Иммунологические, генетические и морфологические маркеры прогнозирования хирургического лечения диффузного токсического зоба тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Трухина, Любовь Валентиновна

• Трухина, Любовь Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трухина, Любовь Валентиновна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы: а) клиническая характеристика больных; б) методы исследований.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Общая характеристика факторов прогноза хирургического лечения ДТЗ:

3.1.1 Общая характеристика больных до оперативного лечения;

3.1.2 Характеристика больных через 3 месяца после оперативного лечения;

3.1.3 Характеристика больных:—через—6—месяцев после оперативного лечения;

3.1.4 Характеристика больных через 12 месяцев после оперативного лечения;

3.1.5 Характеристика больных через 24 и более месяцев после оперативного лечения;

3.2. Значение показателя уровня АТ к рТТГ в сыворотке крови в диагностике и прогнозе течения АОП.

3.3. Значение определения интратиреоидного йода в прогнозе хирургического лечения ДТЗ.

3.4. Значение определения генетических факторов в прогнозе хирургического лечения ДТЗ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические, генетические и морфологические маркеры прогнозирования хирургического лечения диффузного токсического зоба»

Актуальность.

В последние годы достаточно глубоко изучена роль генетических и иммунологических факторов в развитии диффузного токсичесого зоба (ДТЗ) [3, 13, 45, 46, 93, 116]. Доказано, что ДТЗ развивается у генетически предрасположенных лиц, основная же роль в развитии гиперфункции щитовидной железы отводится иммуноглобулинам класса в тиреостимулирующим антителам или антителам к рецептору ТТГ (АТ к рТТГ) [9, 10, 25, 46, 53]. Известно, что в сыворотке крови больных обнаруживают и другие типы АТ - это антитела к тиреоглобулину (АТ к ТГ), антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ к ТПО). Для лечения больных ДТЗ используют консервативную терапию тиреостатическими препаратами и лечение радиоактивным йодом. В то же время, значительному количеству больных, учитывая большие размеры зоба, непереносимость тиреостатических препаратов и ряд других факторов, проводят хирургическое вмешательство.

Проводятся работы, целью которых является исследование возможности прогнозирования результатов консервативного и оперативного лечения ДТЗ. Было показано, что динамика уровня АТ к рТТГ, АТ к ТПО в сыворотке крови в период консервативного лечения, наличие аутоиммунной офтальмопатии (АОП) и ряд других факторов являются важными моментами в прогнозировании результатов терапии. Предпринимаются попытки прогнозирования с учетом вышеперечисленных факторов и результатов хирургического лечения [6, 14, 54, 124, 113, 121, 138]. Доказано, что на исход хирургического вмешательства влияют объем оставшейся ткани щитовидной железы, значения AT к рТТГ, AT к ТПО, AT к ТГ в сыворотке крови, возраст больных, генетические факторы.

Кириловым Ю.Б. и соавторами [ 1 ] была разработана методика расчета массы тиреоидного остатка с учетом возраста больного, длительности заболевания ДТЗ, длительности лечения тиреостатическими препаратами,гистологической^ структурыткани щитовидной железы. В работе Hermann М. et al [77] показано, что факторами, влияющими на тиреоидную функцию после резекции щитовидной железы, являются остаточная масса щитовидной железы, AT к икросомальному антигену (МАГ), AT к ТГ и больным, имеющим высокие значения AT к МАГ и AT к ТГ, авторы рекомендуют оставлять менее 5 г ткани железы. Исследования, проведенные Sugino К. et al [136, 137], показали, что ранние рецидивы после хирургического лечения ДТЗ чаще возникают у больных с большим объемом оставленной ткани щитовидной железы, высоким титром AT к МАГ, AT к рТТГ. Некоторые авторы [107, 123] рекомендуют идентифицировать пациентов, склонных к рецидивам тиреотоксикоза, по уровням AT к рТТГ, AT к МАГ, HLA (Human Leucocyte antigen) - типированию и проводить более радикальную операцию больным с высокими значениями AT, а у пациентов с небольшим уровнем AT оставлять до 10 г железы, чтобы снизить вероятность гипотиреоза. В то же время, в последние годы все чаще авторы рекомендуют всем больным с ДТЗ проводить тиреоидектомию, считая гипотиреоз запланированным исходом оперативнго лечения [48, 77, 81, 89].

Таким образом, до настоящего времени мнения в отношении патогенеза послеоперационного рецидива тиреотоксикоза остаются противоречивыми и отсутствует единая концепция при проведении хирургического лечения ДТЗ.

-Целью-—-исследования явилось-изучение-возможностипрогнозирования исходов и оптимизация хирургического лечения ДТЗ на основе оценки роли иммунологических, гормональных, инструментальных и генетических факторов.

В задачи исследования входило:

1. Проследить частоту и сроки развития послеоперационного гипотиреоза, тиреотоксикоза, эутиреоза в зависимости от предоперационного уровня АТ к рТТГ, АТ к ТПО, АТ к ТГ в сыворотке крови.

2. Оценить частоту развития послеоперационного гипотиреоза, тиреотоксикоза, эутиреоза в зависимости от уровня тиреоидных гормонов перед операцией.

