ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОГО С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Батурина, Ирина Леонидовна

• Батурина, Ирина Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Батурина, Ирина Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВИРУСНОМ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология и этиология рака шейки матки

1.2. Патогенез рака шейки матки как вирусиндуцированного заболевания.

1.3. Роль иммунитета в мультистадийном процессе канцерогенеза рака шейки матки.

1.4. Основные прогностические факторы рака шейки матки.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы Исследования.

2.3. Молекулярно-биологические методы исследования.

2.4. Морфологические методы исследования.

2.5. Иммунологические методы исследования.

2.6. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ - ФОРМАМИ! РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОГО С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ДО ЛЕЧЕНИЯ, ЧЕРЕЗ 6 и 12 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ

ОКОНЧАНИЯ СПЕЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Сравнительный анализ иммунологических показателей периферической крови у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, до лечения, через 6 и 12 месяцев после окончания специального лечения.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ СЛИЗИ У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАНОГО С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ДО ЛЕЧЕНИЯ, ЧЕРЕЗ 6 и 12 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ СПЕЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ .88 Сравнительный анализ иммунологических показателей цервикалыюй слизи у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, до лечения, через 6 и 12 месяцев после специального лечения.

Глава 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ АНТИГЕНА ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ И АНАЛИЗ ЕГО ВЗАИМОСВЯЗИ С ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ЦЕРВИКАЛЬНОЙ СЛИЗИ У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАНОГО С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА ДО ЛЕЧЕНИЯ, ЧЕРЕЗ 6 и 12 МЕСЯЦЕ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ СПЕЦИАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

5.1 Определение уровня антигена плоскоклеточной карциномы периферической крови у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, до лечения, через 6 и 12 месяцев после окончания специального лечения. 1.

5.2 Анализ взаимосвязей онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы периферической крови (БССА) с иммунологическими показателями периферической крови.

5.3 Анализ взаимосвязей онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы периферической крови (БССА) с иммунологическими показателями цервикальной слизи.

Глава 6. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА И МОДЕЛЬ НЕИЗЛЕЧЕННОСТИ ПРИ МОНИТОРИНГЕ ПРОВОДИМОЙ СПЕЦИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОГО С ВИРУСОМ

ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

6.1 Математическая модель прогноза течения опухолевого процесса.

6.2 Математическая модель неизлеченности при мониторинге проведенной специальной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У ПАЦИЕНТОК С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОГО С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА»

Проблемы клинической онкологии остаются в центре внимания врачей всего мира в связи с постоянным ростом заболеваемости злокачественными опухолями и высокой смертности. По данным Международного агентства по исследованию рака (Лион), в 2000 году было зарегистрировано более 10 млн. случаев заболеваний злокачественными опухолями, а к 2020 году число вновь выявленных случаев злокачественных опухолей может достигнуть 16 млн. [ACS, 2010].

Рак шейки матки (РШМ) занимает 7 место среди всех злокачественных опухолей, встречающихся у человека, и продолжает занимать одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости женской половой сферы [Квеладзе В.В., 2005; Кравченко Г.Р., 2010; Новикова Е.Г., 1999; Роговская С.И., 2008].

По данным статистики, в России сохраняется тенденция роста заболеваемости и смертности от РШМ. Несмотря на возможности ранней диагностики, ежегодно в России диагностируется более 12 000 новых случаев РШМ (в 2008 г. выявлено 13375 женщин) [Чиссов В.И., Старинский В.В., Мамонтов A.C., 2009]. Больные с опухолевым процессом 1-Й стадии составляют - 59,2%, III стадии - 28,3%, IV - 10,1%. Одногодичная летальность на 2009 г. составила 19,3% [Чиссов В.И, 2009]. «Грубый» показатель заболеваемости на 100 000 населения составил 17,3. Прирост заболеваемости за 1996 - 2006 гг. - 12,7%. Настораживает, что данный рост обусловлен заболеваемостью женщин репродуктивного возраста, моложе 40 лет. В последние годы отчетливо выражена тенденция роста заболеваемости запущенными формами РШМ в возрасте моложе 29 лет, ежегодный прирост составляет 2,1% [Чиссов В.И., 2009]. В значительной степени эго обусловлено несовершенством первичной и вторичной профилактики, а также несвоевременной диагностикой и, как следствие, недостаточной эффективностью лечения [Чиссов В.И., Старинский В.В., Мамонтов A.C., 2009].

На сегодняшний день, согласно данным мировой литературы известно, что выбор тактики лечения рака шейки матки определяется следующими основными прогностическими факторами [Давыдов И.И. и др., 2002; Квеладзе В.В., 2005; Наумов М.М. и др., 2003] : возраст пациенток, стадия заболевания, локализация и размер опухоли, степень и особенности ее распространения, морфологическое строение и степень дифференцировки опухоли.

Исследования последних лет показали, что вышеперечисленные факторы обладают не 100% специфичностью, в плане определения прогноза течения РШМ и выбора тактики ведения в каждом конкретном клиническом случае, на этапе до лечения. [Ашрафян JI.A, 2007; Берзина C.JT, 2002; Швец Н. Л., Чазова Н. А., Берщанская А. М., 2008].

В настоящее время для оценки распространенности опухолевого процесса и динамики его течения при мониторинге проводимой терапии используется уровень онкомаркера SCCA сыворотки крови (антиген плоскоклеточной карциномы) [Дубовецкая, О.Б., 2005; Олешикова О.И, 2006; Koch, Т., Makrantonakis, Р., 1999; Ogino, I., 2006; Yogava Т., Klyono Т., 2009]. SCCA является стадиоспецифичным маркером [Algarra, I., 2006; Kato, Н., 1996]

SCCA относится к ингибиторам сывороточных протеаз. Протеазы и их ингибиторы принимают участие в регуляции и осуществлении апоптоза [Дубовецкая H.A., 2005]. Одной из функций SCCA в опухолевых клетках является инактивация апоптоза, высокий уровень SCCA способствует росту опухоли [Рожкова, Е.Б., 2005; Davelaar, Е.М7, 2008; Makrantonakis, P., 2003]. С другой стороны, доказано участие SCCA в процессах клеточной адгезии, что позволяет предположить принадлежность этого антигена к семейству молекул клеточной адгезии [Borras G., 1999; Davelaar, Е.М., 2008; Ogino, I., 2006] В этом случае, повышение содержания SCCA в сыворотке крови у онкологических больных может быть одним из факторов, способствующих метастазированию. Таким образом, SCCA, несомненно, принимает участие в иммунологических реакциях организма при неопластическом процессе [Borras, G., 1999; Cataltepe, S.,2002; Fontana, X., 1991; Yogava T., Klyono T., 2009; Sanchez-de-Cos-Escuin, J., 1996]. Существенно, что в настоящее время отсутствуют данные о взаимосвязи SCCA с показателями системного и местного иммунитета, изменение которых, в совокупности с уровнем изучаемого онкомаркера, может быть использовано как прогностические маркеры течения неопластического процесса на этапе до лечения и в мониторинге проведенной противоопухолевой терапии местнораспространенных форм РШМ (MPUIM).

