Иммуноморфологическая характеристика фиброгенеза в печени при естественном течении хронического гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карабак Ирина Александровна

• Карабак Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Карабак Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о естественном течении ХГС. Проблема прогнозирования течения ХГС

1.2. Патогенез фиброза при ХГС

1.3. Клинико-морфологические аспекты терапии ХГС и его осложнений. Проблема обратимости фиброза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика материалов и методов исследования

2.2. Методика гистологического исследования биоптатов печени

2.3. Методика иммуногистохимического исследования

2.4. Методика иммуногистоморфометрического исследования

2.5. Методика статистической обработки полученных данных

2.6. Характеристика групп пациентов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХГС И СТАДИИ ФИБРОЗА

3.1 Характеристика изменений клинических и иммуноморфологических показателей в группе больных при различной гистологической активности ХГС и на разных стадиях фиброза

3.2. Корреляционный анализ взаимосвязи стадии фиброза, гистологической активности, выраженности цитолиза и вирусной нагрузки при ХГС

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА И НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ФИБРОЗА

4.1. Особенности межклеточных взаимосвязей в зависимости от гистологической активности и стадии фиброза

4.2. Характеристика корреляционных взаимодействий различных клеточных популяций при различной гистологической активности и на разных стадиях фиброза

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ, ИНФИЦИРОВАННЫХ 1 И 3 ГЕНОТИПАМИ ВГС

5.1 Характеристика различий клинических и иммуноморфологических показателей в группе больных в зависимости от генотипа ВГС (1 и 3 генотип)

5.2. Анализ корреляционных взаимосвязей гистологической активности, стадии фиброза и выраженности цитолиза при ХГС, вызванном 1 и 3 генотипом

вируса

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Клинико-иммуноморфологическая характеристика фиброгенеза в зависимости от гистологической активности ХГС и стадии фиброза

6.2. Межклеточные взаимосвязи при различной гистологической активности хронического гепатита на разных стадиях фиброза

6.3. Клинико-иммуноморфологическая характеристика фиброгенеза в зависимости от генотипа ВГС (1 и 3)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноморфологическая характеристика фиброгенеза в печени при естественном течении хронического гепатита С»

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость вирусным гепатитом С очень высока: во всем мире инфицировано около 200 миллионов человек [92, 108, 117, 121]. Вирусный гепатит С является лидирующей причиной заболеваемости и смертности среди всех болезней печени, поскольку приводит к частому возникновению тяжелых осложнений: около 25-35% случаев цирроза и 68% случаев гепатоцеллюлярного рака ассоциированы с HCV-инфекцией [3, 40, 92, 108, 121]. Ежегодно около 350 000 человек умирает от осложнений ВГС-ассоциированных заболеваний. Согласно опубликованным ВОЗ данным, смертность, связанная с ВГС, сопоставима со смертностью от ВИЧ. В связи с крайней актуальностью данной проблемы для общественного здравоохранения всего мира, ВОЗ принята программа по глобальной ликвидации вирусных гепатитов к 2030г., и проблема ВГС занимает в ней одно из центральных мест [26].

В России данная проблема не менее актуальна. Согласно данным Роспотребнадзора, количество HCV-инфицированных приблизительно равно 1,12 миллионам человек [3]. Согласно данным Государственного статистического наблюдения, показатель заболеваемости ХГС в России составил в 2015г 38,0 на 100 тыс., в 2016 г. - 36,2 на 100 тыс. Однако доступные статистические данные зачастую носят противоречивый характер и, вероятно, не вполне объективно отражают имеющиеся тенденции, т. к. частично они связаны с доступностью и качеством медицинской помощи в некоторых регионах, а частично с тем, что ВГС в течение десятилетий может протекать бессимптомно, что затрудняет его выявление. Так, по разным данным, от 40% до 80% больных могут не знать об имеющейся инфекции [38].

Тем не менее, многие данные говорят о росте заболеваемости и смертности от ВГС, причем преимущественно среди трудоспособного населения. Согласно данным статистики по регистрации лабораторных тестов на наличие антител к HCV, наблюдается значительный рост их выявления: от 38% позитивных тестов в

2012г до 56% - в 2016г., наибольший рост замечен в группах обследуемых 30-39 и 40-49 лет. Закономерно, что в последние несколько лет в России ежегодно регистрируется более 50 000 заболевших ХГС. Кроме того, в период с 2011 по 2015гг происходил рост заболеваемости фиброзом и циррозом печени с 9,8 до 12,7 на 100 тыс. населения. ХГС среди этиологических причин фиброза и цирроза печени занимал лидирующее положение (58,2%). Наблюдается рост заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) печени: число заболевших с 2011 по 2015гг увеличилось с 4,56 до 5,52 случаев на 100 тыс. населения, а число смертей - с 5,98 до 6,77 на 100 тыс. населения. Несмотря на то, что в нашей стране не ведется статистический учет гепатоцеллюлярной карциномы, доля этой нозологии среди всех ЗНО печени несомненно значительна

[31].

Высокая смертность от НСУ-ассоциированных осложнений во многом обусловлена отсутствием эффективных методов патогенетической терапии. Потребность разработки новых подходов к лечению вирусного гепатита С делает необходимым глубокое изучение патогенеза фиброза. Освещение данного вопроса с морфологической точки зрения является особенно востребованным, поскольку подобный взгляд на проблему совершенно недостаточно раскрыт в современной литературе.

Таким образом, широкая распространенность ВГС и тяжелые осложнения ассоциированных с ним заболеваний делают изучение данного вопроса очень актуальным.

Степень разработанности темы исследования.

ХГС широко исследуется в настоящее время. Достаточно подробно изучена структура ВГС и его свойства [29, 84, 92, 96, 97, 130]. Результаты исследования ВГС привели к разработке высокоэффективных препараторов прямого противовирусного действия, достигающих эрадикации ВГС в 89-95% случаев, что

значительно превосходит эффективность препаратов интерферонов [67, 72, 81, 126].

Широко исследуется вопрос патогенеза ХГС, а именно: механизмы развития фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Несмотря на значительные успехи в изучении данных аспектов, остается еще достаточно много вопросов. Так, на настоящий момент хорошо изучена роль Т-клеточного иммунного ответа в формировании персистенции ВГС [13, 16, 50, 60, 65, 70, 82, 94, 128] и роль звездчатых клеток печени в развитии фиброза [53, 62, 63, 65, 68, 85, 91, 93, 123, 124, 127, 136, 137]. Однако недостаточно освещена роль других, не менее важных клеточных популяций, например, макрофагов [69, 78, 89, 96, 112, 123]. Также недостаточно изучены закономерности стадийности патологического процесса при ХГС, а именно изменение межклеточных взаимодействий на протяжении всех стадий формирования фиброза печени. Особенно хотелось бы подчеркнуть, что имеющиеся исследования, как правило, носят клиническую, лабораторную и/или инструментальную направленность, в то время как освещение данного вопроса с морфологической точки зрения представлено значительно меньше.

Актуальным остается и вопрос прогнозирования течения ХГС. Конечно, некоторые факторы риска уже выявлены и используются в клинической практике [2, 9, 64]. Однако в силу специфики нозологии известные факторы риска чаще всего имеют клиническую или лабораторную направленность, и явно недостаточны.

В связи со всеми вышеперечисленными аспектами, изучение фиброгенеза при ХГС с морфологической точки зрения представляет большой интерес и является актуальным. Морфологический подход к изучению патогенеза ХГС может послужить базой как для разработки принципов патогенетической терапии осложнений, так и факторов прогноза течения гепатита.