3. Оценить исходы хирургического лечения ДТЗ в зависимости от предоперационного объема щитовидной железы при условии равного тиреоидного остатка.

4. Оценить частоту развития послеоперационного гипотиреоза, тиреотоксикоза, эутиреоза в зависимости от содержания интратиреоидного стабильного йода (ИСЙ).

5. Оценить возможность прогнозирования исходов хирургического лечения в зависимости от наличия полиморфных маркеров D6S1271, D6S2414 (HLA DQ).

6. Изучить зависимость сочетания ДТЗ с АОП и уровня AT к рТТГ в сыворотке крови в риске развития рецидива

-—тиреотоксикоза после хирургического лечения ДТЗ. -

Научная новизна.

Впервые на достаточном клиническом материале в ходе проведенного клинического, гормонального, иммунологического обследования, измерения содержания ИСИ, определения генетических маркеров, было показано, что функция щитовидной железы в послеоперационном периоде при равном объеме тиреоидного остатка зависит от уровня AT к рТТГ, AT к ТПО в сыворотке крови в предоперационном периоде, а так же тяжести тиреотоксикоза, оцениваемого по уровню ТТГ и свободных фракций трийодотиронина (ТЗ) и тироксина (Т4). Впервые у пациентов с ДТЗ изучено содержание ИСИ в динамике как до, так и после оперативного лечения, а так же в удаленной ткани щитовидной железы (in vitro).

Практическая значимость.

Полученные нами данные позволили оптимизировать хирургическое лечение ДТЗ.

Полученные результаты позволили выявить наиболее информативные факторы риска послеоперационного рецидива ДТЗ, к которым относятся иммунологические показатели АТ к рТТГ и АТ к ТПО. В то же время показано, что полиморфизм генетических маркеров Б681271 и Б682414, а так же содержание ИСЙ т укго и т угуогне-имеют прогностического значения.

С целью минимизации риска послеоперационного рецидива тиреотоксикоза у больных с высоким уровнем АТ к рТТГ, а так же при сочетании ДТЗ с АОП необходимо осуществлять тиреоидэктомию.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 5 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 1998 г.), Всероссийском съезде по хирургической эндокринологии (сентябрь, 1999), на 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 1999 г.), на научно-практической конференции в Московском городском эндокринологическом диспансере (февраль, 2000), на 4-ом

Всероссийском конгрессе эндокринологов (СПб, 2001 г.), на научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГКБ №67 (Москва, 2004 г.), на межкафедральной конференции кафедр эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и эндокринологии и диабетологии л/ф МГМСУ (Москва, май, 2005 г.). Апробация диссертации состоялась 15 июня 2005 года на заседании кафедры эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 14 работ, среди них 4 в -журналах, рекомендованных ВАК-РФ и 2 в зарубежном журнале. - —

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Трухина, Любовь Валентиновна

Выводы.

1. При одинаковом тиреоидном остатке возможны различные исходы оперативного лечения ДТЗ: эутиреоз, гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза.

2. Факторами риска развития послеоперационного рецидива ДТЗ являются уровень ТТГ, близкий к нижней границе нормы и высокий уровень АТ к рТТГ перед операцией и сочетание с АОП. При наличии факторов риска развития рецидива тиреотоксикоза

--(высокий уровень АТ к рТТГ и сочетание ДТЗ с АОП) показана предельно субтотальная резекция щитовидной железы.

3. Высокие значения АТ к ТПО у больных ДТЗ в дооперационном периоде является фактором риска развития послеоперационного гипотиреоза, у подавляющего большинства больных ДТЗ послеоперационный гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза развиваются в течение 1 года после оперативного вмешательства.

4. Для больных с ДТЗ характерно низкое содержание ИСЙ, однако указанный показатель не является информативным для прогнозирования результатов хирургического лечения.

5. Полиморфизм генетических маркеров 0681271 и 0682414 у русских пациентов московской популяции не может служить достоверным признаком исхода хирургического лечения ДТЗ.

6. Пол и возраст пациентов, объем щитовидной железы перед оперативным вмешательством не оказывают влияния на тиреоидный статус больных после хирургического лечения ДТЗ при условии равного тиреоидного остатка.

Практические рекомендации.

1. Больным с ДТЗ накануне предполагаемого хирургического вмешательства целесообразно определять уровень АТ к рТТГ и АТ к ТПО.

2. У лиц с высоким уровнем АТхрТТГ (выше 100 Ед/л) проводить более радикальное хирургическое лечение - предельно субтотальную резекцию щитовидной железы.

3. Сочетание ДТЗ с АОП не является противопоказанием к хирургическому лечению ДТЗ.

4. При сочетании ДТЗ с АОП хирургическое вмешательство должно быть более радикальным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трухина, Любовь Валентиновна, 2006 год

1. Аристархов В.Г., Мадянов И.В., Арсютов Д.Г., Кичигин В.А. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба в свете профилактики послеоперационного зоба. // 8 (10) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии - М. - 1999. - С. 32 -35.

2. Балаболкин М.И. Современные подходы к лечению диффузноготоксического зоба. //Тер. архив. 1995.-T.67.N.10-C.15- 18.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М.: Медицина, 1998. С.252 -287

4. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Заболевания щитовидной железы. М. 1996. С. 60 73.