В настоящее время доказано, что иммунная система способна распознавать злокачественные клетки и реагировать на такое распознавание активацией и последующим каскадом иммунных реакций. Однако индукция и реализация противоопухолевого иммунного ответа в сравнительно редких случаях приводит к регрессии опухолевого процесса [Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П. и др., 2008]. Это обусловлено тем, что развитие неопластического процесса происходит на фоне снижения иммунной реактивности, а иммуносупрессивный эффект, который оказывает развивающаяся опухоль, усиливает иммунодефицитное состояние макроорганизма, способствуя прогрессированию опухолевого процесса. Этиологическим фактором при РШМ, который оказывает иммуносупрессивный эффект как на местном, так и на системном уровне, является персистирующая папилломавирусная инфекция (ГТВИ) [Аполихина И.А., 2002; Кулаков В.И., 2004; Прилепская В.Н., 2007; Роговская С.И., 2008; Сухих Г.Т., 1997; Bais A.G., 2005; Manickam А:, 2007; Patel S., 2009]. Тем не менее, остаются мало изученными изменения показателей системного и местного иммунитета у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, и их взаимосвязь с различным уровнем SCCA, которые могут быть использованы как ранние прогностические маркеры, свидетельствующие о прогрессировании канцерогенного процесса, и характеризующие эффективность проведенной специальной терапии.

Цель исследования

Разработка иммунологических критериев прогноза течения и мониторинга проводимой специальной; терапии на основании; изучения показателей .системного и местного иммунитета в динамике, их взаимосвязи с; онкомаркером 8ССА у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки; матки; ассоциированного с вирусом папилломы человека.

Задачи исследования

1. Изучить иммунологические показатели периферической; крови у пациенток с положительной и отрицательной динамикой течения местнораспространенного рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека.

2. Изучить иммунологические показатели цервикальной .слизи у больных, с положительной и отрицательной динамикой течения, местнораспространенного рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломьт человека.

3. Определить уровень ЭССА и провести анализ, взаимосвязей*данного; онкомаркера с показателями системного и местного иммунитета у пациенток с местнораспространенными формами1 рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека.

4. Разработать, на основании полученных,результатов, математическую модель прогноза течения опухолевого заболевания-и модель неизлеченности при мониторинге проводимой специальной терапии у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека:

Научная новизна

Впервые был проведен сравнительный анализ показателей системного и местного иммунитета репродуктивного тракта с оценкой уровня содержания онкомаркера, в зависимости от динамики теченияопухолевого процесса, у женщин с МРШМ, ассоциированного с вирусом папилломы человека (ВПЧ) до лечения, через 6 и 12 месяцев после лечения. Установлено, что при одинаковом уровне 8ССА как до лечения, так и через 6 месяцев после лечения у пациенток МРШМ, ассоциированного с ВПЧ; показатели иммунитета имели однонаправленные изменения, отражающие положительную и отрицательную динамику течения заболевания.

Впервые определены диагностически важные иммунологические маркеры, которые позволили разработать критерии неблагоприятного прогноза течения заболевания и неизлеченности при мониторинге проводимой* специальной терапии у больных МРШМ, ассоциированного с ВПЧ. Иммунологическими маркерами неблагоприятного прогноза течения опухолевого заболевания у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, до лечения являются: сниженное количество СП8+ лимфоцитов, уровня ТЫР-а при повышении СБ 10+ и СВ11в+ позитивных клеток, уровня 1Ь-10, в в периферической крови. А также, повышение общего количества лейкоцитов при увеличении абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, снижение уровня б^А, 1§М, ТЫБ-а при одновременном повышении содержания 1Ь-4, 1Ь-10, ШКГ-а в цервикальной слизи.

Иммунологическими критериями неизлеченности местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ являются: повышение количества полиморфноядерных нейтрофилов при снижении абсолютного количества лимфоцитов, ЫК-клеток (СО 16+), уровня 1Ь-2, ШЧа и повышение 1Ь-4, 1Ь-10 в периферической крови. А также, повышение уровня ШЫ-а, 1Ь-4,1Ь-10 при снижении концентрации б^А, 1§А, в цервикальной слизи.

Доказана взаимосвязь онкомаркера ЭССА с показателями иммунитета при развитии МРШМ, ассоциированного с ВПЧ.

На основании данных, полученных в ходе иммунологического исследования при помощи дискриминантного анализа были разработаны математические модели прогноза течения опухолевого заболевания и неизлеченности при мониторинге проводимой специальной терапии у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ.

Практическое и теоретическое значение

Полученные данные расширяют представление о роли иммунной системы в вирусиндуцированном канцерогенезе РШМ и подтверждают участие 8ССА в иммунологических реакциях организма при МРШМ.

Выявленные при динамическом» исследовании изменения иммунологических показателей системного и местного иммунитета, их взаимосвязь с уровнем онкомаркера БССА у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, позволили разработать иммунологические прогностические критерии течения заболевания и критерии неизлеченности при мониторинге проводимой специальной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунологические показатели периферической крови и цервикальной слизи у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, в динамике, характеризовались однонаправленными изменениями, зависящими от динамики течения опухолевого процесса и эффективности проводимой специальной терапии. Более выраженные изменения выявлены на уровне локальной защиты репродуктивного тракта женщины.

2. Динамика показателей иммунитета у пациенток МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, сположительным иотрицательным терапевтическим эффектом" характеризовалась ~ однонаправленными изменениями отдельных показателей периферической крови и цервикальной слизи, на основании которых были определены иммунологические маркеры неблагоприятного прогноза течения неопластического процесса.

3. Выявленные в ходе исследования изменения иммунологических показателей у пациенток МРШМ в зависимости от динамики течения опухолевого процесса указывают на то, что оценить эффективность применяемой терапии и определить критерии неизлеченности МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, можно через 6 месяцев после окончания специального лечения.

4. • Установленные взаимосвязи онкомаркера БССА с показателями системного и местного иммунитета у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, подтверждают изменения иммунологической реактивности, установленные в ходе исследования, и доказывают, что ЯССА является иммунологически зависимым маркером.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практическую работу НИИ иммунологии и в учебный процесс на кафедре микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, а также в практику онкогинекологического отделения №5 и II радиологическое отделение Челябинского окружного клинического онкологического диспансера г. Челябинска.

Апробация работы

Полученные результаты доложены на Челябинской конференции посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека - Челябинск, 2006; 1-ом Российско-Чешском медицинском форуме - Челябинск, 2006; X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологйи» -"Казань, 2009Г Российской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах РФ» - Челябинск 2010.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, 7 из которых входят в перечень изданий рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Изложена на 182 страницах машинописного текста. Работа содержит 27 таблиц. Указатель литературы содержит 246 источников - 117 отечественных и 129 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Батурина, Ирина Леонидовна

выводы

1. Иммунологическими маркерами неблагоприятного прогноза течения опухолевого заболевания у пациенток местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, до лечения являются: снижение количества СБ8+ лимфоцитов, уровня ЮТ а при повышении СБ10+ и СБ11в+ позитивных клеток, уровня 1Ь-10, в периферической крови и повышение общего количества лейкоцитов при увеличении абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, снижение активности индуцированного НСТ-теста, уровня э^А, ^М, 1Ь-2, Т№а при одновременном повышении содержания 1Ь-4, 1Ь-10, 1Р1М-а в цервикальной слизи.

