Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Кулагин, Александр Дмитриевич

• Кулагин, Александр Дмитриевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кулагин, Александр Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез апластической анемии

1.1.1. Этиологические аспекты и экспериментальные модели

1.1.2. Иммупопатогенез

1 Л.З. Нарушения кроветворения и концепция теломеропатий

1.2. Иммуносупрессивная терапия

1.2Л. Антитимоцитарный глобулин

1.2.2. Циклоспорин А

1.2.3. Комбинированная иммуносупрессивная терапия

1.3. Предикторы ответа на иммуносупрессивную терапию

1.4. Поздние неудачи иммуносупрессивной терапии

1.4.1. Рецидивы АА

1.4.2. Миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз

1.4.3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Глава 2. Характеристика пациентов и методы исследования

2.1. Общий дизайн исследования

2.2. Пациенты, критерии диагноза и степени тяжести АА

2.3. Иммуносупрессивная терапия

2.4. Оценка базовых гематологических показателей, ответа на ИСТ и исходов

2.5. Определение клонов ПНГ

2.6. Определение фенотипа лимфоцитов костного мозга

2.7. Определение длины теломер в клетках периферической крови

2.8. Статистический анализ

Глава 3. Непосредственная эффективность и отдаленные исходы ИСТ

3.1. Базовые клинические и лабораторные характеристики больных

3.2. Ответ на ИСТ в зависимости от степени тяжести АА

3.3. Общая выживаемость

3.4. Рецидивы АА

3.5. Клональная эволюция АА

3.6. Цитогенетические аномалии без критериальных признаков МДС

3.7. Бессобытийная выживаемость

Глава 4. Проспективное исследование прогностического значения

клонов ПНГ и других независимых предикторов эффективности ИСТ

4.1. Сравнительная характеристика ПНГ+ и ПНГ- больных

4.2. Ответ на ИСТ

4.3. Общая и бессобытийпая выживаемость

Глава 5. Сравнение двух дозовых режимов лошадиного АТГ (АТГАМа)

в первой линии ИСТ

Глава 6. Нетяжелая апластическая анемия

6.1. Клинико-лабораторная характеристика вновь диагностированной

и хронической НТАА

6.2. Эффективность ИСТ первой и второй линии и предикторы гематологического ответа при НТАА

6.3. Качество гематологического ответа на ИСТ при НТАА

6.4. Рецидивы и клональная трансформация при НТАА

6.6. Общая и бессобытийная выживаемость при НТАА

Глава 7. Иммунофенотипическая характеристика лимфоцитов костного

мозга в динамике ИСТ

Глава 8. Частота и прогностическое значение укорочения теломерных

районов ДНК

Глава 9. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

9.1. Динамика размера клонов ПНГ

9.2. Критерии гемолитической ПНГ

9.3. Кумулятивная частота гемолитической ПНГ

9.4. Предикторы прогрессии субклинической ПНГ в гемолитическую форму

9.5. Клиническая характеристика гемолитической ПНГ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии»

Введение

Приобретенная апластическая анемия (АА) является редким тяжелым заболеванием крови, развивается вследствие глубокого количественного дефицита и функциональных дефектов стволовых кроветворных клеток (СКК), характеризуется панцитопенией и аплазией костного мозга (КМ) [Алмазов В.А. и др., 1981; Young N.S. et al., 2013]. Внедрение в практику аллогенной трансплантации КМ (ТКМ) и комбинированной иммуиосупрессивной терапии (ИСТ) с включением антитимоцитарного глобулина (АТГ) и циклоспорина А (ЦсА) улучшило прогноз тяжелой АА, обеспечивая 60-90% длительную выживаемость на современном этапе [Абдулкадыров K.M. и др., 1995; Михайлова Е.А., Савченко В.Г. и др., 1997, 2003; Масчан A.A. и др., 1998; Новичкова Г.А., 2009; Ганапиев A.A., Афанасьев Б.В. и др., 2010; Kojima S. et al., 2011; Marsh J.C.W, et al., 2012; Socic G., 2013; Young N.S. et al., 2013].

ТКМ является единственным радикальным способом лечения и нивелирует значение патогенетической гетерогенности и степени тяжести АА, но имеет ряд ограничений вследствие частого отсутствия HLA-совместимого донора и риска осложнений (первичное неприживление и отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина и др.), что особенно важно в старшей возрастной группе и у предлеченных больных [Новичкова Г.А., 2009; Passweg J.R., 2010; Buchbinder D. et al., 2012; Tichelli A. et al., 2012]. В связи с этим комбинированная ИСТ остается стандартной терапией для большей части больных [Михайлова Е.А., Савченко В.Г., 2012; Marsh J.C.W, et al., 2009; Dufour С. et al., 2013]. Однако частота и качество достигаемого гематологического ответа на ИСТ существенно варьируют, а отдаленные результаты остаются слабо прогнозируемыми, в связи с рефрактерностью, рецидивами заболевания и риском развития поздних клональных осложнений [Passweg J.R. et al., 2009; Afable M. G. et al., 2011; Scheinberg P. et al., 2014]. Улучшение результатов ТКМ от неродственных и гаплоидентичных доноров делает актуальным раннее выявление пациентов с высоким риском неудач ИСТ и истинно рефрактерных форм АА [Marsh J.C.W, et

al., 2013]. При этом широко используемые критерии тяжести АА преимущественно отражают риск ранних тяжелых осложнений цитопепии и летальности, но не позволяют прогнозировать ответ на ИСТ и отдаленные исходы [Camilla В. М. et al., 1976; Bacigalupo А. et al., 1988].

Имеющиеся в настоящее время экспериментальные данные и результаты клинических исследований об эффективности ИСТ убедительно свидетельствуют об универсальном патогенетическом значении иммунных, преимущественно Т-клеточных, механизмов подавления кроветворения у большинства больных АА. Активно изучаются иммуногенетические факторы риска, кандидатные аутоантигены, механизмы нарушения иммунорегуляции, в частности дефицит регуляторных клеток, других иммуносупрессорных механизмов и эффекторные реакции подавления кроветворения (повреждение СКК цитотоксическими Т-клетками и цитокинами) [Risitano А. et al., 2004; Nakao S. et al., 2005; Feng X. et al., 2011; Young N.S. et al.,2013].

Одновременно с этим предполагается, что резидуальный пул СКК может оставаться интактным, либо иметь серьезные внутренние дефекты (генетические дефекты, пролиферативный стресс, укорочение теломер). Это в свою очередь обуславливает качество восстановления кроветворения и риск клональной эволюции АА при проведении ИСТ [Marsh J.C.W, et al., 1990; Afable M. G. et al., 2011; Scheinberg P. et al., 2013]. При АА, в отличие от других иммунопатологических процессов, в клиническую практику не внедрены воспроизводимые маркеры, характеризующие активность иммунного повреждения и потенциал резидуального пула СКК.

Комбинация лошадиного АТГ и ЦсА является стандартом первой линии ИСТ при АА [Scheinberg Р. et al., 2011; Marsh J.C. et al., 2012]. При этом ряд тактических аспектов остаются неизученными. В частности в России до настоящего времени используются различные дозовые режимы лошадиного АТГ, что требует дополнительного обоснования.

Перспективным направлением оценки резидуального кроветворения и риска клональной эволюции АА является изучение длины теломерных участков ДНК в

клетках крови, сформировавшим концепцию «теломеропатий» [Ball S. Е. et al., 1998; Briimmendorf Т. Н. et al., 2001; Calado R. Т. et al., 2011]. Укорочение теломерных участков Д11К отражает пролиферативный стресс СКК, а также может развиваться вследствие генетических дефектов теломеразного комплекса. Факторы риска и отдаленные исходы теломеропатий у больных с приобретенной АА остаются недостаточно документированными, и подобные исследования ранее не проводились в популяции российских больных АА.

Особой и недостаточно изученной формой является нетяжелая АА (НТАА). Благоприятный краткосрочный прогноз НТАА определяет менее интенсивные терапевтические подходы вплоть до наблюдения [Marsh J.C.W. et al., 2009]. Однако имеющиеся в литературе фрагментарные данные ставят под сомнение оправданность такой тактики и требуют детального анализа этой группы больных [Howard S.C. et al., 2004; Nishio N. et al., 2009; Kwon J.H. et al., 2010].

Учитывая патогенетическую и клиническую взаимосвязь АА и пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), одним из перспективных направлений поиска маркеров иммунной депрессии кроветворения является тестирование клонов ПНГ [Schrezenmeier Н. et al., 1995; Dunn D.E. et al., 1999; Sugimori C. et al., 2006; Scheinberg P. et al., 2010; Pu J. J. et al. 2011].

Имеющиеся данные о прогностическом значении клонов ПНГ носят противоречивый характер и в большинстве исследований получены ретроспективно с использованием низкочувствительных методов тестирования. Также эта проблема остается недостаточно изученной в контексте отдаленных исходов ИСТ, включая факторы риска и частоту развития гемолитической ПНГ.

В целом накопление данных, касающихся долгосрочной эффективности ИСТ происходит медленными темпами, вследствие крайней редкости АА (2-4 случая на 1 миллион населения в год) и необходимости длительного наблюдения.

Таким образом, выяснение иммунопатогенетической и клинико-гематологической гетерогенности, влияющей на эффективность ИСТ и определяющей долгосрочный прогноз, является актуальной проблемой современной гематологии, решение которой позволит получить новые

фундаментальные данные о механизмах развития и прогрессии иммуноопосредованных депрессий кроветворения и оптимизировать результаты лечения больных АА. Все вышеизложенные аспекты позволили определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель. Охарактеризовать долгосрочную клиническую эволюцию и прогноз приобретенной апластической анемии при проведении иммупосупрессивной терапии и оптимизировать современный алгоритм лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и качество гематологического ответа, длительную общую (ОВ) и бессобытийную (БСВ) выживаемость, кумулятивную частоту рецидивов и клоналыюй эволюции при проведении ИСТ.

2. Проспективно оценить частоту выявления и прогностическое значение клонов П1ТГ при проведении первой и второй линии комбинированной ИСТ. Охарактеризовать независимые предикторы вероятности достижения и качества ответа на ИСТ.

3. Изучить клинико-гематологические и иммунологические факторы прогноза ОВ и БСВ и сформулировать принципы стратификации групп риска АА при проведении ИСТ.

4. Сравнить эффективность двух дозовых режимов лошадиного АТГ в первой линии ИСТ.

5. Провести анализ эффективности ИСТ, отдаленных исходов и охарактеризовать независимые факторы прогноза у больных с НТАА.

6. Исследовать иммунофенотип лимфоцитов КМ у первичных больных и в динамике ИСТ с определением потенциальных маркеров повреждения кроветворения.

7. В срезовом исследовании изучить длину теломерных районов ДНК гранулоцитов и определить ее клиническое и прогностическое значение при длительном динамическом наблюдении.

8. Провести длительное мониторирование клонов ПНГ. Сформулировать критерии диагноза и оценить частоту, факторы риска и тяжесть гемолитической ПНГ у больных АА при проведении ИСТ.

9. Разработать протокол мониторирования клонов ПНГ с использованием высокочувствительной проточной иммуноцитометрии для оценки клональной эволюции АА при проведении ИСТ.

Научная новизна

Впервые в репрезентативной когорте в контексте биологической и клинической гетерогенности детально изучены непосредственные результаты и отдаленные исходы ИСТ, идентифицированы ключевые факторы прогноза и сформулированы закономерности клинической эволюции приобретенной АА.

Впервые в проспективном исследовании верифицировано прогностическое значение наличия клонов ПНГ для развития гематологического ответа на ИСТ первой и второй линии и длительной БСВ. Проспективно валидизирован прогностический индекс, включающий статус ПНГ и уровень абсолютного числа ретикулоцитов (АЧР).

Показана недостаточная информативность классификации АА по степени тяжести для отдаленного прогноза ОВ и БСВ. Разработана новая модель прогноза ОВ для сбалансированной оценки риска ранней и связанной с отсутствием ответа на ИСТ летальности. Уточнен уровень нейтрофилов, дискриминирующий прогноз среди больных со СТАА.

Изучены кумулятивная частота и прогноз рецидивов АА с идентификацией НТАА и продолжительности терапии ЦсА в качестве факторов риска.