5. Волерт В.А., Романчишен А.Ф. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба у мужчин. // 8 (10) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии М. - 1999. - С. 93 - 94.

6. Дедов И.И., Полозкова Н.И., Полянская И.С., Ефуни С.С. Антигены HLA при диффузном токсическом зобе // Пробл. эндокринол. 1991. -№ 1.-С. 4-5.

7. Евменова Т.Д., Константинова H.H., Андреева М.Б. Оправданно ли забыта операция Оппеля? // 8 (10) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии М. - 1999. - С. 137- 138.

8. Калинин А.П., Неймарк М.И. Предоперационная подготовка иобезболивание в хирургии токсического зоба. М.: Медицина, 1984.

9. Кандрор В.И., Ибрагим М.Д. Тиреостимулирующие антитела. // Пробл. эндокринол. 1985. - № 4. - С. 75 - 80.

10. Кандрор В.И., Крюкова И.В., Крайнева С.И. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. // Пробл. эндокринологии.- 1997,N3.-C.25-30.

11. П.Киовато Л., Сантини Ф., Линкера А. Лечение гипертиреоиза // Тироид (Россия)- 1997-С.27-38.

12. Кириллов Ю.Б., Аристархов В.Г., Пантелеев И.В., Чумаченко П.А. Прогноз хирургического лечения диффузного токсического зоба. // Хирургия. 1993. - № 5. - С. 23 - 25.

13. Котова Г.А. Диффузный токсический зоб./ в кн. Клиническая эндокринология (руководство для врачей). М., 1991. - С.116-135.

14. Латкина Н.В., Кузнецов Н.С., Бирюкова М.П., Кандрор В.И. // 7 (9) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998.-С. 142-144.

15. Лозанов И., Кирилов Г., Иванова Р. и др. Влияние тиреостатического лечения на циркулирующие антитела к рецепторам тиреоидных гормонов при базедовой болезни. // Внутренние болезни. 1990, N3. -Т.29. - С.79 - 84.

16. Лукомский Г.И., Иванова H.A., Кабанова Г.М. . Предоперационная подготовка у больных тиреотоксикозом.// Хирургия. 1981. - N8. -С.50 - 52.

17. Лукьянчиков B.C., Нгуен Кхань Вьет, Богатырев О.П., Прошин Е.В. Дискуссионные вопросы лечения диффузного токсического зоба. // 8 (10) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии М. -1999.-С. 205-208.

18. Неймарк И.И., Калинин А.П. Эфферентная терапия в комплексном лечении диффузного токсического зоба. // Сов. Медицина. 1991. -N9.-C.I8-21.

19. Николаев О.В. Хирургия эндокринной системы. ЦИУВ. М. - 1952. -CL85.

20. Петунина НА., Балаболкин М. И. Диагностика и лечение диффузного токсического зоба // Тер. архив. 1997. - Т.69, N 10. - С. 12-17.

21. Полозкова Н.И. Клинико-лабораторные, гормональные и иммуногенетические критерии выбора методов лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1990.

22. Потемкин В.В. Эндокринология 2-е изд. - М.: Медицина , 1987.-С.89-136.

23. Рассовский Б.Л., Кустова Н.И., Ахметдинова Л.Г. и др. Диагностика и лечение диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринологии. -1990, N.3. T.36-C.3-6.

24. Рассовский Б.Л., Киселева Т.П., Камынина Т.С. Актуальные аспекты иммуногенетики заболеваний щитовидной железы. // Современныеаспекты хирургической эндокринологии. Липецк. - 1998. - С.200-203.

25. Свириденко Н.Ю., Крюкова И.В., Кеда Ю.М. и др. Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 1998. - №1. - С. 21 - 24

26. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. СПб., 1996. - С.124-144.

27. Трунин Е.М., Кузьмичев А.С., Зубарева Т.С. и др. // 7 (9) Российский — — симпозиум по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998. - С.240.243.

28. Федак И.Р., Герасимов Г.А., Кузнецов Н.С., Шаталова Л.Д. Отдаленные результаты хирургического лечения диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. -1999. № 2. - С. 28 - 30.

29. Хелдс А.О. Динамика тиреоидной функции и ее регуляция у больных диффузным токсическим зобом, леченных радиоактивным йодом или антитиреоидными препаратами // Автореф.дисс. доктор, мед.наук. -М. 1989.-37 С.

30. Шабалин В.И., Серова Л. Д. Клиническая иммуногематология Л., 1988 -С.83-87.

31. Aizava Y., Yoshida К., Kaise N. et al. The development of transient hypothy-roidism after iodine 131 treatment in hyperthyroid patients with Graves' disease: prevalence, mechanism and prognosis. // Clin Endocrinol. (Oxv.). - 1997, l.-Vol.46.-P.l-5.

32. Argueros M.C., Tamer E., Tamer S. et al. TSH receptor antibodies as a recurrence index of Graves' disease treated with antithyroid drugs.// Medicina. -1991, Nl.-Vol.51 .-P.9-13.

33. Atti J.N., Khafif R.A. Preservation of parathyroid glands during total thyroidectomy. // Am. J. Surg. -1975. -Vol. 130.-P.399-404.