Цель: изучить иммуноморфологические аспекты патологического фиброгенеза в печени у больных с естественным течением ХГС и определить факторы прогноза неблагоприятного течения ХГС.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности фиброгенеза в печени при ХГС в зависимости от гистологической активности хронического гепатита и стадии фиброза.

2. Проанализировать взаимосвязь следующих показателей: гистологической активности хронического гепатита, стадии фиброза, выраженности цитолитического синдрома и вирусной нагрузки при ХГС.

3. Определить состав и выявить межклеточные взаимосвязи непаренхиматозных клеток печени (Т-лимфоциты, CD68+ макрофаги, SMA-alfa+ звездчатые клетки) при различной гистологической активности ХГС.

4. Охарактеризовать межклеточные взаимосвязи непаренхиматозных клеток печени (Т-лимфоциты, CD68+ макрофаги, SMA-alfa+ звездчатые клетки) на разной стадии фиброза ХГС.

5. Выявить клинические и иммуноморфологические особенности фиброгенеза в печени при ХГС в зависимости от генотипа ВГС (1 и 3 генотипы).

6. Установить факторы прогноза неблагоприятного течения ХГС.

Гипотеза исследования. Течение патологического процесса при ХГС является сложным, нелинейным и подвержено влиянию многих факторов. Согласно нашей гипотезе, наиболее значимыми факторами, влияющими на характер патологического фиброгенеза на разных стадиях фиброза, является гистологическая активность и генотип вируса, в то время как прямое влияние вирусной нагрузки сомнительно. Различное течение патологического процесса при разной гистологической активности на разных стадиях фиброза у больных, инфицированных разными генотипами вируса, обеспечивается меняющимся во времени характером межклеточных взаимодействий непаренхиматозных клеток печени, прежде всего, Т-лимфоцитов, макрофагов и звездчатых клеток.

Результаты исследования могут стать основой для определения факторов прогноза неблагоприятного течения ХГС, а также научным обоснованием для разработки новых методов патогенетической терапии.

Научная новизна исследования. Впервые детально охарактеризован местный клеточно-опосредованный иммунный ответ при ХГС с определением субпопуляционного состава лимфоцитов в паренхиме печени у больных с разной степенью выраженности фиброза печени, и продемонстрирована ключевая роль клеточно-опосредованного иммунного повреждения в фиброгенезе при ХГС. Показан характер взаимосвязи гистологической активности гепатита, стадии фиброза, выраженности цитолиза и вирусной нагрузки у больных с естественным течением ХГС. Впервые охарактеризован состав непаренхиматозных клеток печени (макрофагов, звездчатых клеток, лимфоцитов) при различной гистологической активности и на разных стадиях фиброза при хроническом гепатите С. Подробно проанализированы качественные и количественные характеристики межклеточных взаимосвязей макрофагов, звездчатых клеток, лимфоцитов при различной гистологической активности и на разных стадиях фиброза, а также выявлены закономерности реализации фиброгенеза при ХГС. На основании анализа морфометрических данных показано изменение не только количественных, но и качественных характеристик различных непаренхиматозных клеточных популяций печени, предполагающих изменение их функционального состояния. Впервые, на основании анализа морфологического показателя клеточно-опосредованного иммунного повреждения, выраженности цитолиза и межклеточных взаимосвязей при ХГС, вызванном 1 и 3 генотипом ВГС, выявлены новые закономерности формирования фиброгенеза при ХГС в зависимости от генотипа вируса. Определены новые, обоснованные с клинической и иммуноморфологической точки зрения критерии прогноза неблагоприятного течения патологического фиброгенеза в печени. Сформулированы новые методические подходы и практические рекомендации.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования.

Результаты проведенного исследования в значительной степени обогащают и углубляют имеющиеся представления об особенностях патогенеза ХГС, в частности, о фиброгенезе. Проведенный анализ характера межклеточных взаимосвязей непаренхиматозных клеток печени на разных стадиях патологического процесса в их связи с клиническими показателями (выраженность цитолиза, вирусная нагрузка) расширяют понимание фиброгенеза во всей его сложности и научно обосновывают выделение критериев прогноза неблагоприятного течения ХГС. Показанные патогенетические особенности фиброгенеза в печени, обусловленного 1 и 3 генотипом ВГС, позволяют выделить научно обоснованные критерии прогнозирования характера течения хронического гепатита С.

Полученные данные позволили сформулировать новые практические рекомендации, касающиеся особенностей тактики ведения больных с ХГС, коррекции и обоснованности назначения этиотропной и патогенетической терапии. Выявленные закономерности межклеточных взаимодействий в их связи с клиническими данными могут стать научным обоснованием для разработки новых методов патогенетической терапии фиброза печени при ХГС. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость изменений в методических подходах к морфологическому изучению ХГС и проведению морфологических исследований.

Методология. Проведение диссертационного исследования разрешено локальным этическим комитетом ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России от 07.11.2017 (протокол №93).

Диссертационное исследование основано на использовании общенаучного метода с применением теоретических и эмпирических подходов. Осуществлялся комплексный анализ с изучением литературных источников и учетом всех клинико-лабораторных и морфологических, в том числе иммуноморфологических и морфометрических, данных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Фиброгенез при ХГС является сложным, многофакторным и нелинейным процессом, который имеет существенные патогенетические отличия при различной гистологической активности и на разных стадиях фиброза. Прямое влияние вирусной нагрузки на иммунопатологический процесс при ХГС в нашем исследовании не выявлено.

2 Фиброгенез при ХГС, вызванном 1 и 3 генотипом ВГС, различен: при 3 генотипе ВГС фиброз протекает менее благоприятно.

3 Умеренная и высокая гистологическая активность хронического гепатита, а также 3 генотип ВГС могут быть критериями прогноза неблагоприятного течения ХГС.

Достоверность и обоснованность результатов исследования. Помимо классических методов исследования в диссертационной работе использовались современные лабораторные методы. Применение иммуногистохимического и иммуногистоморфометрического методов с использованием

специализированного программного обеспечения в значительной степени повысили объективность полученных результатов. Использовались методы статистической обработки данных на базе программы Statistica for Windows (версия 5,0) с применением параметрических и непараметрических статистических подходов в соответствии с поставленными задачами.

Апробация результатов исследования. Результаты исследовательской работы доложены на научных форумах регионального и международного уровня: Российской научно-практической конференции «Управляемые и другие социально-значимые инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2019), X Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2019), XXXXI итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей - 2019» (Санкт-Петербург, 2019), результаты

исследования доложены и обсуждены на заседании Санкт-Петербургского отделения Российского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликованы четыре статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, получен один патент на изобретение.

Диссертация соответствует паспорту специальности «патологическая анатомия (медицинские науки)», изучающей прижизненную диагностику и прогнозную оценку болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического процесса, лежащего в основе заболевания (пункт 2), участвующей в исследовании патогенетических механизмов развития заболеваний в целом и отдельных их проявлений (симптомы, синдромы), создании основ патогенетической терапии (пункт 3).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор провел подробный анализ отечественной и зарубежной литературы. Выполнено гистологическое и иммуногистохимическое исследование, самостоятельно осуществлено иммуногистоморфометрическое исследование изготовленных препаратов. Автором проведена статистическая обработка с последующим анализом полученных данных, написанием текста и формулировкой выводов.