Проанализированы кумулятивная частота и исходы трансформации АА в МДС/ОМЛ. Показан повышенный риск при НТАА. Охарактеризованы случаи аномалий кариотипа с отсутствием критериев МДС/ОМЛ. Документированы различия с группой трансформации в МДС/ОМЛ в характере цитогенетических нарушений и ПНГ статуса.

Получены новые представления об эффективности и отдаленных исходах ИСТ при НТАА: низкая частота полного ответа (ПО), повышенный риск поздних неудач лечения (рецидивов и МДС/ОМЛ), низкая БСВ и отсутствие различий ОВ по сравнению с ТАА и СТАА в отдаленный период. Наряду с исходным ПНГ статусом и уровнем АЧР показано ключевое прогностическое значение хронического течения НТАА и предшествующей монотерапии ЦсА.

Получены оригинальные данные о преимуществе дозового режима лошадиного АТГ 40 мг/кг х 4 дня по сравнению с 20 мг/кг х 5 дней в частоте гематологического ответа, БСВ и необходимости второго курса АТГ и ТКМ.

Впервые в когорте российских пациентов с АА проведено исследование длины теломерных районов ДНК, документирован повышенный риск укорочения теломер при НТАА и значение данного феномена как фактора риска развития МДС/ОМЛ.

Подтверждена базовая характеристика субпопуляционного состава КМ с экспансией Т-лимфоцитов и активированной С08+НЬА-0И+ популяции с возможностью длительного мониторирования. Выявлено отсутствие связи ответа на ИСТ с исходным субпопуляционным составом лимфоцитов КМ. Получены оригинальные данные о связи рефрактерности на первый курс АТГ с быстрой реконституцией Т-лимфоцитов и активированных С08+НЬА-0К+ клеток.

Впервые в крупном исследовании с использованием жестких критериев включения и мониторирования показана вероятность разнонаправленной динамики размера клонов ПНГ при АА. Сформулированы оригинальные критерии иммунодиагностики, оценена кумулятивная частота и факторы риска гемолитической ПНГ. По сравнению с классической формой ПНГ выявлена закономерность позднего развития тромботических осложнений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные данные о предикторах и закономерностях клинической эволюции АА при проведении ИСТ создают теоретическую основу для дальнейших исследований в области депрессий кроветворения и оптимизации лечения АА. В исследовании развита и научно обоснована концепция биологической и клинической гетерогенности АА, определяющая результаты ИСТ и отдаленные исходы заболевания.

Практическая значимость диссертации состоит в разработке систем стратификации первичных больных по вероятности достижения гематологического ответа на ИСТ и риску различных неудач лечения.

Предложен алгоритм выбора второй-третьей линии терапии между повторным курсом АТГ и проведением аллогенной неродственной или гаплоидентичной ТКМ.

Определены оптимальные сроки поиска неродственного донора КМ в зависимости от группы риска и ответа на первый курс АТГ и ЦсА.

Документирована необходимость отказа от тактики наблюдения и неинтенсивного лечения НТАА.

Обоснован стандартный дозовый режим лошадиного АТГ.

Выделены факторы риска развития гемолитической ПНГ и оптимизирован протокол мониторирования размера клона и интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования базируется на традиционных методах эмпирического (наблюдения, измерения) и теоретического (формализация, гипотеза) уровня.

Положения, выносимые на защиту

1. Приобретенная АА в контексте эффективности ИСТ представляет собой спектр синдромов недостаточности КМ, различающихся по частоте и качеству достигаемого гематологического ответа, вероятности развития рецидива, клональной трансформации, ОВ и БСВ. Классификация АА по степени тяжести не отражает биологическую гетерогенность АА и не определяет в должной мере частоту и качество гематологического ответа и долгосрочный прогноз при проведении ИСТ. Низкая ранняя летальность и преимущества в ОВ при НТАА нивелируются в отдаленный период вследствие повышенной вероятности клональной трансформации в МДС/ОМЛ. Хроническое течение НТАА и отсрочка комбинированной ИСТ ассоциированы с низкой частотой гематологического ответа и БСВ.

2. Неблагоприятный прогноз ОВ при проведении ИСТ включает риск ранней летальности, летальности при отсутствии ответа на ИСТ и поздней летальности, связанной с клональной трансформацией АА. Критерием прогноза ранней летальности является абсолютное число нейтрофилов (АЧН) стойко ниже 0.1х109/л. Независимыми предикторами ответа на ИСТ являются ПНГ статус и АЧР. Наличие трех факторов риска (АЧН <0.1х109/л, АЧР < 30х109/л, отсутствие клона ПНГ) дискриминирует группу высокого риска с показаниями для ранней аллогенной ТКМ, включая неродственную и гаплоидентичную в первой линии.

3. Непосредственная и долгосрочная эффективность ИСТ зависит от дозы АТГ. Сравнение дозовых режимов 160 мг/кг/курс и 100 мг/кг/курс лошадиного АТГ показало преимущество первого в достижении ответа, потребности в дополнительной терапии и БСВ.

4. АА, в отличие от монолинейных иммунных цитопений и системной красной волчанки, характеризуется экспансией Т-лимфоцитов и активированных С08+ Т-лимфоцитов КМ. Отсутствие ответа на первый курс АТГ+ЦсА

ассоциировано с более быстрой реконституцией пула Т-лимфоцитов КМ. Повторное повышение количества активированных CD8+HLA-DR+ лимфоцитов КМ, выявляемое при длительном мониторировапии, не сопровождается развитием рецидива АА.

5. Прогрессирующее укорочение теломер в гранулоцитах выявляется у 45% больных АА, находящихся на разных этапах лечения и отражает состояние длительного стрессового кроветворения, в том числе до начала ИСТ. Укорочение теломер чаще выявляется у больных с НТАА и ассоциировано с повышенным риском развития МДС/ОМЛ.

6. Клоны ПНГ присутствуют у 59% больных АА в дебюте заболевания вне зависимости от степени тяжести. В проспективном исследовании ПНГ+ статус является независимым биологическим предиктором частоты и качества ответа на комбинированную ИСТ первой и второй линии, и более высокой БСВ. Эволюция клонов ПНГ при длительном мониторировании носит разнонаправленный характер с преобладанием случаев со стабильным размером и менее вероятными сценариями уменьшения и увеличения размера. Развитие гемолитической ПНГ всегда является этапом роста присутствующего до начала ИСТ клона и прямо зависит от его исходного размера.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечивается большим числом клинических наблюдений, длительностью наблюдения за пациентами, спланированным дизайном работы, включавшем одномоментные срезовые, ретроспективные и проспективные исследования, использованием стандартных методов диагностики, оценки эффективности лечения и хорошо воспроизводимых методов оценки биологических характеристик, адекватным поставленным задачам статистическом анализе.

Ключевые результаты исследования внедрены в практическую работу клиники НИИ ДОГиТ им. P.M. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова,

отделений гематологии Ленинградской областной клинической больницы, Детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга, отделения гематологии и ТКМ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии г. Новосибирск, Новосибирского городского гематологического центра.

Выводы диссертации используются в процессе преподавания гематологии на кафедре гематологии, трапсфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Материалы диссертации были представлены в докладах на 31 российских и международных конференциях, в том числе: Съезде гематологов и трансфузиологов «Совершенствование гематологии и трапсфузиологии в современных условиях» (2006), Т и II Конгрессах гематологов России (2012, 2014), рабочих совещаниях Научно-исследовательской группы гематологических центров России и Национальной гематологической ассоциации (2010, 2013, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2014), VI научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в гематологии» (Новосибирск, 2012), II и III Евразийском гематологическом форуме «Диагностика и терапия онкогематологических и орфанных заболеваний (Новосибирск, 2013, 2014), всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии» (Самара, 2013), III, IV, V, VII, VIII симпозиумах «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011, 2014, Астана, Казахстан, 2013), ежегодных конгрессах Европейского общества ТКМ (ЕВМТ 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014), Европейской гематологической ассоциации (ЕНА 2006, 2011, 2013), Американского общества гематологов (ASH 2008, 2013, 2014).

Результаты диссертационного исследования опубликованы в 48 печатных работах, включая 20 в изданиях, рекомендованных ВАК. По материалам диссертации издана 1 монография.

Апробация диссертации состоялась 26.12.2014 на совместном заседании кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ГОУ ВПО

ПСПбГМУ им. И.П. Павлова и секции гематологии и химиотерапии проблемной комиссии №1 «Онкология и регенеративная медицина» ГОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез А А

Приобретенная АА, характеризующаяся панцитопенией и аплазией КМ, развивается вследствие глубокого количественного дефицита и сопутствующих функциональных дефектов стволовых кроветворных клеток (СКК). Текущие экспериментальные данные, а также результаты иммуносупрессивпой терапии (ИСТ) убедительно свидетельствуют об универсальном патогенетическом значении иммунных, преимущественно Т-клеточных, механизмов супрессии кроветворения у большинства больных АА [Young N.S. et al., 2013]. В связи с этим современные концепции патогенеза АА включают данные об иммунных механизмах и индуцированных ими дефектах гемопоэза.

1.1.1. Этиологические аспекты и экспериментальные модели АА

Представления о потенциальных причинах развития АА в основном базируются на данных клинических наблюдений (ассоциация с гепатитом, беременностью, эозинофильным фасциитом), результатов эпидемиологических исследований (лекарственные препараты, химические и инфекционные агенты) и в значительно меньшей степени на экспериментальных данных. У большинства больных первичная причина развития заболевания остается невыясненной и диагностируется так называемая идиопатическая АА [Young N.S. et al., 2000]. Реже выявляются потенциальные этиологические или триггерные факторы: вирусные инфекции, лекарственные препараты, другие иммунопатологические процессы, беременность.

Рассмотрение потенциальных причин АА непосредственно связано с проблемой создания экспериментальных моделей на животных. К настоящему времени существуют два принципиальных способа моделирования АА [Chen J., 2005; Scheinberg P. et al., 2013]. К первому относится костномозговая

недостаточность, индуцированная токсическими веществами и лекарственными препаратами (бензолом, бусульфаном) и радиацией. Во второй группе моделей АА вызывается некоторыми вирусами или аллогенными лимфоцитами, и она в большей степени отражает иммуиопатофизиологию АА.

Среди вирусных моделей А А интерес представляет хроническая инфекция, вызванная вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) у мышей с дефицитом продукции перфорина, что исключает прямой цитолитический эффект Т-лимфоцитов в отношении инфицированных клеток [Binder D. eL al., 1998]. При этом LCMV не обладает цитопатичностью, имеет тропность к клеткам микроокружения, но не инфицирует СКК. В результате инфицированные стромальные и дендритические клетки КМ выживают, что приводит к персистирующей презентации вирусных антигенов. Инфильтрация КМ антиген-специфическими CD8+ Т-лимфоцитами и локальная гиперпродукция ИФНу, ФЫОа вызывает гибель СКК как «невинных свидетелей». Невозможность адоптивного переноса заболевания с помощью лимфоцитов подтверждает отсутствие истинных аутоиммунных механизмов в данной модели АА.

Прямое подтверждение иммунной деструкции гемопоэза моделируется при введении аллогенных лимфоцитов, сублетально облученным животным [Barnes D.W. et al., 1967]. Данные модели АА совпадают с клиническим феноменом трансфузионной РТПХ. В современных модификациях была продемонстрирована классическая морфология аплазии с наличием большого количества инфильтрирующих донорских CD4+ (35-кратное повышение) и CD8+ (400-кратное повышение) Т-лимфоцитов в резидуальных участках гемопоэза, большинство клеток которых в свою очередь были апоптозными [Chen J. et al., 2004; Bloom M.L. et al., 2004]. Костный мозг пораженных мышей характеризовался 10-кратным снижением общей клеточности, 15-кратным снижением lin-Scal+c-Kit+ клеток, 100-кратным снижением клеток, формирующих селезеночные колонии и СКК, обеспечивающих защиту от радиации in vivo. Характерными иммунологическими признаками являлись

олигоклональная экспансия донорских, преимущественно CD8+ Т-лимфоцитов в КМ и 2-3-х кратное повышение уровня ИИФу [Chen J. et al., 2004].