34. Azizi F. Methimazole treatment of maternal hyperthyroidism during lactation. // Thyroid.- 1995.-Vol.5.-P.108-111.

35. Bauer F.K., Catz B. Radioactive iodine therapy for progressive malignant exophthalmos. // Acta. Endocrinol.(Copenh) 1966. -Vol. 51.- P. 15-28.

36. Baxter M.A., Stewart P.M., Daykin J. et al Radioactive iodine therapy for progressive malignant exophthalmos. //Quarterly J. of Medicine. 1993. -Vol.86. - P.495 - 499.

37. Benker G., Vitti P., Kanaly F. et al. Response to methimazole in Graves' disease. // Clin. Endocrinol. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol 43. - P.257 -263.

38. J.Clin. Endocrinol.(Oxf) 1998. - Vol 10. - P.451 - 457.

39. Berg G., Michanek A., Holmberg K., Nystom E. Clinical outcome of radioiodine treatment of hyperthyroidism: a follow-up study. // J. Intern. Med.-1996.-Vol. 239.-P. 165-171.

40. Blekemore Al., Watson P.P., Weetman A.P. et al. Association of Graves' disease with allele of the interleukin 1 reseptor antagonist gene. // J. Clin. Endo-crinol Metab.- 1995, - Vol.80., N 1 - P.I 11 - 105.

41. Bongarzoni G., Pierfelice A., Fossacera R et al. Intraoperative ultrasonic--evaluation o£the residual thyroid weight in thyroidectomy in diffuse toxicgoiter // Chir. Ital. 1994. - Vol.46. - N 4. - P. 73-74.

42. Bradley E. L., DiGirolamo M., Tarcan Y. Modiefed subtotal thyroidectomy for Graves disease// Surgery. 1980. - Vol. 87. - P. 623.

43. Bradley E. L. Ill, Liechty R.D. Modiefed subtotal thyroidectomy in the management of Graves disease . A two-institution study. // Ibid. 1983. -Vol. 94.-P. 955.

44. Braverman L.E. Iodine Induced Thyroid disease. // JAMA. 1990. -Vol.17. -P.29-33.

45. Bruin D.E., Braverman L.E., Brown R.S. et al. Heterogeneity of TSH -receptor-binding antibodies in Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease. // Am. J. Med. Sci 1990. - Vol.299. - P.291 - 297.

46. Burman K.D., Baker S.R. Immune mechanism to Graves disease. // Endocrinol. Rev. 1985, V6. - P.l83-232.

47. Catz B., Perzik S.L. Total thyroidectomy in thyrotoxic and euthyroid

48. Graves disease. // Am. J. Surg. 1969. -Vol. 118.- P.434-439.

49. Chiou S.C., Hong HS, Li K.L. et al. Outcome of Graves' thyrotoxicosis after antithyroid drug treatment.//Chang Gung medical J. 1995, N4. -Vol.18. -P.305-314.

50. Chiovato L., Pinchera A. Stressful life events and Graves' disease. // European J. of Endocrinology. 1996, V6. - P.680-682.

51. Cho B.Y., Shong M.H., Yi K.H. et al. Evaluation of serum basal thyrotrophin levels and thyrotrophin receptor antibody activities asprognostic markers for discontinuation of antithyroiddmg in patients with

52. Graves' disease. // Clin. Endocrinology. 1992, N6. - Vol.36. - P.585 -590.

53. Cossage A.R., Neal F.E., Ross M.P. Cases of carcinoma of thyroid following iodine-131 therapy for hyperthyroidism. // Oncology. 1984. -Vol. 41.-P. 8-12.

54. Creagh Fm., Tecce M., Williamse S. An analyses of thyrotropin receptor binding and thyroid stimulating in a series of Graves sera. // Clin. Endocrinol. 1985. -V. 23. - P.395-404.

55. Cusick E.L., Krukowski Z. H., Matheson N.A. Outcome of surgery for Graves disease re-examined. // Br. J. Surg. 1987. - Vol. 74. - P. 780

56. Dietlein M., Geckle L., Overbeck T. et al. Cost minimization analysis for the definitive therapy of hyperthyroidism: comparison of goiter resection with radioiodine therapy. // Nuklearmedizin 1997. - Vol. 36. - P. 150 -156.

57. Enzmann D.R., Donaldson S.S., Kriss J.P. Appearance of GP on orbital computed tomography. // J. Comput. Assist.Tomogr. 1979. -Vol. 3.-P.815-819

58. Farnell M. B., van Heerden J. A., McConahey W.M. et. al. Hypothyroidism after thyroidectomy for Graves disease. // Am. J. Surg. -1981.-Vol. 142.-P. 535

59. Feliciano D. Everything you wanted to know about Graves' disease. // Am. J. Surg. 1992. - Vol. 164. - P. 404 - 411.

60. Forbes G., Gorman C.A., Brennan M.D. et al. Ophthalmopathy of Graves disease: computerized volume measurements of the orbital fat and muscle. // Am. J. Neuroradiol. 1986. -Vol. 7.-P.651-656.