2. Увеличение СБ4+, СИ8+ лимфоцитов, ШЫу, 1Ь-2, 1§М сыворотки крови при одновременном снижении нейтрофильных гранулоцитов, СО 10+ и С011в+ позитивных клеток, ЦИК в периферической крови и снижение общего количества лейкоцитов, 1Ь-4, 111-10, 1РЫа при повышении №N-7, ТГ^-а в цервикальной слизи отражают положительную динамику течения опухолевого процесса и свидетельствуют об эффективности проводимого специального лечения после его окончания у больных местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека.

3. Иммунологическими критериями неизлеченности местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, являются: повышение количества палочкоядерных нейтрофилов, 1Ь-4 и 1Ь-10, снижение абсолютного количества лимфоцитов, ЫК-клеток (СБ 16+), уровня 1Ь-2, ШЧа в периферической крови и повышение уровня П<7чГа, 1Ь-4, 1Ь-10 при снижении концентрации э^А, ^А, 1^0 в цервикальной слизи.

4. Уровень 8ССА у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, через 6 месяцев после окончания специального лечения был одинаково повышенным независимо от динамики заболевания. Через 12 месяцев после окончания противоопухолевой терапии у больных с отрицательной динамикой течения опухолевого процесса уровень SCCA не претерпевал существенных изменений, у пациенток с положительным терапевтическим эффектом произошло значимое снижение уровня SCCA.

5. Выявлены взаимосвязи SCCA с иммунологическими показателями у больных местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, независимо от динамики опухолевого процесса. Снижение уровня SCCA у пациенток с положительным терапевтическим эффектом сопровождалось сохранением количества корреляционных взаимосвязей в системном иммунитете и их отсутствием в локальном иммунитете репродуктивного тракта женщины. У пациенток с отрицательной динамикой течения опухолевого заболевания сохранение повышенного уровня SCCA характеризовалось увеличением количества взаимосвязей с изменением их характера, как в системном, так и в местном иммунитете.

6. Математическая модель прогноза течения опухолевого процесса, разработанная на основании дискриминантного анализа иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи позволяет прогнозировать динамику течения опухолевого процесса у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, на этапе до лечения с точностью 80%.

7. Математическая модель неизлеченности, разработанная на основании дискриминантного анализа иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи позволяет установить неизлеченность местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, через 6 месяцев после окончания специального лечения с точностью 90%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем пациенткам с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека рекомендовано определение уровня онкомаркера БССА в сыворотке крови, а также иммунологическое исследование периферической крови II уровня и цервикального секрета с определением цитокинового профиля; как на этапе до лечения, так и при мониторинге проведенной специальной терапии.

1.Определять тактику ведения больных местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, рекомендовано в зависимости от существующих прогностических факторов в совокупности с оценкой иммунной реактивности организма. При повышенном уровне 8ССА в сыворотке крови обратить внимание на изменение следующих показателей:

- в периферической крови: общее количество лимфоцитов, СБ8+, СБ 10+, СБ11в+лимфоцитов, уровня ТМ^а, 1Ь-10; в цервикальном секрете: общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного количества жизнеспособных клеток, интенсивность индуцированного НСТ-теста, б1§А, ^М, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10, ШБа, ТОТа.

При снижении количества С08+ лимфоцитов, уровня ТЫБа и повышении СБ10+ и СБ11в+ позитивных клеток, 1Ь-10, ^ в в периферической крови и повышении общего количества лейкоцитов при увеличении абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, снижении активности индуцированного НСТ-теста, уровня б^А, 1&М, 1Ь-2, Т№а при одновременном повышении содержания 1Ь-4, 1Ь-10, 1РЫа в цервикальной слизи, рекомендовано значения отдельных вышеуказанных показателей подставить в формулу: Р(х) = 9,265 + 1,749 х (лимаб) + 0,013 х (1Ь-4с) + 0,005 х (1Ь-10к) - 0,410 х (ЮТак) - 0,206 х (ТЫРас). При значении < 0,555 — благоприятный прогноз; > 0,555 - неблагоприятный прогноз течения опухолевого процесса.

2. Целесообразно оценивать неизлеченность местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека, через 6 месяцев после окончания специального лечения на основании стандартных, обще-клинических, инструментальных методов диагностики и определения иммунологических показателей.

При одинаково повышенном уровне SCCA и отсутствии его колебаний через 6 месяцев после окончания лечения, обратить внимание на изменение следующих показателей:

- в сыворотке крови: нейтрофильно/лимфоцитарного соотношения, CD 16+ лимфоцитов, IL-2, IL-4, IL-10, IFNa; в цервикальном секрете: общего количества лейкоцитов, цитокинового профиля (IL-4, IL-10, IFNa) и иммуноглобулинов цервикальной слизи (slgA, IgA, IgG).

При повышении количества нейтрофильных гранулоцитов, IL-4 и ILIO, снижении абсолютного количества лимфоцитов, NK-клеток (CD 16+), уровня IL-2, IFNa в периферической крови и повышение уровня IFNa, IL-4, IL-10 при снижении концентрации slgA, IgA, IgG в цервикальной слизи, рекомендовано значения отдельных вышеуказанных показателей подставить в формулу: F(x)= -2,076+0,965 х (СД4СД8) - 0,626 х (INFai<)+ 0,007 х (IL-4с)+ 0,042 х (IL-Юк). При значении < - 1,27- отсутствие неизлеченности; > -1,27 - неизлеченность опухолевого процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Батурина, Ирина Леонидовна, 2010 год

1. Александрова, Ю.Н. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга / Ю.Н. Александрова, A.A. Лыщев, Н.Р. Сафронникова и др. // Вопр. онкологии. — 2000 — Т. 46, № 2. С. 175179.

2. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / И.А. Аполихина; под ред. В.И. Кулакова. М., 2002. - 112 с.

3. Бахидзе, Е.В. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки / Е.В. Бахидзе, А.Г. Косников, С.Я. Максимов // Вопр. онкологии. -1996.-Т. 42, №5.-С. 45-51.

4. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная,

5. B.Ф. Чехун. Киев: Наук, думка, 2005. - 791с.

6. Бережной, А.Е. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы / А.Е. Бережной, Н.В. Гнучев, Г.П. Георгиев и др. // Вопр. онкологии. 2008. - Т. 54, № 6. - С. 669-683.

7. П.Берзина, СЛ. Совершенствование лечения и судьба больных раком шейки матки / C.JI. Берзина // Здравоохранение Урала. 2002. - № 8.1. C. 13-15.

8. Бехтерева, С.А. К вопросу об эпидемиологии рака шейки матки в Челябинской области / С.А. Бехтерева, A.B. Важенин, Т.А. Васильева // Иероглиф. 2004. - Т. 7, № 24. - С. 871-872.

9. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. .Боровиков-СПб:Питер, 2001.- 656 с.

10. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. М.: Медицина, 1989. - 464 с.

11. Бохман, Я.В. Рак шейки матки / Я.В. Бохман, У.К. Лютра. Кишинев: Штиница, 1991.-239 с.

12. Бохман, Я.В. Руководство по онкологии / Я.В. Бохман. СПб.: Фолиант, 2002. -540 с.

13. Важенин, A.B. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии /

14. A.B. Важенин, A.B. Жаров, И.Г. Шимоткина. М: ООО Фирма «Стром», 2010.-128 с.

15. Ванько, Л.В. Факторы некроза опухоли в иммунологии репродукции / Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология 1993. - № 4. -С. 9-14'.

16. Варюшина, Е.А. Изучение механизмов местного иммуностимулирующего действия интерлейкина-lß. Усиление функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов человека в очаге воспаления под влиянием интерлейкина-lß. / Е.А. Варюшина,

17. B.Г.Конусова, А.С.Симбирцев, С.А.Кетлинский // Иммунология. -2000.-С. 18-21.

18. Вахабов, О.У. Иммунологические изменения у больных раком мочевого пузыря / О.У. Вахабов // Онкология. 2009. - Т. 11, № 3. —1. C. 225-227.

19. Вергейчик, Г.И. Роль генотипа вируса папилломы человека в развитии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки у женщин в республике Беларусь / Г.И. Вергейчик // Акушерство и гинекология. 2008. - № 2. - С. 44-46.

20. Вишневская, Е.Е. Ошибки в онкогинекологической практике: справ, пособие / Е.Е. Вишневская, Я.В. Бохман. Минск, 1994. - 288 с.

21. Вишневская, Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов / Е.Е. Вишневская. - Минск, 2002.416 с.

22. Воробьева, Л.И. Стан оргашзаци онкогшеколопчноУ допомоги населению Укра'ши / Л.И. Воробьева, З.П. Федоренко, Н.Я. Жилка та íh. 11 Матер1али XI з'Узду онколопв Украши. Судак, 2006. - С. 36.

23. Генинг, Т.П. Нейтрофилы периферической крови при местнораспространенных стадиях рака шейки матки (16- Па стадии / Т.П. Генинг, Т.В. Абакумова, И.И. Антонеева, С.О. Генинг // Рос. аллергол. журн. -2010.-Т. 5, Вып. 1.-С. 75-76.

24. Гинекологические заболевания в онкологии: учеб. пособие. Томск, 2008. - Кн. 2. - (Сер. «Онкология»). Есть Омск 126 с.

25. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1999. 259.

26. Глухова, Т.Н. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе рака эндометрия / Глухова Т.Н., Салов И.А., Турлупова Т.И. и др. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя» М., 2010. С.76-77.

27. Григорьева, И.Н. Противовирусное лечение в комплексной терапии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки / И.Н. Григорьева, А.Г. Кедрова, O.A. Глазкова и др. // Опухоли женск. репродукт. системы. 2007. - Т. 1, № 3. - С. 54-57.

28. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях /Е.В. Гублер, А.А.-Генкин. Л.: Медицина, 1973. - 141 с.

29. Давыдов И.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году / И.И. Давыдов, Е.М. Аксель. М, 2002. - 52с.

30. Демидов, В.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии / В.Н. Демидов, Б.И. Зыкин. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

31. Джемирова, E.H. Роль ультразвукового исследования в оценке эффективности химиолучевого лечения рака шейки матки / E.H. Джемирова, С.А. Величко, Л.А. Коломиец и др. // Материалы науч.-практ. конф. НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. - С. 87.

32. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В.Бухарин; УрОРАН. Екатеринбург, 2001.- 288с.

33. Дубовецкая, О.Б. Диагностический алгоритм использования серологического опухолевого маркера SCC у больных раком шейки матки: дис. . канд. мед. наук/ О.Б. Дубовецкая. М., 2005. - 144 с.

34. Евстигнеева, Л.А. Иммунологический статус у больных карциномой in situ и инвазивным раком шейки катки / Л.А. Евстигнеева, Е.В. Бахидзе, В.В. Семиглазов // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. - С. 93.

35. Ермакова, H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки / H.A. Ермакова // Практ. онкология. 2002. - № 3. - С. 211-219.

36. Ермакова, H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки / H.A. Ермакова // Практ. онкология: избранные лекции / под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. СПб., 2004. - С. 689-699.

37. Ермакова, H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки / H.A. Ермакова // Практическая онкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой и др. СПб., 2008. - С.- 181-191-.- - - -------- -------- ------

38. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2000. - 263 с.

39. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова и др. М., 2009. -241 с.

40. Кайрбаев, М.Р. Факторы прогноза местнораспространенного рака шейки матки / М.Р. Кайрбаев // Сиб. онкол. журн. 2009. - № 4(34). -С. 32-35.

41. Кандакова, Е.Ю. Сочетанная лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки у больных репродуктивного возраста в условиях индукционной полихимиотерапии: дис. . канд. мед. наук / Е.Ю. Кандакова. М., 2001.- 150 с.

42. Киселев, Ф.Л. Статус ДНК вируса папиллом человека в опухолях шейки матки / Ф.Л. Киселев, Н.П. Киселева, В.К. Кобзева и др. // Молекуляр. биология. 2001. - Т. 35, № 3. - С. 470-476.

43. Кисина, В.И. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека / В.И. Кисина, A.A. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - № 4. - С. 29-32.

44. Классификация злокачественных опухолей TNM: 6-е изд. // М.: Иероглиф. -2002. С. 243.

45. Колосов, А.Е. Рецидивы злокачественных опухолей / А.Е. Колосов. -Киров, 1995.-С. 176-185.

46. Косников, А.Г. Морфологические критерии, влияющие на прогноз плоскоклеточного рака шейки матки / А.Г. Косников, О.Ф. Чепик, С.Я. Максимов//Вопр. онкологии. 1998.-Т. 44, №2.-С. 167-169.

47. Кравченко, Г.Р. Совершенствование многокомпонентной терапии больных местнораспространенными формами рака шейки матки: дис. . канд. мед. наук / Г.Р. Кравченко. Челябинск, 2010. - 159 с.

48. Красильников, С.Э. Патоморфологическое обоснование неоадъювантной химио-, лучевой терапии в сочетании с индуктором интерфероногенеза в комплексном лечении рака шейки матки: дис. . д-ра мед. наук / С.Э. Красильников. Новосибирск, 2004. - 360 с.

49. Кузнецов, В.В. Хирургия инвазивного рака шейки матки / В.В. Кузнецов, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов и др. // Практическаяонкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой и др. -СПб., 2008. -С. 142-147.

50. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. Н. Новгород: Изд-во HFMA, 2003. - 115 с.

51. Лушников, Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека / Е.Ф. Лушников. М.: Медицина, 1977 - 328 с.