Одновременно с этим выявляется повышение количества CD4+CD25+ лимфоцитов, однако в отличие от нормального КМ 60-80% этой популяции не экспрессирует FoxP3, что отражает выраженный дефицит Т-регуляторных CD4+CD25+FoxP3+ клеток [Chen J., 2006]. В результате этого резко снижается соотношение регуляторпых Т-клеток и активированных CD4+ и CD8+ Т-клеток. Более того, котрансплантация аллогенных лимфоцитов лимфоузлов и селезеночных CD4+CD25+FoxP3+ Т-регуляторных клеток предотвращает олигоклональную Т-клеточную экспансию и подавляет развитие аплазии у мышей-реципиентов. Эти данные свидетельствуют о важном значении количественных и функциональных нарушений Т-регуляторных клеток при экспериментальной АА и находят подтверждение в клинических исследованиях.

Кроме моделей на животных имеются модели in vitro, в которых в основном воспроизводятся эффекторные клеточные и цитокиновые механизмы подавления кроветворения при АА. Хорошо охарактеризованы дефекты репопулирующей способности СКК в длительных гемопоэтических культурах на геиетически-модифицированной стромальной подложке с локальной гиперпродукцией ИНФу [Selleri С. et al., 1996; Yu J.M. et al., 1999]. Подавляющий эффект экзогенного ИНФу оказался значительно слабее и реализовался только при поддержании относительно высоких концентраций данного цитокина в тестируемых культурах.

Таким образом, рассмотренные экспериментальные модели в целом отражают клинические данные о вторичных АА и позволяют идентифицировать отдельные эффекторные механизмы подавления кроветворения.

1.1.2. Иммунопатогенез

Традиционно при рассмотрении патофизиологии аутоиммунных заболеваний пытаются проследить этапность патологического иммунного ответа, выделяя индукторную фазу и эффекторные механизмы повреждения клеток,

тканей и органов-мишеней. Применительно к АА большинство схем патогенеза лишь частично базируются па экспериментальных исследованиях и во многом являются гипотетическими. Первые эмпирические подтверждения иммунных механизмов АА были получены в результате наблюдения восстановления аутологичного кроветворения при попытке проведения ТКМ с имуносупрессивным кондиционированием и неудачах сингенпых ТКМ без кондиционирования [Mathe G. et al., 1970; Hinterberger W. et al., 1997]. Последующие многочисленные данные об эффективности АТГ, ЦсА и других иммуносупрессантов, в том числе повторный ответ на ИСТ при развитии рецидива заболевания, укрепили эмпирические основы иммунопатогенеза АА.

В ранних исследованиях было показано повышение образование гемопоэтических колоний при удалении лимфоцитов из КМ больных АА, а добавление лимфоцитов больных в донорские культуры приводило к подавлению колониеобразования [Алмазов В.А. и др., 1981; Kagan W.A. et al., 1976]. Позднее эффекторные клетки были фенотипически идентифицированы в периферической крови и в КМ, как активированные цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты и CD4+ Thl-лимфоциты [Zoumbos N.C. et al., 1985; Sloand E. et al., 2002].

Предположительно первичным этапом патогенеза АА является нарушение иммунологической толерантности к определенным антигенам СКК и гемопоэтических предшественников с последующей антиген-специфической клональной пролиферацией Т-лимфоцитов в условиях предсуществующих нарушений иммунной регуляции. Альтернативными механизмами запуска заболевания могут стать события, связанные с антигенной характеристикой мишеней. В отношении АА данный сценарий может рассматриваться в контексте поствирусных АА (антигенная мимикрия), лекарственно-индуцированных случаев (антигенная модификация), а также при наличии первичного генетического дефекта СКК с экспрессией аномальных пептидов. Формально эти механизмы не укладываются в классическую концепцию аутоиммунитета, как первичной иммунной дизрегуляции. В большей степени они соответствуют длительно рассматриваемой гипотезе, согласно которой все варианты

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулагин, Александр Дмитриевич, 2015 год

Список литературы

1. Абдулкадыров K.M., Ганапиев A.A., Попова Т.И. и др. Результаты лечения больных апластической анемией различными дозами антилимфоцитарного глобулина//Тер архив. - 1995. - Т. 67 (8). - С. 51 - 54.

2. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков A.J1. Гипопластические анемии //Лейкопении / Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков А.Л. - Л.: Медицина. - 1981. - С. 49-83.

3. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека: Физиология и патология. - Л.: Наука. - 1985. - 204 с.

4. Богачева Н.Ю., Новичкова Г.А., Литвинов Д.В. и соавт. Динамика количества гранул оцитов в периферической крови у детей с приобретенными апластическими анемиями, получивших лечение антитимоцитарным глобулином, циклоспорином А и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором // Тер архив. - 2002. - Т.74. - С. 71-77.

5. Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М., Масчан A.A. «Циклоспориновая зависимость» при лечении тяжелых апластических анемией у детей // Гематол. и трансфузиол. - 1996. - Т. 41 (2). - С. 18-21.

6. Борисов В.И. Укорочение длины теломерных районов ДНК при иммунодефицитных, аллергических и аутоиммунных состояниях: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36 / Борисов Вячеслав Игоревич. -Новосибирск, 2007. - с. 18.

7. Ганапиев А. А., Голубовская И.К., Залялов Ю.Р., Эстрина М.А., Афанасьев Б.В. Применение аллогенной трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии при лечении больных приобретенной апластической анемией // Тер архив. - 2010. - Т.82 (7). - С. 48-52.

8. Идельсон Л.И., Погорельская Е.П., Ильин Г.П., Городецкий В.М. Эффективность лечения тяжелой апластической анемии (спленэктомии и иммуносупрессии) // Тер архив. - 1984. - Т.56 (6). - С. 93-98.

9. Кохно A.B., Савченко В.Г., Паровичникова E.H. и др. Апоптоз и пролиферативная активность клеток костного мозга у больных с апластическими синдромами по данным трепанобиопсии // Тер архив. - 2001. -Т. 73 (7).-С. 51-56.

Ю.Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Киселев C.B. и др. Взаимосвязь нарушений гемопоэза и иммунных дефектов у больных злокачественными лимфомами с тяжелой цитостатической предлеченностью // Гематол. и трансфузиол. - 2001. -Т. 46(6).-С. 6-10.

П.Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М. и др. Эффективность комбинированной иммуносупрессивной терапии в лечении приобретенной апластической анемии у детей. Гематология и трансфузиологии. - 1998. - Т.43. - №5. - С.37-40.

12.Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Маслова Е.Р., Устинова E.H. Лечение апластической анемии антилимфоцитарным глобулином //Тер архив. - 1997. -Т. 69 (7).-С. 33-39.

13.Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Устинова E.H. и соавт. Эффективность циклоспорина А в лечении взрослых больных апластической анемией // Тер архив. - 2001. - Т. 73 (7). - С. 56-61.

14.Михайлова Е. А. и др. Результаты программной терапии взрослых больных апластической анемией // Пробл. гематол. - 2003. - Т. 2. - С. 10-12.

15.Михайлова Е. А., Савченко В.Г. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия //Программное лечение заболеваний системы крови / Под.ред. В.Г. Савченко. -М.: Практика. - 2012. - С. 135-150.

16.Никитин Д.О., Алексеев H.A. Лечение приобретенной апластической анемии у детей отечественным препаратом антилимфоцитарного глобулина // Гематол. и трансфузиол. - 1990. - Т. 35 (1). - С. 23 - 25.

17.Новичкова Г.А., Кравченко Е.Г., Масчан М.А. Эффективность и безопасность повторного применения лошадиного антитимоцитарного глобулина в лечении

приобретенных апластических анемий у детей // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2004. - Т.З (3). - С. 76-78.

18.Новичкова Г.А. Иммуносупрессивпая терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.09, 14.00.29 / Новичкова Галина Анатольевна. - М., 2009. - с.76.

19.0ловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинкуклеотидов // ДАН СССР. - 1971. - Т.201, №6. - С. 1496-1499.

20.Ольшанская Ю. В. и др. Клональные хромосомные перестройки у больных апластической анемией в начале заболевания и при трансформации // Тер архив. - 2006. - Т. 78 (7). - С. 31 -37.

21.Савченко В.Г., Михайлова Е.А., Любимова Л.С. и др. Сравнительная эффективность спленэктомии и терапии антилимфоцитарным глобулином в лечении больных апластической анемией // Тер архив. - 1990. - Т. 62 (7). - С. 76-81.

22.Савченко В. Г. и др. Эффективность лечения циклоспорином А больных миелодиспластическими синдромами в зависимости от формы заболевания // Современная онкология. - 2001. - №2. - С. 55-56.

23.Шишина Р.Н., Быкова И.А., Столпникова В.Н. и соавт. Иммунокорригирующие препараты в терапии больных апластической анемией // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 44 (5). - С. 10-13.

24.Aalbers А. М. et al. The clinical relevance of minor paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in refractory cytopenia of childhood: a prospective study by EWOG-MDS // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. - P. 189-192.

25.Abe Т., Matsuoka H., Kojima S. et al. Correlation of response of aplastic anemia patients to antilymphocyte globulin with in vitro lymphocyte stimulatory effect: predictive value of in vitro test for clinical response // Blood. - 1991. - Vol. 77 (10). - P. 2225-2230.

26.Afable M. G. et al. Efficacy of rabbit anti-thymocyte globulin in severe aplastic anemia //Haematologica. - 2011. - Vol. 96 (9). - P. 1269-1275.

27.Afable M. G. ct al. SNP array-based karyotyping: differences and similarities between aplastic anemia and hypocellular myelodysplastic syndromes // Blood. -2011. - Vol. 117 (25). - P. 6876-6884.

28.Afable M. G., Tiu R. V., Maciejewski J. P. Clonal evolution in aplastic anemia // ASM Education Program Book. - 2011. - Vol. 2011. - P. 90-95.

29.Appelbaum F., Barrall J., Storb R. et al. Clonal cytogenetic abnormalities in patients with otherwise typical aplastic anemia // Exp Hematol 1987. - Vol. 15 (11). - P. 1134-1139.

30.Araten D.J., Nafa K., Pakdeesuwan K., Luzzatto L. Clonal populations of hematopoietic cells with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria genotype and phenotype are present in normal individuals // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. -Vol. 96 (9).-P. 5209-5214.

31.Araten D.J., Luzzatto L. The mutation rate in PIG-A is normal in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2006. - Vol. 108 (2). - P. 734-736.

32.Archuadze S., Mikhailova E., Sadovnikova E., Parovichnikova E., Savchenko V. Deficient IL-10 secretion by dendritic cells (DCs) and activated lymphocytes in aplastic anemia (AA) patients // Blood. - 2004. - Vol. 104 (11). - P. 3843.

33.Atta E. H. et al. Comparison between horse and rabbit antithymocyte globulin as first-line treatment for patients with severe aplastic anemia: a single-center retrospective study //Annals of hematology. - 2010. - Vol. 89 (9).-P. 851-859.

34.Bacigalupo A., Podesta M., van Lint M.T. et al. Severe aplastic anaemia: correlation of in vitro tests with clinical response to immunosuppression in 20 patients // Br J Haematol. - 1981. - Vol. 47. - P. 423-433.

35.Bacigalupo A. et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): a report of the EBMT SAA Working Party // Br J Haematol. - 1988. - Vol. 70 (2). - P. 177-182.

36.Bacigalupo A., Bruno B., Saracco P. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia:

an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients // Blood. - 2000. - Vol. 95 (6).-P. 1931 - 1934.

37.Bacigalupo A., Valle M., Podesta M. et al. T-cell suppression mediated by mesenchymal stem cells is deficient in patients with severe aplastic anemia // Exp Hematol.- 2005. -Vol. 33.-P. 819-827.

38.Ball S.E., Gibson F.M., Rizzo S. ct al. Progressive telomere shortening in aplastic anemia//Blood.- 1998.-Vol. 91 (10).-P. 3582-3592.

39.Barcellini W., Fermo E., Imperiali F.G. et al. Increased resistance of PIG-A- bone marrow progenitors to tumor necrosis factor a and interferon g: possible implications for the in vivo dominance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones // Haematologica. - 2004. - Vol. 89 (6). - P. 651-656.

40.Barnes D.W., Mole R.H. Aplastic anaemia in sublethally irradiated mice given allogeneic lymph node cells // British J Haematol. - 1967. - Vol. 13. - P. 482-491.

41.Barrett A.J., Faille A., Balitrand N. et al. Bone marrow culture in aplastic anaemia // J Clin Pathol. - 1979. - Vol. 32.-P. 660-665.