61. Forrested J.V., Stutherland G.R., McDougall I.R. Dysthyroid ophthalmopathy: orbital evaluation with B-scan ultrasonography. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977. -Vol. 45.-P.221-224.

62. Franclin J.A. Radioiodine for hyperthyroidism. // N. Engl. J. Med. 1994. -Vol. 330-P. 1731 - 1738.

63. Gauna A.T., Guillin C.E. Sartorio G.C et al. Sartorio G.C et al.Graves' disease; evolution and prognosis after eight months of treatment with methimasole. // Medicina (B. Ai-res). 1992, N 3. = Vol.52. - P. 207-212.

64. Goldman M.B., Maloof F., Monson R. et al. Radioactive iodine therapy and breast cancer: A follow study of hyperthyroid women. // Am. J. Endocrinol. 1988. - V127. - P.969-980.

65. Gong S.T., Chao I.M. Changes in serum thyroglobulin and thyroid autoanti-bodies in patients with Graves' disease treated with antithyroid drug and their relationship to relapse // J. Formos Med.Assoc.- 1991,N12. -Vol.90.-P.I 155-1162.

66. Gough A. L., Neill R. W. Partial thyroidectomy for thyrotoxicosis. // Br. J. Surg. 1974.-Vol. 61.-P. 939.

67. Gough I.R., Wilkinson D. Total Thyroidectomy for Management of Thyroid Disease. // Wld. J. Surg. 2000. - V24. - P.962-965.

68. Grand D. J., McMurdo M. E., Mole P.A. Is previous hyperthyroidism still a risk factor for osteoporosis in post menopausal women. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol. 43. - P. 339 - 345.

69. Gwinup G., Elias A.N., Aseler M.S. Effect on exophthalmos of various methods of treatment of Graves disease. // JAMA. 1982. -Vol. 247.-P.2135-2138.

70. Handlesman D. J., Turtle J. R. Testicular damage after radioactive iodine therapy for thyroid cancer. // Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 71. — P. 405 -472.

71. Harada N., Katagiri M., Ito K. // Textbook of Endocrine Surgery, W.B. Saunders Company, 1997

72. Harada T., Shimaoka K., Arita S. et. al. Follow-up evaluation of thyroid function after thyroidectomy for thyrotoxicosis. // Wld J. Surg. 1984. -Vol. 8.-P. 436.

73. Hashuzumo K., Ighikawa K., Sakurai A. et al. Administration of Thyroxine in the treatmeant of hyperthyroidism of Graves' disease: long-term follow-up of 434 patients // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.324. -P.947-953.

74. Hedley A.J., Flemming G. F. et. al. Surgical treatment of thyrotoxicosis. // Br. Med. J. 1970. - Vol. 1. - P. 519.

75. Hedley A.J., Michie W., Duncan T. et. al. The effect of remnant size on the outcome of subtotal thyroidectomy for thyrotoxicosis. // Br. J. Surg. -1972.-Vol. 59.-P. 559

76. Ito K., Nishikawa Y., Harada T. et al. A comparative evaluation of the treatment of hyperthyroidism. // Endocrinol. Jpn. 1974. - V21. - P. 131

77. Jorde R., Ytre-Ame K., Stormer J. et al. Short-term treatment of Gravesdisease with methimazole in high versus low doses. // J. Intern. Med. -1995.-Vol. 238.-P.161-165.

78. Kasuga Y., Kobayashi S., Fugimori M. et al. Changes in Thyroid Function and Immunological Parameters Long after Subtotal Thyroidectomy for Graves Disease. // Eur. J. Surg. -1998. Vol.3. - P. 173 - 178.

79. Kawai K., Tamai H., Matsubayashi S. A study of untreated Graves' patients with undetectable TSH binding inhibitor immunoglobulins and effect of anti-thyroid drug. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol.43. - P.55 -556.

80. Kobayashi J. Microsomal antibodies. //Japanese J. of Clin. Medicine. -1992, N.2.-Vol.53 .-P.417-421.

81. Kuma K. Clinical study of volume of thyroid remnant in surgery for Draves disease. // Geka. 1958. - Vol. 20. - P. 285.

82. Ladenson P.W., Mersay J.H. Diabetes and thyroid disease. //Maryland Med. J. -1993, N4. Vol.42. - P.391-392.

83. Larsen P. R., Davies T. H., Hay I. D. The thyroid Gland. // Williams Textbook of Endocrinology. 9 - th Ed. - Philadelphia, 1998. - P. 389 -517.

84. Lennquist S., Lundstrom B. et. al. The influence of remnsnt antithyroid antibodies, thyroid morphology and limphocyte infiltration on thyroid function sfter subtotal resection for hyperthyroidism. // Wld J. Surg. -1987.-Vol. 11.-P. 365.

85. Li J, Gao H, Xu L. The prognostic value of thyroid stimulating antibodiesafter anthythyroid drug treatment of Graves' disease. //Chinas Med. J. -1994, N.4. -Vol.74.-P.218-220.

86. Linos D.A., Karakitsos D., Papademetriou J. Papademetrlou J. Should the primary treatment of hyperthyroidism be surgical? // European J. Surg. -1997.-V 163. P.651-657.