52. Мазуренко, H.H. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки / H.H. Мазуренко // Вопр. соврем, онкологии. — 2003. Т.5, № 1. - С. 710.

53. Медведев, Б.И. Местный противоинфекционный иммунитет в системе женщин / Б.И. Медведев, В.Ф.Долгушина // Акушерство и гинекология. 1993.-№4.-С. 7-9.

54. Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Брострофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. -М.: «Логосфера», », 2007. 555с.

55. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин,--------F.A-. Франк. М.: АэрографтМедиа,.2001.- LI 8с.

56. Молчанов, O.E., Научный совет по комплексной проблеме «Злокачественные новообразования»/ O.E. Молчанов, А.М. Гранов // материалы XII российского онкологического конгресса Москва, 2008. -С. 124

57. Михайленко, A.A. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке корреляционных возможностей иммунной системы / A.A. Михайленко, Т.А. Федотова//Иммунология. 2000. - №6.-С. 59-61.

58. Номенклатура антигенов СД (кластеров дифференцировки лейкоцитов) на ноябрь 1994 года // Гематология и трансфузиология.- 1994.- Т.39, №6.- С. 45-48.

59. Онкология: сб. ст. / под ред. В.И. Чиссова, C.JI. Дарьяловой.- М., 2006.- 701 с. Клинические рекомендации / Ассоц. онкологов России.

60. Падруль В.М. Комплексный анализ клинико-иммунологических особенностей при эктопии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук/В.М. Падруль. Пермь, 2007.- 22с.

61. Пауков, B.C. Иммунопатология и морфология хронического воспаления / B.C. Пауков, В.К. Гостищев, Н.Г. Ермакова, JI.O. Шкроб // Арх. патологии. -1996. Т.58, №1.- С.28-33.

62. Пащенков, М.В. Основные свойства дендритных клеток / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2001. — № 4. С. 7-16.

63. Пичугина, JI.B. Изменение фенотипа лимфоцитов при некоторых патологиях / JI.B. Пичугина. М., 2006. - 36 с.

64. Прилепская, В.HL Профилактика рака шейки матки. Методы ранней ^диагностикйГи новые скрйнинговыё технологии: клиническая лекция /

65. В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. 2007. — № 5. - С. 7376.

66. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / С.И. Роговская // Гинекология.- 2003. Т. 5, № 5. - С.195-198.

67. Роговская, С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека / С.И. Роговская // Гинеколог — 2005.-№4.-С. 48-51.

68. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практикующему врачу.- Изд.2-е, испр. и доп. -/С.И. Роговская. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

69. Роговская С.И. Новые технологии в профилактике рака шейки матки / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология. 2008. -. - № 1. - С.4-7.

70. Русскова, А.Н. Новые сведения об иммуносупрессии / А.Н. Русскова // Междунар. журн. эксперим. образования. 2010. - № 8. - С. 47-49.

71. Семенов, Д.М. Лечение различных клинических вариантов папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возрастаЭлектронный ресурс. / Д.М. Семенов // Онкол. журн. 2008. -№З.Peжимдocтyпa:http://omr.med.byЛltml/www/joumal/ojЗ/Semenov.pdf.

72. Сергеева, Н.С. Антиген плоскоклеточного рака (SCC) в норме, при — - -РШМ- и- других- патологических .состояниях /Н.С, Сергеева, О.Б.

73. Дубовецкая // Рос. онкол. журн. 2004. - № 5. - С. 50-54.

74. Сибиряк, C.B. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике (краткое практ. руководство)/ C.B., Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, Н.Н. Курчатова. Уфа, 1997. -27с.

75. Сухин, B.C. Опухольассоциированный маркер SCCA в мониторинге лечения при раке шейки матки / B.C. Сухин // Онкология. 2009. - Т. 11, № 1.- С. 50-54.

76. CyxiHa, O.M. Пор1вняльний анал1з ефективност1 р1зних схем комбшованого лшування хворих на рак шийки матки / О.М. Сухша, O.A. Мтхановський, B.C. CyxiH, I.M. Кругова // Променева д1агностика, променева терашя. 2006. - № 2. - С. 71-74.

77. Сухих, Г.Т. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Акушерство и гинекология. 2006. - С. 17-24. - Прил.

78. Телешева, Л.Ф. Иммунологические факторы секретов репродуктивного тракта женщины: дис. . д-ра мед. наук / Л.Ф. Телешева.- Челябинск, 2000.-324с.

79. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -Челябинск, 2002. 200с.

80. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

81. Урманчеева, А.Ф. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки / А.Ф. Урманчеева, В.М. Мерабишвили, С. А. Сальков и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1. — С 80-86.

82. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляции сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - №2. -С.44-47.

83. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова. // Мед.радиология.-1999.-№ 1-2.-С. 27-36.

84. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. -№5 -С.28-32.

85. Фролова, И.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко, Г.М. Местергази. М.: Династия, 2004. - 88 с.

86. Фролова, И.И. Роль факторов роста в этиопатогенезе предрака и рака шейки матки / И.И. Фролова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - Т. 5, № 2. - С. 49-52.

87. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М : Изд-во НИРО, 1995. - 219 с.

88. Хансон, К.П. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом / К.П. Хансон, Е.П. Имянитов // Практ. онкология. 2004. - Т.5, № 3. — С. 163-168.

89. Чиссов, В.И. Алгоритмы выявления онкологических заболеваний у населения Российской Федерации: метод, рекомендации / В.И Чиссов, В.В. Старинский, А.С Мамонтов, Т.В. Данилова. М., 2009. -38 с.

90. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2008году / под ред. В.И. Чиссова и др. М., 2009. - 192 с.

91. Чурина, Е.Г. Особенности иммуносупресси при вирусных инфекциях / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюл. сиб. медицины. 2009. -№4.-С. 112-117.

92. Шайков, К.А. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором КИПФЕРОН : автореф. дис. . канд. мед. наук / К.А. Шайков. М., 2005. - 22 с.

93. Шакирова, Э.Ж. Местнораспространенный рак шейки матки: проблемы диагностики и лечения / Э.Ж. Шакирова, A.M. Муллагалиева, Р.Ш. Хасанов и др. // Казан, мед. журн. 2007. - № 6. -С. 627-630.

94. Шахова, Н.М. Заболевания шейки матки современные методы диагностики и лечения: Учебное пособие / Н.М. Шахова, Л.В. Боровикова, Г.О. Гречканев и др. Ниж. Новгород: Изд. Нижегородской государственной мед. академии, 2006. - 96с.

95. Швец, H.A. Прогностическое значение морфологических критериев роста и структуры плоскоклеточного рака шейки матки / H.A. Швец, Н.Л. Чазова, A.M. Берщанская // Вестн. последиплом. мед. образования. 2008. - № 2. - С. 48-53.

96. Шипицына, Е.В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной- неопластической прогрессии / Е.В, ^Шипицына, К.А.

97. Бабкина, Е.А. Оржесковская, A.M. Савичева Ii Журн. акушерства и гинекологии. 2003. - Т. 53, № 3. - С. 34-41.