42.Bennett J. M., Orazi A. Diagnostic criteria to distinguish hypocellular acute myeloid leukemia from hypocellular myelodysplastic syndromes and aplastic anemia: recommendations for a standardized approach // Haematologica. - 2009. - Vol. 94 (2). - P. 264-268.

43.Bessho M., Hotta T., Ohyashiki K. et al. Multicenter prospective study of clonal complications in adult aplastic anemia patients following recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (lenograstim) administration // Int J Hematol. - 2003. - Vol. 77 (2). - P. 152-158.

44.Binder D., van den Broek M.F., Kagi D. et al. Aplastic anemia rescued by exhaustion of cytokine-secreting CD8+ T cells in persistent infection with lymphocytic choriomeningitis virus // J Exp Med. - 1998. - Vol. 187 (11). - P. 1903-1920.

45.Blasetti A., Faille A., Balitrand N., Gluckman E., Devergie A., Dresch C. Inhibitory effects of peripheral blood cells on in vitro colony formation by autologous bone

marrow in aplastic anemia: Relation with response to immunosuppressive therapy // J Clin Pathol. - 1982. - Vol. 35. - P. 1316-1319.

46.Bloom M.L., Wolk A.G., Simon-Stoos K.L., Bard J.S., Chen J., Young NS. A mouse model of lymphocyte infusion-induced bone marrow failure // Exp Hematol. - 2004. -Vol. 32.-P. 1163-1172.

47.Borowitz M. J. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry // Cytometry Part B: Clinical Cytometry. - 2010. - Vol. 78 (4). - P. 211-230.

48.Brock K. et al. Moderate Aplastic Anemia in Children: Preliminary Outcomes for Treatment versus Observation from a Single-Institutional Experience //Journal of pediatric hematology/oncology. - 2013. - Vol. 35 (2). - P. 148-152.

49.Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. ct al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin // Am J Clin Pathol. - 2000. - Vol. 114. - P. 459-466.

50.Brodsky R. A. et al. High-dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long-term follow-up // Blood. - 2010. - Vol. 115 (11). - P. 2136-2141.

51.Brown K. E. ct al. Hepatitis-associated aplastic anemia // New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol. 336 (15). - C. 1059-1064.

52.Briimmendorf T.H., Maciejewski J.P., Mak J., Young N.S., Lansdorp P. M. Telomere length in leukocyte subpopulations of patients with aplastic anemia // Blood.-2001.-Vol. 97 (4).-P. 895-900.

53.Buchbinder D. et al. Late Effects in Hematopoietic Cell Transplant Recipients with Acquired Severe Aplastic Anemia: A Report from the Late Effects Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2012. - Vol. 18 (12). - P. 17761784.

54.Calado R.T., Pintao M.C., Silva W.A. Jr, Falcao R.P., Zago M.A. Aplastic anaemia and telomerase RNA mutations//Lancet. - 2002. - Vol. 360.-P. 1608.

55.Calado R. T. et al. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells // Blood. - 2009. - Vol. 114 (11). - P. 2236-2243.

56.Calado R. T., Young N. S. Telomere diseases // New England Journal of Medicinc. -2009. - Vol. 361 (24). - P. 2353-2365.

57.Calado R. T. et al. Short telomeres result in chromosomal instability in hematopoietic cells and precede malignant evolution in human aplastic anemia // Leukemia. - 2012. - Vol. 26 (4). - P. 700-707.

58.Camitta B. M. et al. Severe aplastic anemia: a prospective study of the effcct of early marrow transplantation on acute mortality // Blood. - 1976. - Vol. 48 (1). - P. 63-70.

59.Camitta B.M. What is the definition of cure for aplastic anemia? // Acta Haematol 2000. - Vol. 103 (1). - P. 16 - 18.

60.Catalano L., Selleri C., Califano C. et al. Prolonged response to cyclosporin-A in hypoplastic refractory anemia and correlation with in vitro studies // Haematologica. - 2000. - 85(2). - P. 133-138.

61.Champlin R.E., Ho W.G., Gale R.P. Antilymphocyte globulin treatment in patients with aplastic anemia // N Engl J Med. - 1983. - Vol. 308. - P. 113-118.

62.Chang M. H. et al. Predictors of response to immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin and cyclosporine and prognostic factors for survival in patients with severe aplastic anemia // European journal of haematology. - 2010. -Vol. 84 (2).-P. 154-159.

63.Chen C. et al. Rabbit-antithymocyte globulin combined with cyclosporin A as a firstline therapy: improved, effective, and safe for children with acquired severe aplastic anemia //Journal of cancer research and clinical oncology. - 2012. - Vol. 138 (7). -P. 1105-1111.

64.Chen G., Kook H., Zeng W., Young N.S., Maciejewski J.P. Is there a direct effect of antithymocyte globulin on hematopoiesis? The Hematol J 2004. - 5. - P. 255-261.

65.Chen G., Zeng W., Maciejewski J.P. et al. Differential gene expression profile in hematopoietic progenitors form paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients

reveals an apoptosis / immune response in 'normal' phenotype cells // Leukemia 2005.-Vol. 19.-P. 862-868.

66.Chen H. et al. Research on the roles of transcription factors T-bet and GATA-3 in aplastic anemia //Clinical laboratory. - 2013. - T. 60. - №. 2. - C. 291-295.

67.Chen J., Lipovsky K., Ellison F.M., Calado R.T., Young N.S. Bystander destruction of hematopoietic progenitor and stem cells in a mouse model of infusion-induced bone marrow failure // Blood. - 2004. - Vol. 104 (6). - P. 1671-1678.

68.Chen J. Animal models for acquired bone marrow failure syndromes // Clinical Medicine & Research. - 2005. - Vol. 3 (2). - P. 102-108.

69.Chen J., Young N.S. Reduced regulatory T cell to activated T cell ratio in a mouse model of immune-mediated bone marrow failure and prevention of aplastic anemia by infusion of T regulatory cells // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2006. -Vol. 108 (11).-P. Abstract 121.

70.Chen R., Nagarajan S., Prince G.M. et al. Impaired growth and elevated Fas receptor expression in PIGA+ stem cells in primary paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 106 (5). - P. 689-696.

71.Chung I.J., Lee J.J., Nam C.E. et al. Increased inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide concentration in patients with aplastic anemia // Ann Hematol.-2003.-Vol. 82 (2).-P. 104-108.

72.De Latour R. P. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories // Blood. - 2008. - Vol. 112 (8). - P. 3099-3106.

73.De Latour R. P. et al. Thl7 immune responses contribute to the pathophysiology of aplastic anemia // Blood. - 2010. - Vol. 116 (20). - P. 4175-4184.

74.De Planque M. M. et al. Long-term follow-up of severe aplastic anaemia patients treated with antithymocyte globulin. Severe Aplastic Anaemia Working Party of the European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) // British journal of haematology. - 1989. - Vol. 73 (1). - P. 121-126.

75.Demeter J., Messer G., Schrezenmcier H. Clinical relcvance of the TNF-alpha promoter / enhancer polymorphism in patients with aplastic anemia // Ann Hematol. -2002.-Vol. 81 (10).-P. 566-569.

76.Desmond R. et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug // Blood. - 2014. -Vol. 123 (12).-P. 1818-1825.

77.Di Bona E., Rodeghiero F., Bruno B. et al. Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colony stimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy // Br J Haematol. - 1999. - Vol. 107 (2). - P. 330-334.

78.Du H. Y. et al. TINF2 mutations in children with severe aplastic anemia // Pediatric Blood and Cancer. - 2009. - T. 52. - №. 5. - C. 687.

79.Dufour C., Corcione A., Svahn J. et al. Interferon gamma and tumour necrosis factor alpha are overexprcssed in bone marrow T lymphocytes from paediatric patients with aplastic anaemia//British J Haematol. -2001. -Vol. 115 (4).-P. 1023-1031.

80.Dufour C., Capasso M., Svahn J. et al. Homozygosis for (12) CA repeats in the first intron of the human IFN-gamma gene is significantly associated with the risk of aplastic anaemia in Caucasian population // British J Haematol. - 2004. - Vol. 126 (5).-P. 682-685.

81.Dufour C., Svahn J., Bacigalupo A. Front-line immunosuppressive treatment of acquired aplastic anemia // Bone marrow transplantation. - 2013. - Vol. 48 (2). - P. 174-177.

82.Dunn D. E. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure syndromes //Annals of Internal Medicine. - 1999. - Vol. 131 (6). - P. 401-408.

83.Feng X.„ Chuhjo T., Sugimori C. et al. Diazepam-binding inhibitor-related protein 1: a candidate autoantigen in acquired aplastic anemia patients harboring a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells // Blood. - 2004. -Vol. 104 (8).-P. 2425-2431.

84.Feng X. et al. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4+ CD25highFOXP3+ regulatory T cells in vitro // Blood. - 2008. - Vol. 111 (7). -P. 3675-3683.

85.Feng X. et al. Cytokine signature profiles in acquired aplastic anemia and myelodysplastic syndromes // Haematologica. - 2011. - Vol. 96 (4). - P. 602-606.

86.Feng X. et al. In vivo effects of horse and rabbit antithymocyte globulin in patients with severe aplastic anemia // Haematologica. - 2014. - Vol.99 (9). - P. 1433-1440.

87.Field J.J., Mason P.J., An P. et al. Low frequency of telomerase RNA mutations among children with aplastic anemia or myelodysplastic syndrome // J Pediatr Hematol Oncol. - 2006. - Vol. 28 (7). - P. 450-453.

88.Fine J. P., Gray R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk // Journal of the American Statistical Association. - 1999. - Vol. 94 (446). - P. 496-509.

89.Flynn J., Cox C.V., Rizzo S. et al. Direct binding of antithymocyte globulin to haemopoietic progenitor cells in aplastic anaemia // Br J Haematol. - 2003. - Vol. 122 (2).-P. 289-297.

90.Fogarty P.F., Yamaguchi H., Wicstner A.et al. Late presentation of dyskeratosis congenital as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA//Lancet.-2003.-Vol. 362.-P. 1628-1630.

91.Franzke A., Geffers R., Hunger J.K. et al. Identification of novel regulators in T-cell differentiation of aplastic anemia patients // BMC Genomics. - 2006. - Vol. 7. - P. 263.

92.Frickhofen N., Kaltwasser J.P., Schrezenmeicr H. et al. Treatment of aplastic anemia with antilymphocytc globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. The German Aplastic Anemia Study Group // N Engl J Med. - 1991. - Vol. 324 (19).-P. 1297-1304.

93.Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser J.P., Schrezenmeier H., German Aplastic Anemia Study Group. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11 years follow up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia // Blood.-2003.-Vol. 101 (4).-P. 1236-1242.

94.Führer M., Burdach S., Ebcll W. et al. Relapse and clonal disease in children with aplastic anemia (AA) after immunosuppressive therapy (1ST): the SAA 94 experience // Klin Padiatr. - 1998. - Vol. 210 (4). - P. 173-179.

95.Führer M., Rampf U., Faldum A. et al. Immunosuppressive therapy for aplastic anemia in children: a more severe disease predicts better survival // Blood. - 2005. -106 (6).-P. 2102-2104.

96.Führer M., Durner J., Brunnler G. ct al. HLA association is different in children and adults with severe acquired aplastic anemia // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - Vol. 48 (2).-P. 186-191.

97.Fujimaki S., Harigae H., Sugawara T., Takasawa N., Sasaki T., Kaku M. Decreased expression of transcription factor GATA-2 in haematopoietic stem cells in patients with aplastic anaemia // British J Haematol. - 2001. - Vol. 113 (1). - P. 52-57.

98.Garg R. et al. Phase II study of rabbit anti-thymocytc globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aplastic anemia and myelodysplastic syndrome //Leukemia. - 2009. - Vol. 23 (7). - P. 1297-1302.

99.Geary C. G. et al. Abnormal cytogenetic clones in patients with aplastic anaemia: response to immunosuppressive therapy // British journal of haematology. - 1999. -Vol. 104 (2).-P. 271-274.

100. Genestier L., Fournel S., Flacher M. et al. Induction of Fas (Apo-1, CD95)-mediated apoptosis of activated lymphocytes by polyclonal antilhymocyte globulins // Blood. - 1998. - Vol. 91 (7). - P. 2360-2368.