87. Lucas A., Salinas I., Rius F. et. al. Medical therapy of Graves' disease: does thy-roxine prevent recurrence of hyperthyroidism? // J. of Clin. Endocrinol, and Metab.- 1997. -Vol.82. -P. 2410-2413.

88. Luo G., Seetharamaiah G.S., Niesel D.W. et al. Purification and characterization of Yersinia enterocolitica envelope proteins which induce antibodies that react with human thyrotropin reseptor. // J. immunol. -1994. Vol.152. - p.2555 -2561.

89. Makiushi M., Miyakava M., Sugenova A. et. al. An evaluation of several prognostic factors in the surgical treatment for thyrotoxicosis. // Surg. Gynecol. Ostet. 1981. - Vol.152. - P.639.

90. Marazuela M., Vargas J.A., Durantes et al. T lymphocyte activation in Graves' disease. // Endocrin. Reasearch. 1994, N3. - Vol.20. - P.291-306.

91. Marcocci C., Gianchecchi D., Masini I. et. al. A reappraisal of the role of methimazole and other factors on the efficacy and outcome ofradioiodine therapy of Graves' disease.

92. J. Endocrinol. Invest. 1990. - Vol.13. - P.513-520.

93. Mariotti S., Anelli S., Ruf J. et al. Comparison of serum, thyroid microsomal and thyroid peroxidase autoantibodies in thyroid disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. -Vol. 65.-P.987-993.

94. Mariotti S., Cataregli P., Pinchera A. et al. Clinical application of thyroid peroxidase autoantibody determination. // In: "Thyroid autoimmunity". -1991. P.65-76.

95. Mariotti S., Sansoni P., Piccolo P. et al. Antithyroid Peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. // Clin. Endocrinol. Metab. 1990. -Vol.71.-P.661 -673.)

96. Marushak D., Faurshon S., Blichert-Toft M. Regression of ophthalmopathy in Graves disease following thyroidectomy. // Acta. Ophtalmol.(Copenh). 1984. -Vol.82.-P.767-779.

97. Mayer-Gessner M., Benker G., Lederbogen T. et. al. . Antithyroid drug-induced agranulocytosis: clinical experience with ten patients treated at one institution and review of the literature. //J. Endocrinol. Invest. 1994. - Bd.17. - S.29-36.

98. McFarland K. F., Saleeby G. Graves disease. // Postgrad. Med. 1988. -Vol. 83.-P. 119-124.

99. Mcintosh D. Surgery in the treatment of thyrotoxicosis. // J. Roy. Coll. Surg. Edinb. 1976. - Vol. 21. - P. 197.

100. McIver B., Rae P., Beckeu O. et. al. Lack of effect ofthyroxine in patient with Graves' hyperthyroidism who are treated with antithyroid drug. // New Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P.220 - 224.

101. Menegaux F., Ruprecht T. The surgical treatment of Graves disease. // Surg. Gynecol. Ostet. 1993. - Vol.176. - P.277.

102. Miccoli P., Vitti P., Rago T. et. al. Surgical treatment of Graves disease: Subtotal or total thyroidectomy? // Surgery 1996. - Vol.120, N 6. -P.1020- 1024.

103. Miche W. Whiter thyrotoxicosis? // Br. J. Surg. 1975. - Vol.62. - P.673.

104. Michelangeli V., Poon C., Taft J. et. al. The prognostic value of thyrotropin receptor antibody measurement in the early stages of treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. // Thyroid. 1998. - Vol.2. -P.119- 124.

105. Mimura T., Toyshima K., Iwasaki H. et. al. Graves disease. Hormone to Rinsho. // Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 37. - P.707.

106. Molecular Endocrinology. Basic Concepts and Clinical Correlations. Ed. Bruce D. Weintraub. Raven Press. 1994

107. Nicky J., Leecn and Colin M. Dayan. Controversies in the management of Graves' disease. // Clinical Endocrinology. 1998. - Vol.49. - P. 273280.

108. Noguchi S., Murakami N., Noguchi A. Surgical treatment for Graves disease: A long-term follow-up of 325 patients. // Br. J. Surg. 1981. -V68.-P.105.

109. Ogava T., Sakata S., Nakamura S. et. al. Thyroid hormone autoantibodies in patient with Graves' disease: effect of anti-thyroid drug treatment. //Clinica Chimica Acta. 1994. - Vol.228, N 2. - P.I 13 - 122.

110. Okamoto T., Fujimoto Y., Obara T. et. al. Unfavorable characteristics in patients with early postoperative reccurence of Graves disease after subtotal thyroidectomy. //Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1993. - Vol.94. -P. 1043 - 1046.

111. Otto E., Foerster G., Kuhlemann K. et. al. TSH receptor in endocrine autoim-munity. // Clin, and Experimental, rheumatology. 1996. - Bd. 14. - S.77-84.

112. Ozoux J. P., de Calan L., Portier G. et. al. Surgical treatment of Graves disease. // Am. J. Surg. 1988. - Vol. 156. - P.177.

113. Pfeilschifter J., Zeigler R. Impact ofpretreatment variables on the outcome of 1-131 therapy with a standardized dose of 150 Gray in Graves' disease. // European J. of Endocrinology. 1997. - Vol.136. - P.81-86.

