-602,

72. Chen R.„ Nagarajan S., Prince G.M. et al. Impaired growth and elevated fas receptó* expression in РЮА t+) stem celts in primary paroxysmal nocturnal hemoglobinuria It J.Clin, Invest • 2000,- Vol Л 06,- P 689-696,

73. Dîni G, Cancedda R„ l.ocatelh F et al Unrelated donor marrow transplantation an updote of the experience of the Kalian Bone Marrow Transplantation Group (G1TMO)// Haematol,- 2000.- Vol, 85.- P. 30-36,

74. IJ.Dvorac C.C. Steinbacb WJ. Brown JJk/L Risk and outcomes of ¡nvnivt fungal infections in pediatric patients undergoing allogenic hematopoietic cell transplantation it BMT.-2005.- Vol .36,- P. 621-629.

75. Frickhofen N. Hemipcl И-. Ktltw®« JP. ci nJ. Aittithymocyte globulin with-out cycloserine А: И-year follow-up of a randomized trial comparing treatment of apLastic anaemia ff Blood.- 2003.- Vol.OL- P. 1236-1242.

76. Frickhofen N. He. m pe] H., Kaltwasser JP et al. Antutliymoeyie globulin with or without cydosporine A 11-year follow-up of randomÍMd tnal comparing treatments of aplastic anemia tt Blood 2003.- Vol. 101, -P. 1236-1241,

77. Gangneux J.P , Noussair J„ Bouakline A. el ai Experimental assessment of disinfection procedures for eradication of Aspergillus fumigotus in food // Blood.- 2004. Vol. 104.- P. 200-202.

78. Gaya H- Empirical therapy of infections in neutropenic patients И BrJ Haematol,-1998,- Vol.101.- P.5-9.

79. Hunter C., Hill J„ Lafleus U Infectious complications of vascular access devices placed in the radiology suite (meeting abstracts) H Proc-Ann.MecLAm.Sos.CtinOncol.- 1993- Vol.12- 1553 a.

80. HlotetbeTjier W., Gebler K., Hinterberge-Fisher M- Ft al. Lymptiocyie surpopulations and release of gumma-interferon in severe aplastic anemia H Bone MorTranspl. (986.-№L- P. 7-12.

81. NO. Hinterfcergcr W., Adolf G-. Bettelhcim P. «al. Lumphokme overproduction In severe aplasuc anemia is not relaied to blood transfusions (I Blood -1989.-Vol.74,- P, 2713-2722,

82. Hagler L.f Paslore R.A . Bergin, J J. et al. Aplastic anemia following viral hepatitis: report of to fatal cases and literature review t! Medicine (Baltimore).- 1975,-№54,-C. (39-142,

83. Hara H., Kai S., Fushimi M ct al Pluripotent hemopoietic precursors in vitro (CPU mix) in aplastic anemia // Exp.Haematol.- 1980. №.- P 11651171.

84. Hachcm R Y , Kontoyiannts D.P., Boktouj M R. et al Aspergillus lerrcus: an emerging amphotericin B-resistant opportunistic mold in patients with hematologic malignancies // Cancer 2004.- Vol. 101 Jis7.- P 1594-1600.

85. Hajjch R.A. Wamock D.W. Counterpoint invasive aspergillosis and the environment relinking our approach to prevention // CHivlnftctDii.-2001,-Vol,33.- P. 1549-1552.

86. Hibbs J.R., Fricfchofen N., Rosenfeld SJ. ct al. Aplastic anemia and viral hepatitis.Nort-A, Non-B, Non-C //JAMA.- 1992-- №15. P. 2051-2055.

87. Issaragrisl 5., Tangnai-Trisorana G., Siriscriwan T. ct al. Mcthylprednisolon therapy in aplastic anaemia: correlation of in vitro tests and lymphocyte subsets with clinical response // EurJ.Hacmatol. 1988 - Vol.40 - P. 343345.

88. Ittcrtxck P., Vandenberghe P, Nevens F- el al Aplastic anaemia after uamplamaticwi for new-A. non-B, non-C fulminant hepatic failure: case report ami review of the literature //TranspUnt.- 2002.- №15,- P. 117-123.

89. Klastroky . Passman J M„ Rubenstem H- ei al. The MASCC Risk Inde*: A multinational scoring system to predict low-risk febrile neutropenic cancer patients U J.Clin.Oncol.- 2000- Vol. I 8,- P. 3038-3051.

90. Locasciulli A , Aicwe W., LocntelH F, el al. Treatment of aplastic anaemia with granulocyte colony-stimulating factor and risk of malignancy, Italian Aplastic Anemia study group U Lancet.- 2001.- Vol. 357.- P. 43-44.

91. Locaseiulli A„ van'i Veer L., Bacigalupo A, et al Treatment with marrow transplantation or mmunosupprcssion of childhood acquired severe aplaslic anaemia: a report from the EBMT SAA Working Party U BMT.- 1990,-Vat.6.' P. 211-217.

92. Lidbeck A , Nord C.T., Gustafson JLA. et al, Lactobacilli anticarcinogenic activities and human intestinal microflora H EurJ.Cancer Prev.- 1992 -Vol.l.-P, 341-353.