Объем и структура работы. Работа включает 110 страниц печатного текста, содержит 6 глав: обзор литературы, материалы и методы, 3 главы с описанием результатов собственных исследований, обсуждение результатов исследования, выводы. Список литературы включает 137 источников, в том числе 48 отечественных и 89 зарубежных авторов. Текст диссертации содержит 13 таблиц и 32 иллюстрации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о естественном течении ХГС. Проблема прогнозирования течения ХГС.

Патологический процесс, вызываемый вирусом гепатита С (ВГС), представляет собой определенную цепочку событий: развивающийся острый гепатит переходит в хронический гепатит с последующим формированием цирроза и, в ряде случаев, гепатоцеллюлярной карциномы [16, 20, 24, 46]. Лишь у небольшой части больных инфицирование ВГС заканчивается выздоровлением, в большинстве же случаев (55-85%) при ХГС реакция иммунной системы оказывается несостоятельной, происходит персистенция вируса и заболевание приобретает хроническое течение [22, 43, 47, 97].

ХГС характеризуется длительным прогредиентным течением: в среднем цирроз развивается в течение 20-30 лет у 10-20% больных [10, 39, 48, 130]. Хотя данные литературы по этому вопросу достаточно сильно разнятся: от 2-3% до 51% больных в течение 21 года. Такой разброс в данных связан с известными трудностями в изучении гепатита, поскольку для него характерен бессимптомный начальный период и малосимптомное дальнейшее течение вплоть до развития тяжелых осложнений. Однако течение ХГС может быть очень разным: от крайне медленного до быстро прогрессирующего.

В случае формирования цирроза дальнейшее прогрессирование заболевания также остается во многом непредсказуемым: заболевание может протекать как индолентно, так и приводить к формированию гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности. В среднем ежегодный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет 1 -5%, риск декомпенсации функций печени - 3-6%. И в случае развития декомпенсации риск летального исхода в течение года составляет 15-20% [41, 130].

Попытки прогнозирования течения патологического процесса осуществляются достаточно давно. В настоящий момент исследователи сходятся во мнении, что существуют факторы риска, которые достоверно неблагоприятно влияют на течение фиброза. К ним относятся: мужской пол, инфицирование в возрасте старше 40 лет, ожирение, сахарный диабет II типа, длительный прием алкоголя, коинфекция вирусом гепатита В и/или ВИЧ, длительная иммуносупрессия, отсутствие ответа на противовирусную терапию [2, 9, 64]. Однако проблема прогноза течения ХГС этим далеко не исчерпывается и во многом остается открытой.

Процесс фиброгенеза при ХГС характеризуется нелинейностью, что подтверждается различными данными литературы. Конечно, риск серьезных осложнений зависит от стадии фиброза, и он резко возрастает при уже сформировавшемся циррозе. Однако некоторые исследования показывают, что риск начинает заметно расти, начиная уже со стадии умеренно выраженного фиброза ^2) [133]. В другом крупном исследовании было показано, что скорость развития фиброза сильно отличается на разных стадиях, являясь наиболее высокой от F0 до F1, в три раза меньше - от F1 до F2 и самой низкой - от F2 до F3 [135].

В некоторых исследованиях говорится, что одним из главных факторов, способствующих развитию фиброза, является некро-воспалительная активность, т. е. клеточно-опосредованное иммунное повреждение ткани печени [11, 16, 93]. Выраженность некро-воспалительной активности гистологически оценивается по шкале МБТАУЖ (см. материалы и методы). Клиническим же аналогом гистологической активности является выраженность цитолиза, т. е., прежде всего, активность АЛТ.

По данным многочисленных литературных источников, отчетливой корреляции между уровнем гистологической активности, АЛТ и степенью фиброза не выявляется, что подчеркивает частое несоответствие клеточно-

опосредованной иммунной реакции и степени повреждения ткани печени, возникающее при ХГС [16, 40, 71, 99, 103, 110, 122]. Однако в некоторых исследованиях отмечается, что пиковые повышения выраженности цитолиза (более 200 и/Ь) в значительной степени ассоциируются с прогрессией фиброза [135].

Важным является вопрос о различном течении ХГС при разных генотипах вируса. ВГС имеет шесть генотипов, самые распространенные из них: 1 генотип — 46%, 3 генотип — 30%, генотипы 2, 4 и 6 в совокупности составляют 23%, 5 — менее 1%. Часть исследователей не видят отчетливой зависимости прогрессии заболевания от генотипа вируса [6, 31, 97, 103]. Однако некоторые исследования предполагают, что 3 генотип ВГС, в отличие от 1 генотипа, ассоциируется с более быстрым развитием фиброза [109, 135]. Так, в одном из исследований было показано, что генотип не влияет на долю пациентов, у которых развивается выраженный фиброз, однако при сравнении средней длительности заболевания выявлялась значительная разница. Среднее количество лет, необходимых для развития выраженного фиброза составляло 28,3 года для 1 генотипа, 24,2 - для 2 генотипа и 21, 8 - для 3 генотипа [106]. В других исследованиях было продемонстрировано, что при 3 генотипе ВГС ответ на противовирусную терапию был менее успешным, что приводило к более тяжелому течению гепатита и более высокому уровню смертности [100]. Кроме того, 3 генотип ассоциирован с более высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [57, 73, 86, 119].

В одном из исследований было показано, что ВГС с генотипом 1 инфицирует макрофаги, в отличие от генотипа 3, что обеспечивает более длительное его персистирование, и, вероятно, требует более длительной терапии [112]. Однако патогенетические механизмы таких отличий на данный момент исследованы очень мало.

Влияние вирусной нагрузки на течение ХГС учеными оценивается неоднозначно, однако большинство исследователей не находят взаимосвязи

между вирусной нагрузкой, гистологической активностью, выраженностью цитолиза и степенью фиброза [6, 12, 49, 77, 116]. Эти данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе не только вирусной нагрузки, но и иммунопатологического ответа.

Конечно, определенную роль имеет и генетическая предрасположенность. В частности, некоторые исследователи связывают спонтанное выздоровление с определенными генами: была выявлена сильная взаимосвязь между спонтанным выздоровлением и хорошим ответом на противовирусную терапию у больных с генетическим полиморфизмом вблизи гена 1Ь28В [97]. Кроме того, выявлены несколько генов, связанных с процессами воспаления, иммунной регуляции и регенерации, которые могут быть также вовлечены и в процесс фиброгенеза [8, 34, 120].

Таким образом, длительный характер течения ХГС и большое количество факторов, влияющих или потенциально влияющих на его течение, создают очень сложную картину, которая далеко не всегда поддается прогнозированию. Поэтому выработка надежных критериев прогноза является актуальной.

1.2. Патогенез фиброза при ХГС.

Печень состоит из двух основных популяций клеток: паренхиматозные (гепатоциты) - 60-70%, непаренхиматозные - 30-40%. В свою очередь основные непаренхиматозные клетки включают синусоидальные эндотелиальные клетки (около 50%), клетки Купффера (КК около 25%), лимфоциты (около 25%), звездчатые клетки (ЗК - 1%) [54, 118].