98. Ярилин, A.A. Основы иммунологии : учеб. для студ. мед. вузов / A.A. Ярилин. М : Медицина, 1999. - 607 с.

99. Ackerman, A.I. Cellular mechanisms govering cross-presentation of exogenous antigens / A.I. Ackerman, P. Cresswell // Nat. Immun. 2004. -Vol. 5, №7.-P. 678-84.

100. American Cancer Society. Facts & Figures, 2008. Fact about cervical cancer Electronic resource. / Michigan Department of Community Health. -2009.

101. ModeofAccess:http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/index.

102. Arbyn, M. Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union: estimates for 2004 / M. Arbyn, P. Autier, J. Ferlay // Ann. Oncol. -2007. Vol. 18. - P. 1423-1425.

103. Atzpodien, J. Thirteen-year, long-term efficacy of interferon-alpha and interleukin-2 based home therapy inpatients with advanced renal cell carcinoma / J. Atzpodien, R. Hoffmann, M. Franzke et al. // J. Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22, № 7. - P. 7-8.

104. Bais, A.G. A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN III lesions / A.G.- Bais, I. J. Beckmann-et al. // J. Clin. Pathol-- 2005.-- Vol. 58,№ 10. - P. 1096-100.

105. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity/ J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature.—1998.—Vol. 392.—P. 245-252. ~

106. Batist, G. Neovastat (AE-941) in refractory renal cell carcinoma patients: report of a phase II trial with twodose levels / G. Batist, F. Patenaude, P. Champagne et al. //Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13. - P. 12591263.

107. Bauer, S. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA / S. Bauer, V. Groh, J. Wu et al. // Science.-1999.-Vol. 285.-P.727-729.

108. Behbahani, H. Proinflammatory and type 1 cytokine expression in cervical mucosa during HIV-1 and human papillomavius infection / H. Behbahani, L. Walther-Jallow, E. Klareskog et al. // Acquire Immune Deific Syndr. 2007. - Vol.45, №1. -P.9-19.

109. Berg, M. Cross-presentation of antigens from apoptotic tumor cells by liver sinusoidal endothelial cells leads to tumor-specific CD8+T cell tolerance / M. Berg, G. Wingender, D. Djandji et al. // Eur. J. Immunol. -2006. Vol. 36. - P. 2960-2970.

110. Bordin, V. Five year survival results of subcutaneous low - dose immunotherapy with interleukin — 2 alone in metastatic renal cell cancer patients / V. Bordin // Urol. Int. - 2000. - № 64. - P. 3-8.

111. Borras, G. SCC antigen in cervical cancer / G. Borras, R. Molina, J. Xercavins et al. // Eur. Gynaecol. Oncol. 1999. - Vol. 13, № 5. - P. 414418.

112. Broeke, L.T. Dendritic cell-induced activation of adaptive and innate antitumor, immunity. ¿L.T. Broeke, .E, Daschbach, E.K. Thomas et al.// J. Immum 2003. - Vol. 171. -P. 5842-5852.

113. Bulk, S. The contribution of HPV18 to cervical cancer is underestimated using high-grade CIN as a measure of screening efficiency /

114. S. Bulk, J. Berkhof, L. Rozendaal et al. // Br. J. Cancer. 2007. - Vol. 96, №8.-P. 1234-1236.

115. Burd, E.M. Human papillomavirus and cervical cancer / E.M. Burd // Clin. Microbiol. Rev. -2003. Vol. 16, № 1. - P. 1-17.

116. Burger, M.P. Human papillomavirus type influences the extent of chromosomal lag during mitosis in cervical intraepithelial neoplasia grade III / M.P. Burger // Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. - Vol. 1. - P. 10-14.

117. Castellsague, X. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and cofactors: implications for screening and prevention / X. Castellsague, M. Dlas, S. de Sanjose et al. II J. Natl. Cancer. Inst. 2006. - Vol. 98, № 5.-P. 303-315.

118. Castellsague, X. Natural history and epidemiology of HPV infections and cervical cancer / X. Castellsague // Genicol. Oncol. 2008. - Vol. 11093, Suppl. 2.-P.4-7.

119. Cataltepe, S. TD-10 SCC antigen workshop / S. Cataltepe, C. Luke, G. Silverman et al. // Tumor Biol. 2002. - Vol. 23. - P. 17.

120. Cervical Cancer Rates in Europe: An ECCA Guide Electronic resource. 2009-2010. - Mode of Acess: h ttp://www.ecca.info/cervical-cancer/cervical-cancer-rates .html .

121. Comerci, J.T. Altered expression of transforming growth factor p in cervical neoplasia as an early biomarker in carcinogenesis of the uterinecervix / J.T. Comerci, C.D. Runowicz, K.C. Flanders et al. // Cancer (Phila). -1996. Vol. 77. - P. 1107-1114.

122. Condeelis, J. Macrophages: Obligate partners for tumor cell migration, invasion, and metastasis / J. Condeelis, J.W. Pollard // Cell. 2006. -Vol. 124.-P. 263-266.

123. Crombach, G. Determination of the SCC antigen in the serum of patients with cervical cancer / G. Crombach, H. Wurz, A. Bolte et al. // Geburtshilfe-Frauenheilkd. 1989. - Vol. 47, № 7. - P. 439-445.

124. Crombach, G. Detection of SCC antigen in normal sguamous epithelia and in sguamous / G. Crombach, A. Scharl, M. Vierbuchen et al. // Cancer. -1989. Vol.63, № 7. - P. 1337-1342.

125. Doorbar, J. Molecular biology of of human papillomavirus infechion and cervical cancer / J. Doorbar // Clin Sci (Lond). 2006. - Vol. 110, № 5.-----P. 525-541- . .

126. Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy / G. Dranoff// Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 11-22.

127. Duk, J. Cancer of the uterine cervix: sensitivity and specificity of serum sguamous cell carcinoma antigen determinations / J. Duk, H. de-Bruijn, K. Croinier et al. // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 39, № 2. - P. 186-194.

128. Escudier, B. Phase III trial of neovastat in metastatic renal cell carcinoma patients refractory to immunotherapy / B. Escudier, P. Venner, C. Buckowski et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. - Abstr. 844.

129. Esccudier, B. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma / B. Esccudier, T. Eisen, W.M. Stadler et al. // N. Engl. J. Med. 2007. -Vol. 356. - P. 125-134.

130. Feldman, J.D. Immunological enhancement: a study of blocking antibodies//Adv. Immunol. 1972. - Vol. 15. - P. 167-214.

131. Fisher, R.I. Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma / R.I. Fisher, S.A. Rosenberg, G. Fife // Cancer J. Sci. Am. 2000. - Suppl. 1. - P. 55-57.

132. Fontana, X. Assesment of SCC antigen as a marker of epidermoid carcinoma of theanal canal / X. Fontana, J.Lagrange, E. Francois et aL//

133. Dis. Colon. Recrum. 1991. - Vol. 34, № 2. - P. 126-131.

134. Girardi, M. Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells / M. Girardi, D.E. Oppenheim, C.R. Steele et al. // Science. 2001. -Vol. 294.-P. 605-609.