93. Lavedcr F., Marcolongo K, Uncontrolled triggering of programmed ccll death (apoptosis) in haematopoietic stem cells: a new hupothesis for the pathogenesis of aplastic anemia// Jmmunol.Cell.Biol.- 1996,- Vol. 74, JW ■ P. 159-163.

94. Luti. B , Jin J., Klnaldi G Outbreak of invasive ospergillus infection in surgical patterns, associated with a contaminated airhandling system rfClLn.lfect- 2003 VoL37 - P. 786-793.

95. Lstge J P. Aspergullus fumigatus and aspergillosis H Clin-Microbio!.-1999 Vot.l2.-P, 310-350.

96. Laura R. Comparison of two different time interval protocols for central venous catheter dressing in bene marrow transplant patients: results of a randomized,multicenter study 1 Riant, M, Degl 'Innocenti it Hacmatologica.- 2000.- Vol. 85,- P. 275-279.

97. Marsh J.C. Clang J , Testa N & el al. The haematopoietic defect in aplastic anemia assessed by long-term marrow culture // Blood -1990,- Vol, 76 P 1748-1751,

98. Marsh J.C Long-term bone marrow cultures in aplastic anemia EurJ.Haematol SuplL- 1996,- Vol. 60.- P. 75-80

99. Maciejcwski J.P., Sellcri C., Sato T et al A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hcvaiopoietic cells (long-term culture-initiatina eel») m acquired aplastic anemia It Blood 1996 - Vol, 88 - P. 1983-1990,

100. Marsh J.C, Chang J. Testa N-G. et al. In vitro assessment of marrow stem cell and stromal cell function rn aplastic anemia // Br.Haematol.- 1991 -Vol. 78 P. 258-262,

101. Moriyama K., Ofcamura T. Nakano S- Hepatitis GB viru* C genome in the senim of aplastic anemia patients receiving frequent blood transfusions // Ek.J.Haematol. 1997.- №96.- P. 864-#66,

102. Moebius U., Herrmann F., Itercend T. rt al, Clonal analysis of CD4+/CD8+ T-cells in a patient with aplastic anemia H J. Clin.Invest.- 1991.- №87 P 1567-1574,

103. Mmt K.A. Carter RA., Crippa F- et al. F.pidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic si em cell transplant patients H ClLn.InfectDis.- 2002- Vol.34.- P. 909-917.

104. Mart K.A„ Carter R.A., Boeckh M, Invasive aspergillosis »em cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors H Blood -Vol 100.- p. 4358-4366.

105. Mart«*? P., Girmenm C-, Venditti M el nl Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients II Canccr-1989.- Vol.64.- P. 2030-2034.

106. Menucr F,. Pacsmaiis M,. Autier P, Value of Mtiifwigal drugs gainst oropharingeal candidiasis in canccr patients // Oral.oncol.cur.J.Canccr1994,- Vol. 30, №3.- P. 196-199.

107. Mary J.Y., Baumelou K . Gusquct M. Epidemiology of aplastic anemia in Franse: a prospective multicentric study II Blood -1990.- Vol. 70. P 16461649.

108. Merter J.D, Complications of femoral and subclavian venous catheterization in critically ill patients a randomized controlled trial II JAMA 2001 - Vol. 286.- P. 700-777.

109. Mftlhe G-, Aitucl Sehwareettberg L, et al Bone mairow graft in man ufthe conditioning by onlilyropliocytK serum // Br,Med,J, 1970.- №2. P 131-136,

110. N'akao S. Immune mechanism of aplastic anemia U Ins.J Haematol. 1997. Vol . 66, №2 - P. 127-129186. Neely A„ Orloff M M. Survival of some medically important fungi onhospital fabrics and plasties // J.Clui.MkTobiol.- 2001 VoL 39,- P 33603361.

111. Novizky N. Jacobs P ImmiinoMipressive therapy in bone marrow aplasia: the stroma function normally to support hematopoiesis (I Exp. Haematol.1995,- VoL 23.- P. 1472-1478.

112. NabaoS., Yamaguchi M , Shiofeara S, el al. Interferon Gene expression in unstimulated bone mtirow mononuclear cells predict a good response to cyclosporin« therapy in aplastic anaemia // Blood - 1992.- Vol- 79, JftlO - P 2532-2535,

113. Pizzo P.r Ha thorn J.r Himenz J. ct al. A randomized trial comparing ceftaa-jdim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia Я NEngLMe-sL- 1986,- Vol. 315 P. 552-558.

114. Pmeo G4 Singh J., Rascob G. Cyclosporine A in (he treatment of severe aplastic anaemia refractory Ю antithymocyte globulin; a five-year Canadian experience // Blood.-1990.- Vol.76. JfelO.- suppl I

115. Paquetie R L , Tcbyani N. Franc M. et al. Long-term outcome of aplastic anemia in adults treated with imtithymocyte globulin; comparison with bone marrow transplantation // Blood, 1995,- VoL85.- P, 283-285.