Печень обладает и собственной иммунной системой. Печень имеет самую большую популяцию антиген-презентирующих клеток, что обеспечивает своевременное распознавание антигенов, их представление и запуск соответствующей иммунной реакции. Лимфоидный состав резидентных клеток

печени своеобразен: преобладают МК-клетки и Т-лимфоциты, имеются МКТ-лимфоциты и В-клетки в различных соотношениях (данные литературы по этому вопросу разнятся) [65, 79]. Располагаются резидентные лимфоидные клетки в портальных трактах и рассеянны в паренхиме. Популяция Т-лимфоцитов представлена цитотоксическими Т-лимфоцитами, Т-хелперами, а также Т-лимфоцитами с двойным негативным фенотипом (CD4-CD8-). Многие резидентные лимфоциты отличаются фенотипически, функционально и количественно от циркулирующих лимфоцитов по неизвестным пока причинам [54].

Клетки иммунной системы печени в большей степени индуцируют иммунологическую толерантность, нежели реактивность, что связано с большой антигенной нагрузкой, поступающей с током крови. Но также вышеописанные клеточные популяции должны своевременно реагировать и нейтрализовать поступающие антигены. Эти два аспекта связаны с другой особенностью иммунной системы печени: способностью переключаться с состояния толерантности на реактивное в любой момент времени, что подразумевает определенную изменчивость функций клеточных популяций, в особенности макрофагов.

Фиброз - это динамический типовой патологический процесс организации повреждения в ткани печени, являющийся лишь одним из составляющих сложного процесса, возникающего при ХГС. Данный процесс характеризуется постоянной сменой (или сосуществованием) неразрывно связанных между собой процессов повреждения, иммунного ответа, регенерации и организации в ткани печени. В развитии данной патологии играют роль и особенности самого ВГС, и своеобразие возникающей ответной иммунной реакции, и взаимодействие резидентных клеточных популяций печени [19, 37]. Все участники этого процесса вносят тот или иной вклад в фиброгенез, поэтому необходимо рассмотрение каждого из них.

Вирус гепатита С (ВГС) оказывает два основных воздействия: приводит к повреждению гепатоцитов и модулирует иммунный ответ. ВГС способен влиять на процессы апоптоза гепатоцитов, однако данные исследований в этом вопросе неоднозначны. Так, имеются сведения, что на ранних стадиях заболевания ВГС индуцирует апоптоз как непосредственно, повышая экспрессию Fas на поверхности гепатоцита, так и опосредованно, задействуя иммунную систему. ВГС способен нарушать Fas/FasL-механизм, оказывая таким образом противоапоптотический эффект (стимулирует выработку белка Bcl-2 и Bcl-xL, подавляет работу белка р53 и пр.), что, по-видимому, происходит на более поздних стадиях и является одним из механизмов его персистенции, играя важную роль в канцерогенезе [16, 17, 32, 60, 134]. Было продемонстрировано, что процессы апоптоза тесно связаны не только с некро-воспалительной активностью, но и с фиброзом: чем выше активность воспалительного процесса и чем выше стадия фиброза, тем ниже экспрессия противоапоптотических маркеров (Bcl-2)

[115].

Кроме того, ВГС воздействует и на иммунный ответ, способствуя тем самым развитию иммунопатологического процесса [44]: ВГС ингибирует интерфероновый ответ [92, 123], нарушает механизмы апоптоза гепатоцитов [92], супрессирует антиген-презентирующие клетки, непосредственно супрессирует Т-лимфоциты [13]. ВГС способен оказывать двоякий эффект: с одной стороны, угнетать провоспалительные сигнальные пути (в том числе TGFb-сигнальный путь) [84], с другой стороны, активировать их [92]. ВГС вызывает развитие оксидантного стресса, причем значительно более выраженного, чем при других вирусных гепатитах (например, вирусном гепатите В), что приводит к более выраженной активации провоспалительных сигнальных путей [96].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карабак Ирина Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдурахманов, Д.Т. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / Д.Т. Абдурахманов, М.В. Северов // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20, № 1 - С. 21-25.

2. Антонова, Т.В. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом / Т.В. Антонова, М.А. Романова, Е.Г. Сергеева // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 3, № 3. - С. 91-96.

3. Барамзина, С.В. Хроническая HCV-инфекция: эпидемическая и эпидемиологическая характеристика заболевания в разных возрастных группах за 14-летний период наблюдения / С.В. Барамзина // Медицинский альманах. - 2014. - Т. 1, № 31 - С. 34-37.

4. Боровиков, В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М.: Филинъ, 1997. -608 с.

5. Горелова, И.С. Сывороточные показатели семейства трансформирующего фактора роста-Р у пациентов с фиброзом печени при HCV-инфекции / И.С. Горелова, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7-4. - С. 671-674.

6. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях / Д.А. Гусев. - СПб.: ГОУВПО ВМА, 2007. -44 с.

7. Давидович, Н.В. Иммунный ответ при вирусном гепатите С: ведущая роль натуральных киллеров / Н.В. Давидович, Н.В. Соловьёва // Arctic Evironmental Research. - 2015. -№1 - С. 68-78.

8. Дудина, К.Р. Взаимосвязь полиморфизма генов системы иммунного ответа с прогрессией фиброза печени при хроническом гепатите С / К.Р. Дудина,

К.А. Царук, С.А. Шутько, Н.О. Бокова, В.В. Огарев, Н.Д. Ющук // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, № 4. - С. 37-45.

9. Жданов, К.В. Клинико-патогенетические аспекты сочетанных гепатитов В и С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, В.С. Чирский, В.А. Ратников, М.В. Яременко, Ю.В. Лобзин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - № 5 - С. 1923.

10. Жданов, К.В. Хронические вирусные гепатиты (клиника, диагностика, лечение) / К.В. Жданов. - СПб.: ВМедА. - 2004.- 39 с.

11. Жданов, К.В. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия мРНК СС-хемокинов и их рецепторов / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, B.C. Чирский, К.А. Сысоев, Л.А. Якубовская, Д.М. Шахианов, А.А. Тотолян // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 4. - С. 73-77.

12. Жевнерова, Н.С. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С на ранних сроках развития / Н.С. Жевнерова, Т.В. Антонова, В.А. Ковалева // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. - 2016. - Т. 23, № 4.- С. 45-59.

13. Ивашкин, В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 6. - С. 4-10.

14. Ивашкин, В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 2. - С. 8-13.

15. Ивашкин, В.Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Г.М. Кожевникова, М.В. Маевская, И.В. Маев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 2. - С. 41-70.

16. Карев, В. Е. Клинические и иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронической HBV- и HCV-инфекции: автореф. дис...д-ра мед. наук / В.Е.Карев . - СПб., 2016. - 34 с.

17. Карев, В.Е. Вирусные гепатиты (к стандарту патологоанатомического исследования) / В.Е. Карев, В.А. Цинзерлинг // Библиотека патологоанатома. -2011. - № 123 - С. 1-74.

18. Карев, В.Е. Сравнительная характеристика клинического течения, повреждения и регенерации печени при хронической HBV-и HCV-инфекции / В.Е. Карев, Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 5, № 1 - С. 91-98.

19. Карев, В.Е. Сравнительная характеристика фиброгенеза в печени при хронической H8V- и НСV-инфекции / В.Е. Карев, В.А. Цинзерлинг, Ю.В. Лобзин // Клиническая патофизиология. - 2015. - № 3 - С. 32-37.

20. Кучерявый, Ю.А. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома-звенья одной цепи / Ю.А. Кучерявый, Н.Ю. Стукова, М.Л. Ахтаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5 - С. 3-11.

21. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган, Ю.А. Мишин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 6 - С. 75-84.

22. Лобзин, Ю.В. Морфологическая характеристика естественного течения хронической HCV-инфекции при различных темпах прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, В.С. Чирский, В.Е. Карев, А.А. Луцкий // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. - № 4. - С.91-101.