135. Groh, V. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB / V. Groh, R. Rhinehart, H. Secrist et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). -1999. Vol. 96. -P. 6879-6884.

136. Groh, V. Cell stress-regulated human major histocompatibility complex class I gene expressed in gastrointestinal epithelium / V. Groh, S. Bahram, S. Bauer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). -1996. Vol. 93. -P. 12445-12450.

137. Guevara-Patino, J.A. Optimization of a self antigen for presentation of multiple epitopes in cancer immunity / J.A. Guevara-Patino, M.E. Engelhorn, M.J. Turk et al. // J. Clin. Invest. -2006. -Vol. 116, № 5. P. 1382-1390.

138. Heath, W.R. Cross-presentation, dendritic cell subsets, and the generation of immunity to cellular antigens / W.R. Heath, G.T. Belz, G.M.N. Behrens et al. // Immun. Rev. 2004. - Vol. 199. - P. 9-26.

139. Human Papillomaviruses and Cancer: Questions and Answers Electronic resource. / National Cancer Institute. 2008. - Mode of Access: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/HPV.

140. Igney, F.H, CD95L mediates tumor counterattack in vitro but induces neutrophil-independent tumor- rejection invivo / F.H. Igney, C.K. Behrens, P.H. Krammer // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 113, № 1. - P. 78-87.

141. Jakóbisiak, M. Natural mechanisms protecting against cancer / M. Jakóbisiak, W. Lasek, J. Golab // Immunol. Lett. 2003. - Vol. 90, № 2-3. -P. 103-22.

142. Janeway, C.A. Immunobiology / C.A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Shlomchik. 5th ed. - Garland Science, 2001.

143. Kabelitz, D. Perspectives of gammadelta T cells in tumor immunology / D. Kabelitz, D. Wesch, W. He // Cancer Res. 2007. -Vol. 67. - P. 5-8.

144. Kamura, T. Multivariate analysis of the histopathologic prognostic factors of cervical cancer in patients undergoing radical hysterectomy / T. Kamura, N. Tsukamoto, N. Tsuruchi et al. // Cancer. 1992. - Vol. 69. -P.181-186.

145. Kato, H. Expression and function of SCC antigen / H. Kato // Anticancer Res. 1996.-Vol. 16, №48.-P. 2149-2153.

146. Klaes, R. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker for displastic and neoplastic cells in cervical cancer / R. Klaes // Int J. Cancer. -2001. Vol. 92. - P. 276-284.

147. Koch, T. Relevance of the new tumor marker SCC for the diagnosis and follow-up control of sguamous epithelial carcinoma of the head and neck / T.Koch, H.Eiffert, M.Spindler / T. Koch // HNO. 1999. - Vol. 37. -№ ll.-P. 454-459.

148. Kraus, I. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus yypes 16,18,31,33 and 45 majority of cervical carcinomas / I. Kraus, T. Molden, R. Holm et al. // J. Clin. Microbiol. 2006. - Vol. 44, № 4. p. 1310-1307.

149. Lehrer, R.I. Neuthrophils and host defense / I.R. Lehrer, T. Ganz, M.E. Selsted et.al //Ann. Intern.Med. 1988. - Vol.109. - P. 127-142.

150. Lee, S.A. Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPVDNA-Chip-/ S.A.-Lee,JD. Kang, S.S. Seo et al. // Cancer Lett. -2003. -Vol. 198^-P. 187-192.

151. Makrantonakis, P. SCC in sguamous cell cancer of head and neck / P. Makrantonakis, D. Pectasides, C. Aggrouridakis et al. // Am. J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 22, № 6. - P.542-549.

152. Mantovani, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes/

153. A.Mantovani, S.Sozzani, M.Locati et al. // Trends Immunol.-2002.-Vol. 23.-P. 549-555.

154. Martin, G.S. Cell signaling and cancer / G.S. Martin // Cancer Cell. -2003.-Vol. 4.-P. 167-174.

155. Mashoka, T. The measurement of SCC antigen in sguamous cell carcinoma of the lung / T. Mashoka, Y. Matueda, H. Ookawa et al. // Gan No Rinsho. 1995. - Vol.31, № 8. - P. 914-918.

156. Mazurenko, N. High resolution mapping of chromosome 6 deletions in cervical cancer / N. Mazurenko, M. Attaleb, T. Gritzko // Oncol. Rep. -1999.-Vol. 6.-P. 321-328.

157. Mosmann, T. Cytokines and immune regulation / T. Mosmann // Clinical immunology: Principles and practice / ed. by R. Rich. St. Louis: Mosby. 1996.-Vol. 119. -P.217-230.

158. Mosmann, T.R. The expending universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more / T.R.Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. -1996. Vol. J7- P.138-146.

159. Munoz, N. Epidemiological classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Munoz,,F.X. Bosch, S. Sanjose et al. // New Eng. J. Med. 2003. -Vol. 348. - P. 518-527.

160. Nair, S. Injection of immature dendritic cells into adjuvant-treated skin obviates the need for ex vivo maturation / S. Nair, C. McLaughlin, A. Weizer et al. //J. Immunol.—2003 .-Vol. 171.-P.6275-6282.

161. Ong, C.K. Evolutionof human papillomavirus type 18: an ancient phylogenetic root in Africa and intratype diversity reflect co-evolution with human ethnic groups / C.K. Ong, S.-Y. Chan, M.S. Campo et al. // J. Virol. -1993. Vol. 67. - P. 6424-6431.

162. Peters III, W.A. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy------- - -after radical surgery in- high-risk earlyrstage cancer of „the .cervix./W. A.

163. Peters III, P.Y. Liu, R.J. Barrett II et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18, №8.-P. 1606-1613.

164. Phelps, W.C. Human papillomavirus: molecular targets and prospects for antiviral therapy / W.C. Phelps, J.A. Barnes, D.C. Loba // Int. Antiviral News. 1999. - № 7. - P. 4-8.

165. Pitta-Sanchez, P. Human papillomavirus-specific viral types are common in Mexican women affected by cervical lesions / P. Pitta-Sanchez,

166. D.M. Hernandez-Hernandez, R. Lopez-Romero et al. I I Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - Vol. 16, № 3. - P. 1041-1047.

167. Rajkumar, T. Growth Factors and growth factor receptors in cancer / T. Rajkumar // Curr. Sci. 2001. - Vol. 8, № 5. - P. 535.

168. Roijer, E. Rearrangement of SCC antigen genes / E. Roijer, U. Kosinska, J. Andersson et al. // Tumor Biol. 1998. - Vol. 1. - P. 84.

169. Rose, P. Serum SCC antigen levels in invasive cervical cancer: prediction of response and recurrence / P. Rose, S. Baker, L. Fournier et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 168, № 3. - P. 942-946.

170. Sanchez-de-Cos-Escuin, J. Diagnostic utility of CEA, NSE and SCC antigen in malignant pleural effusion / J. Sanchez-de-Cos-Escuin, S. Lopez-Parra, C. Desdier-Vicente et al. // An. Med. Interna. 1996. - Vol.13, № 8. — P.369-373.