101. Giannakoulas N.C., Karakantza M., Thcodorou G.L. et al. Clinical relevance of balance between type 1 and type 2 immune responses lymphocytc subpopulations in aplastic anaemia patients // British J Haematol. - 2004. - Vol. 124 (1). - P. 97-105.

102. Gibson F., Gordon-Smith E.C. Long term culture of aplastic anaemia bone marrow // British J Haematol. - 1990. - Vol. 75. - P. 421-427.

103. Gillet-Hladky S., de Carvalho C.M., Bernaud J. et al. Rabbit antithymocyte globulin inhibits monocyte-derived dendritic cells maturation in vitro and polarizes monocyte-derived dendritic cells towards tolerogenic dendritic cells expressing indoleamine 2,3-dioxygenase // Transplantation. - 2006. - Vol. 82 (7). - P. 965-974.

104. Gluckman E., Esperou-Bourdeau H., Baruchel A. et al. Multicenter randomized study comparing cyclosporine-A alone and antithymocyte globulin with prednisone

for treatment of severe aplastic anemia // Blood. - 1992. - Vol. 79 (10). - P. 2540 -2546.

105. Gluckman E., Rokicka-Milewska R., Hann I. et al. Results and follow-up of a phase III randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia // Br J Haematol. - 2002. - Vol. 119 (4). - P. 1075-1082.

106. Graf S.A., Calado R.T., Young N.S. PTPN22 620W allele is not associated with aplastic anemia//Am J Hematol. - 2007. - Vol. 82 (4). - P. 291-292.

107. Gupta V., Gordon-Smith E.C., Cook G. et al. A third course of anti-thymocyte globulin in aplastic anaemia is only beneficial in previous responders // Br J Haematol. - 2005. - Vol. 129 (1). - P. 110 - 117.

108. Gupta V., Brooker C., Tooze J.A. et al. Clinical relevance of cytogenetic abnormalities at diagnosis of acquired aplastic anaemia in adults // Br J Haematol. -2006.-Vol. 134(1).-P. 95-99.

109. Halkes C.J.M. et al. Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Aplastic Anemia // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 2011 (365). - P. 1842-1844.

110. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2003. - Vol. 102 (10).-P. 3587-3591.

111. Hall S.E., Rosse W.F. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 1996. - Vol. 87 (12). - P. 5332-5340.

112. Han B. et al. Telomerase gene mutation screening in Chinese patients with aplastic anemia // Leukemia research. - 2010. - T. 34. - №. 2. - C. 258-260.

113. Hara T, Ando K, Tsurumi H, Moriwaki H. Excessive production of tumor necrosis factor-alpha by bone marrow T lymphocytes is essential in causing bone marrow failure in patients with aplastic anemia // Eur J Haematol. - 2004. - Vol. 73 (l).-P. 10-16.

114. Hara Y., Kai S., Fushimi M. et al. Pluripotent haemopoietic precursors (CFU-Mix) in aplastic anaemia//Exp Haematol.- 1980.-Vol. 8.-P. 1165-1171.

115. Harigae H. GATA transcription factors and hematological diseases // Tohoku J Exp Med. - 2006. - Vol. 210(1).-P. 1-9.

116. Heiss N.S., Knight S.W., Vulliamy T.J. et al. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions // Nat Genet.- 1998.-Vol. 19(1).-P. 32-38.

117. Hill A., Kelly R. J., Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2013. - Vol. 121 (25). - P. 4985-4996.

118. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1253 - 1259.

119. Hinterberger W., Rowlings P. A., Hinterberger-Fischer M. et al. Results of transplanting bone marrow from genetically identical twins into patients with aplastic anemia // Ann Intern Med. - 1997. - Vol. 126 (2). - P. 116 - 122.

120. Hinterberger-Fischer M., Hocker P., Lechner K. et al. Oral cyclosporin-A is effective treatment for untreated and also for previously immunosupressed patients with severe bone marrow failure // Haematologica. - 1989. - Vol. 43. - P. 136-142.

121. Hirano N., Butler M.O., Von Bergwelt-Baildon M.S. et al. Autoantibodies frequently detected in patients with aplastic anemia // Blood. - 2003. - Vol. 102 (13).-P. 4567-4575.

122. Holbro A. et al. Favorable long-term outcome of patients with 13q deletion and aplastic anemia // Haematologica. - 2013. - Vol. 98 (4). - P. e46-e47.

123. Holmberg L.A., Seidel K., Leisenring W. et al. Aplastic anaemia: analysis of stromal cell function in long term marrow cultures // Blood. - 1994. - Vol. 84. - P. 3685-3690.

124. Horikawa K., Nakakuma H., Kawaguchi T. et al. Apoptosis resistance of blood cells from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, aplastic anemia, and myelodysplastic syndrome // Blood. - 1997. - Vol. 90 (7). - P. 2716-2722.

125. Hosokawa K. et al. Favorable outcome of patients who have 13q deletion: a suggestion for revision of the WHO 'MDS-U'designation // Haematologica. - 2012. -Vol. 97 (12).-P. 1845-1849.

126. Howard S. C. cl al. Natural history of moderate aplastic anemia in children // Pediatric blood & cancer. - 2004. - Vol. 43 (5). - P. 545-551.

127. I-Iu R., Mukhina G.L., Piantadosi S. et al. PIG-A mutations in normal hematopoiesis // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 3848-3854.

128. Hunter R.F., Roth P.A., Huang A.T. Predictive factors for response to anti-thymocyte globulin in acquired aplastic anemia // Am J Med. - 1985. - Vol. 79(1). -P. 73-78.

129. Inoue N., Izui-Sarumaru T., Murakami Y. et al. Molecular basis of clonal expansion of hematopoiesis in 2 patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2006. - Vol. 108 (13). - P. 4232-4236.

130. International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. Incidence of aplastic anaemia: relevance of diagnosis criteria // Blood. - 1987. - Vol.70. - P.1718—1721.

131. Ismail M.M., Tooze J.A., Flynn J.A. et al. Differential apoptosis and Fas expression on GPI-negative and GPI-positive stem cells: a mechanism for the evolution of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Br J Haematol. - 2003. - Vol. 123 (3).-P. 545-551.

132. Iwamoto N., et al. Preferential hematopoiesis by paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone engrafted in SCID mice // Blood. - 1996. - Vol. 87. - P. 4944^4948.

133. Jacobs P., Wood L., Martcll R.W. Cyclosporin A in the treatment of severe acute aplastic anaemia//Br J Haematol. - 1985. - Vol. 61. - P. 267 -272.

134. Jeong D. C. et al. Long-term outcome after immunosuppressive therapy with horse or rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia in children // Haematologica. - 2014. - Vol. 99 (4). - P. 664-671.

135. Kadia T. M. et al. Final results of the phase II study of rabbit anti-thymocyte globulin, ciclosporin, methylprednisone, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aplastic anaemia and myelodysplastic syndrome // British journal of haematology. - 2012. - Vol. 157 (3). - P. 312-320.

136. Kagan W.A., Ascensao J.A., Pahwa R.N. cL al. Aplastic anemia: Presence in human bone marrow of cells that suppress myclopoiesis // PNAS. - 1976. - Vol. 73 (8).-P. 2890-2894.

137. Kaito K., Kobayashi M., Katayama T. et al. Long-term administration of G-CSF for aplastic anaemia is closcly related to the early evolution of monosomy 7 MDS in adults // Br J Haematol. - 1998. - Vol.103. - P. 297-303.

138. Kamio T. et al. Relapse of aplastic anemia in children alter immunosuppressive therapy: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group // haematologica. - 2011. - Vol. 96 (6). - P. 814-819.

139. Kao S. Y. ct al. Outcomes of older patients (> 60 years) with acquired aplastic anaemia treated with immunosuppressive therapy //British journal of haematology. -2008. - Vol. 143 (5). - P. 738-743.

140. Karadimitris A., Notaro R., Koehne G. et al. PNH cells arc as sensitive to T-cell-mcdiated lysis as their normal counterparts: implications for the pathogenesis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Br J Haematol. - 2000. - Vol. 111. - P. 1158-1163.

141. Karadimitris A., Luzzatto L. The cellular pathogenesis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria//Leukemia.-2001.-Vol. 15.-P. 1148-1152.

142. Karadimitris A, Araten D.J., Luzzatto L., Notaro R. Severe telomere shortening in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria affects both GPI- and GPI+ hematopoiesis // Blood. - 2003. - Vol. 102 (2). - P. 514-516.

143. Kearns W.G., Sutton J.F., Maciejewski J.P., Young N.S., Liu J.M. Genomic instability in bone marrow failure syndromes // Am J Hematol. - 2004. - Vol. 76(3). - P. 220-224.

144. Kelly R. J. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. - 2011. - Vol. 117 (25).-P. 6786-6792.

145. Killick S.B., Cox C.V., Marsh J.C. et al. Mechanism of bone marrow progenitor cell apoptosis in aplastic anaemia and the effect of anti-thymocyte globulin:

examination of the role of the Fas-Fas-L interaction // British J Haematol. - 2000. -Vol. 111.-P. 1164-1169.

146. Killick S.B., Cavenagh J.D., Davies J.K., Marsh J.C. Low dose antithymocyte globulin for the treatment of older patients with aplastic anaemia // Leuk Res. -2006.-Vol. 30 (12).-P. 1517-1520.

147. Kim S.-Y. et al. The characteristics and clinical outcome of adult patients with aplastic anemia and abnormal cytogenetics at diagnosis // Genes, Chromosomes and Cancer. - 2010. - Vol. 49 (9). - P. 844-850.

148. Kojima S., Tsuchida M., Matsuyama T. Myelodysplasia and leukemia after treatment of aplastic anemia with G-CSF // N Engl J Med. - 1992. - Vol. 326. -P. 1294-1295.

149. Kojima S. Hematopoietic growth factors and marrow stroma in aplastic anemia // Int JHematol.-1998.-Vol. 68(1).-P. 19-28.

150. Kojima S., Hibi S., Kosaka Y. et al. Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin, cyclosporinc, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia // Blood. - 2000. - Vol. 96 (6). - P. 2049-2054.

151. Kojima S., Ohara A., Tsuchida M. ct al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children // Blood. - 2002. - Vol.100 (3). - P. 786790.

152. Kojima S. et al. The Third Consensus Conference on the treatment of aplastic anemia // International journal of hematology. - 2011. - Vol. 93 (6). - P. 832-837.

153. Kook H. et al. Increased cytotoxic T cclls with effector phenotype in aplastic anemia and myelodysplasia // Experimental hematology. - 2001. - Vol. 29 (11). - P. 1270-1277.

154. Kordasti S. et al. Functional characterization of CD4+ T cells in aplastic anemia // Blood. - 2012. - Vol. 119 (9). - P. 2033-2043.

155. Kwon J. H. et al. Clinical course of non-severe aplastic anemia in adults // International journal of hematology. - 2010. - Vol. 91(5). - P. 770-775.

156. Lee J. J. et al. Telomere length changes in patients with aplastic anaemia // British journal of hacmatology. -2001. - Vol. 112 (4). - P. 1025-1030.

157. Lee J. H. et al. Incidencc and clinical characteristics of clonal cytogenetic abnormalities of acquired aplastic anemia in adults // The Korean journal of hematology. - 2010. - Vol. 45 (4). - P. 242-246.

158. Lee J. W. et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry // International journal of hematology. - 2013. - Vol. 97 (6). - P. 749-757.

159. Lee Y. G. et al. Impact of cytokine gene polymorphisms on risk and treatment outcomes of aplastic anemia //Annals of hematology. - 2011. - T. 90. - №. 5. - C. 515-521.

160. Leleu X., Terriou L., Duhamel A. ct al. Long-term outcome in acquired aplastic anemia treated with an intensified dose schedule of horse antilymphocyte globulin in combination with androgens // Ann Hematol. - 2006. - Vol. 85 (10). - P. 711-716.

161. Leonard E.M., Raefsky E., Griffith P. et al. Cyclosporin A therapy of aplastic anaemia, congenital and acquired red cell aplasia // Br J Haematol. - 1989. - Vol. 43.-P. 136-142.

162. Li X. et al. Outcomes of optimized over standard protocol of rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia: a single-center experience // PloS one. — 2013. — Vol. 8 (3). - C. e56648.