23. Лобзин, Ю.В. Вирусные поражения печени: от болезни Боткина до современной инфекционной гепатологии / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т. 12, № 2 - С. 7-18.

24. Лобзин, Ю.В. Возможности и перспективы лечения хронического гепатита С у детей и взрослых (обзор литературы) / Ю.В. Лобзин, Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина // Медицина экстремальных ситуаций. - 2015. - № 2 (52). - С. 8-16.

25. Мехтиев, С.Н. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / С.Н. Мехтиев, В.В. Степаненко, Е.Н. Зиновьева, О.А. Мехтиева // Фарматека. - 2014. - Т. 6, № 279 - С. 80-87.

26. Михайлов, М.И. Проект программы по контролю и ликвидации вирусных гепатитов как проблемы общественного здоровья в Российской Федерации / М.И. Михайлов, Н.Д. Ющук, Е.Ю. Малинникова, К.К. Кюрегян, О.В. Исаева, О.О. Знойко, Е.А. Климова // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - Т. 7, № 2 (25). - С. 52-58.

27. Никитин, В.Ю. Оценка В-клеточного звена иммунной системы у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях заболевания [и др.] / В.Ю. Никитин // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2008. - № 3 - С. 47-52.

28. Никитина, О.Е. Особенности содержания МК-клеток у больных хроническим гепатитом с / О.Е. Никитина, А.В. Селютин, В.А. Михайлова, Е.В. Эсауленко, М.С. Селькова // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 4-5. С. 439-444.

29. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, Ю.О. Шулпекова, Б.В. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коопроктол. - 2005. - Т. 15, № 2 -С. 13-20.

30. Павлов, Ч.С. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.С. Томкевич, Е.А. Коган, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 1 - С. 20-29.

31. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции. / Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16, № 3 - С. 37-45.

32. Райхельсон, К.Л. Экспрессия Вс1-2 в ткани печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и хроническим гепатитом С / К.Л. Райхельсон, В.Е. Карев, Н.В. Марченко, Л.К. Пальгова, Ю.В. Лобзин, А.Ю. Барановский // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 5, № 4 - С. 14-19.

33. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: МедиаСфера. - 2002. - 312 с.

34. Романов, А.О. Значение иммуногенетических факторов в развитии цирроза печени, ассоциированного с вирусом гепатита с / А.О. Романов, Т.В. Беляева, Е.В. Эсауленко // Ученые записки СПбГМУ им. ИП Павлова. - 2011. - Т. 18, № 3. - С.47-50.

35. Рудакова, А.В. Эффективность затрат на терапию хронического гепатита С (1 генотип) при фиброзе печени различной степени тяжести / А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков, И.В. Шестакова, Ю.В. Лобзин // Журнал инфектологии. -2018. - Т. 9, № 4 - С. 93-101.

36. Селютин, А.В. Особенности содержания Т-регуляторных лимфоцитов и NK-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С / А.В. Селютин, С.А. Сельков, М.С. Селькова // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. С. 715-722.

37. Серов, В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Архив патологии. - 1996. - Т. 58, № 4 - С. 61-64.

38. Соболева, Н.В. Распространенность вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации. / Н.В. Соболева, А.А. Карлсен, Т.В. Кожанова, В.С. Кичатова, В.В. Клушкина, О.В. Исаева, М.Е. Игнатьева, В.В. Романенко, Н.Д. Ооржак, Е.Ю. Малинникова // Журнал инфектологии. - 2017. -Т. 9, № 2 - С. 56-64.

39. Сухорук, А.А. Цирроз печени как исход хронического гепатита С / А.А. Сухорук, О.А. Герасимова, Е.В. Эсауленко // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 1 - С. 67-71.

40. Фёдоров, П.Н. Лабораторные маркеры фиброза печени / П.Н. Фёдоров, Н.А. Беляков // Медицинский академический журнал. - 2014. - Т. 14, № 1 - С. 1623.

41. Хронический вирусный гепатит С и цирроз печени / А. Рахманова, А. Яковлев, В. Шаройко, В. Кащенко // М.^й^. - 2018. - 380 с.

42. Циммерман, Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения / Я.С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. -2017. - Т. 26, № 1 - С. 54-58.

43. Цинзерлинг, А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза / А.В. Цинзерлинг, В.А. Цинзерлинг, Б.М. Ариэль, М.Г. Индикова, В.Ф. Мельникова, Г.В. Шастина, Е.Д. Попова, Ю.Н. Анисимова // М.: Сотис. - 1993. - 368 с.

44. Чирский, В.С. Морфологическая характеристика HCV-цирроза печени / В.С. Чирский, К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Г.А. Алентьев // Архив патологии. - 2009. - Т. 71, № 6 - С. 29-32.

45. Шевалдин, А.Г. Хронический гепатит С и резидентные макрофаги печени / А.Г. Шевалдин // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 2 - С. 138-146.

46. Эсауленко, Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему / Е.В. Эсауленко // Мир вирусных гепатитов. - 2013. - № 4 - С. 14-19.

47. Ющук, Н.Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко, Г.Н. Кареткина, С.Л. Максимов, И.В. Маев // М.: Гэотар-Медиа. - 2018. - 368 с.

48. Яковлев, А.А. Хронические вирусные гепатиты и их исходы: что нас ждет в ближайшее десятилетие / А.А. Яковлев, А.Я. Комарова, В.Б. Мусатов, В.А. Цинзерлинг, Е.В. Карнаухов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - Т. 2 - С. 13-21.

49. Akl, M. Fibrosis in Chronic Hepatitis C: Correlation between Immunohistochemically-Assessed Virus Load with Steatosis and Cellular Iron Content / M. Akl, A.E.L. Hindawi, M. Mosaad, A. Montasser, A. El Ray, H. Khalil, A. Anas, R. Atta, V. Paradis, A.A. Hadi // Open access Macedonian journal of medical sciences. -2016. - Vol. 4, № 4 - P. 578.

50. Araujo, A.R. Dual role of IL-12 in the therapeutic efficacy or failure during combined PEG-Interferon-a2A and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C / A.R. Araujo, V. Peruhype-Magalhaes, J.G.A. Coelho-dos-Reis, L.P.V. Chaves, T.A. de Lima, J.P.D. Pimentel, L. de Paula, C.M. de Almeida, A.M. TarragO, A. Tateno, J.E. Levi, A. Teixeira-Carvalho, O. de A. Martins-Filho, E. da F. Lira, K.L. Torres, S. Talhari, A. Malheiro // Immunology Letters. - 2013. - Vol. 154, № 1-2 - P. 61-69.

51. Baskic, D. Chronic Hepatitis C: Conspectus of immunological events in the course of fibrosis evolution / D. Baskic, V. Vukovic, S. Popovic, D. Jovanovic, S. Mitrovic, P. Djurdjevic, D. Avramovic, A. Arsovic, D. Bankovic, J. Cukic // Plos one. -2019. - Vol. 14, № 7 - P. e0219508.

52. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. - 1996. - Vol. 24, № 2 - P. 289-293.

53. Bility, M.T. Chronic hepatitis C infection-induced liver fibrogenesis is associated with M2 macrophage activation / M.T. Bility, K. Nio, F. Li, D.R. McGivern, S.M. Lemon, E.R. Feeney, R.T. Chung, L. Su // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6, № December - P. 1-11.

54. Bogdanos, D.P. Liver immunology / D.P. Bogdanos, B. Gao, M.E. Gershwin // Comprehensive Physiology. - 2013. - Vol. 3, № 2 - P. 567-598.