116. Piaggio G . Podesla M, Pitto A. et al. Coexistence of normal and clonal liaemopoiesis in aplastic ansemia patients treated with immunosuppressive therapy //BrJ,Haematol-1999. Vol,107. P. 505-511.

117. Platanias L., Gascon Pr Bielloiy L. ct al. Lymplvocyie phenotype and limphotanes following antilympltocyte globulin therary in patients with aplastic anaemia// Br J. Haematol, 1987- Vol,66 - P. 437-439,

118. Perfect J.R., Cox G,M„ Lee СЛ. ct al, Hie impact of isolation of Aspergillus Species: A hospital-based survey of aspergillosis И Clin.tnfeci.-2002.- VoL33.- P. 1824-1833.

119. Risitano A.M, Maciewski IP. Green S ct al ln-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia; molecular tracking of putalivcly pathogenic

120. T-cetl don« by TCR beta-CDR3 scquoicing U Lancet.- 2004,- Vol.364.- P 355-364,

121. Rasfc C,U-, Peterslung K A ínvasive aspergí llosts in hematologicnl patients ii LF.Lacgcr.- 2000,- Vol. 162,- P. 773-777.

122. RoscitfcW S., Kimhall J., Vining D, et al. Intensive immunosuppression with anlithymocyle gtobulin and cyclosporine as treatment for severe □plastic anaemia II Blood.-1995,- Vol. 85.- P. 3058-3060.

123. Sing N. Trends in the Epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practices it ClinJnfee.Dis.- 200 L- Vol J3 P. 1692-1696

124. Scopes Baghara M , Gordon-Smith E,S. el «1. Haematopoietic progenitor cells are reduced in aplastic anemia H Br.J.Hacmatol-1994.- Vol. 86. P. 427-430.

125. Scopes J , Daly S„ Atkinson R. et al Aplastic anemia: Evidence for dysfunctional bone marrow progenitor cells and the corrective effect of granulocyte colony-stimulating factor H Blooil- 1996 ■ Vot.87, Jfr8- P, 3179-3184.

126. Soeie G„ Непгу'Атаг M., Bacigalupo A. et at. Malignant tumors occurring after trcalmenl of aplastic anemia H N Engl,J.Med 1993.- Vot.329.-P 1152-1154.

127. Scevola D-, Bolton G., Franchini A. et al. The role of Uetitol in the regulation of ihe intestinal microflora in liver discose 4 G,Mal Inf.E,Partait.-1993,- Vol.45.- P 906-918,

128. Scvgi G , Zcrmiiie H . Eme! U Fungal infections in childhood leukemia* and lymphomas//13* Meeting of the Intern. Sos. Of Haematol. Istamhul, Turkey.- 1995,- аЬяг.934

129. Sonoda Y , CHuw Y., Fujü H el aJ MuJtilineage response in aplastic anemia patients following long-term administration of filgrastim (recombinant human granulocyte colony stimulating factor) U Stem cell*-.- 1993.- Vol. 11.- P 543-546.

130. T*akis A.G., Arditi M., Whhington P-F. et al. Aplastic anemia after liver transplantation for non-A, non B heparins H N.EngU.Med- 1988,- №319,-P. 393-395.

131. Viollier R. Passive(5 J., Gregor M et ol. Quality- adjusted survival analysis shows differences in outcome after immunosuppression or bone marrow transplantation in aplastic anaemia H Ann Haematol 2005,- Vol.84, - P. 47-55,

132. Viscoli C,, Boni L,. Sciallero S. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of EORTC It 9* Iruem.Sympoj.of Infections in the immunocompromissed host • Italy. 1996.

133. Van Kra.uj M.GJ., Dcfcker A.W., Kuipcrs S Bacteremia due to Vindans streptococci in neutropenic patients: incidence and effect of prophylaxis // 9* Iwem.Syropos- of Infect. In the immunocompromisscd ho«.' Italy, 1996.

134. Van do Meci J. Kuypers T. ct al. Management of infections in immw»ocompiOffl.issed patients H Philadelphia WB Saunders.- 2000. P.47-88.

135. Young N.S. The problem of clonal ity in aplastic anemia Dr Damcshek'i riddle, restated // Blood -1992,- Vol. 79,- P 1385-1367

136. Young N.S-, Barret A J. The treatment of severe acquired aplastic anaemia //Blood.-1995.- Vol.92.- P. 1385-1389.

137. Young N.S , Leonard E. Plaiariias L. Lymphocytes and lymphokines in aplastic anaemia: pathogenic Role and implications for pathogenesis // Blood Cells. 1987-J*13,- P. 87-89.

138. Young N.S., Issoragrisil S. Chich C. M aJ. Aplastic anemia tn the Orient // Br. J.Haematol -1986 Vol 62 - P. 1-5.

139. Young N.S. Immune pathophysiology of acquired aplastic anemia EurJ.Hacmaiol. SuppU 1996.- Vol, 60. P. 55-60.

140. Zinner S-H. Changing epidemiology of infeciions in pattents wich neuüopema and cáncer; emphadul en gram-positive and resinarte bacteria H Clin.lnf.Dis,-1999 Vol 29 - P. 495-502приложен m:1. Б. Лис грану ло цитот» з