163. Li Y. et al. Long-term follow-up of clonal evolutions in 802 aplastic anemia patients: a single-center experience // Annals of hematology. - 2011. - Vol. 90 (5). -P. 529-537.

164. Liang J., Yagasaki H., Kamachi Y. et al. Mutations in telomerase catalytic protein in Japanese children with aplastic anemia. Haematologica. - 2006. - Vol. 91 (5).-P. 656-658.

165. Liu C. Y. et al. [Expression of lymphokines in CD8 (+) HLA-DR (+) T lymphocytes of patients with severe aplastic anemia] //Zhonghua yi xue za zhi. -2012.-Vol. 92 (18).-P. 1240-1243.

166. Locasciulli A., Bruno B., Rambaldi A. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antilymphocyte globulin, cyclosporine and two different granulocyte colony-stimulating factor regimens: a GITMO prospective randomized study // Haematologica. - 2004. - Vol. 89 (9). - P. 1054-1061.

167. Locasciulli A., Oneto R., Bacigalupo A. et al. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Haematologica. - 2007. - Vol. 92 (01). - P. 11-18.

168. Lopez M., Clarkson M. R., Albin M., Sayegh M. H., Najafian N. A novel mechanism of action for anti-thymocyte globulin: induction of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17 (10). - P. 2844 - 2853.

169. Luo C. J. ct al. ATG-Fresenius S Combined With Cyclosporine A: An Effective Immunosuppressive Therapy for Children With Aplastic Anemia // Journal of pediatric hcmatology/oncology. - 2014. - Vol. 36 (5). - P. 374-378

170. Maciejewski J. P. et al. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure //Experimental hematology. - 1994. - Vol. 22 (11).-P. 1102-1110.

171. Maciejewski J.P., Anderson S., Katevas P., Young N.S. Phenotypic and functional analysis of bone marrow progenitor cell compartment in bone marrow failure // British J Haematol. - 1994. - Vol. 87 (2). - P. 227-234.

172. Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T., Anderson S., Young N.S. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia // British J Haematol. - 1995. - Vol. 91 (1). - P. 245-252.

173. Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T., Anderson S., Young N.S. A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hematopoietic cells (long-term culture initiating cells) in acquired aplastic anemia // Blood. - 1996. - Vol. 88 (6). -P. 1983-1991.

174. Maciejewski, J.P., Sloand, E.M., Sato, T., Anderson, S., Young, N.S. Impaired hematopoiesis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / aplastic anemia is not

associated with a selective proliferative dcfect in the glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-deficicnt clone//Blood. - 1997.-Vol. 89 (4). - P. 1173-1181.

175. Macicjewski J.P., Follmann D., Nakamura R. et al. Increased frequency of HLA-DR2 in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the PNH/aplastic anemia syndrome // Blood. - 2001. - Vol. 98 (13). - P. 3513-3519.

176. Macicjewski J.P., Rivera C., Kook H. et al: Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchorcd protein-deficient clones//Br J Haematol. - 2001. - Vol. 115.-P. 1015-1022.

177. Maciejewski J.P., Risitano A., Sloand E.M., Nunez O., Young N.S. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anaemia // Blood. - 2002. - Vol. 99 (9). - P. 3129-3135.

178. Manz C.Y., Nissen C., Wodnar-Filipowicz A. Deficiency of CD34+ c-kit+ and CD34+38- hematopoietic precursors in aplastic anemia after immunosuppressive treatment // Am J Hematol. - 1996. - Vol. 52 (4). - P. 264-274.

179. Marrone A. et al. Functional characterization of novel telomerase RNA (TERC) mutations in patients with diverse clinical and pathological presentations // Haematologica. - 2007. - Vol. 92 (8). - P. 1013-1020.

180. Marsh J.C.W., Chang J., Testa N.G. et al. The haemopoietic dcfect in aplastic anaemia assessed by long term marrow culture // Blood. - 1990. - Vol. 76. - P. 1748-1757.

181. Marsh J.C., Chang J., Testa N.G., Hows J.M., Dexter T.M. In vitro assessment of marrow 'stem cell' and stromal cell function in aplastic anaemia // British J Haematol. - 1991.-Vol. 78(2).-P. 258-267.

182. Marsh J. C. W., Geary C. G. Is aplastic anaemia a pre-leukaemic disorder? // British journal of haematology. - 1991. - Vol. 77 (4). - P. 447-452.

183. Marsh J., Schrezenmeier H., Marin P. et al. Prospective randomized multicenter study comparing cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere aplastic anemia: a report from the European Blood and Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anaemia Working Party // Blood. - 1999. - Vol. 93 (7). - P. 2191-2195.

184. Marsh J. C. W. et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia// British journal of haematology. - 2009. - Vol. 147 (1). - P. 43-70.

185. Marsh J. C. ct al. Prospective study of rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for aplastic anemia from the EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party // Blood. - 2012. - Vol. 119 (23). - P. 5391-5396.

186. Marsh J. C. W., Kulasekararaj A. G. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? //ASH Education Program Book. - 2013. -Vol. 2013 (l).-P. 87-94.

187. Maschan A., Bogatcheva N., Kryjanovskii O. et al. Results at a single centre of immunosuppression with cyclosporine A in 66 children with aplastic anaemia // Br J Haematol. - 1999. - Vol. 106 (4). - P. 967-970.

188. Maschan M.A., Novichkova G., Baidildina D.D. et al. Horse ATG (ATGAM) versus rabbit ATG (Fresenius) for treatment of aplastic anaemia in children: results of prospective double-blind randomised single-centre trial // Bone Marrow Transplant. - 2004. - Vol. 33 (Suppl). - P. S27.

189. Mathe G., Amiel J.L., Schwarzenberg L. et al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocytic serum // Br Med J. - 1970. - Vol. 2. - P. 131-136.

190. Meidlinger P., Knobl P., Jager U. et al. Granulocyte colony-stimulating factor-supported combined immunosuppressive therapy (antilymphocyte globulin, cyclosporine, and methylprednisolone) in patients with aplastic anemia: tolerability, efficacy, and changes in the progenitor cell compartment // Ann Hematol. - 1999. -Vol.78 (7).-P. 299-304.

191. Metchnikoff E. Etudes sur la resorption des cellules // Ann Inst Pasteur. - 1899. -Vol. 17.-P.737.

192. Michallet M.-C., Saltel F., Preville X. et al. Cathepsin-B-dependent apoptosis triggered by antithymocytc globulins: a novel mechanism of T-cell depletion // Blood. - 2003. - Vol. 102 (10). - P. 3719-3726.

193. Mikhailova N. et al. Cytogenetic abnormalities in patients with severe aplastic anemia // Haematologica. - 1996. - Vol. 81 (5). - P. 418-422.

194. Minamimura K., Gao W., Maki T. CD4+ regulatory T cells are spared from deletion by antilymphocyte serum, a polyclonal anti-T cell antibody // J Immunol. -2006.-Vol. 176.-P. 4125-4132.

195. Monti P., Allavcna P., Di Carlo V., Piemonti L. Effects of anti-lymphocytes and anti-thymocytes globulin on human dendritic cells // Int Immunopharmacol. - 2003. -Vol. 3 (2).-P. 189-196.

196. Murakami Y., Kosaka H., Maeda Y. et al. Inefficient response of T lymphocytes to glycosylphosphatidylinositol anchor-negative cells: implications for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2002. - Vol. 100. - P. 4116^1122.

197. Nakao S., Yamaguchi M., Shiobara S. et al. Interferon-gamma gene expression in unstimulated bone marrow mononuclear cells predicts a good response to cyclosporine therapy in aplastic anemia // Blood. - 1992. - Vol. 79 (10). - P. 25322535.

198. Nakao S., Yamaguchi M., Takamatsu et al. Relative erythroid hyperplasia in the bone marrow at diagnosis of aplastic anaemia: a predictive marker for a favourable response to cyclosporine therapy // Br J Haematol. - 1996. - Vol. 92 (2). - P. 318323.

199. Nakao S., Takami A., Takamatsu H. et al. Isolation of a T-cell clone showing HLA-DRB1 *0405-restricted cytotoxicity for hematopoietic cells in a patient with aplastic anemia//Blood. - 1997. -Vol. 89 (10).-P. 3691-3699.

200. Nakao S., Feng X., Sugimori C. Immune pathophysiology of aplastic anemia // Int J Hematol. - 2005. - Vol. 82.-P. 196-200.

201. Nishimura J. I. et al. Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan // Medicine. - 2004. - Vol. 83 (3).-P. 193-207.

202. Nishio N. et al. Natural history of transfusion-independent non-severe aplastic anemia in children // International journal of hematology. - 2009. - Vol. 89 (4). - P. 409-413.

203. Nissen C. et al. Gender and response to antilymphocyte globulin (ALG) for severe aplastic anaemia //British journal of haematology. - 1993. - Vol. 83 (2). - P. 319-325.

204. Nissen C., Wodnar-Filipowicz A., Slanicka Krieger M.S. et al. Persistent growth impairment of bone marrow stroma after antilymphocyte globulin treatment for severe aplastic anaemia and its association with relapse // Eur J Haematol. - 1995. -Vol. 55 (4).-P. 255-261.

205. Nissen C., Schubert J. Seeing the good and bad in aplastic anemia: is autoimmunity in A A dysregulated or antineoplastic? // The Hematology Journal. -2002.-Vol. 3.-P. 169-175.

206. Ohara A., Kojima S., Hamajima N. ct al. Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia // Blood. - 1997. - Vol. 90. - P. 1009-1013.

207. Ohga S., Ohara A., Hibi S. et al. Treatment responses of childhood aplastic anaemia with chromosomal aberrations at diagnosis // Br J Haematol. - 2002. - Vol. 118 (l).-P. 313-319.

208. Olnes M. J. et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in rcfractory aplastic anemia//New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 367 (l).-P. 11-19.

209. Olovnikov A. M. A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon//Journal of theoretical biology. - 1973.-T. 41.-№. l.-C. 181-190.

210. Paquette R.L., Yoshimura R., Veiseh C. et al. Clinical characteristics predict response to antithymocyte globulin in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Br J Haematol. - 1997. - Vol. 96 (1). - P. 92-97.

211. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2005. - Vol. 106 (12). - P. 36993709.

212. Parker C. J. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Current opinion in hematology. - 2012. - Vol. 19 (3). - P. 141-148.

213. Passweg J. R., Tichelli A. Immunosuppressive treatment for aplastic anemia: are we hitting the ceiling? // Haematologica. - 2009. - Vol. 94 (3). - P. 310-312.

214. Passweg J. R., Marsh J. C. W. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation //ASH Education Program Book.-2010. -P. 36-42.

215. Passweg J. et al. Outcome of allogeneic HSCT for patients transformed from aplastic anaemia to MDS or leukaemia. A report by the MDS subcommittee of the Chronic Leukaemia Working Party and the Aplastic Anaemia Working Party of the EBMT // Bone marrow transplantation. -2011. - Vol. 46. - P. S83-S83.

216. Passweg J. R. et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care—SAKK 33/99 // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29 (3). - P. 303-309.

217. Peng J., Liu C., Zhu K. et al. The TNF2 allele is a risk factor to severe aplastic anemia independent of HLA-DR // Hum Immunol. - 2003. - Vol. 64 (9). - P. 896901.

218. Perry S., Kim M., Spangrude G. Direct effects of cyclosporine A on proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells // Cell Transplant. - 1999. - Vol. 8(4). -P. 339-344.

219. Philpott N.J., Scopes J., Marsh J.C.W., Gordon-Smith E.C., Gibson F.M. Increased apoptosis in aplastic anemia bone marrow progenitor cells: possible pathophysiologic significance // Exp Hematol. - 1995. - Vol. 23. - P. 1642-1648.

220. Podestá M., Piaggio G., Frassoni F. et al. The assessment of the hematopoietic reservoir after immunosuppressive therapy or bone marrow transplantation in severe aplastic anemia // Blood. - 1998. - Vol. 91 (6). - P. 1959-1965.

221. Pu J. J. et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting as aplastic anemia // European journal of haematology. - 2011. -Vol.87 (l).-P. 37-45.

222. Racfsky E.L., Gascon P., Gralwohl A., Spcck B., Young N.S. Biological and immunological characterization of ATG and ALG // Blood. - 1996. - Vol. 68 (3). -P. 712-719.