55. Boltjes, A. The role of Kupffer cells in hepatitis B and hepatitis C virus infections / A. Boltjes, D. Movita, A. Boonstra, A.M. Woltman // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61, № 3 - P. 660-671.

56. Calvaruso, V. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents / V. Calvaruso, G. Cabibbo, I. Cacciola, S. Petta, S. Madonia, A. Bellia, F. Tine, M. Distefano, A. Licata, L. Giannitrapani // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, № 2 - P. 411-421.

57. Chan, A. Genotype 3 infection: the last stand of hepatitis C virus / A. Chan, K. Patel, S. Naggie // Drugs. - 2017. - Vol. 77, № 2 - P. 131-144.

58. Chen Yi Mei, S.L.G. Sustained virological response halts fibrosis progression: A long-term follow-up study of people with chronic hepatitis C infection / S.L.G. Chen Yi Mei, A.J. Thompson, B. Christensen, G. Cunningham, L. McDonald, S. Bell, D. Iser, T. Nguyen, P. V Desmond // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10 - P. e0185609.

59. D'Ambrosio, R. Should surveillance for liver cancer be modified in hepatitis C patients after treatment-related cirrhosis regression? / R. D'Ambrosio, M. Colombo // Liver International. - 2016. - Vol. 36, № 6 - P. 783-790 - doi: 10.1111/liv.13106.

60. Debes, J.D. The Path to cancer and back: immune modulation during hepatitis C virus infection, progression to fibrosis and cancer, and unexpected roles of new antivirals / J.D. Debes, R.J. De Knegt, A. Boonstra // Transplantation. - 2017. - Vol. 101, № 5 - P. 910-915.

61. Dolganiuc, A. T cells with regulatory activity in hepatitis C virus infection: what we know and what we don't / A. Dolganiuc, G. Szabo // Journal of leukocyte biology. - 2008. - Vol. 84, № 3 - P. 614-622.

62. Elpek, G.O. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: An update / G.O. Elpek // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 23 - P. 7260-7276.

63. Elzamly, S. Integration of VEGF and a-SMA Expression Improves the Prediction Accuracy of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Liver Biopsy / S. Elzamly, A. H.A., E. A.E.-L., A.M. M., S. E., A.E. Z.Y. // Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology. - 2017. - Vol. 25, № 4 - P. 261-270.

64. European Association for Study of Liver and others. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. / European Association for Study of Liver and others. // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 2 - P. 392420.

65. Fabre, T. Immunology of the Liver / T. Fabre, N.H. Shoukry // Encyclopedia of Immunobiology. - 2016. - Vol. 5 - P. 13-22.

66. Fathy, A. T helper type 1/T helper type 17-related cytokines in chronic hepatitis C patients before and after interferon and ribavirin therapy / A. Fathy, A.S.

Ahmed, L. Metwally, A. Hassan // Medical Principles and Practice. - 2011. - Vol. 20, № 4 - P. 345-349.

67. Foster, G.R. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection / G.R. Foster, N. Afdhal, S.K. Roberts, N. Bräu, E.J. Gane, S. Pianko, E. Läwitz, A. Thompson, M.L. Shiffman, C. Cooper // New England Journal of Medicine. - 2015. -Vol. 373, № 27 - P. 2608-2617.

68. Fujita, T. Hepatic stellate cells relay inflammation signaling from sinusoids to parenchyma in mouse models of immune-mediated hepatitis / T. Fujita, K. Soontrapa, Y. Ito, K. Iwaisako, C.S. Moniaga, M. Asagiri, M. Majima, S. Narumiya // Hepatology. - 2016. - Vol. 63, № 4 - P. 1325-1339.

69. Ganesan, M. Hepatitis C virus-infected apoptotic hepatocytes program macrophages and hepatic stellate cells for liver inflammation and fibrosis development: Role of ethanol as a second hit / M. Ganesan, L.Y. Poluektova, C. Enweluzo, K.K. Kharbanda, N.A. Osna // Biomolecules. - 2018. - Vol. 8, № 4 - P.113.

70. Gao, B. Basic liver immunology / B. Gao // Cellular and Molecular Immunology. - 2016. - Vol. 13, № 3 - P. 265-266.

71. Ghany, M.G. Correlation between serum HCV RNA and aminotransferase levels in patients with chronic HCV infection / M.G. Ghany, T.M. Chan, R. Sanchez-Pescador, M. Urdea, A.S.F. Lok // Digestive Diseases and Sciences. - 1996. - Vol. 41, № 11 - P. 2213-2218.

72. Gonzalez, H.C. Virologic cure of hepatitis C: impact on hepatic fibrosis and patient outcomes / H.C. Gonzalez, A. Duarte-Rojo // Current gastroenterology reports. -2016. - Vol. 18, № 7 - P. 32.

73. Gordon, S.C. Prevalence of cirrhosis in hepatitis C patients in the Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS): a retrospective and prospective observational study / S.C. Gordon, L.E. Lamerato, L.B. Rupp, S.D. Holmberg, A.C. Moorman, P.R.

Spradling, E. Teshale, F. Xu, J.A. Boscarino, V. Vijayadeva // The American journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 110, № 8 - P. 1169.

74. Grgurevic, I. Hepatitis C is now curable, but what happens with cirrhosis and portal hypertension afterwards? / I. Grgurevic, T. Bozin, A. Madir // Clinical and Experimental Hepatology. - 2017. - Vol. 4 - P. 181-186.

75. Hamdane, N. HCV-induced epigenetic changes associated with liver cancer risk persist after sustained virologic response / N. Hamdane, F. Juhling, E. Crouchet, H. El Saghire, C. Thumann, M.A. Oudot, S. Bandiera, A. Saviano, C. Ponsolles, A.A.R. Suarez // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156 - № 8 - P. 2313-2329.

76. Hayes, C.N. Molecular Mechanisms of Hepatocarcinogenesis Following Sustained Virological Response in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection / C.N. Hayes, P. Zhang, Y. Zhang, K. Chayama // Viruses. - 2018. - Vol. 10, № 10 - P. 531.

77. Heller, T. Viral load as a predictor of progression of chronic hepatitis C? / T. Heller, L.B. Seeff // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, № 6 - P. 1261-1263.

78. Heydtmann, M. Macrophages in Hepatitis B and Hepatitis C Virus Infections / M. Heydtmann // Journal of Virology. - 2008. - Vol. 83, № 7 - P. 2796-2802.

79. Heymann, F. Immunology in the liver—from homeostasis to disease / F. Heymann, F. Tacke // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2016. - Vol. 13, № 2 - P. 88.

80. Ioannou, G.N. What Are the Benefits of a Sustained Virologic Response to Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection? / G.N. Ioannou, J.J. Feld // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 2 - P. 446-460.

81. Itokawa, N. Efficacy of direct-acting antiviral treatment in patients with compensated liver cirrhosis: A multicenter study / N. Itokawa, M. Atsukawa, A. Tsubota, T. Ikegami, N. Shimada, K. Kato, H. Abe, T. Okubo, T. Arai, A.N. Iwashita,

C. Kondo, S. Mikami, T. Asano, Y. Matsuzaki, H. Toyoda, T. Kumada, E. Iio, Y. Tanaka, K. Iwakiri // Hepatology Research. - 2019. - Vol. 49, № 2 - P. 125-135.