171. Sanchez-Perez, A.M. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2 F-inducted apoptosis / A.M. Sanchez-Perez, S. Soriano, A.R. Clare // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78, № 11.-P. 3000-3018.

172. Sanz L., Alvarez-Vallina L. Antibody-based antiangio-genic cancer therapy//Expert. Opin. Ther. Targets.—2005.-Vol. 9.-P. 1235-1.245.

173. Sarandakou, A. Expression of CEA, CA 125 and SCC antigen by biological fluids associated with pregnancy / A. Sarandakou, A. Kontoravdis, Z. Kontodeorgi et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1992. - Vol. 44, № 3. - P. 215-220.

174. Sharma, A. Cytokine profile in Indian women with cervical intraepithelial neoplasia and cancer cervix // A. Sharma, M. Rajappa , A. Saxena , M. Sharma // Int J Gynecol Cancer, 2007Jul-Aug; 17(4):879-85.

175. Scheffher, M. Functions of human papillomavirus proteins / M. ~ Scheffner,-H.-Romanczuk, K. Miinger. et al.// Curr. Top. Microbiol1.munol. 1994. - Vol. 186. - P7 83-99.

176. Schwartz, S.M. Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: a population-based study / S.M. Schwartz, J.R. Daling, K.A. Shera et al.//J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19, №7.-P. 1906-1915.

177. Segal, A. How neutrophil kill microbes / A. Segal // Annu. Rev. Immunol. -2005. Vol. 23. - P.197-223.

178. Shojaei, F. Role of Bv8 in neutrophil-independent angiogenesis in a transgenic model of cancer progression / F. Shojaei, M. Singh, J.D. Thompson, N. Ferrara // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. - Vol. 105, № 7. - P.2640-2645.

179. Soloski, MJ. Recognition of tumor cells by the innate immune system / M.J. Soloski // Curr. Opin. Immunol. -2001. Vol. 13. - P. 154-162.

180. Steinman, R.M. The dendritic cell and its role in immunogenicity system // Ann. Rev. Immunol.—1991 .—Vol. 9.— P.271-296.

181. Stentella, P. Topic and systemic administration of natural alfa interferon in the treatment of female and male HPV genital infections / P. Stentella, A. Frega; M. Ciccarone et al. // J. Gen. Virol. 1996. - Vol. 77. - P. 593-602.

182. Stewart, T.J. Tumour susceptibility to innate and adaptive immunotherapy changes during tumour maturation / T.J. Stewart, G.J. Fernando, I.H. Frazer, G.R. Leggatt // Immunol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 82. - P. 455-461.

183. Suminami, Y. Squamous cell carcinoma antigen is a new member of the serine protease inhibitors / Y. Suminami, F. Kishi, K. Sekiguchi, H. Kato // Biochem. Biophys. Res. Commum. 1991. - Vol. 181, № 1. - P. 51-58.

184. Swann, J.B. Immune surveillance of tumors / J.B. Swann, MJ. Smyth // J.- . Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 5.-P. 1137-1146.

185. Thomas, D.A. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance / D.A. Thomas, J. Massague // Cancer Cell. 2005. - Vol.8. - P. 369.

186. Tjiong, M. Epidemiologic and mucosal immunologic aspects of HPV infection and HPV-related cervical neoplasia in the lower female genital tract: a review / M. Tjiong, T. Out, J. Ter Schegget et al. // Int. J. Gynecol. Cancer.-2001.-Vol. 11.-P. 9-17.

187. Tsung, K. Macrophages as effector cells in interleukin 12-induced T cell-dependent tumor rejection / K.Tsung, J.P.Dolan, Y.L. Tsung, J.A. Norton // Cancer Res.—2002.—Vol. 62. — P.5069-5075.

188. Van-der-Sijde, R. Significance of serum SCC antigen as a umor marker in patients with sguamous cell carcinoma of the vulva / R. Van-der-Sijde, H. de-Bruijn, M. Kraws et al. // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 35, № 2.-P. 227-232.

189. Vassallo, J. High risk HPV and p53 protein expression in cervical intraepithelial neoplasia / J. Vassallo, S.F. Derchain, G.A. Pinto et at. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2000. - Vol. 71, № 1. - P. 45-48.

190. Visser J. Frequencies and role of regulatory T cell in patients with (pre)malignant cervical neoplasia / J. Visser, H.W. Nijman, B.N. Hoogenboom et al. //Clin. Exp. Immunol. 2007. - Nov.; 150 (2): 199-209.

191. Walsh, S.R. Neutrophillymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer / S.R.Walsh, E.J. Cook, F. Goulder, T.A. Justin et al.//

192. Oncol.-2005.-V61. 91.-P.181-184. "

193. Whiteside, T. Dendritic cell biology and cancer therapy / T. Whiteside, C. Odoux // Cancer Immune. 2004. - Vol. 53, № 3. - P. 240248.

194. Wheeler, J.G. Microbal and pharmacological induction of neutrophil dysfunction / J.G. Wheeler, J.S. Abramson // The Neutrophil (eds. Abramson J.S., Wheeler J.G.) Oxford, 1993.-P. 139-181.

195. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre): Summary report-on HPV and cervical cancer statistics in Spain. 2007 Electronic resource. Available at www.who.int/hpvcentre.

196. Yamada, T. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: a worldwide perspective / T. Yamada, M.M. Manos, J. Peto et al. II J. Virol. 1997. - Vol. 71, № 3. - P. 2463-2472.

197. Yugawa, T. Molecular basis of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses / T. Yugawa, T. Kiyono // Uirusu. 2008. - Vol. 58, №2.-P. 141-154.

198. Zaino, R. Histopathologic predictors of behavior of squamous carcinoma / R. Zaino, S. Wards, E. Frumenhoffer // Lab. Invest. 1989. — Vol.60.-P. 108A.

199. Zitvogel, L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch of innate immunity / L. Zitvogel // J. Experim. Med. 2002. -Vol. 195, №3.-P. 9-14.

200. Zitvogel, L. Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion / L. Zitvogel, A. Tesniere, G. Kroemer // Nat. Rev. Immunol.2006.-Vol. 6,№ 10. r

201. Zou Y, Bresnahan W., Taylor R.T., Stastny P. Effect of human cytomegalovirus on expression of MHC class 1-related chains A// J. Immunol.—2005.—Vol. 174.—P.3098-3104.

202. Zur Hausen, H. Papillomaviruses as carcinomaviruses / H. Zur Hausen // Advances in viral oncology / ed. by G. Klein. — New York: Raven Press, 1989. Vol. 8. -P. 1-26.

203. Zur Hausen, H. Human papillovaviruses / H. Zurhausen, E.M. Devillier // Ann. Rev. Microbiol. 1994. - Vol. 48. - P. 427-447.

204. Zur Hausen, H. Human pathogenic papillomaviruses topics in microbiology and immunology / H. Zur Hausen. Berlin, 1994. - Vol. 186. - 157 p.

205. Zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. zur Hausen // Nat. Cancer Rev. 2002. - Vol. 2. -P. 342-350.