223. Raghavachar A., Kolbe K., Hoffken K. et al. A randomized trial of standard immunosuppression versus cyclosporine and filgrastim in severe aplastic anemia // Blood. - 1997. - Vol. 90 (Suppl 1). - P. 439a.

224. Risitano A.M., Kook H., Zeng W. et al. Oligoclonal and polyclonal CD4 and CD8 lymphocytes in aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria measured by V|3 CDR3 spectratyping and flow cytometry // Blood. - 2002. - Vol. 100(1).-P. 178-183.

225. Risitano A.M., Maciejewski J.P., Green S. et al. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 355-364.

226. Risitano A. M., Schrezenmeier H. Alternative immunosuppression in patients failing immunosuppression with ATG who are not transplant candidates: Campath (Alemtuzumab) //Bone marrow transplantation. - 2013. - Vol. 48 (2). - P. 186-190.

227. Rizzo S., Scopes J., Elebute M.O. et al. Stem cell defect in aplastic anemia: reduced long term culture-initiating cells (LTC-IC) in CD34+ cells isolated from aplastic anemia patient bone marrow // Hematol J. - 2002. - Vol. 3 (5). - P. 230236.

228. Rizzo S., Scopes J., Draycott G.S. et al. Quiescent (5-fluorouracil-resistant) aplastic anemia hematopoietic cells in vitro // Exp Hematol. - 2004. - Vol. 32 (7). -P. 665-672.

229. Rosenfeld S.J., Kimball J., Vining D., Young N.S. Intensive immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclosporine as treatment for severe acquired aplastic anemia // Blood. - 1995. - Vol. 85 (11). - P. 3058-3065.

230. Rosenfeld S.J., Young N.S. Aplastic anemia treated by immunosuppression is a chronic relapsing illness, but prognosis is unaffected by relapse // Blood. - 1997. -Vol. 90 (Suppl. 1). - P. 435a.

231. Rosenfeld S., Follmann D., Nunez O., Young N.S. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome // JAMA. - 2003. - Vol. 289 (9). - P. 1130 - 1135.

232. Rosse W.F., Ware R.E. The molecular basis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria// Blood. - 1995. - Vol. 86 (9). - P. 3277-3286.

233. Rotoli B, Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Semin Hematol. -1989.-Vol. 26.-P. 201-207.

234. Sakaguchi H. ct al. Peripheral blood lymphocyte telomere length as a predictor of the response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia // Haematologica. - 2014. - C. haematol. 2013.091165.

235. Sale G.E., Rajantie J., Doney K. el al. Does histologic grading of inflammation in bone marrow predict the response of aplastic anaemia patients to antithymocyte globulin therapy? // Br J Haematol. - 1987. - Vol. 67(3). - P. 261-266.

236. Saracco P. et al. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow-up // British journal of haematology. - 2008. - Vol. 140 (2). - P. 197-205.

237. Saunthararajah Y., Nakamura R., Nam J.M. et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome // Blood. - 2002. -Vol. 100.-P. 1570-1574.

238. Savage S.A., Calado R.T., Xin Z.T., Ly H., Young N.S., Chanock S.J. Genetic variation in telomeric repeat binding factors 1 and 2 in aplastic anemia // Exp Hematol. - 2006. - Vol. 34 (5).-P. 664-671.

239. Scheinberg P., Nunez O., Wu C., Young N.S. Treatment of severe aplastic anaemia with combined immunosuppression: anti-thymocyte globulin, ciclosporin and mycophenolate mofetil // Br J Haematol. - 2006. - Vol. 133 (6). - P. 606-611.

240. Scheinberg P., Nunez O., Young N.S. Retreatment with rabbit anti-thymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia // Br J Haematol. - 2006. - Vol. 133 (6). - P. 622-627.

241. Scheinberg P. et al. Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globlin and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study // Haematologica. - 2009. - Vol. 94 (3). - P. 348-354.

242. Scheinberg P. et al. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 144 (2).-P. 206-216.

243. Scheinberg P. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in severe aplastic anemia patients treated with horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine // Haematologica. - 2010. - Vol. 95 (7). - P. 1075-1080.

244. Scheinberg P. et al. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hematopoietic relapse, malignant transformation, and survival in severe aplastic anemia // JAMA. - 2010. - Vol. 304 (12). - P. 1358-1364.

245. Scheinberg P. et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365 (5). - P. 430-438.

246. Scheinberg P. et al. Activity of alemtuzumab monotherapy in treatment-naive, relapsed, and refractory severe acquired aplastic anemia // Blood. - 2012. - Vol. 119 (2). - P. 345-354.

247. Scheinberg P., Young N. S. How I treat acquired aplastic anemia // Blood. -2012.-Vol. 120 (6).-P. 1185-1196.

248. Scheinberg P., Chen J. Aplastic Anemia: What have we learned from animal models and from the clinic // Seminars in hematology. - 2013. - T. 50. - №. 2. - P. 156-164.

249. Scheinberg P. Prognostic value of telomere attrition in patients with aplastic anemia // International journal of hematology. - 2013. - Vol. 97 (5). - P. 553-557.

250. Scheinberg P. et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia //American Journal of Hematology. - 2014. - Vol. 89 (6). - P. 571-574.

251. Schrezenmeier H., Marin P., Raghavachar A. et al. Relapse of aplastic anaemia after immunosuppressive treatment: a report from the European Bone Marrow

Transplantation Group SAA Working Party // Br J Haematol. - 1993. - Vol. 85 (2). -P. 371-377.

252. Schrezenmeier H. et al. A pathogenetic link between aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is suggested by a high frequency of aplastic anemia patients with a deficiency of phosphatidylinositol glycan anchored proteins //Experimental hematology. - 1995. - Vol. 23 (1). - P. 81-87.

253. Schrezenmeier H., Jenal M., Herrmann F., Heimpel H., Raghavachar A. Quantitative analysis of cobblestone area-forming cells in bone marrow of patients with aplastic anemia by limiting dilution assay // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 4474-4480.

254. Schrezenmeier H., Hildebrand A., Rojewski M. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a replacement of haematopoietic tissue // Acta Haematol. - 2000. -Vol. 103 (1).-P. 41-48.

255. Schrezenmeier H. et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry // Haematologica. - 2014. - Vol. 99 (5). - P. 922-929.

256. Scopes J., Daly S., Atkinson R., Ball S.E., Gordon-Smith E.C., Gibson F.M. Aplastic anemia: evidence for dysfunctional bone marrow progenitor cells and the corrective effects of granulocyte colony-stimulating factor in vitro // Blood. - 1996. -Vol. 87 (8).-P. 3179-3185.

257. Scopes J., Ismail M., Marks K.J. et al. Correction of stromal cell defect after bone marrow transplantation in aplastic anaemia // British J Haematol. - 2001. - Vol. 115 (3).-P. 642-652.

258. Selleri C., Maciejcwski J.P., Sato T., Young N.S. Interferon-gamma constitutively expressed in the stromal microenvironment of human marrow cultures mediates potent hematopoietic inhibition // Blood. - 1996. - Vol. 87. - P. 41494157.

259. Shao Z., Tu M., Liu H. et al. Quantitative changes of T helper cell 3 and CD4+CD25+ T regulator cells in peripheral blood and the serum levels of TGF-pi

of the patients with severe aplastic anemia // Blood (ASH Annual Meeting abstracts). -2006.-Vol. 108 (11).-P. Abstract 3752.

260. Shi J. et al. Intrinsic impairment of CD4+ CD25+ regulatory T cells in acquired aplastic anemia // Blood. - 2012. - T. 120. - №. 8. - C. 1624-1632.

261. Shin S. H. et al. The efficacy of rabbit antithymocyte globulin with cyclosporine in comparison to horse antithymocyte globulin as a first-line treatment in adult patients with severe aplastic anemia: a single-center retrospective study //Annals of hematology. - 2013. - Vol. 92 (6). - P. 817-824.

262. Sloand E., Kim S., Maciejewski J.P. et al. Intracellular interferon-y in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to imunosupprcssive therapy in patients with aplastic anemia // Blood. - 2002. - Vol. 100 (4).-P. 1185-1191.

263. Sloand E. M. et al. Cytogenetic abnormalities in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria usually occur in haematopoietic cells that are glycosylphosphalidylinositol-anchored protein (GPI-AP) positive // British journal of haematology. - 2003. - Vol. 123 (1). - P. 173-176.

264. Sloand E. M. et al. Preferential suppression of trisomy 8 compared with normal hematopoietic cell growth by autologous lymphocytes in patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome // Blood. - 2005. - Vol. 106 (3). - P. 841-851.

265. Sloand E. M. et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26 (15). - P. 2505-2511.

266. Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. et al. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia // New Engl J Med. - 1993. - Vol. 329 (16). - P. 11521157.

267. Socie G., Mary J.Y., de Gramont A. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 573-577.

268. Socie G., Tichclli A. Myelodysplastic syndrome, acute leukemia & PNH after immunosuppressive therapy for severe aplastic anemia // Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Related Disorders. - Springer Japan, 2003. - P. 199-210.

269. Socie G., Mary J.Y., Schrezenmeier H. et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) // Blood. - 2007. - Vol. 109 (7). - P. 2794-2796.

270. Socie G. Allogeneic BM transplantation for the treatment of aplastic anemia: current results and expanding donor possibilities // Hematology (ASH Education Program Book). - 2013. - P. 82-86.

271. Solomou E.E., Kcyvanfar K., Young N.S. T-bet, a Thl transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia // Blood. - 2006. - Vol. 107 (10).-P. 3983-3991.

272. Solomou E.E., Visconte V., Gibellini F., Young N.S. SAP (SH2D1A), the immunomodulator deficient in X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP), is profoundly decreased in aplastic anemia: an immunologic link between constitutional and acquired bone marrow failure // Blood (ASH Annual Meeting abstracts).- 2006.-Vol. 108(11).-P. Abstract 1141.

273. Solomou E. E. et al. Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia // Blood. - 2007. - T. 109. -№. 12. - C. 5234-5237.

274. Solomou E. E. et al. Deficient CD4+ CD25+ FOXP3+ T regulatory cells in acquired aplastic anemia // Blood. - 2007. - T. 110. - №. 5. - C. 1603-1606.

275. Song J. Y. et al. The relationship of telomere and telomerase activity with outcome of aplastic anemia after immunosuppressive therapy //Zhonghua xue yc xue za zhi= Zhonghua xueyexue zazhi. - 2013. - Vol. 34 (9). - P. 771-776.

276. Speck B., Kissling M. Successful bone marrow grafts in experimental aplastic anaemia using antilymphocyte serum for conditioning // Rev Eur Etud Clin Biol. -1971.-Vol. 16 (10).-P. 1047-1051.

277. Speck B., Kissling M. Studies on bone marrow transplantation in experimental 32P-induced aplastic anaemia after conditioning with antilymphocyte serum // Acta Haematol. - 1973. - Vol. 50 (4). - P. 193-199.

278. Speck B., Gluckman E., Haak H.L. et al. Treatment of aplastic anaemia by antilymphocyte globulin with and without allogeneic bone marrow infusions // Lancet. - 1977. - Vol. 2. - P. 1145-1148.

279. Speck B., Gratwohl A., Nissen C. et al. Treatment of severe aplastic anaemia with antilymphocyte globulin or bone-marrow transplantation // Br Med J. - 1981. - Vol. 282.-P. 860-863.

280. Speck B. et al. Splenectomy as an adjuvant measure in the treatment of severe aplastic anaemia // British journal of haematology. - 1996. - Vol. 92 (4). - P. 818824.

281. Sugimori C., Chuhjo T., Feng X. et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia//Blood. - 2006. - Vol. 107 (4).-P. 1308-1314.

282. Sugimori C., Yamazamaki H., Feng X.. et al. Roles of DRB1(:!:)1501 and DRB1(:|:)1502 in the pathogenesis of aplastic anemia // Exp Hematol. - 2007. - Vol. 35(1).-P. 13-20.

283. Sugimori C. et al. Origin and fate of blood cells deficient in glycosylphosphatidylinositol-anchored protein among patients with bone marrow failure // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 147 (1). - P. 102-112.

284. Sutton K. S. et al. Immune markers of disease severity and treatment response in pediatric acquired aplastic anemia //Pediatric blood & canccr. - 2013. - Vol. 60 (3). -P. 455-460.