82. Jacobson Brown, P.M. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: Th1/Th2 responses and the role of cytokines / P.M. Jacobson Brown, M.G. Neuman // Clinical Biochemistry. - 2001. - Vol. 34, № 3 - P. 167-171.

83. Jakobsen, J.C. Direct- acting antivirals for chronic hepatitis C / J.C. Jakobsen, E.E. Nielsen, J. Feinberg, K.K. Katakam, K. Fobian, G. Hauser, G. Poropat, S. Djurisic, K.H. Weiss, M. Bjelakovic // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - № 9. - P. 612.

84. Jee, M.H. New Mechanism of Hepatic Fibrogenesis: Hepatitis C Virus Infection Induces Transforming Growth Factor ß1 Production through Glucose-Regulated Protein 94 / M.H. Jee, K.Y. Hong, J.H. Park, J.S. Lee, H.S. Kim, S.H. Lee, S.K. Jang // Journal of Virology. - 2015. - Vol. 90, № 6 - P. 3044-3055.

85. Jung, Y.K. Reversal of liver cirrhosis: Current evidence and expectations / Y.K. Jung, H.J. Yim // Korean Journal of Internal Medicine. - 2017. - Vol. 32, № 2 - P. 213-228.

86. Kanwal, F. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of US Veterans with HCV / F. Kanwal, J.R. Kramer, J. Ilyas, Z. Duan, H.B. El- Serag // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 1 -P. 98-105.

87. Kanwal, F. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with direct-acting antiviral agents / F. Kanwal, J. Kramer, S.M. Asch, M. Chayanupatkul, Y. Cao, H.B. El-Serag // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 153, № 4 - P. 996-1005.

88. Karidis, N.P. Hepatocyte Turnover in Chronic HCV-Induced Liver Injury and Cirrhosis / N.P. Karidis, I. Delladetsima, S. Theocharis // Gastroenterology Research and Practice. - 2015. - Vol. 2015 - P. 1-8.

89. Kazankov, K. Soluble CD163, a macrophage activation marker, is independently associated with fibrosis in patients with chronic viral hepatitis B and C / K. Kazankov, F. Barrera, H.J. M0ller, B.M. Bibby, H. Vilstrup, J. George, H. Grenb^k // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 2 - P. 521-530.

90. Khatun, M. Mechanisms underlying hepatitis C Virus-associated hepatic fibrosis / M. Khatun, R.B. Ray // Cells. - Multidisciplinary Digital Publishing Institute. - 2019. - Vol. 8, № 10 - P. 1249.

91. Koyama, Y. New Developments on the Treatment of Liver Fibrosis / Y. Koyama, J. Xu, X. Liu, D.A. Brenner // Digestive Diseases. - 2016. - Vol. 34, № 5 - P. 589-596.

92. Kwon, Y.-C. Hepatitis C virus infection: establishment of chronicity and liver disease progression / Y.-C. Kwon, R.B. Ray, R. Ray // EXCLI journal. - 2014. - Vol. 13 - P. 977.

93. Lee, U.E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / U.E. Lee, S.L. Friedman // Best Practice and Research: Clinical Gastroenterology. - 2011. - Vol. 25, № 2 - P. 195-206.

94. Li, Y. Hepatitis C Virus Activates Bcl-2 and MMP-2 Expression through Multiple Cellular Signaling Pathways / Y. Li, Q. Zhang, Y. Liu, Z. Luo, L. Kang, J. Qu, W. Liu, X. Xia, Y. Liu, K. Wu, J. Wu // Journal of Virology. - 2012. - Vol. 86, № 23 -P. 12531-12543.

95. Li, H. Hepatic macrophages in liver fibrosis: pathogenesis and potential therapeutic targets / H. Li, H. You, X. Fan, J. Jia // BMJ Open Gastroenterology. -2016. - Vol. 3, № 1. - P. 1-4.

96. Li, H. Hepatitis C: From inflammatory pathogenesis to anti-inflammatory/hepatoprotective therapy. / H. Li, M.-H. Huang, J.-D. Jiang, Z.-G. Peng // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 47 - P. 5297-5311.

97. Lingala, S. Natural History of Hepatitis C / S. Lingala, M.G. Ghany // Gastroenterology Clinics of North America. - 2015. - Vol. 44, № 4 - P. 717-734.

98. Mallet, V. Annals of Internal Medicine Article Brief Communication: The Relationship of Regression of Cirrhosis / V. Mallet. - 2008. - P. 399-404.

99. McCormick, S.E. Evaluation of liver histology, ALT elevation, and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis C. / S.E. McCormick, Z.D. Goodman, C.L. Maydonovitch, M.H. Sjogren // American Journal of Gastroenterology. - 1996. - Vol. 91, № 8 - P. 1516-1522.

100. Meer, A.J. van der Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis / A.J. van der Meer, B.J. Veldt, J.J. Feld, H. Wedemeyer, J.-F. Dufour, F. Lammert, A. Duarte-Rojo, E.J. Heathcote, M.P. Manns, L. Kuske // Jama. - American Medical Association. - 2012. - Vol. 308, № 24 - P. 2584-2593.

101. Meer, A.J. van der Risk of cirrhosis-related complications in patients with advanced fibrosis following hepatitis C virus eradication / A.J. van der Meer, J.J. Feld, H. Hofer, P.L. Almasio, V. Calvaruso, C.M. Fernández-Rodríguez, S. Aleman, N. Ganne-Carrié, R. D'Ambrosio, S. Pol, M. Trapero-Marugan, R. Maan, R. Moreno-Otero, V. Mallet, R. Hultcrantz, O. Weiland, K. Rutter, V. Di Marco, S. Alonso, S. Bruno, M. Colombo, R.J. de Knegt, B.J. Veldt, B.E. Hansen, H.L.A. Janssen // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 3 - P. 485-493.

102. Mendes, L.C. Diagnosis and staging of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison and critical overview of current strategies / L.C. Mendes, R.S.B. Stucchi, A.G. Vigani // Hepatic medicine: evidence and research. - 2018. - Vol. 10 - P. 13.

103. Moliner, L. De Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features / L. De Moliner, P. Pontisso, G.L. De Salvo, L. Cavalletto, L. Chemello, A. Alberti. - 1998. - P. 856-860.

104. Motoyama, H. Correction: Stagnation of histopathological improvement is a predictor of hepatocellular carcinoma development after hepatitis C virus eradication / H. Motoyama, A. Tamori, S. Kubo, S. Uchida-Kobayashi, S. Takemura, S. Tanaka, S. Ohfuji, Y. Teranishi, R. Kozuka, E. Kawamura // PloS one. - 2018. - Vol. 13, № 7 - P. e0201423.

105. Nagaoki, Y. Development of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection who achieved sustained virological response following interferon therapy: a large-scale, long-term cohort study / Y. Nagaoki, H. Aikata, N. Nakano, F. Shinohara, Y. Nakamura, M. Hatooka, K. Morio, H. Kan, H. Fujino, T. Kobayashi // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2016. - Vol. 31, № 5 - P. 1009-1015.

106. Nicola, S. De HCV genotype 3: An independent predictor of fibrosis progression in chronic hepatitis C / S. De Nicola, A. Aghemo, M.G. Rumi, M. Colombo // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51, № 5 - P. 964-966.

107. Nirei, K. Persistent hepatic inflammation plays a role in hepatocellular carcinoma after sustained virological response in patients with HCV infection / K. Nirei, T. Kanda, H. Nakamura, S. Matsuoka, T. Takayama, M. Sugitani, M. Moriyama // International journal of medical sciences. - 2018. - Vol. 15, № 5 - P. 466.