114. Prakash R. Prediction of remission in Graves' disease treated with long -term carbimasole: evaluation oftechnetium 99m thyroid uptake and TSH concentrations as prognostic indicators. // European J. of nuclearmedicine. 1996, N2. -Vol.23 .-P. 118- 122.

115. Radosavljevic V.R., Jankovic S.M., Marinkovic J. M. Stressful life events in the pathogenesis of Graves' disease. // European J. of Endocrinology. 1996, N6. -Vol.l34.-P.699-701.

116. Ratanachaiyavong S., Lloid L., Darke C. et al. MHC-extented haplotypes in families of patients with Graves disease. // Hum. Immunolo. 1993. -Vol. 36.- P.99-111.

117. Reid D.J. Hyperthyroidism and hypothyroidism complication the treatment of thyrotoxicosis. // Br. J. Surg. 1987. -Vol. 74.-P.1060-1062.

118. Reinwein D., Bencker G., Lazarus J. H. et. al. A prospective randomized trial of antithyroid drug in Graves' disease therapy. European Multicenter Study Group on Antithyroid Drug Treatment. // J. Clin. Endocrinol. -1998.-Vol. 76.-P.1516- 1521.

119. Rink T., Hollé L. H., Schroth H. J., Garth H. Individual outcome monitoring of TSH receptor antibody level for predicting the prognosis of Graves' disease // Nuklear-medizin. 1998. - Vol. 37, N 3. - P.90 - 94.

120. Romaldini R.S., Zwicker H., Abboty E.C. et. al. Comparison of effects of high and low dosage regiments of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidism. // J. of Clinical Endocrinol, and Metabol.1983.-Vol.57. -P.563-570.

121. Roman S.H., Greenberg D.3 Rubinstein P. et al. Genetics of autoimmune thyroid disease: lack of evidence for linkage to HLA within families. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -Vol. 74.-P.496-503.

122. Roti E., Gardini E., Minelli R. et. Al. Effects of chronic iodine administration on thyroid status in euthyroid subjects previously treated with antithyroid drugs for Grave' hyperthyroidism. // J. Clin. Endocrinol. -1993.-Vol.76.-P.928-932.

123. Roy A. D. A follow-up of thyrotoxic patients treated by partial thyroidectomy. // Lancet. 1967. - Vol. 7158. - P.684.

124. Sakane S. The prognostic application of thyroid volume determination in patients with Graves' disease. // Folia Endocrinologica Japonica. 1990, N5. - Vol. 66.-P.534-556.

125. Salvi M., Girasole G., Pedrazzoni M. et. al. Increased serum concentration of interleukin 6 (IL - 6) and soluble IL - 6 reseptor in patients with Graves' disease. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81, N 8. - P.2976 - 2979.

126. Schleusener H., Peters H., Fischer C. et. al. What is the recurrence rate for Ba-sedow' disease with thyrostatic agents. Answers from a prospective study. // Medicine. 1990. - Vol.120. - P.769-771.

127. Schwarz A., Runkel N., Buhr H. J. Interleukin 12 breaks ultraviolet light induced immunosuppression by affecting CD8+ rather than CD4+ T cells. // Zbl. Chir.- 1998. Bd. 123, N 1. - S. 21 - 24.

128. Solomon B., Glinoer D., Lagasse R. et. al. Current trends in the management of Graves' disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. -Vol.70.-P. 1518- 1524.

129. Sonino N., Girelli M. E., Boscaro M. et. al. Life events in pathogenesis of Graves'disease. //Acta Endocrinol.- 1992.-Vol.128. P.293-296.

130. Sugino K, Mimura T., Toshima K. et. al. Follow up evaluation of patient with Graves' disease treated by subtotal thyroidectomy and risk factor analysis for post-operative thyroid dysfunction. // J. Endocrinol. Invest. - 1993 -Vol. 16.-P. 195.

131. Sugino K., Mimura T., Ozaki O. Early recurrence of hyperthyroidism in patients with Graves' disease treated by subtotal thyroidectomy. // Wld J. Surg. 1995. - Vol.19, N 7 - 8. - P.701 - 717.

132. Sugrue D. D., McEvoy M., Feely J. et. al. Hyperthyroidism in the land of Graves: results of treatment by surgery, radioiodin and carbimazole in 837 cases. // Quarterly J. of Medicine. 1980. - Vol.193. - P. 61-69.

133. Sugrue D.D., Drury M.I., McEvoy M., Heffernan S.J., O Malley E. Long term follow up of hyperthyroid patients treated by subtotal thyroidectomy. //Br. J. Surg. 1983. -Vol. 70.-P.408-411.

134. Swanson B. J., Young R. J., Simpson J. G. et. al. Lymphoid tissue in thethyroid gland and thymus of patients with primary thyrotoxicosis. // Br. J. Surg. 1973. - Vol. 60.- P.769.

135. Syrenicz A. Serum thyroxine and triiodthyronine levels after a single dose and after 2-month-long thiamazole treatment of Graves' disease with reference to drug's pharmacokinetics. // Anales Academiae Medicae Stetinensis. 1990. -Vol.36.-P. 133-152.