285. Takahashi Y., McCoy J.P., Jr, Carvallo C. In vitro and in vivo evidence of PNH cell sensitivity to immune attack after nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 1383 - 1390.

286. Takamatsu H., Feng Y., Chuhjo T. et al. Specific antibodies to moesin, a membrane-cytoskeleton linker protein, are frequently detected in patients with acquired aplastic anemia // Blood. - 2007. - Vol. 109 (6). - P. 2514-2520.

287. Teramura M., Kobayashi S., Iwabe K., Yoshinaga K., Mizogushi H. Mechanism of action of antithymocyte globulin in the treatment of aplastic anaemia: in vitro

cvidcncc for the presence of immunosuppressive mechanism // Br J Haematol. -1997.-Vol. 96(1).-P. 80-84.

288. Teramura M., Kimura A., Iwase S. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan // Blood. - 2007. - Vol. 110 (6). - P. 17561761.

289. Tichelli A. et al. Late haematological complications in severe aplastic anaemia // British journal of haematology. - 1988. - Vol. 69 (3). - P. 413-418.

290. Tichelli A. et al. Morphology in patients with severe aplastic anemia treated with antilymphocyte globulin // Blood. - 1992. - Vol. 80 (2). - P. 337-345.

291. Tichelli A., Passweg J., Nissen C. et al. Repeated treatment with horse antilymphocyte globulin for severe aplastic anaemia // Br J Haematol. - 1998. - Vol. 100 (2).-P. 393-400.

292. Tichelli A., Socie G., Henry-Amar M. et al. Effectiveness of immunosuppressive therapy in older patients with aplastic anemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party // Ann Intern Med. - 1999. - Vol. 130 (3). - P. 193-201.

293. Tichelli A. ct al. A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Blood. - 2011. - Vol. 117 (17). - P. 44344441.

294. Tichelli A., Marsh J. C. W. Treatment of aplastic anaemia in elderly patients aged > 60 years //Bone marrow transplantation. - 2012. - Vol. 48 (2). - P. 180-182.

295. Timeus F. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in children with acquired aplastic anaemia: a prospective single centre study // British journal of haematology. - 2010. - Vol. 150 (4). - P. 483-485.

296. Timeus F. et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones in Children with Acquired Aplastic Anemia: A Multicentre Study // PloS one. - 2014. - Vol. 9 (7). -P. el01948.

297. Tong J., Bacigalupo A., Piaggio G. et al. Severe aplastic anemia (SAA): response to cyclosporin A (CyA) in vivo and in vitro // Haematologica. - 1991. - Vol. 46 (4). -P. 212-216.

298. Tong Q., Dalgin G., Xu H., Ting C.N., Leiden J.M., Hotamisligil G.S. Function of GATA transcription factors in prcadipocyte-adipocyte transition. Science. - 2000. -Vol. 290.-P. 134-138.

299. Tong Q. et al. Ezh2 Regulates Transcriptional and Posttranslational Expression of T-bet and Promotes Thl Cell Responses Mediating Aplastic Anemia in Mice // The Journal of Immunology. -2014. -T. 192. -№. 11. - C. 5012-5022.

300. Torok-Storb B., Doney K., Brown S.L., Prentice R.L. Correlation of two in vitro tests with clinical response to immunosuppressive therapy in 54 patients with severe aplastic anemia // Blood. - 1984. - Vol. 63. - P. 349-355.

301. Townslcy D. M. et al. Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes //International journal of hematology. - 2013. - Vol. 98 (1). - P. 48-55.

302. Townsley D.M. et al. Clinical and genetic heterogeneity of telomere diseases // Blood. - 2012. - Vol.120. - P.2373.

303. Tsai J., Tong Q„ Tan G., Chang A.N., Orkin S.H., Hotamisligil G.S. Transcription factor GATA2 regulates differentiation of brown adipocytes // EMBO Rep. - 2005. - Vol. 6.-P. 879-884.

304. Tutelman P. R. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria phenotype cells and leucocyte subset telomere length in childhood acquired aplastic anaemia // British journal of haematology. - 2014. - Vol. 164 (5). - P. 717-721.

305. Valdez J. M. et al. Decreased infection-related mortality and improved survival in severe aplastic anemia in the past two decades // Clinical Infectious Diseases. -2011. - Vol. 52 (6). - P. 726-735.

306. Vallejo C. et al. Comparison between lymphoglobuline-and thymoglobuline-bascd immunosuppressive therapy as first-line treatment for patients with aplastic anemia //Haematologica. - 2009. - Vol. 94 (Suppl. 2). - P. 451.

307. Vulliamy T., Marrone A., Goldman F. ct al. The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenital // Nature. - 2001. - Vol. 413.-P. 432-435.

308. Vulliamy T., Marrone A., Dokal I., Mason P.J. Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 21682170.

309. Vulliamy T, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I. Mutations in the reverse transcriptase component of telomerase (TERT) in patients with bone marrow failure // Blood Cell Mol Dis. - 2005. - Vol. 34.-P. 257-263.

310. Vulliamy T. J. et al. Differences in disease severity but similar telomere lengths in genetic subgroups of patients with telomerase and shelterin mutations // PloS one. - 2011. - Vol. 6 (9). - P. e24383.

311. Wang H., Chuhjo T., Yasue S., Omine M., Nakao S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome // Blood. - 2002. - Vol. 100 (12). - P. 3897-3902.

312. Wang H. et al. The Clinical and Immune Characteristics of Patients with Hepatitis-Associated Aplastic Anemia in China // PloS one. - 2014. - Vol. 9 (5). - P. e98142.

313. Wang S. et al. The progression risk factors of children with transfusion-independent non-severe aplastic anemia // International journal of hematology. -2013. - Vol. 97 (2). - P. 210-215.

314. Wang T. et al. Expression of Shelterin Component POT1 Is Associated with Decreased Telomere Length and Immunity Condition in Humans with Severe Aplastic Anemia // Journal of Immunology Research. - 2014. - 2014:439530. doi: 10.1155/2014/439530. Epub 2014 May 6.

315. Wang X. G. et al. [Telomere length and telomerase mutations in peripheral blood leukocytes of children with chronic aplastic anemia] //Zhongguo dang dai er ke za zhi= Chinese journal of contemporary pediatrics. - 2014. - T. 16. - №. 4. - C. 375379.

316. Ware R.E., Nishimura J.-I., Moody M.A. et al. The PIG-A mutation and absence of glycosylphosphatidylinositol-linked proteins do not confer resistance to apoptosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 2541 -2550.

317. Wlodarski M.W., Gondek L.P., Nearman Z.P. et al. Molecular strategies for detection and quantitation of clonal cytotoxic T cell responses in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome // Blood. - 2006. - Vol. 108 (8). - P. 2632-2641.

318. Xie X. et al. Comparison of rabbit antithymocyte globulin and Jurkat cell-reactive anti-t lymphocyte globulin as a first-line treatment for children with aplastic anemia // Experimental hematology. - 2014. - Vol. 42 (6). - P. 431-438.

319. Xing L. et al. CD8+ HLA-DR+ T cells are increased in patients with severe aplastic anemia // Molecular medicine reports. - 2014. - T. 10. - №. 3. - C. 12521258.

320. Xu J.L., Nagasaka T., Nakashima N. Involvement of cytotoxic granules in the apoptosis of aplastic anaemia // Br J Haematol. - 2003. - Vol. 120. - P. 850-852.

321. Yagasaki H., Kazuko K., Kato K. et al. Decreased incidence of clonal evolution to myelodysplastic syndrome with monosomy 7 in children with aplastic anemia following reduced duration G-CSF therapy and early indication for BMT from an alternative donor // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2004. - Vol.104. -P.2818.

322. Yagasaki H. et al. Prospective, Randomized, Multicenter Study Comparing Antithymocyte Globulin (ATG) Alone with ATG Plus Cyclosporine (CsA) for Treatment of Children with Nonsevere Aplastic Anemia (nSAA) // Blood. - 2005. -Vol. 106 (11).-P. 1043-1043.

323. Yamaguchi H., Baerlocher G.M., Lansdorp P.L. et al. Mutations of the human telomerase RNA gene (TERC) in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome // Blood.-2003.-Vol. 102(3).-P. 916-918.

324. Yamaguchi H, Calado RT, Ly H. et al. Mutation in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352 (14).-P. 1413-1424.

325. Yamazaki H. et al. Thymoglobuline is as effective as Lymphoglobuline in Japanese patients with aplastic anemia possessing increased glycosylphosphatidylinositol-anchored protein (GPI-AP) deficient cells //Blood. -2011.-Vol. 118 (21).-P. 590-590.

326. Yamazaki II., Nakao S. Border between aplastic anemia and myelodysplasia syndrome // International journal of hematology. - 2013. - Vol. 97 (5). - P. 558-563.

327. Yoon H. H. et al. Should we still use Camitta's criteria for severe aplastic anemia? // The Korean journal of hematology. - 2012. - Vol. 47 (2). - P. 126-130.

328. Yoshida N., Yagasaki H., Takahashi Y. et al. Clinical impacl of HLA-DR15, a minor population of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria-type cells, and an aplastic anaemia-associated autoantibody in children with acquired aplastic anaemia // British journal of haematology. - 2008. - T. 142. - №. 3. - C. 427-435.

329. Yoshida N. et al. Predicting response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia // Haematologica. - 2011. - Vol. 96 (5). - P. 771-774.

330. Young N., Griffith P., Brittain E. et al. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases // Blood. - 1988. - Vol. 72 (6). - P. 1861-1869.

331. Young N. S., Barrett A. J. The treatment of severe acquired aplastic anemia //Blood. - 1995. - Vol. 85 (12). - P. 3367-3377.

332. Young N.S., Maciejewski J.P. Genetic and environmental effects in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: this little PIG-A goes "Why? Why? Why?" // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 106 (5). - P. 637-641.

333. Young N.S., Abkowitz J.L., Luzzato L. New insights into the pathophysiology of acquired cytopenias // Hematology (ASH Education Book). - 2000. - P. 18-38.

334. Young N.S., Calado R.T., Scheinberg P. Current concepts in the patophysiology and treatment of aplastic anemia // Blood. - 2006. - Vol. 108 (8). - P. 2509-2519.

335. Young N. S. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and myelodysplastic sydromes: clonal expansion of PIG-A-mutant hematopoietic cells in bone marrow failure // Haematologica. - 2009. - Vol. 94 (1). - P. 3-7.

336. Young N. S. Telomere biology and telomere diseases: implications for practice and research // Hematology (ASH Education Program Book). - 2010. - P. 30-35.

337. Young N. S. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia // Hematology (ASH Education Program Book). - 2013. - P. 76-81.

338. Yu J.M., Emmons R.V., Hanazono Y. et al // Expression of interferon-gamma by stromal cells inhibits murine long-term repopulating hematopoietic stem ccll activity //Exp Hematol. - 1999. -Vol. 27. - P. 895-903.

339. Yun G. W. et al. Long-term outcome of isolated thrombocytopenia accompanied by hypocellular marrow // The Korean journal of hematology. - 2011. - Vol. 46 (2). -P. 128-134.

340. Zand M.S., Vo T., Huggins J. et al. Polyclonal rabbit antithymocyte globulin triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways // Transplantation. -2005. - Vol. 79. - P. 1507-1515.

341. Zeng W., Nakao S., Takamatsu H. et al. Characterization of T-cell repertoire of the bone marrow in immune-mediated aplastic anemia: evidence for the involvement of antigen-driven T-cell response in cyclosporine-dependent aplastic anemia//Blood. - 1999.- Vol. 93.-P. 3008-3016.

342. Zeng W., Maciejewski J.P., Chen G., Young N.S. Limited heterogeneity of T cell receptor BV usage in aplastic anemia // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108 (5). - P. 765-773.

343. Zeng W., Kajigaya S., Chen G. et al. Transcript profile of CD4+ and CD8+ cells from the bone marrow of acquired aplastic anemia patients // Exp Hematol. - 2004. -Vol. 32 (9).-P. 806-814.

344. Zheng Y., Liu Y., Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of four different regimens // Exp Hematol 2006. - Vol. 34(7). - P. 826-831.

345. Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y., Trost S.R., Young N.S. Circulating activated suppressor T-lymphocytes in aplastic anemia // N Engl J Med. - 1985. -Vol. 312 (5).-P. 257-265.