108. Organization, W.H.O. Guidelines for the Screening Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis C Infection / W.H. Organization // Guidelines for the Screening Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis C Infection: Updated Version. - 2016. - № April.

109. Probst, A. Role of Hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression -A systematic review and meta-analysis / A. Probst, T. Dang, M. Bochud, M. Egger, F. Negro, P.Y. Bochud // Journal of Viral Hepatitis. - 2011. - Vol. 18, № 11 - P. 745-759.

110. Rahman, M.A. Degree of Viremia and Liver Histology in Chronic Hepatitis C / M.A. Rahman, S.R. Mannan // Anwer Khan Modern Medical College Journal. - 2011.

- Vol. 1, № 2 - P. 17-20.

111. Reig, M. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy / M. Reig, Z. Marino, C. Perello, M. Inarrairaegui, A. Ribeiro, S. Lens, A. Diaz, R. Vilana, A. Darnell, M. Varela, B. Sangro, J.L. Calleja, X. Forns, J. Bruix // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 65, № 4

- P. 719-726.

112. Revie, D. Role of macrophages and monocytes in hepatitis C virus infections / D. Revie, S.Z. Salahuddin // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 11 - P. 2777-2784.

113. Roderfeld, M. Matrix metalloproteinase functions in hepatic injury and fibrosis / M. Roderfeld // Matrix Biology. - 2018. - Vol. 68 - P. 452-462.

114. Roehlen, N. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives / N. Roehlen, E. Crouchet, T.F. Baumert // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 4 -P. 875.

115. Sabaawy, M.M. El Hepatic Progenitor Cells and Cells Resistant to Apoptosis in Chronic HCV / M.M. El Sabaawy, N. Ehsan, E. Abdelsameea, A.R. Abdallah, A. El Refaey, M. Soltan // Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis. - 2017. - Vol. 08, № 05 - P. 1-5.

116. Saleem, N. Is there a correlation between degree of viremia and liver histology in chronic hepatitis C? / N. Saleem, A. Mubarik, A.H. Qureshi, M. Siddiq, M. Ahmad, S. Afzal, A.B. Hussain, S.N. Hashmi // Journal-Pakistan Medical Association. - 2004. -Vol. 54 - P. 476-478.

117. Sebastiani, G. Chronic hepatitis C and liver fibrosis / G. Sebastiani, K. Gkouvatsos, K. Pantopoulos // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20 -№ 32 - P. 11033-11053.

118. Seo, W. Hepatic non-parenchymal cells: Master regulators of alcoholic liver disease? / W. Seo, W.-I. Jeong // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, № 4 - P. 1348.

119. Shahnazarian, V. Hepatitis C virus genotype 3: Clinical features, current and emerging viral inhibitors, future challenges / V. Shahnazarian, D. Ramai, M. Reddy, S. Mohanty // Annals of Gastroenterology. - 2018. - Vol. 31, № 5 - P. 541-551.

120. Sharkawy, R. El A variant in the MICA gene is associated with liver fibrosis progression in chronic hepatitis C through TGF-01 dependent mechanisms / R. El Sharkawy, A. Bayoumi, M. Metwally, A. Mangia, T. Berg, M. Romero-Gomez, M.L. Abate, W.L. Irving, D. Sheridan, G.J. Dore // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9, № 1 -P. 1-10.

121. Shi, J. Current progress in host innate and adaptive immunity against hepatitis C virus infection / J. Shi, Y. Li, W. Chang, X. Zhang, F.S. Wang // Hepatology International. - 2017. - Vol. 11, № 4 - P. 374-383.

122. Swaff, R. Al Correlation between alanine aminotransferase level, HCV-RNA titer and fibrosis stage in chronic HCV genotype 4 infection / R. Al Swaff // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2012. - Vol. 13, № 2 - P. 207-212.

123. Tacke, F. Targeting hepatic macrophages to treat liver diseases / F. Tacke // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 6 - P. 1300-1312.

124. Teixeira, R. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection and hepatic fibrosis: New insights into antifibrotic therapy in chronic hepatitis C / R. Teixeira, L.A. Marcos, S.L. Friedman // Hepatology Research. - 2007. - Vol. 37 - № 8 - P. 579-595.

125. Trivella, J.P. Novel targeted therapies for the management of liver fibrosis / J.P. Trivella, P. Martin, A.F. Carrion // Expert Opinion on Emerging Drugs. - 2020. -Vol. 25, № 1 - P. 59-70.

126. Vinaixa, C. Disease Reversibility in Patients With Post-Hepatitis C Cirrhosis / C. Vinaixa, S.I. Strasser, M. Berenguer // Transplantation. - 2017. - Vol. 101, № 5 - P. 916-923.

127. Wang, Y. Hepatic stellate cells, liver innate immunity, and hepatitis C virus / Y. Wang, J. Li, X. Wang, M. Sang, W. Ho // Journal of Gastroenterology and Hepatology (Australia). - 2013. - Vol. 28, № SUPPL 1 - P. 112-115.

128. Wang, Y. The Roles of Liver-Resident Lymphocytes in Liver Diseases / Y. Wang, C. Zhang // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10 - P. 1582.

129. Weiskirchen, R. Special Issue on "Cellular and Molecular Mechanisms Underlying the Pathogenesis of Hepatic Fibrosis" / R. Weiskirchen. - 2020. - P. 1-12.

130. Westbrook, R.H. Natural history of hepatitis C / R.H. Westbrook, G. Dusheiko // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61, № 1 - P. 58-68.

131. Winckler, F.C. Influence of the inflammatory response on treatment of hepatitis C with triple therapy / F.C. Winckler, A.M.M. Braz, V.N. da Silva, M. de A. Golim, V.G. de Andrade, P.E. de A. Machado, L.V. de A. Silveira, G.F. Silva // Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. - 2018. - Vol. 51, № 6 - P. 731-736.

132. Wirth, T.C. The impact of the revolution in hepatitis C treatment on hepatocellular carcinoma / T.C. Wirth, M.P. Manns // Annals of Oncology. - 2016. -Vol. 27, № 8 - P. 1467-1474.

133. Wong, G.L.-H. Prediction of fibrosis progression in chronic viral hepatitis / G.L.-H. Wong // Clinical and Molecular Hepatology. - 2014. - Vol. 20, № 3 - P. 228.

134. Zekri, A.R.N. Characterization of chronic HCV infection-induced apoptosis / A.R.N. Zekri, A.A. Bahnassy, M.M. Hafez, Z.K. Hassan, M. Kamel, S.A. Loutfy, G.M.

Sherif, A.R. El-Zayadi, S.S. Daoud // Comparative Hepatology. - 2011. - Vol. 10 - P. 1-14.

135. Zeremski, M. Fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C virus infection / M. Zeremski, R.B. Dimova, J. Pillardy, Y.P. de Jong, I.M. Jacobson, A.H. Talal // The Journal of infectious diseases. - 2016. - Vol. 214, № 8 - P. 1164-1170.

136. Zhang, C.-Y. Liver fibrosis and hepatic stellate cells: Etiology, pathological hallmarks and therapeutic targets. / C.-Y. Zhang, W.-G. Yuan, P. He, J.-H. Lei, C.-X. Wang // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, № 48 - P. 10512-10522.

137. Zhou, W.C. Pathogenesis of liver cirrhosis / W.C. Zhou, Q.B. Zhang, L. Qiao // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 23 - P. 7312-7324.