136. Tajiri J., Noguchi S., Murakami T. et. al. Antithyroid drug-induced agranulocy-tosis: the usefulness of routine white blood cell count monitoring. // Archives of Internal Medicine. 1990. - Vol.326. - P. 1733-1738.

137. Takai Y Clinical evaluations of subtotal thyroidectomy for- Graves' disease. // Folia Endocrinol. Japonica. 1995, N.L - Vol.71. - P.27 -38.

138. Tamai H., Hayaki I., Kawai K. et. al. Lack of effect of thyroxine administration on elevated thyroid stimulating hormone receptor antibody levels in treated Graves' disease patients // J. Clin Endocrinol. Metab. -1995, N5. Vol.80. -P.1481 -1484.

139. Tamai H., Takaichi Y., Morita T. et. al. Methimasol induced agranulocytos in Japenese patients with Graves' disease. // Clinical Endocrinology. - 1989. -Vol.30.-P. 525-530.

140. Tezelman S, Grossman RF, Siperstein AE, Clark OH. Radioiodine-associated thyroid cancers. // Wld. J Surg. 1994. - Vol.18. - P. 522-528.

141. Thjodleiffson B., Hedley A. J., Donald, D. Outcome of subtotal thyroidectomy for thyrotoxicosis in Iceland and northeast Scotland.// Clin.

142. Endocrinol. 1977. - Vol.7. - P.367 - 807.

143. Toft A. D., Irvine W. J., Sinclair I. et. al. Thyroid function after surgical treatment of thyrotoxicosis: A report of 100 cases treated with propranolol befor operation. //New. Engl. J. Med. 1978. - Vol.298.- P.643.

144. Tomer Y., Davies. Infection, thyroid disease, and autoimmunity. // Endocrine Reviews. 1993. - Vol.14. - P. 107 - 120.

145. Ursu H. I., Peretiani D., Bulandra T. Effect of radioiodine therapy in hyperthyroidism. // Romanian J. of Endocrinology. 1993, N1. -Vol.31.-P.89-94.

146. Vana S., Rezek P., Lukas J. et al. Surgical treatment of endocrine orbital disease. // Vnitr. Lec. 1992. -Vol. 38.-P.897-902.

147. Villadolid M.C., Yokoyama N., Izumi M. et al. Untreated GD patients without clinical ophthalmopathy demonstrate a high frequency of extraocular muscle (EOM) enlargement by magnetic resonance. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol. 80.-P.2830-2833.

148. Vitti P., Rago T., Chiovato L. et al. Clinical features of patients with Graves disease undergoing remission after anthithyroid drug treatment. // Thyroid 1997.-N. 7.-P. 369-375.

149. Volpe R. Immunology of human thyroid disease. // Autoimmune disease of endocrine system. New York, 1990. - P. 150-154.

150. Voth E., Dickman N., Schicha H. et. al. The risk of recurrence following the thyrostatic treatment of immunogenic and nonimmunogenic hyperthyroidism //Nuklearmedizin. 1990, N1. - Vol.29. - P. 1-6.

151. Wang P. W., Chou F. F., Huang S. C. Results of subtotal thyroidectomy for Graves' disease. // Thyroid. 1999. - Vol. 3.- P.253-257.

152. Wei S., Fang J. Cost-effectiveness analysis of short-term course and regular course of anthythyroid drug therapy for Graves' disease. // West China.University of Medical Sciences. 1992, N2. - Vol.23. - P.217 -220.

153. Wei S., Pan X., Liang Z. et. al. Evaluation of a logistic regression model in predicting the prognosis of Graves' disease treated by antithyroid drugs. // J. of West China University of Medical Sciences. 1991, N3. - Vol.22. -P.314 - 317.

154. Wemeau G. L. Are there prognostic markers of recovery after antithyroid drugs? // Ann Endocrinol.(Paris). 1994, N1. - Vol.55. - P.15-23.

155. Werner M.C., Romaldini J.H., Bromberg N. et. al. Adverse effect related to thionamide drugs and their dose regime. // American J. of Medical Sciences. — 1989.-Vol.297.-P. 216-219.

156. Winsa B., Adami H.O., Bergstrum A. et. al. Stressful life events and Graves' disease. // Lancet. 1991. - Vol.14, N 12.- P. 1475-1479.

157. Winsa B., Dahlberg P. A., Jansson R. et. al. Factors influencing the outcome of thyrostatic drug therapy in Graves' disease. // Acta Endocrinol. 1990. -Vol. 122.-P.722-728.

158. Xarris T., Creed F., Brugha T.S. Stressful life events in Graves'disease. // Br. J. Psychiatry. 1992. - Vol.161, N 10.- P.53 5-41.

159. Yamada T., Aizawa T., Koizumi I. et. al. Age-related therapeutic response to antithyroid drug in patients with hyperthyroid Graves' disease. // J. of the American geriatrics society. 1994, N 5. -Vol. 42. - P.513 -516.

160. Zungrillo M., D'Aloiso L., Ghiggi M.R. et. al. Thyroid hypoechogenicity after methimazole withdrawal in Graves' disease: a useful index for predicting recurrence. // Clin. Endocrinology. 1996, N.2. - Vol. 45. -P.201 - 206.